CN117858886A - Δ9,11类固醇的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过使用HI将9,11‑环氧类固醇脱氧来制备Δ9,11类固醇的方法。所公开的方法选择性地形成Δ9,11类固醇例如伐莫洛龙并且还可用于药物纯度的Δ9,11类固醇的类固醇合成。
Description
描述了一种通过使用HI将9,11-环氧类固醇脱氧来制备Δ9,11类固醇的方法。所公开的方法选择性地形成Δ9,11类固醇例如伐莫洛龙(Vamorolone)并且还可用于药物纯度的Δ9,11类固醇的类固醇合成。
发明背景
糖皮质激素是许多炎性病症的标准治疗药物，但长期使用会产生一系列副作用。最近，发现Δ9,11类固醇类似物有望成为治疗慢性炎性疾病的安全药物来源。
典型的糖皮质激素如皮质醇，泼尼松和泼尼松龙具有Δ9,11类固醇对应物，如替拉扎特(Tirilazad)，VBP1和阿奈可他(Anecortave)。对于这样的Δ9,11类固醇，需要新的合成方法。
此外，具有治疗效用的皮质类固醇例如莫米松，美他米松(metametasone)和倍氯米松的合成需要类固醇分子的C-9和C-11位的官能化。官能团通常通过Δ9,11类固醇中间体引入。因此，具有治疗效用的Δ9,11类固醇的合成以及Δ9,11类固醇中间体的合成变得越来越重要。
用于制备Δ9,11类固醇，即具有9,11-双键的类固醇的方法是本领域已知的。例如，11-羟基类固醇可以转化为相应的甲磺酸盐(通过用甲磺酰氯处理类固醇)，其通过消除反应转化为Δ9,11类固醇。然而，相应的现有技术方法在从11-羟基类固醇开始的情况下不是区域特异性的并且通常导致含有高和非所需含量的Δ11,12类固醇的Δ9,11类固醇的混合物。这些区域异构产物的分离是困难的，通常需要费力的物理分离步骤，导致增加的成本和较低的收率。
其他合成策略也是已知的：US5,399,727公开了在有机溶剂中由9-羟基类固醇与氯磺酸合成特定的Δ9,11类固醇。EP0969012公开了一种使用PCl5,PCl3,POCl3或SO2Cl2和咪唑或PPh3和CCl4对11-羟基类固醇进行区域选择性脱水的方法。这些方法非常苛刻，需要有毒化学品，并导致意外的副产物和杂质。
伐莫洛龙(17α,21-二羟基-16α-甲基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮)是一种活性药物成分(API)，其是例如用于治疗DMD的临床候选药物。
因此，伐莫洛龙是一种具有高度治疗价值的新型Δ9,11类固醇。
伐莫洛龙目前由商业上可获得的3TR(乙酸四烯酯)生产—参见方案2。在步骤a中，将TMS咪唑，MeMgCl和THF添加到3TR中，随后在步骤b中添加CuAc2,H2O,DMPU,MeMgCl和THF。在用甲苯中的过乙酸处理下，在步骤c中由化合物2形成中间体3。用NaHSO3和TFA(步骤d)，EtOAc和庚烷(步骤e)和乙腈研磨(步骤f)处理之后，添加在CH2Cl2中的HBr(步骤g)，并将MeOH(步骤h)用于结晶以形成乙酰基-伐莫洛龙4。用在MeOH中的K2CO3，然后用HCl将乙酰基-伐莫洛龙脱去乙酰基，以获得伐莫洛龙(步骤i)。该合成公开于Bioorganic&MedicinalChemistry,第21卷，第8期，2013年4月15日，第2241-2249页。
方案2：现有技术中的伐莫洛龙制备
该方法难以控制，需要使用几种有毒和危险的化学品，因此是一种没有吸引力的伐莫洛龙合成方法。
总之，需要一种更直接和安全的方法来以高收率和受控的药物纯度生产伐莫洛龙和其他Δ9,11类固醇，从而消除最终产品中大量杂质和副产物(例如类固醇副产物)的存在。
发明概述
本发明通过提供一种方便，无毒和定量合成伐莫洛龙和其他Δ9,11类固醇的方法满足了这一需要。新的合成方法令人惊讶地简单，并显著减少了类固醇副产物。对于伐莫洛龙和其他Δ9,11类固醇的合成，将HI用于对9,11环氧化物类固醇前体进行脱氧，所述前体是例如保护的，例如乙酰化的商业化的8-DM或未保护的商业化的8-DM((1S,2S,13R,14R,15S,17S)-14-羟基-14-(2-羟基乙酰基)-2,13,15-三甲基-18-氧杂戊环[8.8.0.01,17.02, 7.011,15]十八碳-3,6-二烯-5-酮)。Δ9,11类固醇，例如8-DM，是商业上可获得的，并且保护基(连接到21-OH部分)可以使用本领域可获得的常规合成方法连接。
因此，本发明提供了用于制备式I的Δ9,11类固醇的方法，
其中虚线是单键或双键；R1是H或OH；R2或R3中的一个是CH3并且另一个是H，或两者都是H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺；在整个本说明书中，叔胺可以是线性或环状亚结构的一部分。
优选的是用于制备式Ia的Δ9,11类固醇的方法，
其中：
虚线为单键或双键；R1是H或OH；R2或R3中的一个是CH3并且另一个是H，或两者都是H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分。
更优选的是用于制备式Ib的Δ9,11类固醇的方法，
其中：
R1是H或OH；R2或R3中的一个是CH3并且另一个是H，或两者都是H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分。
甚至更优选的是用于制备式Ic的Δ9,11类固醇的方法，
其中：
虚线为单键或双键；R2或R3中的一个是CH3并且另一个是H，或两者都是H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分。
甚至更优选的是用于制备式Id的Δ9,11类固醇的方法，
其中：
R2或R3中的一个是CH3并且另一个是H，或两者都是H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分。
甚至更优选的是用于制备式Ie的Δ9,11类固醇的方法，
其中：
虚线为单键或双键；R3是CH3或H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分。
甚至更优选的是用于制备式If的Δ9,11类固醇的方法，
其中：
R3是CH3或H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分。
特别优选的是用于制备如上定义的式Ia至If中任一式的Δ9,11类固醇的方法，其中X是H，OH或OAc。
最优选的是用于制备以下Δ9,11类固醇之一的方法：
本发明要求保护的方法包括用氢碘酸HI处理式II的9,11-环氧-类固醇以形成式I的化合物，
其中虚线是单键或双键；R1是H或OH；R2或R3中的一个是CH3并且另一个是H，或两者都是H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分。
优选地，本发明要求保护的方法包括用氢碘酸HI处理式IIa的9,11-环氧-类固醇以形成式Ia的化合物
其中虚线是单键或双键；R1是H或OH；R2或R3中的一个是CH3并且另一个是H，或两者都是H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分。
更优选地，本发明要求保护的方法包括用氢碘酸HI反应处理式IIb的9,11-环氧-类固醇以形成式Ib的化合物，
其中R1是H或OH；R2或R3中的一个是CH3并且另一个是H，或两者都是H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分。
甚至更优选地，本发明要求保护的方法包括用氢碘酸HI反应处理式IIc的9,11-环氧-类固醇以形成式Ic的化合物，
其中虚线是单键或双键；R2或R3中的一个是CH3并且另一个是H，或两者都是H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C5-C12环烷基，芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分。
甚至更优选地，本发明要求保护的方法包括用氢碘酸HI处理式IId的9,11-环氧-类固醇以形成式Id的化合物，
其中R2或R3中的一个是CH3并且另一个是H，或两者都是H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分。
甚至更优选地，本发明要求保护的方法包括用氢碘酸HI处理式IIe的9,11-环氧-类固醇以形成式Ie的化合物，
其中虚线是单键或双键；R3是CH3或H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分。
甚至更优选地，本发明要求保护的方法包括用氢碘酸HI处理式IIf的9,11-环氧-类固醇以形成式If的化合物，
其中R3是CH3或H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分。
更优选地，本发明要求保护的方法包括用氢碘酸HI分别处理VBP1，阿奈可他和替拉扎特的9,11-环氧-类固醇，以分别形成VBP1，阿奈可他和替拉扎特。
最优选地，本发明要求保护的方法包括用氢碘酸HI处理为8-DM或8-DM-乙酸酯的9,11-环氧-类固醇，以分别形成伐莫洛龙和伐莫洛龙乙酸酯。
发明详述
本文所用的术语“烷基”是指直链或支链不饱和烃链；优选的是具有1至6个碳原子的C1-C6烷基。烷基和C1-C6烷基的定义包括例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，正戊基，正己基，1,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丁基。
术语“烷氧基”是指单键合于氧的烷基(碳和氢链)基团，R-O；优选的是具有1至6个碳原子的C1-C6烷氧基。
术语“卤代”优选指溴代，氯代或碘代。
除非另有定义，与本发明有关的“环烷基”是环状饱和烃基。优选的是具有5至12个环C-原子的C5-C12环烷基。
除非另有定义，与本发明有关的“芳基”是芳族烃。优选苯基或取代的苯基。术语“杂芳基”定义芳基，其可以具有一个，两个或多个选自O，N，P和S的杂原子，并且可以任选地被另外的基团取代。芳基可以是取代的或未取代的。“取代的芳基”是指如上定义但含有一个或多个取代基的芳基。优选的是含有一个或多个烷氧基取代基(例如甲氧基)和/或一个或多个卤素(例如Cl)的取代的芳基。杂芳基可以是取代的或未取代的。“取代的杂芳基”是指如上定义但含有一个或多个取代基的杂芳基。优选的是含有一个或多个烷氧基取代基(例如甲氧基)和/或一个或多个卤素(例如Cl)的取代的杂芳基。
术语“叔胺”表示其中氮原子与三个有机基团键合的氨基，其中这些基团中的两个也可以一起成为环的一部分。在本发明中，NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分。优选的叔胺是取代或未取代的哌嗪部分，例如
短语“有机相”在本说明书中缩写为“OP”，“水相”缩写为“AP”。
术语“药物纯度”定义为通过HPLC或其他常规方法测定的至少99wt％纯的本发明的化合物，例如Δ9,11类固醇。更优选地，通过HPLC或其他常规方法测定的本发明的化合物例如Δ9,11类固醇为至少99,5wt％纯。最优选地，通过HPLC或其他常规方法测定的本发明的化合物例如Δ9,11类固醇为至少99,9wt％纯。
本发明方法中使用的下列溶剂和试剂用所示的缩写表示：乙酸乙酯(EtOAc)；乙酸(HOAc)；四氢呋喃(THF)；二甲亚砜(DMSO)；三乙胺(Et3N)；二异丙基乙胺(Hünigs碱)；甲醇(MeOH)；1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；三苯基膦(PPh3)；二异丙醚(iPr2O)；二甲氧基乙烷(DME)；叔丁基甲基醚(t-BuOMe)；N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)；二甲基甲酰胺(DMF)；对甲苯磺酰氯(TsCl)；Bu3Sn2O(TBTO)；聚甲基氢硅氧烷(PMHS)。
本发明包括将式II的类固醇脱氧以形成式I的Δ9,11类固醇的方法，命名为方法A，如反应方案A所示。
反应方案A
在反应方案A中，用HI处理式II的化合物以形成式I的化合物。本发明进一步包括如上所示的反应方案A的方法，其中使用式IIa,II,IIc,IId或IIe的化合物代替式II的化合物。
作为实例，示出了反应方案A’。在反应方案A’中，用HI处理式IId的化合物以形成式Id的化合物。
反应方案A’
最优选的是分别合成伐莫洛龙和伐莫洛龙乙酸酯(参见反应方案B和B’)。
反应方案B：伐莫洛龙乙酸酯的合成
在反应方案B中，用HI处理8-DM乙酸酯以形成伐莫洛龙乙酸酯。
反应方案B’：伐莫洛龙的合成
在反应方案B’中，用HI处理8-DM以形成伐莫洛龙。令人惊讶的是，伯醇(8-DM中的21-羟基)不会转化为相应的烷基碘(21-I)。
根据本发明，本发明使用HI的脱氧反应可以在任何有机溶剂中进行。然而，溶剂的选择受到限制，因为溶剂需要对强酸(HI)和可能形成的I2是稳定的，并且也不应干扰任何反应中间体(例如碘醇)。这减少了溶剂选择的数量。
任何芳族溶剂，任何氯化溶剂(CH2Cl2，氯仿，1,2-DCE等)并且可以使用任何腈溶剂或任何这些溶剂的混合物。优选的芳族溶剂是甲苯，二甲苯，苯，PhCF3。优选的氯化溶剂是CH2Cl2，氯仿，1,2-DCE。优选的腈溶剂是MeCN，丙腈，丁腈。
根据本发明，最优选的是三种溶剂，即甲苯，MeCN和CH2Cl2。这些溶剂可以单独使用或以三种溶剂中任何一种的混合物或所有三种溶剂的混合物使用。
也可以使用在HI存在下稳定的醇溶剂。例如，可以使用CF3CH2OH和HFIP(六氟异丙醇)。
也可以使用在HI存在下稳定的醚溶剂。例如，可以使用DIPE(二异丙醚)。
该反应也可以在没有任何其他溶剂的有机酸中直接进行，例如直接在甲酸，乙酸(即AcOH)，TFA等中进行。根据本发明的有机酸的实例是乙酸，TFA，甲酸和丙酸。
更优选地，有机酸是AcOH。有机酸，优选AcOH，是该反应的良好溶剂，因为它们促进C11上羟基的消除。然而，在该实施方案中，优选需要在用Na2SO3水溶液淬灭所形成的碘之前添加有机溶剂(例如甲苯，MeCN和CH2Cl2)，以避免不溶性残余物的副产物形成。
根据本发明的另一种溶剂是H2O，其中反应也进行。优选地，H2O以与上述任何有机酸的混合物形式使用。然而，在没有有机酸的H2O中，将形成I2并将从H2O中沉淀。这产生了定量去除沉淀的I2的需要。
试剂氢碘酸HI优选以高浓度含水形式使用，更优选浓度为1％-70％，优选5％-70％，更优选10％-70％，甚至更优选30％-70％质量的含水HI，最优选48-57％质量的含水HI或64％-68％质量的含水HI。
使用氢碘酸的脱氧反应在低于室温RT(即25℃)，优选低于15℃，更优选低于10℃，最优选低于5℃，例如1至5℃的温度下进行。
为纯化式II的化合物，将最终化合物重结晶。可以从极性溶剂例如水或醇及其混合物中进行重结晶，并且可供选择地使用乙腈，丙酮，甲乙酮(MEK)，甲基异丙基酮(MIK)及其混合物进行重结晶。优选地，从异丙醇(iPr-OH)或iPr-OH和水的混合物中进行重结晶。更优选地，在60:40wt％至100:0wt％，优选在80:20wt％至100:0wt％的iPr-OH:水的混合物中进行重结晶。
通常，粗伐莫洛龙从异丙醇或异丙醇水混合物中的最后结晶能够提供大于1wt％的纯度升级，例如从98.5wt％至99.6wt％和99.9wt％之间，同时仍提供高于90％的良好收率。通过结晶的该最终精制(polishing)步骤允许极好地控制最终API的杂质分布。
在本发明的另一个方面，在式II,IIa,IIb,IIc,IId,IIe或IIf的脱氧之前，可以分别添加C-21上伯羟基的保护基来代替部分X。
代替X的保护基是OR，其中R是C(O)RI，其中RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基。
在添加保护基之后，进行根据本发明的脱氧，然后进行脱保护步骤，即其中除去保护基的步骤。
在该步骤中，部分X，其为OR，其中R为C(O)RI，并且RI为CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，被转化为X，其为OH。OH还可以用甲氧基甲基醚，四氢吡喃基醚，叔丁基醚，苄基醚，二甲氧基苄基醚，叔丁基二甲基甲硅烷基醚，叔丁基二苯基甲硅烷基醚，乙酸酯，新戊酸酯，苯甲酸酯，丙酮化物或亚苄基缩醛或任何其他常规保护基来保护。
在优选的实施方案中，8-DM在用HI脱氧之前被乙酰化。将获得的8-DM乙酸酯用HI脱氧为伐莫洛龙乙酸酯，随后脱乙酰化形成伐莫洛龙。如果在HI反应过程中伐莫洛龙乙酸酯被部分脱乙酰化，则任选的是再次将部分脱乙酰化的伐莫洛龙重新乙酰化。定量乙酰化可用于定量分离伐莫洛龙乙酸酯并获得伐莫洛龙的定量全合成，如果合成涉及通过将HI添加到8-DM乙酸酯中形成伐莫洛龙乙酸酯。
乙酰化过程可以使用本专利实验部分中指定的已知反应条件或本领域技术人员已知的条件进行。然而，特别优选的是在有机溶剂中，优选在乙腈中使用Ac2O的反应。最优选地，将乙腈中的Ac2O与催化量的DMAP一起使用。8-DM-乙酸酯可以在水淬灭后作为结晶产物获得。乙酰化可以在室温下进行。优选的温度范围为20至30℃，更优选为22至25℃。
可以使用本领域已知的反应进行脱乙酰化水解过程。然而，特别优选的是在醇或醇/水混合物中用K2CO3进行脱乙酰化。最优选的是在MeOH/H2O中的K2CO3。在另一个实施方案中，在醇或醇/水混合物中用KOH使伐莫洛龙乙酸酯脱乙酰化。最优选的是在MeOH中的KOH。
脱乙酰化反应的温度低于RT，优选低于15℃，更优选低于10℃，最优选0℃至5℃。
在本发明的一个优选实施方案中，通过使用HI将相应的9,11-环氧类固醇脱氧来制备Δ9,11类固醇，其中在存在或不存在有机酸的情况下使用在MeCN，CH2Cl2或甲苯中或其两种或所有三种的混合物中浓度为48-68wt％的含水HI来制备Δ9,11类固醇，其中用HI处理在低于15℃的温度下进行。
在本发明的一个更优选的实施方案中，通过使用HI将相应的9,11-环氧类固醇脱氧来制备Δ9,11类固醇，其中在存在或不存在有机酸的情况下使用在MeCN，CH2Cl2或甲苯中或其两种或所有三种的混合物中浓度为48-68wt％的含水HI来制备Δ9,11类固醇，所述有机酸是乙酸，其中用HI处理在低于15℃的温度下进行。
在本发明的一个甚至更优选的实施方案中，通过使用HI将相应的9,11-环氧类固醇脱氧来制备Δ9,11类固醇，其中在存在或不存在有机酸的情况下使用在甲苯中浓度为48-68wt％的含水HI制备Δ9,11类固醇，所述有机酸是乙酸，其中用HI处理在低于15℃的温度下进行。
在本发明的一个甚至更优选的实施方案中，通过使用HI将相应的9,11-环氧类固醇脱氧来制备Δ9,11类固醇，其中在存在或不存在有机酸的情况下使用在甲苯中浓度为48-68wt％的含水HI制备Δ9,11类固醇，所述有机酸是乙酸，其中用HI处理在低于15℃的温度下进行，其中如果X是OH，则在用HI处理所述9,11环氧类固醇之前将所述9,11环氧类固醇乙酰化。在该实施方案中，在用HI处理所述9,11环氧类固醇之后获得的Δ9,11类固醇优选进行脱乙酰化。
最优选地，本发明的方法生产伐莫洛龙或伐莫洛龙乙酸酯，更优选由商品化的8-DM生产。
通过本发明的方法获得的Δ9,11类固醇理想地是药学上纯的Δ9,11类固醇。可以通过在iPrOH或iPrOH和水的混合物中重结晶通过本发明的任何方法获得的任何Δ9,11类固醇(其通常以粗Δ9,11类固醇的形式获得)来进行纯化。
实施例
实施例1：不成功的尝试
1.1不成功的条件
尝试脱氧，但发现用以下反应不成功：
a)铼催化剂：CH3ReO3,Re2O7或高铼酸)与三苯基亚磷酸酯P(OPh)3在甲苯中回流，
b)用NH4Br/THF水溶液与Zn电极进行电化学还原。恒定电流，30mA，和
c)MeCN中的PPh3和I2。
文献中已知的这些反应没有一个是成功的。
1.2使用HBr进行的有用但复杂且有毒的反应
使用HBr的替代脱氧条件，随后是锡介导的PMHS还原和随后的水消除，涉及大量的锡试剂和液体二氧化硫作为消除步骤的溶剂。如果可以避免的话，在原料药的下游生产中，使用锡或有毒气体作为溶剂或试剂都是不可取的。
因此，需要一种新的方法来避免在化学序列末端使用危险和有毒的化学物质来生产伐莫洛龙。
此外，通过HBr途径获得伐莫洛龙可能会形成PMI(潜在致突变杂质)，例如伐莫洛龙的烯丙基溴化物，这可能会给患者带来风险。这些杂质很难追踪，必须严格控制到非常低的污染水平。
方案II：
方案2的步骤被证明是可能的，但由于以下几个原因而是非预期的：
用Bu2Sn2O脱溴包括原位生成毒性的Bu3SnH。Bu3Sn2O(TBTO)在船舶涂装中用作生物杀灭剂，以减少生物污损。TBT本身对非目标生物具有剧毒。毒性效应在每升水1纳克时就已经发生。SO2是有毒的，它代表着制造工厂中的安全隐患并需要特定的安全装置，控制和废物处理设施。
1.3使用“TMSI”的有用但不完善的反应
通过在MeCN中使用NaI(3.0eq.)和TMSCl(1.5eq.)尝试脱氧，但发现不适。在原位形成TMS-碘醇并随后消除后，发生脱氧：
然而，8-DM-乙酸酯的不完全转化和由此产生的不令人满意的杂质分布需要新的解决方案。因此，本发明人试图提供一种新的，甚至更简单且更直接和可放大的合成方法。
实施例2：本发明的合成
方案C：由8-DM合成伐莫洛龙的路线
从商业上可获得的8-DM分三步合成伐莫洛龙。
该合成路线开始于在THF中使用乙酸酐和催化的DMAP对8-DM进行乙酰化，随后在水淬灭之后结晶8-DM乙酸酯。然后，脱氧反应将8-DM乙酸酯直接转化为伐莫洛龙乙酸酯。这种脱氧通过使用过量含水HI首先形成碘醇，然后同时消除I2和H2O来进行，以得到伐莫洛龙乙酸酯。在反应过程中，发生部分脱乙酰化(20-25％)。因此需要用乙酸酐进行重新乙酰化。在完成重新乙酰化后，通过添加H2O直接结晶伐莫洛龙乙酸酯。最后，在碱性条件下裂解乙酸酯基团，得到粗伐莫洛龙，将其由iPrOH中重结晶以获得纯产物。
2.1乙酰化
将8-DM(490g，1.32mol，1.0eq.)和DMAP(16.1g，0.132mmol，0.10eq.)装入10L玻璃dj-反应器(双夹套反应器)中。在IT＝20-25℃下添加THF(1.25L，2.5vol.)。然后在20-40min内逐滴添加Ac2O(201g，187mL，1.97mol，1.5eq.)，在添加过程中保持IT在30℃以下。完全添加后，将反应混合物在IT＝20-25℃下搅拌30min。通过LC/MS控制IPC表明>99％的8-DM转化为8-DM乙酸酯。
在30-45min内通过逐滴添加H2O(4.9L，10vol.)淬灭反应混合物，保持IT在25℃以下。将得到的含水悬浮液在IT＝20-25℃下老化1h。过滤出产物，用H2O(3x 0.5L)洗涤，并在旋转蒸发器(900-10mbar，65℃浴温)上干燥，得到8-DM乙酸酯(539g，1.30mol，99％收率，>99％a/a，98％w/w)，为白色固体(cryst 1#1)。
分析数据：
LC/MS柱：Zorbax RRHD SB-Aq,2.1x50mm,1.8μm
程序：G_005％B_TFA_0,800ml_2,00min
洗脱剂A：水/TFA 100:0.04，洗脱剂B：乙腈
用于LC/MS的IPC准备
10微升在1mL H2O:MeCN 1:1中
相对于8-DM乙酸酯的形成，根据8-DM的消耗来确定转化率。
检测的质量：8-DM的[M+1]＝373.19，并且8-DM乙酸酯的[M+1]＝415,19。
2.2用HI脱氧
将8-DM乙酸酯(500g，1.21mol，1.0eq.)装入10L玻璃dj-反应器中。添加甲苯(2.5L，5vol.)。将悬浮液冷却至IT＝0-5℃，然后通过蠕动泵在45-60min内添加在AcOH(1.25L，2.5vol.)中的57％HI水溶液(1.08kg，637mL，4.83mol，4.0eq.)，在添加过程中保持IT在5℃以下。将得到的暗紫色至棕色溶液在IT＝3-5℃下搅拌24h。通过LC/MS控制IPC表明>98％的8-DM乙酸酯/中间体碘醇转化为伐莫洛龙乙酸酯/伐莫洛龙。
在10-20min内通过滴加25％Na2SO3水溶液(2.0L，4vol.)使反应混合物淬灭，保持IT在15℃以下。完全添加后，添加EtOAc(1.0L，2vol.)并将两相混合物加热至IT＝15-20℃。停止搅拌并分离各相(有机相1和水相1；水相1的目标pH：2；将水相1处理掉)。将25％Na2SO3水溶液(1.25L，2.5vol.)添加到有机相1中并将两相混合物在IT＝15-20℃下搅拌5min，停止搅拌并进行相分离(有机相1和水相2；水相2的目标pH：4-5；将水相2处理掉)。将25％Na2SO3水溶液(1.25L，2.5vol.)添加到有机相1中并将两相混合物在IT＝15-20℃下搅拌5min，停止搅拌并进行相分离(有机相1和水相3；水相3的目标pH值：5-6；将水相3处理掉)。将H2O(0.5L，1.0vol.)添加到有机相1中并将两相混合物在IT＝15-20℃下搅拌5min，停止搅拌并进行相分离(有机相1和水相4；水相4的目标pH值：5-6；将水相4处理掉)。
对包含有机相1的双夹套反应器施加轻微的真空(100-150mbar)，并在70℃的夹套温度(ET)下从反应混合物中蒸馏出甲苯，同时连续添加MeCN，并继续蒸馏直至达到目标残余甲苯值(目标：根据反应混合物的1H-NMR，小于5％甲苯。蒸馏后反应器中的最终体积：约3.5L(7.5vol.)。
一旦除去甲苯，就用N2打破真空，并将得到的细悬浮液冷却至IT＝20-25℃。在这一点上，通过IPC评估伐莫洛龙的量(典型比例：伐莫洛龙乙酸酯与伐莫洛龙：75:25；x＝25％a/a)。在IT＝20-25℃下经5-10min添加DMAP(3.7g，0.0302mol，0.025eq.)，随后缓慢添加Ac2O(61.6g，57mL，0.603mol，0.5eq.)。在完全添加Ac2O后，将反应混合物在IT＝20-25℃下搅拌30min。通过LC/MS控制IPC表明≤2％a/a的伐莫洛龙(比例：伐莫洛龙乙酸酯与伐莫洛龙：98.5:1.5)。
在15-30min内通过缓慢添加H2O(4.9L，10vol.)使反应混合物淬灭，将IT保持在25℃以下。将得到的含水悬浮液冷却至IT＝0-5℃并在该温度下老化2h。过滤出产物，用H2O/MeCN 4:1(2x 0.5L)洗涤，并在旋转蒸发器(900-10mbar，65℃浴温)上干燥，得到伐莫洛龙乙酸酯(301g，0.76mol，63％收率，98％a/a，98％w/w)，为灰白色固体(cryst 1#1)。
在反应过程中，观察到伐莫洛龙乙酸酯部分脱乙酰化为伐莫洛龙(20-25％a/a)。因此，在水性后处理和溶剂转换为MeCN之后，通过LC/MS(％a/a)评估乙酸伐莫洛龙与伐莫洛龙的比例，并添加下列量的DMAP和Ac2O：
x＝伐莫洛龙的量，以％a/a表示(例如，x＝20％a/a)
DMAP eq.＝(0.1·x)/100(例如0.02eq.)
Ac2O eq.＝(2.0·x)/100(例如0.40eq.)
分析数据
LC/MS柱：Zorbax RRHD SB-Aq,2.1x50mm,1.8μm
程序：G_005％B_TFA_0,800ml_2,00min
洗脱剂A：水/TFA 100:0.04，洗脱剂B：乙腈
用于LC/MS的IPC准备
10微升在1mL H2O:MeCN 1:1中
相对于(8-DM乙酸酯+中间体碘醇)的总量相对于(伐莫洛龙乙酸酯+伐莫洛龙)的总量的消耗，确定转化率。
检测的质量：8-DM乙酸酯的[M+1]＝415,19，伐莫洛龙的[M+1]＝357,28，伐莫洛龙乙酸酯的399,20，中间体碘醇的543,12。
2.3脱乙酰
将伐莫洛龙乙酸酯(280g，0.703mol，1.0eq.)装入10L玻璃dj-反应器中。添加MeOH(1.54L，5.5vol.)。将悬浮液冷却至IT＝0-5℃，然后通过蠕动泵在20-40min内逐滴添加K2CO3(107g，0.773mol，1.1eq.)在H2O中的溶液(0.7L，2.5vol.)，在添加过程中保持IT在10℃以下。完全添加后，将反应混合物温热至IT＝20-25℃并搅拌5h。通过LC/MS控制IPC表明99.3％的伐莫洛龙乙酸酯转化为伐莫洛龙。
将反应混合物冷却至IT＝15-17℃，并通过在20-40min内滴加1MHCl水溶液(950mL，0.95mol，1.35eq.)淬灭，在添加过程中保持在20℃以下(目标pH：5-6)。将得到的含水悬浮液在IT＝15-20℃下老化12h。过滤出产物，用H2O/MeOH 2:1(3x 0.3L)洗涤，并在旋转蒸发器(900-10mbar，65℃浴温)上干燥，得到伐莫洛龙(241.5g，0.68mol，96％收率，>99％a/a，98％w/w)，为浅黄色固体(粗品1#1)。
分析数据
LC/MS柱：Zorbax RRHD SB-AQ，2.1x50mm，1.8μm
程序：G_005％B_TFA_0，800ml_2，00min
洗脱剂A：水/TFA 100:0.04，洗脱剂B：乙腈
用于LC/MS的IPC准备
10微升在1mL H2O:MeCN 1:1中
相对于伐莫洛龙的形成，根据伐莫洛龙乙酸酯的消耗来确定转化率。
2.4重结晶
将伐莫洛龙(230g，0.645mol，1.0eq.)装入10L玻璃dj-反应器。添加iPrOH(5L，22vol.)。将悬浮液加热至回流(夹套温度ET＝97℃)并搅拌，直到伐莫洛龙完全溶解(在该规模上为10-15min)。
完全溶解后，在12h内将澄清的黄色溶液缓慢冷却至IT＝0-5℃，然后在IT＝0-5℃下老化1h。过滤出重结晶产物，用冷iPrOH(2x250mL)洗涤，并在旋转蒸发器(900-10mbar，65℃浴温)上干燥，得到伐莫洛龙(201g，87％回收率，>99％a/a，99％w/w)，为灰白色发微光固体(cryst 1#1)。
发现异丙醇(iPrOH)是用于重结晶的最佳溶剂，具有优异的纯度升级性能(通过排除杂质)，尽管需要高稀释度以在回流温度下完全溶解粗伐莫洛龙。使用异丙醇和水的混合物可获得较高的重结晶浓度满意结果。伐莫洛龙的最大溶解度被确定为在80:20(异丙醇:水)混合物的回流下。
2.5活性炭(Charcoal)处理提高纯度
为了提高伐莫洛龙乙酸酯的纯度，设想了活性炭处理。有两种选择被认为是有用的。
选项1：对分离的伐莫洛龙乙酸酯进行活性炭处理
将来自HI步骤(ELN293-1469.1)的伐莫洛龙乙酸酯(10g)悬浮于MeCN(100mL，10vol.)和H2O(10mL，1vol.)中。将悬浮液加热至IT＝60-65℃并搅拌直至伐莫洛龙乙酸酯完全溶解。然后，添加活性炭(1.0g，10％w/w)并在IT＝60-65℃下搅拌1h。将混合物通过Whatman玻璃微纤维过滤器热过滤到500mL圆底烧瓶中。缓慢添加额外的H2O(90mL，9vol.)以诱导伐莫洛龙乙酸酯的结晶。将悬浮液缓慢冷却至0℃并老化1h。过滤出白色固体，用另外的MeCN:H2O 1:4(2x10mL)洗涤，并在旋转蒸发器上减压干燥(65℃)延长的时间(9.0g，90％回收率)。
选项2：在HI步骤期间的活性炭处理
将8-DM乙酸酯(30.0g，72.4mmol，1.0eq.)装入1L玻璃dj-反应器中添加。添加甲苯(150mL，5vol.)。将悬浮液冷却至IT＝0-5℃，然后通过蠕动泵在45-60min内添加57％含水HI(65.0g，38.2mL，290mmol，4.0eq.)在AcOH(75mL，2.5vol.)中的溶液，在添加过程中保持IT在5℃以下。将得到的暗紫色至棕色溶液在IT＝3-5℃下搅拌24h。通过LC/MS控制IPC表明>98％的8-DM乙酸酯/中间体碘醇转化为伐莫洛龙乙酸酯/伐莫洛龙。
通过在10-20min内滴加25％Na2SO3水溶液(120mL，4vol.)使反应混合物淬灭，保持IT在15℃以下。完全添加后，添加EtOAc(60mL，2vol.)并将两相混合物温热至IT＝15-20℃。停止搅拌并分离各相(有机相1即OP1和水相1即AP1；目标pH AP1：2；将AP1处理掉)。将25％Na2SO3水溶液(75mL，2.5vol.)添加到OP1中，并将两相混合物在IT＝15-20℃下搅拌5min，停止搅拌并进行相分离(OP1和AP2；目标pH AP2：4-5；将AP2处理掉)。将25％Na2SO3水溶液(75mL，2.5vol.)添加到OP1中，并将两相混合物在IT＝15-20℃下搅拌5min，停止搅拌并进行相分离(OP1和AP3；目标pH AP3：5-6；将AP3处理掉)。将H2O(30mL，1.0vol.)添加到OP1中，并将两相混合物在IT＝15-20℃下搅拌5min，停止搅拌并进行相分离(OP1和AP4；目标pHAP4：5-6；将AP4处理掉)。
对含有OP1的双夹套反应器施加轻微的真空(100-150mbar)，并在70℃的夹套温度(ET)下从反应混合物中蒸馏出甲苯，同时连续添加MeCN，并继续蒸馏直至达到目标残余甲苯值(目标：根据反应混合物的1H-NMR，小于5％甲苯。蒸馏后反应器中的最终体积：约225mL(7.5vol.))。
一旦除去甲苯，就用N2打破真空，并将得到的细悬浮液冷却至IT＝20-25℃。在这一点上，通过IPC评估伐莫洛龙的量(比例：伐莫洛龙乙酸酯与伐莫洛龙：75:25；x＝25％a/a)。在IT＝20-25℃下在2-3min内添加DMAP(221mg，1.81mmol，0.025eq.)，随后缓慢添加Ac2O(3.7g，3.4mL，36.2mmol，0.5eq.)。在完全添加Ac2O后，将反应混合物在IT＝20-25℃下搅拌30min。通过LC/MS控制IPC表明示小于1％a/a的伐莫洛龙。
通过在5-10min内缓慢添加H2O(30mL，1vol.)将反应混合物淬灭。将悬浮液加热至IT＝60-65℃并搅拌直至完全溶解。然后，添加活性炭(3.0g，10％w/w)并在IT＝60-65℃下搅拌1h。将混合物通过Whatman玻璃微纤维过滤器热过滤到1L圆底烧瓶中。缓慢添加额外的H2O(195mL，6.5vol.)以诱导伐莫洛龙乙酸酯的结晶。将悬浮液缓慢冷却至0℃并老化1h。过滤出白色固体，用额外的MeCN:H2O 1:4(2x40mL)洗涤，并在旋转蒸发器(65℃)上减压干燥延长的时间(18.7g，46.9mmol，65％收率，>99％a/a)。
Claims (17)
1.氢碘酸用于由9,11环氧类固醇制备Δ9,11类固醇的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述Δ9,11类固醇是式I的类固醇，
其中虚线是单键或双键；R1是H或OH；R2或R3中的一个是CH3并且另一个是H，或两者都是H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，C5-C12环烷基，芳基，杂芳基或NRII，其中NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分。
3.权利要求1或2的用途，其中所述Δ9,11类固醇是式If的类固醇，
其中R3是CH3或H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分。
4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述Δ9,11类固醇是伐莫洛龙或伐莫洛龙乙酸酯，
5.用于制备式I的Δ9,11类固醇的方法，
其中虚线是单键或双键；R1是H或OH；R2或R3中的一个是CH3并且另一个是H，或两者都是H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分，
所述方法包括用氢碘酸HI处理式II的9,11-环氧类固醇，
其中虚线是单键或双键；R1是H或OH；R2或R3中的一个是CH3并且另一个是H，或两者都是H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺，
以形成所述式I的化合物。
6.权利要求5的方法，其中所述Δ9,11类固醇是式Id的化合物，
其中R2或R3中的一个是CH3并且另一个是H，或两者都是H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分，
并且所述9,11-环氧类固醇是式IId的化合物，
其中R2或R3中的一个是CH3并且另一个是H，或两者都是H；并且X是H，卤代，OR，其中R是H或C(O)RI，并且RI是CF3，C1-C6烷基，C5-C12环烷基，芳基，杂芳基或C1-C6烷氧基，或NRII，其中NRII是叔胺，其中所述叔胺是线性或环状亚结构的一部分，与氢碘酸HI形成所述式Id的化合物。
7.权利要求5或6的方法，其中所述Δ9,11类固醇是选自伐莫洛龙或伐莫洛龙乙酸酯的化合物，
并且所述9,11环氧类固醇分别是化合物8-DM和8-DM乙酸酯，
8.权利要求5-7中任一项的方法，其中在有机溶剂中并且在有机酸的存在下或在不添加有机酸的情况下使用含水HI来制备所述Δ9,11类固醇，并且其中在低于15℃的温度下进行处理。
9.权利要求8的方法，其中所述有机溶剂是MeCN，CH2Cl2或甲苯；或其两种或所有三种的混合物，和
其中所述有机酸是乙酸。
10.权利要求5-9中任一项的方法，其中使用在甲苯中浓度为48-68wt％的含水HI来制备所述Δ9,11类固醇。
11.权利要求5-10中任一项的方法，其中如果X是OH，则在用HI处理所述9,11环氧类固醇之前将所述9,11环氧类固醇乙酰化。
12.权利要求11的方法，其中将权利要求15中在用HI处理所述9,11环氧类固醇之后所获得的Δ9,11类固醇脱乙酰化。
13.权利要求5-12中任一项的方法，用于制备药学上纯的Δ9,11类固醇，所述方法包括在iPrOH或iPrOH和水的混合物中重结晶权利要求2-15中任一项中所获得的粗Δ9,11类固醇的步骤。
14.纯化伐莫洛龙的方法，包括在异丙醇中或在水和异丙醇的混合物中重结晶粗伐莫洛龙以形成纯度为99,5wt％或更高的纯化的伐莫洛龙的步骤。
15.通过权利要求5-14中任一项的方法制备的化合物。
16.通过权利要求13或14的方法制备的化合物。
17.药物组合物，包含权利要求15或16的化合物。
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