HU217632B - 17,20-Epoxi-pregnán-származékok és előállításuk - Google Patents
17,20-Epoxi-pregnán-származékok és előállításuk Download PDFInfo
- Publication number
- HU217632B HU217632B HU9400094A HU9400094A HU217632B HU 217632 B HU217632 B HU 217632B HU 9400094 A HU9400094 A HU 9400094A HU 9400094 A HU9400094 A HU 9400094A HU 217632 B HU217632 B HU 217632B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- compounds
- ketone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
A találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületek – aképletben R jelentése oxocsoport vagy béta-hidroxicsoport, és az A ésB gyűrű (a) képletű vagy (b) általános képletű csoportot jelent,amelyben n értéke 2 vagy 3, és a hullámos vonalak izomerelegyreutalnak – az (A) általános képletű vegyületek – a képletben aszaggatott vonal adott esetben jelen lévő második szén-szén kötéstjelent, R3 jelentése hidroxil-védőcsoport – előállításáraalkalmazhatók. ŕ
Description
A találmány új 17,20-epoxi-pregnán-származékokra és ezek előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. A találmány szerinti új vegyületek kortizonszármazékok és köztitermékeik előállítására alkalmazhatók.
A találmány tárgyát ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek képezik, a képletben R jelentése oxocsoport vagy béta-hidroxicsoport, és az
A és B gyűrű (a) képletű vagy (b) általános képletű csoportot jelent, amelyben n értéke 2 vagy 3, és a hullámos vonalak izomerelegyre utalnak.
Az US 2 813 860 számú szabadalmi leírásban aktív
17,20-epoxi-20-ciano-3,20-dihidroxi-szteroidok szintézisét ismertetik a találmány szerintitől teljesen eltérő eljárással, 17a-halogén-20-keto-szteroid kiindulási anyagokból.
Ezek az ismert vegyületek azonban nem tartalmaznak 21-hidroxicsoportot, A és B gyűrűjük telített, és az epoxicsoport konfigurációját nem közük.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az (I,) általános képletű vegyületek, a képletben R és n jelentése a fent megadott.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (I2) általános képletű vegyületek is, a képletben R jelentése a fent megadott.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti (I) általános képletű vegyületek előállítására, oly módon, hogy egy (II) képletű vegyület 3-as helyzetben lévő keton funkciós csoportját védőcsoporttal védjük, az így kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben az Aj és Β, gyűrű (a,) vagy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol n értéke 2 vagy 3, és
K, (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport formájában védett oxocsoportot jelent, ahol n értéke 2 vagy 3 egy (ÍV) általános képletű alkil-ciano-acetáttal - a képletben
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport kezeljük, a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben
R2, Aj, B, és a hullámos vonal jelentése a fent megadott egy epoxidálószerrel kezeljük, a kapott (VI) általános képletű vegyület - a képletben A,, B| és R2 jelentése a fent megadott észter funkciós csoportját redukáljuk, és a kapott (Ila) általános képletű vegyület - a képletben Aj és B) jelentése a fent megadott 11-es helyzetben lévő keton funkciós csoportját kívánt esetben redukálva (Ilb) általános képletű vegyületet állítunk elő, és kívánt vagy adott esetben a fenti (I2) általános képletű vegyületek előállítására az így kapott (Ila) vagy (Ilb) általános képletű vegyület 3-as helyzetű keton funkciós csoportját felszabadítjuk.
A (II) képletű vegyület 3-as helyzetben lévő keton funkciós csoportjának védését ismert módon végezzük. A fenti célra például egy HO-(CH2)n-OH általános képletű dióit, egy SH-(CH2)n-SH általános képletű ditiolt vagy egy HO-(CH2)n-SH általános képletű vegyes tiolt alkalmazhatunk savas közegben, például tömény sósav vagy hidrogén-bromid jelenlétében katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében; vagy egy Lewis-féle sav, például cink-klorid, titán-tetraklorid vagy, bór-trifluorid előnyösen éterát formájában is jelen lehet. Metil-etil-dioxolánt is alkalmazhatunk egy sav, például egy fent megadott sav jelenlétében.
A (III) általános képletű vegyület reagáltatását alkil-ciano-acetáttal előnyösen vízmentes közegben végezzük, egy primer amin, például hexil-amin vagy annak egy rövid szénláncú ekvivalense és egy gyengesavkatalizátor, például Lewis-sav, egy savas gyanta, benzoesav vagy para-toluolszulfonsav jelenlétében.
A reakciót szerves oldószerben, például aromás oldószerben, mint például benzolban, toluolban vagy xilolban, vagy ciklohexánban játszatjuk le.
Az epoxidálószer olyan szer, amely a nitrilcsoporttal összeférhető. Epoxidálószerként előnyösen hidrogén-peroxidot alkalmazunk önmagában, vagy egy átmenetifém, például titán, volffám vagy molibdén jelenlétében, például hidratált só formájában.
A reakciót előnyösen bázikus közegben, közelebbről egy karbonát, hidrogén-karbonát vagy alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxid jelenlétében játszatjuk le valamely oldószerben, például egy alkanolban, amely mellett előnyösen egy társoldószert, például egy halogénezett oldószert is alkalmazunk.
Egy alkálifém-hipokloritot is alkalmazhatunk, semleges vagy semlegeshez közeli pH-értéken.
Az alfa-béta etilénes nitril fenti epoxidációs reakciója eredeti és előre nem várt jellegű, mivel a nitrilcsoport változatlanul marad, amely önmagában nem kézenfekvő.
Az észter funkciós csoport redukálását egy alkálifém-bór-hidriddel végezzük valamely alkoholban, például nátrium- vagy lítium-bór-hidriddel etanolban.
Hidridet is alkalmazhatunk, például lítium és alumínium kettős hidridjét, dietil-nátrium-alumínium-hidridet, diizobutil-alumínium-hidridet vagy nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminátot. A reakciót ekkor például toluolban vagy tetrahidrofuránban játszatjuk le.
A keton funkciós csoport redukálását valamely fent említett reaktánssal végezzük, a szintén említett oldószerek alkalmazása mellett.
Megjegyezzük, hogy a két redukciós lépés fordított sorrendben megy végbe, mint amit rendszerint elvárunk, mivel a 21-es helyzetű észtercsoport redukciója megelőzi a 11-es helyzetű ketoncsoport redukcióját. Ez a találmány szerinti eljárásnak egy további meglepő vonása.
Természetesen a találmány szerinti eljáráshoz tartozik az az eset is, ha a két redukciós reakciót egyetlen lépésben, a 11-oxo köztitermék izolálása nélkül hajtjuk végre. Ilyen példát is közlünk a kísérleti részben.
A 3-as helyzetű ketoncsoport kívánt esetben történő felszabadítását a védőcsoport jellegétől függő reaktánsokkal végezzük. Ketálok esetében sav reaktánst alkalmazunk víz vagy víz/alkohol elegy jelenlétében. A sav például egy szervetlen vagy szerves sav lehet, amelyet
HU 217 632 Β az alábbiak közül választhatunk: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, perklórsav, salétromsav, p-toluol-szulfonsav, ecetsav, hangyasav, oxálsav vagy a fenti savak elegye; de lehet egy savas gyanta, például egy szulfonsavas gyanta is. Tioketál vagy vegyes ketál védőcsoport esetében a 3-oxocsoport felszabadítását jóddal végezzük bázis, például egy alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében, vagy katalitikus mennyiségű jód alkalmazásával egy oxidálószer, főleg hidrogén-peroxid jelenlétében, vagy metil-jodiddal, glioxilsavval, vagy fémsókkal, például higany- vagy kadmiumsóval. A reakciót általában oldószerben hajthatjuk végre, például egy rövid szénláncú alkanolban, így például metanolban vagy etanolban, amelyet egy halogénezett oldószerrel, például metilén-kloriddal elegyíthetünk víz jelenlétében. Vegyes ketálok esetén a védőcsoport eltávolítását például higany(II)sóval, például higany(II)-kloriddal is végezhetjük ecetsav/kálium-acetát puffer jelenlétében mintegy 100 °C-on vagy Raney-nikkel alkalmazásával a fenti körülmények között, vagy forró sósav/ecetsav eleggyel.
A fent megadott (I) általános képletű vegyületek az (A) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése a fent megadott,
R3 jelentése hidroxil-védőcsoport, és a szaggatott vonal adott esetben egy második szén-szén kötést jelent előállítására alkalmazhatók, oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyület 21-es helyzetű hidroxilcsoportját védőcsoporttal látjuk el, a kapott (VII) általános képletű vegyület - a képletben R, R3, A és B jelentése a fent megadott - nitrilcsoportját hidratáljuk, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben R, R3, A és B jelentése a fent megadott - Hofmannféle lebontásnak vetjük alá, majd a kapott (IX) általános képletű vegyület 3-as helyzetű keton funkciós csoportját adott esetben felszabadítva kapjuk az (A) általános képletű kívánt vegyületet.
A hidroxilcsoport védőcsoportja olyan csoport lehet, amely az eljárás reakciólépései során, és főleg a Hofmann-féle lebontás során stabil, ilyen csoportok például az étermaradékok, és különösen az 1-6 szénatomos alkilcsoport, közelebbről a metil-, etil- és propilcsoport.
A fenti étereket egy megfelelő halogeniddel való reagáltatással állítjuk elő egy bázikus szer jelenlétében, például egy megfelelő jodiddal vagy bromiddal reagáltatunk erős bázis, például egy hidrid, egy amid vagy egy alkálifém-alkoholát jelenlétében. A reakciót oldószerben játszathatjuk le, amely főleg éter, így például tetrahidrofurán vagy dioxán, továbbá dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid lehet.
A nitril funkciós csoport hidratálását vizes, szervetlen bázissal, például alkálifém-hidroxiddal, így például nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxiddal végezzük. A reakciót előnyösen egy poláros szerves oldószer, például tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-formamid, dimetilszulfoxid vagy acetonitril jelenlétében hajtjuk végre.
Az amid lebontását alkálifém- vagy alkálifoldfémhipohalogenittel, különösen nátrium-hipoklorittal vagy -hipobromittal végezzük, amelyet adott esetben in situ állítunk elő. A reakciót oldószerben hajtjuk végre, amely előnyösen egy vagy több fent említett oldószer lehet, víz jelenlétében.
A fenti eljárásban a lebontást a (VIII) általános képletű amid köztitermék izolálása nélkül is végrehajthatjuk.
A keton funkciós csoport adott esetben történő felszabadítását a fent megadott körülmények között végezzük.
A találmány szerinti eljárásban, illetve az azzal előállított találmány szerinti vegyület alkalmazása során köztitermékként új ipari termékek a (X) általános képletű vegyületek - a képletben
A,, Bb R2 és a hullámos vonalak jelentése a fent megadott, és
R4 és R5 együtt szén-szén kötést képeznek, vagy egy alfa-helyzetű epoxicsoportot jelentenek;
a (XI) általános képletű vegyületek - a képletben A, B, R és hullámos vonalak jelentése a fent megadott, R3 jelentése a fent megadott, és
Rg jelentése cianocsoport vagy karbamoilcsoport; és a (XII) általános képletű vegyületek - a képletben Ab B] és R jelentése a fent megadott, és
R3 jelentése a fent megadott.
Az (A) általános képletű vegyületek általában ismertek, például a 2 648 688 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, vagy a J. Org. Chem. 26, 4153-4155. (1961) vagy 26, 5046-5052. (1961) irodalmi helyekről, mint biológiailag aktív vegyületek vagy mint ilyen vegyületek szintézisére alkalmazott köztitermékek.
A (II) képletű vegyület például az US 2 844 600 számú szabadalmi leírásból ismert.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
1. példa
17,20-Epoxi-20-ciano-21-hidroxi-pregn-5-én-3,3(etilén-dioxi)-l 1 -on
A) lépés: Androszt-5-én-3,3-(etilén-dioxi)-l 1,17-dion g adrenoszteront és 150 ml metil-etil-dioxolánt inért gázatmoszférában elegyítünk, és az elegyet 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, hozzáadunk 0,033 g p-toluolszulfonsavat, és az elegyet 6,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 50 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 0,5 ml trietil-amint, majd vákuumban szárazra pároljuk. A terméket etanolból átkristályosítjuk, a kristályokat hideg etanollal, majd etanol/víz eleggyel mossuk és szárítjuk.
6,35 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 196-198°C
IR-spektrum (CHC13)
Abszorpció: 1740 cm-' (17-C=O) és 1706 cm1 (11oxo).
NMR-spektrum (CDC13, 250 MHz, ppm):
0,86 (18-CH3), 3,95 (ketál CH2-csoportja), 5,38 (6os helyzetű H).
B) lépés: Etil-20-ciano-3,3-(etilén-dioxi)-ll-oxo-pregn5,17 (20)-dién-21-oát
6,25 g fenti A) lépésben kapott termék, 100 ml xilol, 6,2 ml etil-ciano-acetát, 3,1 ml hexil-amin és
HU 217 632 Β
0,31 g benzoesav elegyét visszafolyató hűtő alatt 24 órán keresztül forraljuk, miközben a reakció során keletkező vizet eltávolítjuk, majd az elegyet 15 °C-ra hűtjük, és 5 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd dekantáljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és vákuumban koncentráljuk. A kapott kristályos terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. A kristályokat hexánnal mossuk majd szárítjuk. 3,42 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyalúgot szilikagélen kromatografáljuk, 2:2:1 térfogatarányú ciklohexán/toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk, így további 2,75 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (CHC13)
Abszorpció: 2226 cm-' (17-U=N), 1725-1707 cm ‘ (C=O és konjugált észter), 1611 cm1 (C=C). NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 1,01 (18-CH3), 1,23 (19-CH3), 1,34 (t, észter alcsoportja), 3,94 (acetál CH2-csoportja), 4,27 (q, észter CH2-csoportja), 5,36 (6-H).
C) lépés: Etil-20-ciano-3,3-(etilén-dioxi)-l l-oxo-17,20epoxi-pregn-5-én-21-oát
0,255 g fenti B) lépésben kapott terméket, 1 ml metilén-kloridot és 4 ml etanolt inért gázatmoszférában elegyítünk. Az oldathoz 20 °C-on 0,2 ml 50%-os hidrogén-peroxidot adunk. Ez után az oldat pH-ját 9-re állítjuk 50%-os etanollal készült telített kálium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd az elegyet állandó pH-án 3,5 órán keresztül keverjük. Ez után hozzáadunk 0,5 ml 10%-os ecetsavat, és az elegyet mintegy 25 °C-on, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot víz és metilén-klorid elegyében felvesszük, dekantáljuk, és a szerves fázist szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 95:5 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel végezzük. 0,236 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (CHC13)
Abszorpció: 1764 cár1 és 1740 cm~' (C = O);
1707 cm1 (11-oxo); 2243-2235 cm-1 (nem konjugált ON); 1672 cm-' (C=C).
NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 1,05 (s, 3H,
18-CH3), 1,22 (s, 3H, 19-CH3), 3,95 (m, 4H, ketál), 5,30 (m, 1H, 6-H), 1, 37 (3H), 4,35 (2H, -CH2-CH3).
D) lépés: 17,20-Epoxi-20-ciano-21-hidroxi-pregn-5-én3,3-(etilén-dioxi)-11 -on
4,36 g fenti C) lépésben kapott terméket, 44 ml toluolt és 44 ml etanolt inért gázatmoszférában elegyítünk. Az oldathoz 0,195 g nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet 2 órán keresztül 20 °C-on keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,97 g nátrium-bór-hidridet, és a keverést 0 °C-on 2 órán keresztül folytatjuk. Ez után 5 ml 20%-os ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet 10 °C-on 30 percen keresztül keverjük, majd fele térfogatra koncentráljuk. 50 ml vizet és 50 ml etil-acetátot adunk az elegyhez, majd keverjük és ez után dekantáljuk. A szerves fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 8:2 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel végezzük. 3,17 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (CHC13)
Abszorpció: 3605 cm 1 (OH), 2242 cm-1 (-C=N),
1705 cm-· (C=O), 1670 cm1 (C=C). NMR-spektrum (CDC13, 200 MHz, ppm):
1,01 (18-CH3), 1,22 (19-CH3), 3,81 (21-CH,),
3,95 (acetál CH2-csoportja), 5, 35 (6-H).
2. példa l$,21-Dihidroxi-17,20-epoxi-20-ciano-3,3-(etilén-dioxi)-pregn-5-én
5,9 g 1. példa C) lépése szerint előállított terméket, 120 ml etanolt és 1,2 g nátrium-bór-hidridet inért gázatmoszférában elegyítünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen keresztül keverjük. Az elegyet ezután 45 °C-ra melegítjük és 1,5 óra múlva újabb 0,6 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, majd 3 óra múlva ismét. 4,5 óra elteltével az elegyet 0-5 °C-ra hűtjük, majd a reakcióelegy hőmérsékletét 15 °C alatt tartva lassan hozzáadunk 200 ml telített ammónium-klorid-oldatot. A reakcióelegyet keverjük, víz/etil-acetát elegyet adunk hozzá, majd dekantáljuk, a szerves fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 1:1 térfogatarányú ciklohexán/etilacetát eleggyel végezzük. 3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (CHC13)
Abszorpció: 3614 cm-1 (OH), 2240 cm-1 (-C=N),
C=O jele hiányzik.
NMR-spektrum (CDC13, 200 MHz, ppm): 1,28 (s,
18-CH3), 1,32 (s, 19-CH3), 3,76 és 3,87 (d, J= 12,
21-CH7), 3,95 (ketál CH2-csoportja) 4,5 (11—H),
5,25 (6-H).
3. példa
17a-Hidroxi-21-metoxi-pregn-4-én-3,11,20-trion
A) lépés: 17,20-Epoxi-20-ciaao-21-metoxi-3,3-(etiléndioxi)-pregn-5-én-ll-on ml vízmentes tetrahidrofurán és 0,668 g, 50%-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidrid elegyét inért gázatmoszférában keverjük. Keverés közben, 20-22 °C-on, 5 perc alatt hozzáadjuk 4,21 g 1. példa szerint előállított vegyület 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 20-22 °C-on 40 percen keresztül keverjük, majd 3 ml metil-jodidot adunk hozzá, és a keverést 1 órán keresztül folytatjuk. Az oldatot 50 ml 20%-os vizes ammónium-klorid-oldat és 50 g jég elegyébe öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. 4,61 g nyersterméket kapunk, amelyet izopropil-éter/etil-acetát eleggyel eldörzsölve tisztítunk. Szárítás után 4,03 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja körülbelül 256 °C.
IR-spektrum (CHC13)
Abszorpció: 2248 cm-' (-C^N), 1706 cm-' (C=O)
1670-1637 cm-' (C=C), OH jele hiányzik. NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 1,00 (s,
18-CH3), 1,22 (s, 19-CH3), 3,47 (s, O-CH3),
HU 217 632 Β
3,57 (21-CH2), 3,95 (ketál CH2-csoportja),
5.35 (6-H).
B) lépés: 17,20-Epoxi-20-karbamoil-21 -metoxi-3,3(etilén-dioxi)-pregn-5-én-11-on
0,36 g A) lépés szerint előállított vegyületet és 0,049 g lítium-hidroxidot 7,5 ml dioxán és 2,5 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 2 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 0,2 n sósavoldattal hígítjuk. Az extrahálást metilén-kloriddal végezzük, a szerves fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,378 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet ebben az állapotban alkalmazunk a következő lépésben.
NMR-spektrum (CDC13, 200 MHz, ppm): 0,88 (s,
18-CH3), 1,17 (s, 19-CH3), 3,24 (1H, d, J=ll Hz) és 4,18 (1H, d, J=11 Hz, 21-CH2), 3,39 (3H, s, O-CH3), 5,37 (1H, dd, J=2,5 Hz és J=7,5 Hz, 6-H), 5,67 (1H, d, J=4 Hz, -NH2), 6,19 (1H, d, J=4 Hz, -NH2).
C) lépés: 17o.-Hidroxi-21 -metoxi-3,3-(etilén-dioxi)pregn-5-én-l 1,20-dion
0,36 g B) lépés szerint előállított terméket és 0,049 g lítium-hidroxidot inért gázatmoszférában elegyítünk. Az elegyhez 5 ml dioxánt és 1 ml vizet adunk, majd 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, majd 0,5 ml 15%-os nátrium-hipoklorit-oldatot adunk hozzá, és az elegyet 3 órán keresztül 0-20 °C-on keverjük, és ezalatt további 1 ml 15%-os nátrium-hipoklorit-oldatot adunk hozzá két alkalommal. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és ciklohexán 15:85, majd 50:50 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,073 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet metilén-klorid/hexán elegyből kristályosítunk. Olvadáspontja 236 °C.
IR-spektrum (CHC13)
Abszorpció: 3610 cm-· (OH), 1703 cm-1 és
1670 cm-' (C=O és C=C).
NMR-spektrum (CDC13, 200 MHz, ppm): 0,63 (s, 3H,
18-CH3), 1,21 (s, 3H, 19-CH3), 3,45 (s, 3H,
OCH3), 3,95 (4H, acetál -CH2-csoportja), 4,17 (d,
J=18Hz, 1H) és 4,36 (d, J=18Hz, 1H), 21-CH2),
5.36 (m, 1H, 6-H).
D) lépés: 17a.-hidroxi-21 -metoxi-pregn-4-én-3,11,20trion
0,036 g C) lépésben kapott terméket 1 ml metanollal és 0,2 ml 2 n sósavoldattal elegyítünk. Az elegyet 4 órán keresztül keverjük, majd a kivált csapadékot elválasztjuk és szárítjuk. 0,012 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyalúgok koncentrálásával további cím szerinti vegyületet állítunk elő.
IR-spektrum (CHC13)
Abszorpció: 3610-3480 cm-1 (17-OH), 1706 cnr1 (11-C = O és 20-C = O), 1667 cm-1 (konjugált
3-C=O), 1617 cm 1 (A4,5).
NMR-spektrum (CDC13, 200 MHz, ppm): 0,67 (s,
18-CH3), 1,41 (s, 19-CH3), 3,44 (s, O-CH3),
3,47 (s, 17-OH), 4,19 (d, 21-CH2), 4,31 (d,
21-CH2), 5,74 (4-H).
4. példa
17a.-Hidroxi-21-metoxi-pregn-4-én-3,l 1,20-trion
A) lépés: 17,20-Epoxi-20-ciano-21 -hidroxi-pregn-4-én3,11-dión
4,1 g 1. példa szerint előállított terméket, 80 ml metanolt és 7 ml metilén-kloridot inért gázatmoszférában elegyítünk. Hozzáadunk 20 ml 2 n sósavoldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. A kivált kristályokat elválasztjuk, és 8:2 térfogatarányú metanol/víz eleggyel majd vízzel mossuk. Az anyalúgok koncentrálásával még további terméket izolálunk. A terméket szárítjuk majd szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 95:5 térfogatarányú kloroform/izopropanol eleggyel végezzük. 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 256 °C. IR-spektrum (CHC13)
Abszorpció: 3310 cm-1 (OH), 1703 és 1654 cm1 (C=O), 1612cm-i(C=C).
NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 1,04 (s,
18-CH3), 1,42 (s, 19-CH3), 3,84 (AB rendszer,
-CH2OH), 5,74 (s, 4-H).
Elemanalízis-eredmények a C22H27O4N összegképlet alapján (M=369,52):
számított: C=71,4% H = 7,3%, N=3,8%; talált: C=71,3%, H=7,3 °C, N=3,5%.
B) lépés: 17,20-Epoxi-20-ciano-21-metoxi-pregn-4-én3,11-dión
A fenti A) lépésben kapott termékből a 3. példa
A) lépése szerint eljárva állítjuk elő a 21-es helyzetben éterezett cím szerinti terméket.
C) lépés: 17<x-Hidroxi-21-metoxi-pregn-4-én-3,l 1,20trion
A fenti B) lépés szerint előállított termékből kiindulva, a 3. példa B) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 17,20-epoxi-20-karbamoil-21-metoxipregn-4-én-3,l 1-triont, azonban a közti terméket nem izoláljuk, hanem közvetlenül Javel-féle híg oldattal kezelve Hofmann-lebontásnak vetjük alá a 3. példa C) lépésében leírtak szerint. Cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói azonosak a 3. példa D) lépésének termékével.
5. példa
77β, 17a-Dihidroxi-21-metoxi-pregn-4-én-3,20dion
A) lépés: 1 l$-Hidroxi-17,20-epoxi-20-ciano-21-metoxi3,3-(etilén-dioxi)-pregn-5-én
A 2. példa szerint előállított termékből a 3. példa
A) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
B) lépés: 11(1-1 7a-Dihidroxi-21-metoxi-3,3-(etiléndioxi)-pregn-5-én-20-on
A fenti A) lépésben kapott termékből kiindulva a 3. példa B) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 11 β-hidroxi-17,20-epoxi-20-karbamoil-21-metoxipregn-5-én-3-on ciklusos 3,3-(l,2-etándiil)-acetálját, majd a vegyületet közvetlenül, izolálás nélkül Javel5
HU 217 632 Β féle híg oldattal kezelve Hofmann-lebontásnak vetjük alá, a 3. példa C) lépésében leírtak szerint. Cím szerinti vegyületet kapunk.
C) lépés: 1 l$,17(x-Dihidroxi-21-metoxi-pregn-4-én3,20-dion
A fenti B) lépésben kapott vegyületből a 3. példa D) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
6. példa
77β, 7 7 a-Dihidroxi-21 -metoxi-pregn-4-én-3,20dion
A) lépés: 11$-Hidroxi-17,20-epoxi-20-ciano-21hidroxi-pregn-4-én-3-on g 2. példa szerint előállított vegyületet, 66 ml metanolt és 10 ml metilén-kloridot inért gázatmoszférában elegyítünk. Hozzáadunk 15 ml 2 n sósavoldatot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A kivált kristályokat elválasztjuk, 75:25 térfogatarányú metanol/víz eleggyel, majd vízzel mossuk. Az anyalúgból kivált kristályokat elválasztjuk, vízzel mossuk, majd az anyalúgot koncentráljuk, és a kivált kristályokat ismét elválasztjuk és vízzel mossuk. Az összes kristályos anyagot szárítjuk, és metanolból átkristályosítjuk. 1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (CHC13)
Abszorpció: 3485 cm1 (OH/NH), 2240 cm-' (C^N),
1628 és 1610 cm1 (konjugált C=O). NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 1,34 (s,
18-CHJ, 1,50 (s, 19-CHJ, 3,81 (d, 11-OH),
3,76 és 3,88 (AB rendszer, 21-CHJ, 4,45 (11-H),
5,69 (s, 4-H), 7,18 (m, H).
Elemanalízis-eredmények a C22H27O4N összegképlet alapján (M=371,52):
számított: C=71,12%, H=7,86%, N=3,77%;
talált: C=71,00%, H=7,90%, N=3,70%.
B) lépés: 1 l$-Hidroxi-17,20-epoxi-20-ciano-21-metoxipregn-4-én-3-on
A fenti A) lépésben kapott termékből a 3. példa A) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 21-es helyzetben éterezett származékot.
C) lépés: 1 l$,17a.-Dihidroxi-21-metoxi-pregn-4-én3,20-dion
A fenti B) lépésben kapott termékből a 3. példa B) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a Ιΐβ-hidroxi-17,20-epoxi-20-karbamoil-21 -metoxi-pregn-4-én3-ont, majd a kapott vegyületet Javel-féle híg oldattal kezelve Hofmann-lebontásnak vetjük alá a 3. példa C) lépésében leírtak szerint, a 20-karbamoilszármazék izolálása nélkül. Cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói azonosak az 5. példa C) lépésében kapott termékével.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek, a képletbenR jelentése oxocsoport vagy béta-hidroxicsoport, és azA és B gyűrű (a) képletű vagy (b) általános képletű csoportot jelent, amelyben n értéke 2 vagy 3, és a hullámos vonalak izomerelegyre utalnak.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I,) általános képletébenR és n jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I2) általános képletébenR jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletű vegyület 3-as helyzetben lévő keton funkciós csoportját védőcsoporttal védjük, az így kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben az A, és B, gyűrű (aj vagy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol n értéke 2 vagy 3, ésK, (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport formájában védett oxocsoportot jelent, ahol n értéke 2 vagy 3 egy (IV) általános képletű alkil-ciano-acetáttal - a képletbenR2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport kezeljük, a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletbenR2, A,, B[ és a hullámos vonal jelentése a fent megadott egy epoxidálószerrel kezeljük, a kapott (VI) általános képletű vegyület - a képletben Ah B, és R2 jelentése a fent megadott észter funkciós csoportját redukáljuk, és a kapott (Ila) általános képletű vegyület - a képletben A, és Bj jelentése a fent megadott 11-es helyzetben lévő keton funkciós csoportját kívánt esetben redukálva (Ilb) általános képletű vegyületet állítunk elő, és kívánt vagy adott esetben a fenti (IJ általános képletű vegyületek előállítására az így kapott (I,a) vagy (Ilb) általános képletű vegyület 3-as helyzetű keton funkciós csoportját felszabadítjuk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy- a 3-as helyzetben lévő keton funkciós csoportot etilén-ketálja formájában védjük;- epoxidálószerként hidrogén-peroxidot alkalmazunk, és a műveletet bázikus közegben hajtjuk végre;- az észter és a keton funkciós csoport redukálására redukálószerként alkálifém-bór-hidridet alkalmazunk.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9501250A HU217631B (hu) | 1993-01-14 | 1994-01-13 | 20-Ciano-pregnán-21-oát-származékok és eljárás ezek előállítására |
| HU9501251A HU217626B (hu) | 1993-01-14 | 1994-01-13 | 17,20-Epoxi-20-szubsztituált pregnánszármazékok és eljárás előállításukra |
| HU9501252A HU219397B (hu) | 1993-01-14 | 1994-01-13 | 17-Hidroxi-20-oxo-pregnán-származékok és eljárás ezek előállítására |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9300290A FR2700339B1 (fr) | 1993-01-14 | 1993-01-14 | Nouveaux dérivés 17,20-époxydes du pregnane, leur préparation, leur application à la préparation de dérivés cortisoniques et intermédiaires. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9400094D0 HU9400094D0 (en) | 1994-05-30 |
| HUT67551A HUT67551A (en) | 1995-04-28 |
| HU217632B true HU217632B (hu) | 2000-03-28 |
Family
ID=9443017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400094A HU217632B (hu) | 1993-01-14 | 1994-01-13 | 17,20-Epoxi-pregnán-származékok és előállításuk |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5504203A (hu) |
| EP (1) | EP0607088B1 (hu) |
| JP (1) | JP3356525B2 (hu) |
| KR (1) | KR100312268B1 (hu) |
| CN (2) | CN1057304C (hu) |
| AT (1) | ATE151435T1 (hu) |
| AU (1) | AU667413B2 (hu) |
| CA (1) | CA2113404C (hu) |
| DE (1) | DE69402441T2 (hu) |
| DK (1) | DK0607088T3 (hu) |
| ES (1) | ES2100023T3 (hu) |
| FR (1) | FR2700339B1 (hu) |
| GR (1) | GR3023106T3 (hu) |
| HU (1) | HU217632B (hu) |
| PL (1) | PL181805B1 (hu) |
| RU (1) | RU2125060C1 (hu) |
| UA (1) | UA40574C2 (hu) |
| YU (1) | YU49025B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2724174B1 (fr) * | 1994-09-06 | 1997-01-17 | Roussel Uclaf | Procede de preparation d'un derive steroide 17beta-carboxy et nouveaux intermediaires |
| US6372712B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-04-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University | Synthetic bifunctional molecules containing a drug moiety and presenter protein ligand |
| WO2003009815A2 (en) | 2001-07-25 | 2003-02-06 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| EP3827747A1 (en) | 2005-04-28 | 2021-06-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharma-informatics system |
| JP2009508494A (ja) | 2005-09-16 | 2009-03-05 | ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド | Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用 |
| EP3395372B1 (en) | 2009-02-20 | 2022-04-06 | EnhanX Biopharm Inc. | Glutathione-based drug delivery system |
| IL255113B (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them |
| US9554418B1 (en) | 2013-02-28 | 2017-01-24 | F5 Networks, Inc. | Device for topology hiding of a visited network |
| CN107663171A (zh) * | 2017-10-10 | 2018-02-06 | 常州市阳光药业有限公司 | 高纯度托伐普坦的制备方法 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2123217A (en) * | 1937-07-15 | 1938-07-12 | Merck & Co Inc | Process for the production of hormones |
| US2541439A (en) * | 1949-02-18 | 1951-02-13 | Merck & Co Inc | Osmate esters of 20-cyanopregnanes and process |
| US2648688A (en) * | 1950-12-23 | 1953-08-11 | Merck & Co Inc | Process for peparing 21-alkyl ethers of cortisone |
| US2813860A (en) * | 1954-12-31 | 1957-11-19 | Upjohn Co | Steroids |
| US2744108A (en) * | 1955-01-13 | 1956-05-01 | Searle & Co | 3-ethylene mercaptoles of 11-oxygenated derivatives of 17, 21-dihydroxy-4-pregnene-3, 20-diones |
| US2736734A (en) * | 1955-01-14 | 1956-02-28 | Merck & Co Inc | delta1,4-3,20-diketo-11-oxygenated-17,21-dihydroxy-pregnadiene 21-tertiary butyl acetates and 9-fluoro derivatives thereof |
| US2844600A (en) * | 1955-10-10 | 1958-07-22 | Upjohn Co | 22-cyanohydrins of bis-nor cholen-al compounds |
| US3285940A (en) * | 1959-06-04 | 1966-11-15 | Merck & Co Inc | 16-methyl-delta-1, 4, 16-pregnatriene-3, 20-dione compounds |
| US3118882A (en) * | 1961-02-16 | 1964-01-21 | American Home Prod | Preparation of 17alpha-fluoroprogesterone and intermediates therein |
| US3074979A (en) * | 1961-05-08 | 1963-01-22 | Merck & Co Inc | 3-mono-oxime derivatives of c-4 unsaturated steroids |
| US3419582A (en) * | 1965-08-23 | 1968-12-31 | Warner Lambert Pharmaceutical | Pentacyclic steroids and process |
| US3378574A (en) * | 1966-03-30 | 1968-04-16 | Merck & Co Inc | Process of hydrolyzing 16beta-alkyl-16alpha, 17alpha-oxido-11, 20 bis-oxygenated-1, 4-pregnadiene-3, 20-diones |
| DE2330581A1 (de) * | 1973-06-15 | 1975-01-16 | Warner Lambert Co | Steroidyloestratriene, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2336438C2 (de) * | 1973-07-14 | 1983-07-07 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 17 β- Oxalylsteroiden |
| HU171166B (hu) * | 1975-07-15 | 1977-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh ehpoksi-androstanov |
| FR2423486A1 (fr) * | 1978-04-19 | 1979-11-16 | Roussel Uclaf | Nouveau reactif d'epoxydation |
| US4600538A (en) * | 1984-08-02 | 1986-07-15 | The Upjohn Company | Corticosteroids from 17-keto steroids via 20-cyano-Δ17 (20)-pregnanes |
| FR2676740B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1993-11-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires. |
| FR2691968B1 (fr) * | 1992-06-04 | 1994-07-29 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation d'un derive sterouide 11-ceto. |
-
1993
- 1993-01-14 FR FR9300290A patent/FR2700339B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-29 YU YU82293A patent/YU49025B/sh unknown
-
1994
- 1994-01-12 PL PL94301862A patent/PL181805B1/pl unknown
- 1994-01-12 UA UA94005054A patent/UA40574C2/uk unknown
- 1994-01-13 JP JP01411294A patent/JP3356525B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-13 DK DK94400082.7T patent/DK0607088T3/da active
- 1994-01-13 KR KR1019940000454A patent/KR100312268B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 AT AT94400082T patent/ATE151435T1/de active
- 1994-01-13 AU AU53161/94A patent/AU667413B2/en not_active Expired
- 1994-01-13 CA CA002113404A patent/CA2113404C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-13 EP EP94400082A patent/EP0607088B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-13 ES ES94400082T patent/ES2100023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-13 CN CN94100614A patent/CN1057304C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-13 HU HU9400094A patent/HU217632B/hu unknown
- 1994-01-13 RU RU94000724A patent/RU2125060C1/ru active
- 1994-01-13 DE DE69402441T patent/DE69402441T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-09 US US08/401,426 patent/US5504203A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-11 GR GR960402707T patent/GR3023106T3/el unknown
- 1997-10-08 US US08/946,970 patent/US5892028A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-05 CN CN97122440A patent/CN1095847C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2113404A1 (fr) | 1994-07-15 |
| FR2700339B1 (fr) | 1995-03-03 |
| CA2113404C (fr) | 2004-10-19 |
| UA40574C2 (uk) | 2001-08-15 |
| AU667413B2 (en) | 1996-03-21 |
| CN1095847C (zh) | 2002-12-11 |
| EP0607088A1 (fr) | 1994-07-20 |
| JPH06279486A (ja) | 1994-10-04 |
| ATE151435T1 (de) | 1997-04-15 |
| YU82293A (sh) | 1996-07-24 |
| FR2700339A1 (fr) | 1994-07-13 |
| US5892028A (en) | 1999-04-06 |
| HUT67551A (en) | 1995-04-28 |
| CN1096790A (zh) | 1994-12-28 |
| KR100312268B1 (ko) | 2002-06-20 |
| KR940018395A (ko) | 1994-08-16 |
| AU5316194A (en) | 1994-07-21 |
| RU2125060C1 (ru) | 1999-01-20 |
| DE69402441D1 (de) | 1997-05-15 |
| CN1057304C (zh) | 2000-10-11 |
| DK0607088T3 (da) | 1997-10-06 |
| PL181805B1 (pl) | 2001-09-28 |
| DE69402441T2 (de) | 1997-10-30 |
| YU49025B (sh) | 2003-07-07 |
| EP0607088B1 (fr) | 1997-04-09 |
| CN1182092A (zh) | 1998-05-20 |
| GR3023106T3 (en) | 1997-07-30 |
| ES2100023T3 (es) | 1997-06-01 |
| PL301862A1 (en) | 1994-07-25 |
| HU9400094D0 (en) | 1994-05-30 |
| JP3356525B2 (ja) | 2002-12-16 |
| US5504203A (en) | 1996-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0263569B1 (en) | 9-alpha-hydroxysteroids, process for their preparation and process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro-derivatives. | |
| HU217632B (hu) | 17,20-Epoxi-pregnán-származékok és előállításuk | |
| US4578221A (en) | Androstane carbothioic acids | |
| HU216638B (hu) | Új eljárás 11-oxo-szteroid-származékok előállítására | |
| IL119649A (en) | Preparation of Cyclic Kills of History - 3 keto- (5) 10, (-9) 11 steroidadians | |
| JP3172575B2 (ja) | プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンのステロイド誘導体の製造法及びその中間体 | |
| EP1242444B1 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta- 4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| NO153431B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6alfa-halogen-3-keto-delta1,4-pregnadiener. | |
| US5594127A (en) | Intermediates for the preparation of Δ4,9(11),17(20) -pregnatriene-3-ones | |
| EP0256095A1 (en) | ANTI-INFLAMMATORY CARBOXYPREGNANE DERIVATIVES. | |
| US4565656A (en) | Preparation of 17β-hydroxyacetyl-17α-ol-steroids | |
| HU226596B1 (en) | Process for producing 17-hydroxy-3,20-dioxo-pregnan derivatives | |
| HU217626B (hu) | 17,20-Epoxi-20-szubsztituált pregnánszármazékok és eljárás előállításukra | |
| HU182616B (en) | Process for producing 20,21-dihydroxy-pregna-1,4,16-trien-3-ones | |
| KR0168473B1 (ko) | 16-α-히드록시-17-α-아미노프레그난, 그의 유도체 및 관련된 제조중간체의 제조방법 | |
| EP0071178B1 (en) | Acyloxysteroids and process for producing same | |
| CA1050966A (en) | STEROIDAL (16.alpha.,17-B) 1,4-DIOXANES | |
| KR820001643B1 (ko) | 6-할로-프레그난류의 개량된 제조방법 | |
| HU215852B (en) | Process for producing new pregna-4,9(11), 17(20)-trien-3-one derivatives | |
| HU222236B1 (hu) | Eljárás új intermedier előállítására hidrokortizon szintéziséhez |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR |