JP3172575B2 - プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンのステロイド誘導体の製造法及びその中間体 - Google Patents
プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンのステロイド誘導体の製造法及びその中間体Info
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- C07J—STEROIDS
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、プレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオンのステロイド誘導体の製造
法及びその中間体に関する。
−ジエン−３，２０−ジオンのステロイド誘導体の製造
法及びその中間体に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】しかして、本発明の主題
は、次式（Ｖ）
は、次式（Ｖ）
【化２３】 （ここで、波線は２個の異性体の存在を表わす。化合物
はこれらの異性体の混合物の形で現れる）の化合物を製
造するにあたり、次の一般式（II）
はこれらの異性体の混合物の形で現れる）の化合物を製
造するにあたり、次の一般式（II）
【化２４】 （ここで、Ｒは水素原子、１〜８個の炭素原子を含有す
るアシル基、２〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ
カルボニル若しくはアラルコキシカルボニル基又は８個
までの炭素原子を含有するアルキル若しくはアリールス
ルホニル基を表わす）の化合物を酸性媒体中で塩素化又
は臭素化剤及びホルミルオキシル化剤で処理して次の一
般式(III)
るアシル基、２〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ
カルボニル若しくはアラルコキシカルボニル基又は８個
までの炭素原子を含有するアルキル若しくはアリールス
ルホニル基を表わす）の化合物を酸性媒体中で塩素化又
は臭素化剤及びホルミルオキシル化剤で処理して次の一
般式(III)
【化２５】 （ここで、Ｒは前記の通りであり、Ｈａｌは塩素又は臭
素原子を表わす）の化合物を得、この化合物を強酸の存
在下にアセトンで処理して次の一般式（IV）
素原子を表わす）の化合物を得、この化合物を強酸の存
在下にアセトンで処理して次の一般式（IV）
【化２６】 の化合物を得、この化合物を脱ハロゲン剤で処理して次
の一般式（Ｉ）
の一般式（Ｉ）
【化２７】 （ここで、Ｒは前記の通りである）の化合物を得、この
化合物を強酸触媒の存在下にブタナールで処理して次式
（VI）
化合物を強酸触媒の存在下にブタナールで処理して次式
（VI）
【化２８】 （ここで、Ｒ及び波線は前記の通りである）の化合物を
得、この化合物を塩基性媒体中で加溶媒分解に付して式
（Ｖ）の所期化合物を得ることを特徴とする式（Ｖ）の
化合物の製造法にある。
得、この化合物を塩基性媒体中で加溶媒分解に付して式
（Ｖ）の所期化合物を得ることを特徴とする式（Ｖ）の
化合物の製造法にある。
【０００３】Ｒがアシル基を表わすときは、それは、特
にホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバ
ロイル又はスクシニル基であってよい。Ｒがアルコキシ
カルボニル又はアラルコキシカルボニル基を表わすとき
は、それは、特にベンジルオキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル又はメトキシカルボニル基であってよい。Ｒが
アルキルスルホニル基を表わすときは、それは、特にメ
チルスルホニル基であってよい。Ｒがアリールスルホニ
ル基を表わすときは、それは、特にフェニルスルホニル
又はトリルスルホニル基であってよい。
にホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバ
ロイル又はスクシニル基であってよい。Ｒがアルコキシ
カルボニル又はアラルコキシカルボニル基を表わすとき
は、それは、特にベンジルオキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル又はメトキシカルボニル基であってよい。Ｒが
アルキルスルホニル基を表わすときは、それは、特にメ
チルスルホニル基であってよい。Ｒがアリールスルホニ
ル基を表わすときは、それは、特にフェニルスルホニル
又はトリルスルホニル基であってよい。
【０００４】本発明の特定の主題は、Ｒがアセチル基を
表す上記の製造法にある。
表す上記の製造法にある。
【０００５】塩素化又は臭素化剤は、Ｎ−クロル−及び
Ｎ−ブロム−アミド、特にＮ−クロル−及びＮ−ブロム
−アセトアミド、Ｎ−クロル−及びＮ−ブロム−スクシ
ンイミド、Ｎ−クロル−及びＮ−ブロム−フタルイミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジクロル−及びＮ，Ｎ−ジブロム−ジメチ
ルヒダントインである。また、それは次亜塩素酸又は次
亜臭素酸のエステル、特に次亜塩素酸ｔ−ブチル及び次
亜臭素酸ｔ−ブチルであってよい。ホルミルオキシル化
剤は好ましくはジメチルホルムアミド又はぎ酸である。
前記のように、操作は、酸性媒体中で行われる。しかし
て、ジメチルホルムアミドを使用するときは、操作は、
好ましくは、過塩素酸又はフルオロ硼酸のような強酸の
存在下に行われる。ぎ酸を使用するときは、それはそれ
自体で、又は緩衝媒体中で、ぎ酸ナトリウム又はカリウ
ムの存在下に、適当ならば塩酸のような酸を添加して、
使用される。ケタール化の間に使用される強酸は、例え
ば過塩素酸、フルオロ硼酸、或いはスルホン酸、例えば
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−ト
ルエンスルホン酸、或いは硫酸、塩酸若しくは臭化水素
酸であってよい。過塩素酸又はフルオロ硼酸が特に好ま
しい。ケタール化は、脱水剤の存在下に、特に酢酸イソ
プロペニルの存在下に行うことができる。ジメトキシプ
ロパン、オルトぎ酸メチル若しくはエチル又はモレキュ
ラーシーブも使用することができる。脱ハロゲンは、水
素化トリブチル錫のような水素化有機錫により、好まし
くはラジカル反応開始剤、例えばアゾビスイソブチロニ
トリル又は過酸化ベンゾイルの存在下に行うことができ
る。操作は、好ましくは、例えばイソプロパノール又は
ｔ−ブタノールのようなアルカノール中で行われる。ま
た、操作は、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン又
はジメチルホルムアミド中で行うことができる。脱ハロ
ゲンは、水素供与体、例えばエタンジチオール、プロパ
ン−１，３−ジチオール若しくはブタンチオールのよう
なチオール、メルカプト酢酸、３−メルカプトプロピオ
ン酸又は次亜りん酸及び前記のようなラジカル反応開始
剤の存在下に、特に国際公開ＷＯ９０／０９３９４号に
記載の溶媒条件下に、錫（０）若しくは鉛（０）により
又は錫（II）若しくは鉛（II）塩により行うことができ
る。クロム（II）の誘導体、特にクロム（II）塩又はカ
ルボン酸塩、例えば酢酸塩又はステアリン酸塩も、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はジメチル
アセトアミドのような極性溶媒中で、前記のような水素
供与体の存在下に使用することができる。最後に、トリ
ス（トリメチルシリル）シランも、前記のようなラジカ
ル反応開始剤の存在下に使用することができる。
Ｎ−ブロム−アミド、特にＮ−クロル−及びＮ−ブロム
−アセトアミド、Ｎ−クロル−及びＮ−ブロム−スクシ
ンイミド、Ｎ−クロル−及びＮ−ブロム−フタルイミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジクロル−及びＮ，Ｎ−ジブロム−ジメチ
ルヒダントインである。また、それは次亜塩素酸又は次
亜臭素酸のエステル、特に次亜塩素酸ｔ−ブチル及び次
亜臭素酸ｔ−ブチルであってよい。ホルミルオキシル化
剤は好ましくはジメチルホルムアミド又はぎ酸である。
前記のように、操作は、酸性媒体中で行われる。しかし
て、ジメチルホルムアミドを使用するときは、操作は、
好ましくは、過塩素酸又はフルオロ硼酸のような強酸の
存在下に行われる。ぎ酸を使用するときは、それはそれ
自体で、又は緩衝媒体中で、ぎ酸ナトリウム又はカリウ
ムの存在下に、適当ならば塩酸のような酸を添加して、
使用される。ケタール化の間に使用される強酸は、例え
ば過塩素酸、フルオロ硼酸、或いはスルホン酸、例えば
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−ト
ルエンスルホン酸、或いは硫酸、塩酸若しくは臭化水素
酸であってよい。過塩素酸又はフルオロ硼酸が特に好ま
しい。ケタール化は、脱水剤の存在下に、特に酢酸イソ
プロペニルの存在下に行うことができる。ジメトキシプ
ロパン、オルトぎ酸メチル若しくはエチル又はモレキュ
ラーシーブも使用することができる。脱ハロゲンは、水
素化トリブチル錫のような水素化有機錫により、好まし
くはラジカル反応開始剤、例えばアゾビスイソブチロニ
トリル又は過酸化ベンゾイルの存在下に行うことができ
る。操作は、好ましくは、例えばイソプロパノール又は
ｔ−ブタノールのようなアルカノール中で行われる。ま
た、操作は、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン又
はジメチルホルムアミド中で行うことができる。脱ハロ
ゲンは、水素供与体、例えばエタンジチオール、プロパ
ン−１，３−ジチオール若しくはブタンチオールのよう
なチオール、メルカプト酢酸、３−メルカプトプロピオ
ン酸又は次亜りん酸及び前記のようなラジカル反応開始
剤の存在下に、特に国際公開ＷＯ９０／０９３９４号に
記載の溶媒条件下に、錫（０）若しくは鉛（０）により
又は錫（II）若しくは鉛（II）塩により行うことができ
る。クロム（II）の誘導体、特にクロム（II）塩又はカ
ルボン酸塩、例えば酢酸塩又はステアリン酸塩も、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はジメチル
アセトアミドのような極性溶媒中で、前記のような水素
供与体の存在下に使用することができる。最後に、トリ
ス（トリメチルシリル）シランも、前記のようなラジカ
ル反応開始剤の存在下に使用することができる。
【０００６】ブタナールとの反応で使用される強酸触媒
は、好ましくは過塩素酸である。フルオロ硼酸も使用す
ることができる。操作は、ハロゲン化溶媒、特に塩化メ
チレン又はクロロホルム中で、好ましくは−５〜＋１０
℃の温度で行われる。式（VI）の化合物の加溶媒分解
は、好ましくは、触媒量の苛性ソーダ又はカリの存在下
に行われるアルコーリシスである。アルコールは、好ま
しくはメタノール又はエタノールである。操作は、共溶
媒中で行われ、このような共溶媒はジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、又は塩化メチレン、クロロホルム若しく
は酢酸エチルであってよい。ジオキサンが特に好まし
い。また、式（VI）の化合物の加溶媒分解は、例えば前
記のような塩基を使用する加水分解であってよい。
は、好ましくは過塩素酸である。フルオロ硼酸も使用す
ることができる。操作は、ハロゲン化溶媒、特に塩化メ
チレン又はクロロホルム中で、好ましくは−５〜＋１０
℃の温度で行われる。式（VI）の化合物の加溶媒分解
は、好ましくは、触媒量の苛性ソーダ又はカリの存在下
に行われるアルコーリシスである。アルコールは、好ま
しくはメタノール又はエタノールである。操作は、共溶
媒中で行われ、このような共溶媒はジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、又は塩化メチレン、クロロホルム若しく
は酢酸エチルであってよい。ジオキサンが特に好まし
い。また、式（VI）の化合物の加溶媒分解は、例えば前
記のような塩基を使用する加水分解であってよい。
【０００７】また、本発明に従えば、次の一般式（II）
【化２９】 （ここで、Ｒは水素原子、１〜８個の炭素原子を含有す
るアシル基、２〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ
カルボニル若しくはアラルコキシカルボニル基又は８個
までの炭素原子を含有するアルキル若しくはアリールス
ルホニル基を表わす）の化合物を酸性媒体中で塩素化又
は臭素化剤及びホルミルオキシル化剤で処理して次の一
般式(III)
るアシル基、２〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ
カルボニル若しくはアラルコキシカルボニル基又は８個
までの炭素原子を含有するアルキル若しくはアリールス
ルホニル基を表わす）の化合物を酸性媒体中で塩素化又
は臭素化剤及びホルミルオキシル化剤で処理して次の一
般式(III)
【化３０】 （ここで、Ｒは前記の通りであり、Ｈａｌは塩素又は臭
素原子を表わす）の化合物を得、この化合物を強酸の存
在下にアセトンで処理して次の一般式（IV）
素原子を表わす）の化合物を得、この化合物を強酸の存
在下にアセトンで処理して次の一般式（IV）
【化３１】 の化合物を得、この化合物を強酸触媒の存在下にブタナ
ールで処理して次式(VII)
ールで処理して次式(VII)
【化３２】 （ここで、Ｈａｌ、Ｒ及び波線は前記の通りである）の
化合物を得、この化合物を脱ハロゲン剤で処理して前記
の式（VI）
化合物を得、この化合物を脱ハロゲン剤で処理して前記
の式（VI）
【化３３】 （ここで、Ｒ及び波線は前記の通りである）の化合物を
得、この化合物を塩基性媒体中で加溶媒分解に付して式
（Ｖ）の所期化合物を得ることを特徴とする方法によっ
て、前記した通りの式（Ｖ）の化合物を製造することが
可能である。
得、この化合物を塩基性媒体中で加溶媒分解に付して式
（Ｖ）の所期化合物を得ることを特徴とする方法によっ
て、前記した通りの式（Ｖ）の化合物を製造することが
可能である。
【０００８】この製造法を実施するための条件は、相当
する反応について上で説明した条件と同じである。
する反応について上で説明した条件と同じである。
【０００９】本発明のさらに特定の主題は、Ｒがアセチ
ル基を表す上記の製造法にある。
ル基を表す上記の製造法にある。
【００１０】また、本発明の主題は、次式(VIII)
【化３４】 の化合物を製造に製造するにあたり、次の一般式（II）
【化３５】 （ここで、Ｒは水素原子、１〜８個の炭素原子を含有す
るアシル基、２〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ
カルボニル若しくはアラルコキシカルボニル基又は８個
までの炭素原子を含有するアルキル若しくはアリールス
ルホニル基を表わす）の化合物を酸性媒体中で塩素化又
は臭素化剤及びホルミルオキシル化剤で処理して次の一
般式(III)
るアシル基、２〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ
カルボニル若しくはアラルコキシカルボニル基又は８個
までの炭素原子を含有するアルキル若しくはアリールス
ルホニル基を表わす）の化合物を酸性媒体中で塩素化又
は臭素化剤及びホルミルオキシル化剤で処理して次の一
般式(III)
【化３６】 （ここで、Ｒは前記の通りであり、Ｈａｌは塩素又は臭
素原子を表わす）の化合物を得、この化合物を強酸の存
在下にアセトンで処理して次の一般式（IV）
素原子を表わす）の化合物を得、この化合物を強酸の存
在下にアセトンで処理して次の一般式（IV）
【化３７】 の化合物を得、この化合物を脱ハロゲン剤で処理して次
の一般式（Ｉ）
の一般式（Ｉ）
【化３８】 （ここで、Ｒは前記の通りである）の化合物を得、この
化合物を塩基性媒体中で加溶媒分解に付して式（VIII）
の所期化合物を得ることを特徴とする式（VIII）の化合
物の製造法にある。
化合物を塩基性媒体中で加溶媒分解に付して式（VIII）
の所期化合物を得ることを特徴とする式（VIII）の化合
物の製造法にある。
【００１１】本発明のさらに特定の主題は、Ｒがアセチ
ル基を表す上記の製造法にある。
ル基を表す上記の製造法にある。
【００１２】この製造法を実施するための条件は、相当
する反応について上で説明した条件と同じである。
する反応について上で説明した条件と同じである。
【００１３】最後に、本発明の主題は、新規な工業用化
合物としての ・次式(III)
合物としての ・次式(III)
【化３９】 （ここで、Ｈａｌ及びＲは上で記載した通りである）の
化合物； ・次式（IV）
化合物； ・次式（IV）
【化４０】 （ここで、Ｈａｌ及びＲは上で記載した通りである）の
化合物； ・次式（Ｉ）
化合物； ・次式（Ｉ）
【化４１】 （ここで、Ｒは２〜８個の炭素原子を含有するアルコキ
シカルボニル若しくはアラルコキシカルボニル基又は多
くとも８個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアリ
ールスルホニル基を表わす）の化合物； ・次式（VI）
シカルボニル若しくはアラルコキシカルボニル基又は多
くとも８個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアリ
ールスルホニル基を表わす）の化合物； ・次式（VI）
【化４２】 （ここで、Ｒ及び波線は上で記載した通りである）の化
合物； ・次式(VII)
合物； ・次式(VII)
【化４３】 （ここで、Ｈａｌ及びＲは上で記載した通りである）の
化合物にある。
化合物にある。
【００１４】式（Ｖ）及び(VIII)の化合物は、文献で、
特に仏国特許第２１８５４０５号及び米国特許第２９９
０４０１号においてブデソナイド及びデソナイドの名称
で知られた薬理活性化合物である。これらの文献、仏国
特許第２１８５４０５号及び米国特許第２９９０４０１
号並びにヨーロッパ特許公開第１６４６３６号は、１１
β，１６α，１７α−ヒドロキシ又は１１βーヒドロキ
シ−１６，１７−アセトニド型の中間体をいずれも使用
する合成を記載している。本出願で説明した合成は、ホ
ルミルブロムヒドロリン又はクロルヒドリンの形で保護
された１１β−ヒドロキシ誘導体に直ちに転化される１
６α，１７α−ジヒドロキシ−Δ９（１１）−誘導体を
使用するという点で上記の文献の合成から区別されるも
のである。さらに、文献、独国特許第２３６０４４４号
は、式（Ｉ）の化合物と関連する１６α，１７α−イソ
プロピリデンジオキシ−１１β−ホルミルオキシ−２１
−ヒドロキシ及びホルミルオキシプレグナ−１，４−ジ
エン−３，２０−ジオンを記載している。
特に仏国特許第２１８５４０５号及び米国特許第２９９
０４０１号においてブデソナイド及びデソナイドの名称
で知られた薬理活性化合物である。これらの文献、仏国
特許第２１８５４０５号及び米国特許第２９９０４０１
号並びにヨーロッパ特許公開第１６４６３６号は、１１
β，１６α，１７α−ヒドロキシ又は１１βーヒドロキ
シ−１６，１７−アセトニド型の中間体をいずれも使用
する合成を記載している。本出願で説明した合成は、ホ
ルミルブロムヒドロリン又はクロルヒドリンの形で保護
された１１β−ヒドロキシ誘導体に直ちに転化される１
６α，１７α−ジヒドロキシ−Δ９（１１）−誘導体を
使用するという点で上記の文献の合成から区別されるも
のである。さらに、文献、独国特許第２３６０４４４号
は、式（Ｉ）の化合物と関連する１６α，１７α−イソ
プロピリデンジオキシ−１１β−ホルミルオキシ−２１
−ヒドロキシ及びホルミルオキシプレグナ−１，４−ジ
エン−３，２０−ジオンを記載している。
【００１５】本発明の製造法の開始時において使用され
る式（II）の化合物は、例えば米国特許第２９９８４３
３号及び同３０４７４６８号に記載されており、又はこ
れらの特許に記載の中間体化合物から当業者に知られた
方法により得ることができる。
る式（II）の化合物は、例えば米国特許第２９９８４３
３号及び同３０４７４６８号に記載されており、又はこ
れらの特許に記載の中間体化合物から当業者に知られた
方法により得ることができる。
【００１６】
【実施例】下記の例は本発明を例示するものであって、
本発明を何ら制限するものではない。
本発明を何ら制限するものではない。
【００１７】例１：（１１β，１６α）−２１−（アセ
チルオキシ）−１１−（ホルミルオキシ）−１６，１７
−［（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）］プレグ
ナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン工程Ａ ：（９α，１１β，１６α）−２１−（アセチル
オキシ）−１６，１７−ジヒドロキシ−９−ブロム−１
１−（ホルミルオキシ）プレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン ８０ｇの（１６α）−２１−（アセチルオキシ）−１
６，１７−ジヒドロキシプレグナ−１，４，９（１１）
−トリエン−３，２０−ジオンと４８０ｃｃのジメチル
ホルムアミドを周囲温度で不活性ガスなしで暗所におい
て混合し、次いでこの混合物に４２．６４ｇのＮ−ブロ
ムスクシンイミドを＋５〜＋１０℃で撹拌下に添加し、
次いで４２．６ｃｃの５５度ボーメ過塩素酸を１０７ｃ
ｃの水に溶解してなる溶液を、温度を＋２０〜＋２２℃
に上昇させながら、約３０分間で添加する。混合物を周
囲温度で３時間３０分撹拌し続け、次いで水−氷混合物
中に注ぐ。結晶を分離し、水洗し、乾燥する。１０２．
３ｇの所期化合物を得た。これをジメチルホルムアミド
に溶解し、水を添加し、結晶を分離し、メタノール中で
ペースト状にすることによって再結晶する。Ｍｐ＝ほぼ
２６０℃（分解）。［α］20 D ＝＋１１１．５±３°
（ｃ＝１％ＤＭＦ）。工程Ｂ ：（９α，１１β，１６α）−２１−（アセチル
オキシ）−９−ブロム−１１−（ホルミルオキシ）−１
６，１７−［（１−メチルエチリデン）ビス（オキ
シ）］プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン 工程Ａで得た２００ｇの化合物、７５ｃｃの酢酸イソプ
ロピル及び１リットルのアセトンを不活性ガス雰囲気下
に２０℃で混合し、次いで１ｃｃの５５度ボーメ過塩素
酸を添加する。混合物を３時間還流させ、次いで２０℃
に冷却し、８０ｃｃのトリエチルアミンを添加する。反
応混合物を３０℃で減圧下に濃縮し、次いで６００ｃｃ
のメタノールを添加することにより容積を一定に保持し
ながらアセトンを留去する。次いで２００ｃｃの水を２
０℃でゆっくりと添加し、次いで０〜＋５℃に冷却し、
結晶を分離する。結晶をメタノール−水混合物で洗浄
し、乾燥し、２１１．４ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝
２０７．５℃。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ：０．８６（ｓ）；１９ＣＨ3 ：１．２４
（ｓ）；対のジＣＨ3 ：１．５１−１．５７（ｓ）；Ｃ
Ｈ3 Ｃ：２．１７（ｓ）；ＣＯＣＨ2 −Ｏ：４．７４−
４．９７（ｄ）；Ｈ11：５．９３（ｔｌ）；Ｈ4 ：６．
０９（ｔｌ）；Ｈ16：５．００（ｄ）；Ｈ2 ：６．３４
（ｄｄ）；Ｈ1 ：６．８４（ｄ）；ＣＨＯ：８．１３
（ｓ）工程Ｃ ：（１１β，１６α）−２１−（アセチルオキ
シ）−１１−（ホルミルオキシ）−１６，１７−［（１
−メチルエチリデン）ビス（オキシ）］プレグナ−１，
４−ジエン−３，２０−ジオン 工程Ｂで得た２００ｇの化合物と１リットルのｔ−ブタ
ノールを２０℃で不活性ガス雰囲気下に混合する。混合
物をゆっくりと還流させ、次いで０．５ｇのアゾビスイ
ソブチロニトリルを添加し、次いで１４５．４ｇの水素
化トリブチル錫を約１時間で添加する。３時間還流し続
け、次いで１．５リットルのメチルシクロヘキサン−シ
クロヘキサン混合物を添加することにより容積を一定に
保持しながらｔ−ブタノールを留去する。混合物を１時
間で約３℃まで冷却し、結晶をろ過し、メチルシクロヘ
キサン−シクロヘキサン混合物で洗浄し、乾燥する。１
６３．５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２４０．５℃。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ：０．８５（ｓ）；１９ＣＨ3 ：１．３２
（ｓ）；対のジメチル：１．２２及び１．４５（ｓ）；
ＯＣＯＣＨ3 ：２．１７（ｓ）；ＣＯＣＨ2 −ＯＣＯＣ
Ｈ3 ：４．７１（ｄ，Ｊ＝１８）及び４．９９（ｄ，Ｊ
＝１８）；Ｈ16：５．００（ｄ，Ｊ＝３．５）；Ｈ11：
５．７２；Ｈ4 ：６．０５（ｓ）；Ｈ2 ：６．３０
（ｄ，ｄ）；Ｈ1 ：６．９５（ｄ）；その他のＣＨ及び
ＣＨ2 ：１．１５−２．６
チルオキシ）−１１−（ホルミルオキシ）−１６，１７
−［（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）］プレグ
ナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン工程Ａ ：（９α，１１β，１６α）−２１−（アセチル
オキシ）−１６，１７−ジヒドロキシ−９−ブロム−１
１−（ホルミルオキシ）プレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン ８０ｇの（１６α）−２１−（アセチルオキシ）−１
６，１７−ジヒドロキシプレグナ−１，４，９（１１）
−トリエン−３，２０−ジオンと４８０ｃｃのジメチル
ホルムアミドを周囲温度で不活性ガスなしで暗所におい
て混合し、次いでこの混合物に４２．６４ｇのＮ−ブロ
ムスクシンイミドを＋５〜＋１０℃で撹拌下に添加し、
次いで４２．６ｃｃの５５度ボーメ過塩素酸を１０７ｃ
ｃの水に溶解してなる溶液を、温度を＋２０〜＋２２℃
に上昇させながら、約３０分間で添加する。混合物を周
囲温度で３時間３０分撹拌し続け、次いで水−氷混合物
中に注ぐ。結晶を分離し、水洗し、乾燥する。１０２．
３ｇの所期化合物を得た。これをジメチルホルムアミド
に溶解し、水を添加し、結晶を分離し、メタノール中で
ペースト状にすることによって再結晶する。Ｍｐ＝ほぼ
２６０℃（分解）。［α］20 D ＝＋１１１．５±３°
（ｃ＝１％ＤＭＦ）。工程Ｂ ：（９α，１１β，１６α）−２１−（アセチル
オキシ）−９−ブロム−１１−（ホルミルオキシ）−１
６，１７−［（１−メチルエチリデン）ビス（オキ
シ）］プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン 工程Ａで得た２００ｇの化合物、７５ｃｃの酢酸イソプ
ロピル及び１リットルのアセトンを不活性ガス雰囲気下
に２０℃で混合し、次いで１ｃｃの５５度ボーメ過塩素
酸を添加する。混合物を３時間還流させ、次いで２０℃
に冷却し、８０ｃｃのトリエチルアミンを添加する。反
応混合物を３０℃で減圧下に濃縮し、次いで６００ｃｃ
のメタノールを添加することにより容積を一定に保持し
ながらアセトンを留去する。次いで２００ｃｃの水を２
０℃でゆっくりと添加し、次いで０〜＋５℃に冷却し、
結晶を分離する。結晶をメタノール−水混合物で洗浄
し、乾燥し、２１１．４ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝
２０７．５℃。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ：０．８６（ｓ）；１９ＣＨ3 ：１．２４
（ｓ）；対のジＣＨ3 ：１．５１−１．５７（ｓ）；Ｃ
Ｈ3 Ｃ：２．１７（ｓ）；ＣＯＣＨ2 −Ｏ：４．７４−
４．９７（ｄ）；Ｈ11：５．９３（ｔｌ）；Ｈ4 ：６．
０９（ｔｌ）；Ｈ16：５．００（ｄ）；Ｈ2 ：６．３４
（ｄｄ）；Ｈ1 ：６．８４（ｄ）；ＣＨＯ：８．１３
（ｓ）工程Ｃ ：（１１β，１６α）−２１−（アセチルオキ
シ）−１１−（ホルミルオキシ）−１６，１７−［（１
−メチルエチリデン）ビス（オキシ）］プレグナ−１，
４−ジエン−３，２０−ジオン 工程Ｂで得た２００ｇの化合物と１リットルのｔ−ブタ
ノールを２０℃で不活性ガス雰囲気下に混合する。混合
物をゆっくりと還流させ、次いで０．５ｇのアゾビスイ
ソブチロニトリルを添加し、次いで１４５．４ｇの水素
化トリブチル錫を約１時間で添加する。３時間還流し続
け、次いで１．５リットルのメチルシクロヘキサン−シ
クロヘキサン混合物を添加することにより容積を一定に
保持しながらｔ−ブタノールを留去する。混合物を１時
間で約３℃まで冷却し、結晶をろ過し、メチルシクロヘ
キサン−シクロヘキサン混合物で洗浄し、乾燥する。１
６３．５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２４０．５℃。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ：０．８５（ｓ）；１９ＣＨ3 ：１．３２
（ｓ）；対のジメチル：１．２２及び１．４５（ｓ）；
ＯＣＯＣＨ3 ：２．１７（ｓ）；ＣＯＣＨ2 −ＯＣＯＣ
Ｈ3 ：４．７１（ｄ，Ｊ＝１８）及び４．９９（ｄ，Ｊ
＝１８）；Ｈ16：５．００（ｄ，Ｊ＝３．５）；Ｈ11：
５．７２；Ｈ4 ：６．０５（ｓ）；Ｈ2 ：６．３０
（ｄ，ｄ）；Ｈ1 ：６．９５（ｄ）；その他のＣＨ及び
ＣＨ2 ：１．１５−２．６
【００１８】例２：（１１β，１６α）−１１，２１−
ジヒドロキシ−１６，１７−［ブチリデンビス（オキ
シ）］プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン工程Ａ ：（１１β，１６α）−２１−（アセチルオキ
シ）−１６，１７−［ブチリデンビス（オキシ）］−１
１−（ホルミルオキシ）プレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン 例１に記載のようにして得た２００ｇの化合物と１２０
０ｃｃの塩化メチレンを不活性ガス雰囲気下に周囲温度
で混合する。この混合物に９０ｃｃのブタナールを０±
１℃で添加し、次いで温度を０±１℃に保持しながら約
５分間で１００ｃｃの７２％過塩素酸を添加する。混合
物を同じ温度で２時間３０分撹拌し続け、次いで２リッ
トルの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加することによ
り中和し、混合物を０±２℃で３０分間撹拌する。次い
で１９０ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを添加し、混合物
を０±２℃で３０分間撹拌し続け、次いで周囲温度に再
加熱し、デカンテーションし、水性相を塩化メチレンで
抽出し、一緒にした有機相を水洗し、乾燥し、２０ｇの
活性炭で処理する。シクロヘキサン−メチルシクロヘキ
サン混合物を添加することにより容積を一定に保持しな
がら塩化メチレンを留去し、懸濁液を０±１℃で１時間
撹拌し、２００．４ｇの所期化合物を得た。これはその
まま次の工程に使用する。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ：０．８６及び０．９１；１９ＣＨ3 ：１．
３２（ｓ）；ブチリデンのＣＨ3 ：０．９２（ｔ）及び
０．９４（ｔ）；ＯＡｃ：２．１５及び２．１６
（ｓ）；Ｏ−ＣＨ−Ｏ：４．６３（ｔ）及び５．２０
（ｔ）；Ｈ16：４．８６（ｄ）及び５．１４（ｄ）；Ｃ
Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＯ：４．７１−４．８８；Ｈ11：
５．７１（ｍ）；Ｈ4 ：６．０４；Ｈ2 ：６．２８（分
割されたｄ，ｄ）；Ｈ1 ：６．９４（分割されたｄ）；
ＯＣＨ−Ｏ：８．１７（ｓ）工程Ｂ ：（１１β，１６α）−１１，２１−ジヒドロキ
シ−１６，１７−［ブチリデンビス（オキシ）］プレグ
ナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン 工程Ａで得た１９０ｇの化合物と１１４０ｃｃのジオキ
サンを不活性ガス雰囲気下に周囲温度で混合し、次いで
溶媒を３０〜３５℃で３５〜４０ｍｍＨｇの圧力下に存
在する水が除去されるまで蒸留し、約１リットルの容積
とする。２０〜２５℃に冷却した後、９５０ｃｃのメタ
ノールを添加し、次いで１０℃±１℃に冷却し、９２ｃ
ｃの０．９６Ｍメタノール苛性カリ溶液を添加する。１
時間撹拌し、次いでやはり１０℃±１℃で２ｃｃの酢酸
を添加する。再度３０分間撹拌し、次いで９．５ｇの活
性炭で処理する。その溶液を約６５℃にした９５０ｃｃ
の水に３５〜４０ｍｍＨｇの圧力下でゆっくりと添加す
る共に一定の容積を保持しながら蒸留を行い、次いで得
られた懸濁液を冷却し、周囲温度で２時間撹拌する。得
られた結晶を分離し、水洗し、次いで乾燥する。１５
９．３ｇの所期化合物を得た。この化合物を水とメチル
イソブチルケトンとの混合物（３／１）の５容に溶解
し、１時間撹拌しながら約６０℃となし、次いで２時間
で２０℃に冷却し、結晶を分離し、メチルイソブチルケ
トンで洗浄し、次いでかんそうすることにより精製す
る。最終的に１３７．７ｇの所期化合物を得た。 ［α］25 D ＝１０３．３（１％、ＣＨ2 Ｃｌ2 ）。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ：０．９３及び０．９９（ｓ）；１９ＣＨ
3 ：１．４６（ｓ）；ブチリデンのＣＨ3 ：０．９２
（ｔ）及び０．９３（ｔ）；ＣＯ−ＣＨ2 −Ｏ：４．２
０（ｄ）及び４．６３（ｄ）、４．２７（ｄ）及び４．
５２（ｄ）；Ｈ11：４．５２（ｍ）；Ｏ−ＣＨ−Ｏ：
４．５５（ｔ）及び５．１７（ｔ）；Ｈ16：４．９０
（ｄ）；Ｈ4 ：６．０３；Ｈ2 ：６．２８（分割された
ｄ，ｄ）；Ｈ1 ：７．３０（分割されたｄ）
ジヒドロキシ−１６，１７−［ブチリデンビス（オキ
シ）］プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン工程Ａ ：（１１β，１６α）−２１−（アセチルオキ
シ）−１６，１７−［ブチリデンビス（オキシ）］−１
１−（ホルミルオキシ）プレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン 例１に記載のようにして得た２００ｇの化合物と１２０
０ｃｃの塩化メチレンを不活性ガス雰囲気下に周囲温度
で混合する。この混合物に９０ｃｃのブタナールを０±
１℃で添加し、次いで温度を０±１℃に保持しながら約
５分間で１００ｃｃの７２％過塩素酸を添加する。混合
物を同じ温度で２時間３０分撹拌し続け、次いで２リッ
トルの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加することによ
り中和し、混合物を０±２℃で３０分間撹拌する。次い
で１９０ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを添加し、混合物
を０±２℃で３０分間撹拌し続け、次いで周囲温度に再
加熱し、デカンテーションし、水性相を塩化メチレンで
抽出し、一緒にした有機相を水洗し、乾燥し、２０ｇの
活性炭で処理する。シクロヘキサン−メチルシクロヘキ
サン混合物を添加することにより容積を一定に保持しな
がら塩化メチレンを留去し、懸濁液を０±１℃で１時間
撹拌し、２００．４ｇの所期化合物を得た。これはその
まま次の工程に使用する。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ：０．８６及び０．９１；１９ＣＨ3 ：１．
３２（ｓ）；ブチリデンのＣＨ3 ：０．９２（ｔ）及び
０．９４（ｔ）；ＯＡｃ：２．１５及び２．１６
（ｓ）；Ｏ−ＣＨ−Ｏ：４．６３（ｔ）及び５．２０
（ｔ）；Ｈ16：４．８６（ｄ）及び５．１４（ｄ）；Ｃ
Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＯ：４．７１−４．８８；Ｈ11：
５．７１（ｍ）；Ｈ4 ：６．０４；Ｈ2 ：６．２８（分
割されたｄ，ｄ）；Ｈ1 ：６．９４（分割されたｄ）；
ＯＣＨ−Ｏ：８．１７（ｓ）工程Ｂ ：（１１β，１６α）−１１，２１−ジヒドロキ
シ−１６，１７−［ブチリデンビス（オキシ）］プレグ
ナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン 工程Ａで得た１９０ｇの化合物と１１４０ｃｃのジオキ
サンを不活性ガス雰囲気下に周囲温度で混合し、次いで
溶媒を３０〜３５℃で３５〜４０ｍｍＨｇの圧力下に存
在する水が除去されるまで蒸留し、約１リットルの容積
とする。２０〜２５℃に冷却した後、９５０ｃｃのメタ
ノールを添加し、次いで１０℃±１℃に冷却し、９２ｃ
ｃの０．９６Ｍメタノール苛性カリ溶液を添加する。１
時間撹拌し、次いでやはり１０℃±１℃で２ｃｃの酢酸
を添加する。再度３０分間撹拌し、次いで９．５ｇの活
性炭で処理する。その溶液を約６５℃にした９５０ｃｃ
の水に３５〜４０ｍｍＨｇの圧力下でゆっくりと添加す
る共に一定の容積を保持しながら蒸留を行い、次いで得
られた懸濁液を冷却し、周囲温度で２時間撹拌する。得
られた結晶を分離し、水洗し、次いで乾燥する。１５
９．３ｇの所期化合物を得た。この化合物を水とメチル
イソブチルケトンとの混合物（３／１）の５容に溶解
し、１時間撹拌しながら約６０℃となし、次いで２時間
で２０℃に冷却し、結晶を分離し、メチルイソブチルケ
トンで洗浄し、次いでかんそうすることにより精製す
る。最終的に１３７．７ｇの所期化合物を得た。 ［α］25 D ＝１０３．３（１％、ＣＨ2 Ｃｌ2 ）。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ：０．９３及び０．９９（ｓ）；１９ＣＨ
3 ：１．４６（ｓ）；ブチリデンのＣＨ3 ：０．９２
（ｔ）及び０．９３（ｔ）；ＣＯ−ＣＨ2 −Ｏ：４．２
０（ｄ）及び４．６３（ｄ）、４．２７（ｄ）及び４．
５２（ｄ）；Ｈ11：４．５２（ｍ）；Ｏ−ＣＨ−Ｏ：
４．５５（ｔ）及び５．１７（ｔ）；Ｈ16：４．９０
（ｄ）；Ｈ4 ：６．０３；Ｈ2 ：６．２８（分割された
ｄ，ｄ）；Ｈ1 ：７．３０（分割されたｄ）
【００１９】例３：（１１β，１６α）−１１，２１−
ジヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデ
ン）ビス（オキシ）］プレグナ−１，４−ジエン−３，
２０−ジオン 例１に記載のように得た１４０ｇの化合物、７００ｃｃ
のメタノール及び７００ｃｃのジオキサンを不活性ガス
雰囲気下に周囲温度で混合する。混合物を１０℃±１℃
に冷却し、３３．５ｃｃの０．８６Ｍメタノール苛性カ
リ溶液を５分間で添加し、次いで全体を同じ温度で１時
間撹拌し続ける。次に０．８ｃｃの酢酸を添加し、次い
で７ｇの活性炭で処理する。その溶液を７００ｃｃの水
に約２５℃で５０〜６０ｍｍＨｇの圧力下にゆっくりと
注ぐと共に一定の容積を保持するように蒸留を行う。添
加が終わったならば、１４０ｃｃの水を同じ条件で添加
し、次いで全体を約１０℃に冷却し、１時間撹拌する。
結晶を分離し、水洗し、乾燥する。１１８ｇの所期化合
物を得た。この化合物を５９０ｃｃのエタノール中で熱
間でペースト状にし、次いで分離し、乾燥する。１０６
ｇの化合物を４２３ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解
してなる溶液を約５０℃にした４２３ｃｃの水に注ぎ入
れることにより新たに精製を行う。約＋１５℃に冷却し
た後、結晶を分離し、乾燥する。１０３．６の所期化合
物を得た。Ｍｐ＝２８１℃。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ：０．８９（ｓ）；２１ＯＨ：３．１１
（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）；２１ＣＨ3 ：４．１７（ｄｄ，Ｊ
＝５及び２０Ｈｚ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝５及び２０
Ｈｚ）；Ｈ11：４．５１（ｍ）；Ｈ16：５．０５
（ｄ）；Ｈ4 ：６．０３（ｓ）；Ｈ2 ：６．２８（ｄ，
ｄ）；Ｈ1 ：７．２８（ｄ）
ジヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデ
ン）ビス（オキシ）］プレグナ−１，４−ジエン−３，
２０−ジオン 例１に記載のように得た１４０ｇの化合物、７００ｃｃ
のメタノール及び７００ｃｃのジオキサンを不活性ガス
雰囲気下に周囲温度で混合する。混合物を１０℃±１℃
に冷却し、３３．５ｃｃの０．８６Ｍメタノール苛性カ
リ溶液を５分間で添加し、次いで全体を同じ温度で１時
間撹拌し続ける。次に０．８ｃｃの酢酸を添加し、次い
で７ｇの活性炭で処理する。その溶液を７００ｃｃの水
に約２５℃で５０〜６０ｍｍＨｇの圧力下にゆっくりと
注ぐと共に一定の容積を保持するように蒸留を行う。添
加が終わったならば、１４０ｃｃの水を同じ条件で添加
し、次いで全体を約１０℃に冷却し、１時間撹拌する。
結晶を分離し、水洗し、乾燥する。１１８ｇの所期化合
物を得た。この化合物を５９０ｃｃのエタノール中で熱
間でペースト状にし、次いで分離し、乾燥する。１０６
ｇの化合物を４２３ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解
してなる溶液を約５０℃にした４２３ｃｃの水に注ぎ入
れることにより新たに精製を行う。約＋１５℃に冷却し
た後、結晶を分離し、乾燥する。１０３．６の所期化合
物を得た。Ｍｐ＝２８１℃。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ：０．８９（ｓ）；２１ＯＨ：３．１１
（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）；２１ＣＨ3 ：４．１７（ｄｄ，Ｊ
＝５及び２０Ｈｚ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝５及び２０
Ｈｚ）；Ｈ11：４．５１（ｍ）；Ｈ16：５．０５
（ｄ）；Ｈ4 ：６．０３（ｓ）；Ｈ2 ：６．２８（ｄ，
ｄ）；Ｈ1 ：７．２８（ｄ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 71/00 A61K 31/57 C07J 5/00 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】 次式（Ｖ） 【化１】 （ここで、波線は２個の異性体の存在を表わす。化合物
はこれらの異性体の混合物の形で現れる）の化合物を製
造するにあたり、次の一般式（II） 【化２】 （ここで、Ｒは水素原子、１〜８個の炭素原子を含有す
るアシル基、２〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ
カルボニル若しくはアラルコキシカルボニル基又は８個
までの炭素原子を含有するアルキル若しくはアリールス
ルホニル基を表わす）の化合物を酸性媒体中で塩素化又
は臭素化剤及びホルミルオキシル化剤で処理して次の一
般式(III) 【化３】 （ここで、Ｒは前記の通りであり、Ｈａｌは塩素又は臭
素原子を表わす）の化合物を得、この化合物を強酸の存
在下にアセトンで処理して次の一般式（IV） 【化４】 の化合物を得、この化合物を脱ハロゲン剤で処理して次
の一般式（Ｉ） 【化５】 （ここで、Ｒは前記の通りである）の化合物を得、この
化合物を強酸触媒の存在下にブタナールで処理して次式
（VI） 【化６】 （ここで、Ｒ及び波線は前記の通りである）の化合物を
得、この化合物を塩基性媒体中で加溶媒分解に付して式
（Ｖ）の所期化合物を得ることを特徴とする式（Ｖ）の
化合物の製造法。 - 【請求項２】 Ｒがアセチル基を表す請求項１に記載の
製造法。 - 【請求項３】 請求項１又は２記載の製造法において、 ・塩素化又は臭素化剤がＮ−クロル−及びＮ−ブロム−
アセトアミド、Ｎ−クロル−及びＮ−ブロム−スクシン
イミド、Ｎ−クロル−及びＮ−ブロム−フタルイミド、
Ｎ，Ｎ−ジクロル−及びＮ，Ｎ−ジブロム−ジメチルヒ
ダントイン、次亜塩素酸ｔ−ブチル及び次亜臭素酸ｔ−
ブチルより成る群から選択され、 ・ホルミルオキシル化剤がジメチルホルムアミド又はぎ
酸であり、 ・ケタール化中に使用される強酸が過塩素酸又はフルオ
ロ硼酸であり、 ・ケタール化が脱水剤の存在下に行われ、 ・脱ハロゲンがラジカル反応開始剤の存在下に水素化ト
リブチル錫の作用により行われ、 ・強酸触媒が過塩素酸であり、 ・最終の加溶媒分解がジオキサン中でメタノール苛性ソ
ーダ又はカリを使用するアルコーリシスであることを特
徴とする請求項１又は２記載の製造法。 - 【請求項４】 次式（Ｖ） 【化７】 （ここで、波線は２個の異性体の存在を表わす。化合物
はこれらの異性体の混合物の形で現れる）の化合物を製
造するにあたり、次の一般式（II） 【化８】 （ここで、Ｒは水素原子、１〜８個の炭素原子を含有す
るアシル基、２〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ
カルボニル若しくはアラルコキシカルボニル基又は多く
とも８個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアリー
ルスルホニル基を表わす）の化合物を酸性媒体中で塩素
化又は臭素化剤及びホルミルオキシル化剤で処理して次
の一般式(III) 【化９】 （ここで、Ｒは前記の通りであり、Ｈａｌは塩素又は臭
素原子を表わす）の化合物を得、この化合物を強酸の存
在下にアセトンで処理して次の一般式（IV） 【化１０】 の化合物を得、この化合物を強酸触媒の存在下にブタナ
ールで処理して次式(VII) 【化１１】 （ここで、Ｈａｌ、Ｒ及び波線は前記の通りである）の
化合物を得、この化合物を脱ハロゲン剤で処理して前記
の式（VI） 【化１２】 の化合物を得、この化合物を塩基性媒体中で加溶媒分解
に付して式（Ｖ）の所期化合物を得ることを特徴とする
式（Ｖ）の化合物の製造法。 - 【請求項５】 Ｒがアセチル基を表わすことを特徴とす
る請求項４に記載の製造法。 - 【請求項６】 請求項４又は５に記載の製造法におい
て、 ・塩素化又は臭素化剤がＮ−クロル−及びＮ−ブロム−
アセトアミド、Ｎ−クロル−及びＮ−ブロム−スクシン
イミド、Ｎ−クロル−及びＮ−ブロム−フタルイミド、
Ｎ，Ｎ−ジクロル−及びＮ，Ｎ−ジブロム−ジメチルヒ
ダントイン、次亜塩素酸ｔ−ブチル及び次亜臭素酸ｔ−
ブチルより成る群から選択され、 ・ホルミルオキシル化剤がジメチルホルムアミド又はぎ
酸であり、 ・ケタール化中に使用される強酸が過塩素酸又はフルオ
ロ硼酸であり、 ・ケタール化が脱水剤の存在下に行われ、 ・強酸触媒が過塩素酸であり、 ・脱ハロゲンがラジカル反応開始剤の存在下に水素化ト
リブチル錫の作用により行われ、 ・最終の加溶媒分解がジオキサン中でメタノール苛性ソ
ーダ又はカリを使用するアルコーリシスであることを特
徴とする請求項４又は５に記載の製造法。 - 【請求項７】 次式(VIII) 【化１３】 の化合物を製造に製造するにあたり、次の一般式（II） 【化１４】 （ここで、Ｒは水素原子、１〜８個の炭素原子を含有す
るアシル基、２〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ
カルボニル若しくはアラルコキシカルボニル基又は多く
とも８個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアリー
ルスルホニル基を表わす）の化合物を酸性媒体中で塩素
化又は臭素化剤及びホルミルオキシル化剤で処理して次
の一般式(III) 【化１５】 （ここで、Ｒは前記の通りであり、Ｈａｌは塩素又は臭
素原子を表わす）の化合物を得、この化合物を強酸の存
在下にアセトンで処理して次の一般式（IV） 【化１６】 の化合物を得、この化合物を脱ハロゲン剤で処理して次
の一般式（Ｉ） 【化１７】 （ここで、Ｒは前記の通りである）の化合物を得、この
化合物を塩基性媒体中で加溶媒分解に付して式（VIII）
の所期化合物を得ることを特徴とする式（VIII）の化合
物の製造法。 - 【請求項８】 Ｒがアセチル基を表わすことを特徴とす
る請求項７に記載の製造法。 - 【請求項９】 請求項７又は８に記載の製造法におい
て、 ・塩素化又は臭素化剤がＮ−クロル−及びＮ−ブロム−
アセトアミド、Ｎ−クロル−及びＮ−ブロム−スクシン
イミド、Ｎ−クロル−及びＮ−ブロム−フタルイミド、
Ｎ，Ｎ−ジクロル−及びＮ，Ｎ−ジブロム−ジメチルヒ
ダントイン、次亜塩素酸ｔ−ブチル及び次亜臭素酸ｔ−
ブチルより成る群から選択され、 ・ホルミルオキシル化剤がジメチルホルムアミド又はぎ
酸であり、 ・ケタール化中に使用される強酸が過塩素酸又はフルオ
ロ硼酸であり、 ・ケタール化が脱水剤の存在下に行われ、 ・脱ハロゲンがラジカル反応開始剤の存在下に水素化ト
リブチル錫の作用により行われ、 ・最終の加溶媒分解がジオキサン中でメタノール苛性ソ
ーダ又はカリを使用するアルコーリシスであることを特
徴とする請求項７又は８に記載の製造法。 - 【請求項１０】 新規な工業用化合物としての次式(II
I) 【化１８】 （ここで、Ｈａｌ及びＲは請求項１に記載の通りであ
る）の化合物。 - 【請求項１１】 新規な工業用化合物としての次式（I
V） 【化１９】 （ここで、Ｈａｌ及びＲは請求項１に記載の通りであ
る）の化合物。 - 【請求項１２】 新規な工業用化合物としての次式
（Ｉ） 【化２０】 （ここで、Ｒは２〜８個の炭素原子を含有するアルコキ
シカルボニル若しくはアラルコキシカルボニル基又は多
くとも８個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアリ
ールスルホニル基を表わす）の化合物。 - 【請求項１３】 新規な工業用化合物としての次式（V
I） 【化２１】 （ここで、Ｒ及び波線は請求項１に記載の通りである）
の化合物。 - 【請求項１４】 新規な工業用化合物としての次式(VI
I) 【化２２】 （ここで、Ｈａｌ及びＲは請求項１に記載の通りであ
る）の化合物。
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