JP2000128897A - ブデソニドの２２ｒエピマ―を調製する立体選択的な方法 - Google Patents

ブデソニドの２２ｒエピマ―を調製する立体選択的な方法

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JP2000128897A JP11291384A JP29138499A JP2000128897A JP 2000128897 A JP2000128897 A JP 2000128897A JP 11291384 A JP11291384 A JP 11291384A JP 29138499 A JP29138499 A JP 29138499A JP 2000128897 A JP2000128897 A JP 2000128897A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 90％を超える純度を有するブデソニドのC-22
Rエピマーを調製する立体選択的な方法を提供する。 【解決手段】 a)9α-ブロモ-デソニドまたは9α-ヨー
ド-デソニドを、HBr水溶液およびHI水溶液から選択され
るハロゲン化水素酸の存在下にてブチルアルデヒドと反
応させることにより立体選択的にケタール交換して9α-
ブロモ-ブデソニドまたは9α-ヨード-ブデソニドを生成
させ、b)工程a)で得られた9α-ブロモ-ブデソニドまた
は9α-ヨード-ブデソニドを脱ハロゲン化剤で処理す
る、ことを含んでなる90％を超える純度を有するブデソ
ニドのC-22Rエピマーを調製する立体選択的な方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗炎症活性を有す
るグルココルチコイドであるブデソニド(budesonide)
を、対応の22Sエピマーよりも薬理上活性な22Rエピマー
の形態で調製する立体選択的な方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アセタール炭素がC-22位に存在するた
め、ブデソニド（即ち、[16,17-ブチリデンビス(オキ
シ)-11,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジ
オン]）は、C-22位においてエピマーの形態で存在す
る。ブデソニドの22Rエピマーは、エピマーBと呼ばれる
こともあり、薬理学的観点から最も活性が高い。
【０００３】このため、22Rエピマーを調製する立体選
択的な方法、並びに非立体選択的な方法で得られた22R
と22Sの両エピマーを含有する混合物から高純度の22Rブ
デソニドを単離する分離方法を開発する努力が払われ続
けてきた。
【０００４】EP-569 369には、22Rブデソニドの調製方
法が記載されており、11β,16α,17α,21-テトラヒドロ
キシ-1,4-プレグナジエン-3,2-ジオン21-アセテートを
出発原料とし、70〜80％のHF水溶液中にてブチルアルデ
ヒドで処理し、次いでアセテートをブデソニドへ加水分
解している。
【０００５】EP-A-164 636には、ブデソニドと構造上相
関する16,17-プレグナンアセタールの調製が記載されて
おり、Rエピマーを多く含む混合物の状態で調製され、1
6-α-ヒドロキシプレドニゾロンの対応の16-α,17α-ア
セトニド(acetonide)（または16,17-ジオール）を、濃
度が90％以下のHF水溶液中またはHCl水溶液中にてブチ
ルアルデヒドでケタール交換(transketalisation)して
いる。
【０００６】EP-569 369およびEP-A-164 636に記載の方
法にもあるように、腐蝕性の強いHFの使用には特別な設
備が必要であり、そのため製造コストが高くなり、その
上、特に非常に高濃度で使用した場合には、その廃棄に
伴って深刻な環境問題が生じる。
【０００７】EP-A-164 636の実施例から推測されるよう
に、2種のエピマーの混合物が常に得られ、Rエピマーが
90％を超えることは有り得ない。HCl水溶液の存在下で
操作を行う場合では、収率は改善されず、かつ得られる
生成物の純度は低い。
【０００８】EP-A-262 108には、プレグナン誘導体の11
β-ヒドロキシ-16,17-アセタールのエピマー混合物の調
製方法が記載されており、対応の16,17-ジオールまたは
16,17-アセトニドをカルボニル化合物と、酸触媒（好ま
しくは、過塩素酸）の存在下にて炭化水素溶媒（例え
ば、イソオクタン）またはハロゲン化炭化水素溶媒（例
えば、クロロホルムもしくは塩化メチレン）中にて反応
させている。EP-A-262 108には、優先的に22Rエピマー
を調製する方法も記載されている。反応は、微粒子状の
大量の（有機基質に対して重量で約20倍の）粒状物質
（例えば、砂またはセラミック物質）の存在下で行われ
ている。いずれにせよ、この反応は、上述の有機溶媒の
1種の存在下で行われており、有機溶媒の使用はその毒
性のため避けるべきである。
【０００９】GB 1,429,922には、ブデソニドおよびその
構造類似体の合成が記載されており、11β,21-ジヒドロ
キシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの対応の16α,1
7α-ジオールをジオキサン中、過塩素酸の存在下にてア
ルデヒドで処理している。この方法では、C-22位におけ
るエピマーの混合物が生成する。米国特許第3,928,326
号またはGB 1,428,416に記載されているように、この混
合物の分離は実施が困難であり、ゲル濾過等の技術によ
ってのみ得ることができる。そのためスケールアップは
ほとんど不可能である。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】従って、ブデソニドの
R22エピマーの調製にとっては、時間のかかる高コスト
の精製手順を必要とせず、当該技術分野で公知の方法の
欠点を有さない立体選択的な方法が必要であると考えら
れる。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本出願人は、驚くべきこ
とに、以下に報告する式(II)のデソニド誘導体である特
定の基質を、HBrおよびHIから選択されるハロゲン化水
素酸(halohydric acid)水溶液の存在下にてブチルアル
デヒドでケタール交換することにより、90％を超える純
度を有するブデソニドの22Rエピマーを得ることに成功
した。必要であれば、1回以上の再結晶手順によって所
望の22Rエピマーについて反応生成物をさらに濃縮して
もよい。
【００１２】さらに本出願人は、予想外にも、前述の反
応生成物を脱ハロゲン化して以下に示す式(I)の最終ブ
デソニドを生成させる際に、C-22位におけるエピマー間
の比が実質的に変化しないままであることを見出した。
【００１３】従って、本発明は、90％を超える純度を有
する式(I)
【化４】 の22Rエピマーの形態でブデソニドを調製する立体選択
的な方法であって、以下の工程： a)式(II)
【化５】 （式中、YはBrおよびIから選択される）のデソニド誘導
体を、HBrおよびHIから選択されるハロゲン化水素酸の
水溶液中にてブチルアルデヒドと反応させることにより
立体選択的にケタール交換して式(III)
【化６】 （式中、Yは同上）の化合物を生成させる工程、 b)工程a)で得られた式(III)の9α-ブロモ-ブデソニドま
たは9α-ヨード-ブデソニドを脱ハロゲン化剤で処理し
て式(I)のブデソニドを生成させる工程を含んでなる前
記方法を提供する。
【００１４】以下、本発明の方法の特徴および利点をよ
り詳細に説明する。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明の方法により、C-22位にお
けるエピマーのR/S比が90:10を超えるブデソニドの獲得
が可能となる。
【００１６】特に、本出願人は、本発明に従うHBr水溶
液またはHI水溶液中でのケタール交換条件にて、90:10
を超えるR/S比を有するブデソニドが、通常10時間より
も短い時間で形成されることを見出した。先行技術のHF
水溶液中でのケタール交換に比べると、本発明のHBr水
溶液およびHI水溶液中での反応は、高純度の22Rブデソ
ニドを高収率で生成し、かつ、環境に対する影響が少な
くてHBr水溶液の溶解力が強いことから工業規模の方法
でもより高い信頼性と安全性を保証するため、驚くほど
有利である。むしろ、先行技術では、ハロゲン化水素酸
の溶解力が、HFからより高分子量の酸に向かって減少す
ることが示唆されていた。
【００１７】本発明の典型的な実施態様によれば、工程
a)では、ケタール交換基質として式(II)のハロヒドリン
（式中、YはBrおよびIから選択されるものであり、該化
合物は市販の製品から容易に調製することができる）を
用いて、式(III)の対応の化合物である9α-ブロモ-ブデ
ソニドまたは9α-ヨード-ブデソニドを得、この化合物
を工程b)で脱ハロゲン化して式(I)のブデソニドを生成
させる。
【００１８】本発明の好適な実施形態によれば、ケター
ル交換基質は式(II)（式中、YはBrである）の化合物、
即ち、9α-ブロモ-デソニドからなる。
【００１９】工程a)は、式(II)の基質をブチルアルデヒ
ドと好ましくは1:1〜1:5、より好ましくは1:3〜1:4のモ
ル比（式(II)の基質のモル量に対するアルデヒドのモル
量として表現）で反応させることにより行う。
【００２０】工程a)は、HBrおよびHIから選択されるハ
ロゲン化水素酸の水溶液の存在下、20重量％〜70重量％
の濃度にて行う。濃度が約48％〜62％、典型的には約48
％のHBr水溶液または濃度が約47％〜67％、典型的には
約55％〜57％のHI水溶液（市場で入手可能な製品に相
当）を好ましくは使用する。
【００２１】工程a)のケタール交換反応は、好ましくは
10℃〜20℃、より好ましくは20℃の温度で行う。
【００２２】前記反応は、通常、式(II)の基質1重量部
あたり1〜20容量部のHBr水溶液またはHI水溶液を用いて
行う。
【００２３】本発明の典型的な実施形態によれば、ケタ
ール交換は、反応溶媒として主にハロゲン化水素酸の水
溶液中で行う。いずれの場合にも、他の適切な水混和性
有機溶媒を任意に添加してもよい。
【００２４】工程a)では、式(III)の9α-ブロモ-ブデソ
ニドまたは9α-ヨード-ブデソニドが生成し、C-22位に
おけるエピマー間のR/S比は約90:10であり、反応時間は
10時間よりも短く、好ましくは約5時間である。
【００２５】式(III)の生成物は、典型的には、予め0℃
〜5℃の温度に冷却しておいた水中で沈殿させ、反応混
合物の容量に対して約10容量部に等しい量で反応混合物
から単離する。
【００２６】工程a)から得られる生成物を所望の22Rエ
ピマーについて濃縮するためには、工程a)の生成物を適
切な溶媒または溶媒混合物から1回以上結晶化して精製
すればよい。
【００２７】好ましくは式(III)の化合物の結晶化に使
用する溶媒は、水、メチルアルコール、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、および
これらの混合物からなる群より選択する。
【００２８】精製すべき生成物を再度溶解させる温度
は、好ましくは20℃〜40℃である。本発明の好適な実施
形態によれば、工程a)の生成物をメチルアルコール／水
から20℃〜40℃の温度にて結晶化させて精製する。
【００２９】工程a)の生成物（任意に結晶化して精製し
たもの）を、次いで工程b)において脱ハロゲン化し、式
(I)の対応の生成物を生成させる。
【００３０】HBr水溶液またはHI水溶液中で工程a)のケ
タール交換で達成されたC-22位におけるブデソニドエピ
マー間の比は、予想外にも、工程b)の脱ハロゲン化にお
いて少なくとも維持されるか、または22Rエピマーを約1
％増加させる。
【００３１】工程b)の脱ハロゲン化反応は、典型的には
50℃〜70℃の温度で行う。脱ハロゲン化剤は、典型的に
は水素化トリブチル錫等の水素化有機錫であり、典型的
にはラジカル開始剤（例えば、α,α'-アゾイソブチロ
ニトリルまたは過酸化ベンゾイル）の存在下、通常エー
テル系溶媒（例えば、イソプロピルエーテル、エチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン）中で、または酢酸エチ
ル、アセトニトリル中で、または芳香族系溶媒（例え
ば、トルエン）中で、または非プロトン性溶媒（例え
ば、ジメチルホルムアミド）中で使用される。
【００３２】本発明の好適な実施形態によれば、工程b)
では、水素化トリブチル錫をα,α'-アゾイソブチロニ
トリルの存在下で使用し、溶媒はテトラヒドロフランで
あり、温度は50℃〜70℃である。
【００３３】式(III)の中間体および式(I)の最終生成物
の立体化学、並びに精製処理によって得られる生成物が
あればその立体化学を、適切なカラムによるHPLC分析で
評価した。
【００３４】以下の実施例は、本発明を説明するための
ものであり、本発明を限定するものではない。
【００３５】
【実施例】実施例１ 式(II)の9α-ブロモ-デソニドを出発材料とする式(III)
の9α-ブロモ-ブデソニドの調製 a)ケタール交換：9α-ブロモ-デソニド(27g)を攪拌下、
温度10℃にて、48％臭化水素酸水溶液(270ml)およびブ
チルアルデヒド(21.6ml)からなる混合溶液へ添加した。
反応を6時間続けた。反応塊を、予め5℃に冷却しておい
た水(2,700ml)へ注ぎ込んで懸濁液を得、濾過して固形
分を分離した。
【００３６】精製：この固形分をジイソプロピルエーテ
ル(270ml)中、40℃で破砕した。破砕物をメタノール(40
0ml)に40℃で溶解し、水(400ml)を加えて再度沈殿させ
た。この操作を2回行った。次いで固形分を、炭素(2g)
で予め脱色しておいた酢酸エチル(50ml)とテトラヒドロ
フラン(150ml)の混合溶液に溶解した。得られた溶液を
減圧下で濃縮し、容量を40mlとした。ジイソプロピルエ
ーテル(200ml)を添加して固形分を沈殿させ、次いで濾
過し、減圧下、40℃にて乾燥させた。R/S比が95:5の9α
-ブロモ-ブデソニド16.5g（収率＝59％）を得た。
【００３７】実施例２ 9α-ブロモ-デソニド(II)を出発材料とする9α-ブロモ-
ブデソニド(III)の調製 a)ケタール交換：9α-ブロモ-デソニド(30g)を攪拌下、
温度20℃にて、ブチルアルデヒド(24ml)および48％臭化
水素酸水溶液(300ml)からなる混合溶液へ添加した。反
応を4時間続けた。反応塊を、予め5℃に冷却しておいた
水(3,000ml)へ注ぎ込んで懸濁液を得、濾過して固形分
を分離した。
【００３８】精製：この固形分をテトラヒドロフラン(1
50ml)に40℃で溶解し、減圧下で濃縮して油状物質を
得、そこへジイソプロピルエーテル(150ml)を加えた。
濾過して生成物を得、次いでこの生成物を40℃でメタノ
ール(550ml)に再度溶解し、水(550ml)を加えて再度沈殿
させた。濾過し、減圧下、40℃にて乾燥させて、R/S比
が97:3の9α-ブロモ-ブデソニド19g（収率=62％）を得
た。
【００３９】実施例３ 9α-ブロモ-デソニド(II)を出発材料とする9α-ブロモ-
ブデソニド(III)の調製 a)ケタール交換：9α-ブロモ-デソニド(53g)を攪拌下、
温度20℃にて、48％臭化水素酸水溶液(530ml)へ添加し
た。次いでブチルアルデヒド(42.4ml)を滴下した。混合
物を2.5時間反応させた。反応塊を、予め5℃に冷却して
おいた水(4,000ml)へ注ぎ込んで懸濁液を得、濾過して
固形分を分離した。
【００４０】精製：この固形分を塩化メチレン(500ml)
に40℃で溶解し、室温で水を加えて再度沈殿させ、次い
で減圧下で濃縮して容量を減らし、ジイソプロピルエー
テル(500ml)を添加した。濾過して固形分を分離し、こ
の固形分を40℃で塩化メチレン(600ml)とメタノール(15
ml)の混合溶液に再度溶解した。混合物を減圧下で濃縮
して容量を減らした後、ジイソプロピルエーテル(380m
l)を加えた。このようにして得られた固体生成物を濾過
し、減圧下、40℃にて乾燥させて、エピマーR/S比が97:
3の9α-ブロモ-ブデソニド32.4g（収率=59％）を得た。
【００４１】実施例４ b)脱臭素化：実施例３によって調製した9α-ブロモ-ブ
デソニド(32.4g)をテトラヒドロフラン(324ml)に溶解し
た。次いで水素化トリブチル錫(17.8ml)とα,α'-アゾ
イソブチロニトリル(0.32g)を添加して、反応混合物を1
6時間還流させた。9α-ブロモ-ブデソニドが完全に消失
したら（HPLCによって判明）、混合物を減圧下にて濃縮
し、ジイソプロピルエーテル(250ml)で希釈し、10℃に
冷却して濾過した。固体生成物をジイソプロピルエーテ
ルで洗浄し、最終的に風乾させた。エピマーR/S比が98:
2のブデソニド24.0g（収率＝88％）を得た。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 90％を超える純度を有する式(I) 【化１】 の22Rエピマーの形態でブデソニドを調製する立体選択
    的な方法であって、以下の工程： a)式(II) 【化２】 （式中、YはBrおよびIから選択される）のデソニド誘導
    体を、HBr水溶液およびHI水溶液から選択されるハロゲ
    ン化水素酸の存在下にてブチルアルデヒドと反応させる
    ことにより立体選択的にケタール交換して式(III)（式
    中、Yは同上）の化合物を生成させる工程、 b)工程a)で得られた式(III) 【化３】 の9α-ブロモ-ブデソニドまたは9α-ヨード-ブデソニド
    を脱ハロゲン化剤で処理して式(I)のブデソニドを生成
    させる工程、を含んでなる前記方法。
  2. 【請求項２】 工程a)におけるブチルアルデヒド／9α-
    ブロモ-デソニドまたはブチルアルデヒド／9α-ヨード-
    デソニドのモル比が1:1〜1:5である、請求項１記載の方
    法。
  3. 【請求項３】 前記モル比が1:3〜1:4である、請求項２
    記載の方法。
  4. 【請求項４】 工程a)におけるハロゲン化水素酸水溶液
    の濃度が20重量％〜70重量％である、請求項１記載の方
    法。
  5. 【請求項５】 前記ハロゲン化水素酸がHBr水溶液の場
    合には前記濃度が48重量％であり、前記ハロゲン化水素
    酸がHI水溶液の場合には前記濃度が55重量％〜57重量％
    である、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 工程a)を、基質1重量部あたり1〜20容量
    部のHBr水溶液またはHI水溶液を用いて行う、請求項１
    記載の方法。
  7. 【請求項７】 工程a)を温度10℃〜20℃で行う、請求項
    １記載の方法。
  8. 【請求項８】 工程a)を反応時間2〜10時間で行う、請
    求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 工程a)の生成物である9α-ブロモ-ブデ
    ソニドまたは9α-ヨード-ブデソニドを、水、メチルア
    ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソ
    プロピルエーテル、およびこれらの混合物からなる群よ
    り選択される溶媒から再結晶させて精製する、請求項１
    記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記溶媒がメチルアルコール／水の混
    合溶液である、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 脱ハロゲン化工程b)を温度50〜70℃で
    行う、請求項１記載の方法。
  12. 【請求項１２】 工程b)を、水素化有機錫を用いてラジ
    カル開始剤の存在下にて行う、請求項１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記水素化有機錫が水素化トリブチル
    錫であり、前記ラジカル開始剤がα,α'-アゾイソブチ
    ロニトリルである、請求項12記載の方法。
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