DE69402441T2 - Neue 17,20-Epoxyd Derivate von Pregnan, ihre Verwendung zur Herstellung von Cortison-Derivaten und Zwischenprodukte dafür - Google Patents

Neue 17,20-Epoxyd Derivate von Pregnan, ihre Verwendung zur Herstellung von Cortison-Derivaten und Zwischenprodukte dafür

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DE69402441T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 17,20-Epoxidderivate von Pregnan, ihre Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung von Cortisonderivaten und Zwischenprodukte.
  • Die Erfindung betrifft somit die Verbindungen der Formel (I):
  • worin R eine Oxo- oder β-Hydroxygruppe bedeutet und die Ringe A und B einen Rest:
  • bedeuten, worin K eine Oxogruppe oder eine Schutzgruppe der Oxogruppe der Formel:
  • bedeutet, n den Wert 2 oder 3 hat, und R&sub1; einer Ether- oder Estergruppe bedeutet, K' eine Oxogruppe oder eine Schutzgruppe vom Oxim-, Hydrazon- oder Semicarbazontyp bedeutet und die Wellenlinien ein Isomerengemisch bedeuten.
  • Wenn R&sub1; einen Etherrest bedeutet, kann es sich um einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyalkoxyalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen handeln.
  • Wenn R&sub1; einen Alkylrest bedeutet, handelt es sich beispielsweise um eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe.
  • Wenn R&sub1; eine Alkoxyalkoxyalkylgruppe bedeutet, handelt es sich beispielsweise um eine Methoxyethoxyethylgruppe.
  • Wenn R&sub1; einen Aralkylrest bedeutet, handelt es sich beispielsweise um eine Benzyl- oder Phenethylgruppe.
  • Wenn R&sub1; einen Arylrest bedeutet, handelt es sich beispielsweise um eine Phenylgruppe oder eine insbesondere durch einen oder mehrere Alkylrest(e) substituierte Phenylgruppe.
  • Wenn R&sub1; einen Etherrest bedeutet, kann es sich noch um eine Silylgruppe handeln, beispielsweise eine Trialkylsilylgruppe, wie Trimethylsilyl, tert.-Butyl, Dimethylsilyl oder auch beispielsweise um eine Triarylsilylgruppe, wie beispielsweise Triphenylsilyl- oder Diarylalkylsilylgruppe, wie Diphenyl-tert.-butylsilyl, handeln.
  • Wenn R&sub1; einen Esterrest bedeutet, kann es sich um jeden, einem Fachmann auf dem Gebiet bekannten Ester zur Blockierung der 3-Position in dieser Form handeln, und insbesondere kann sich um einen -COR&sub1;-Rest handeln, wobei R&sub1; ein wie vorstehend definierter Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist.
  • Wenn K' eine Schutzgruppe vom Oxim- oder Semicarbazontyp bedeutet, handelt es sich beispielsweise um einen Rest der Formel =N-OX, worin X ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, einen Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Acetyl oder Benzoyl, oder einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder um einen Rest =N-NH-CO-Y, worin Y eine Aminogruppe oder eine Gruppierung
  • bedeutet, wobei Z&sub1;, Z&sub2; und Z&sub3; Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyridylgruppe bilden und Hal ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die vorstehend definierten Verbindungen der Formel (I&sub1;):
  • worin R wie vorstehend definiert ist, und die Ringe A&sub1; und B&sub1; einen Rest
  • bedeuten, worin n und R&sub1; wie vorstehend definiert sind, und K&sub1; und K'&sub1; Schutzgruppen der oxogruppe wie vorstehend definiert bedeuten, und insbesondere die Verbindungen der Formel (I'&sub1;)
  • worin R und n wie vorstehend definiert sind.
  • Die Erfindung betrifft auch insbesondere die vorstehend definierten Verbindungen der Formel (I&sub2;):
  • worin R wie vorstehend definiert ist.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Ketonfunktion in Position 3 einer Verbindung der Formel (II):
  • worin die punktierte Linie die etwaige Anwesenheit einer zweiten Bindung bedeutet, schützt, um eine Verbindung der Formel (III):
  • worin A&sub1; und B&sub1; wie vorstehend definiert sind, zu erhalten, die man mit Alkylcyanacetat der Formel (IV):
  • N C-CH&sub2;-CO&sub2;R&sub2; (IV)
  • worin R&sub2; einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, behandelt, um eine Verbindung der Formel (V):
  • worin R&sub2;, A&sub1;, B&sub1; und die Wellenlinien wie vorstehend definiert sind, die man mit einem Epoxidierungsmittel behandelt, um eine Verbindung der Formel (VI):
  • zu erhalten, deren Esterfunktion man reduziert, um eine Verbindung der Formel (I1a):
  • zu erhalten, deren Ketonfunktion in Position 11 man gegebenenfalls reduziert, um eine Verbindung der Formel (I1b):
  • zu erhalten, wobei man gegebenenfalls in den Verbindungen der Formeln (I1a) und (I1b) die Ketonfunktion in Position 3 freisetzt, um eine entsprechende 3-Ketoverbindung zu erhalten.
  • Der Schutz der Ketonfunktion in Position 3 wird nach einem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt. Man kann so insbesondere ein Diol, Dithiol oder ein Gemisch des Thiols der Formel HO-(CH&sub2;)n-OH, HS-(CH&sub2;)n-SH oder HO-(CH&sub2;)n-SH in saurem Medium, beispielsweise in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure oder auch in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Zinnchlorid, Titantetrachlorid oder Bortrifluorid, bevorzugt in Form des Etherats, verwenden. Man kann auch Methylethyldioxolan in Gegenwart einer Säure, beispielsweise einer der vorstehend aufgeführten, verwenden.
  • Man kann auch ein Alkyl-, Alkoxyalkoxyalkyl-, Aralkyl- oder Arylhalogenid in Gegenwart einer Base, die intermediär das Enolat bildet, beispielsweise eines Hydrids, eines Alkoholats oder eines Alkalihydroxids, verwenden.
  • Man kann auch Trialkyl-, Triaryl- oder Diarylalkylsilylhalogenid in einem alkalischen Medium wie vorstehend verwenden.
  • Man kann auch ein geeignetes Säurechlorid verwenden, wobei man in Gegenwart einer Base arbeitet, die eine Stickstoffbase sein kann, beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, oder eine mineralische Base sein kann, insbesondere ein Halogenid, ein Alkoholat oder ein Alkalihydroxid.
  • Man kann auch ein geeignetes Hydroxylamin, gegebenenfalls in Form des Chlorhydrats oder eines anderen Salzes, oder das Semicarbazid oder ein geeignetes Derivat ebenso in Form des Chlorhydrats oder eines anderen Salzes verwenden.
  • Die Wirkung von Alkylcyanacetat wird bevorzugt in wasserfreiem Medium in Gegenwart eines primären Amins, beispielsweise Hexylamin, oder eines niedrigen Homologen und eines schwach sauren Katalysators, beispielsweise einer Lewis-Säure, eines sauren Harzes, Benzoesäure oder auch Paratoluolsulfonsäure ausgeübt.
  • Es wird in einem organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, oder Cyclohexan gearbeitet.
  • Das Epoxidierungsmittel ist ein Mittel, das die Nitrilgruppe nicht beeinträchtigt. Es ist bevorzugt, oxygeniertes Wasser, das allein oder in Gegenwart eines Übergangsmetalls, wie Titan, Wolfram oder Molybdän, beispielsweise in Form eines hydratisierten Salzes, verwendet wird.
  • Es wird bevorzugt in basischem Medium, insbesondere in Gegenwart eines Carbonats, eines Bicarbonats oder eines Alkali- oder eines Erdalkalihydroxids, in einem Lösungsmittel, das ein Alkohol, bevorzugt ein Gemisch mit einem Co- Lösungsmittel, insbesondere einem halogenierten Lösungsmittel, sein kann, gearbeitet.
  • Man kann auch ein Alkalihypochlorit bei neutralem oder nahezu neutralem pH-Wert verwenden.
  • Diese Epoxidierungsreaktion eines α,β-Ethylennitrils besitzt einen originellen und überraschenden Charakter dahingehend, daß das Nitril an der Stelle beibehalten wird, was a priori nicht offensichtlich ist.
  • Die Reduktion der Esterfunktion wird durch Wirkung eines Alkaliborhydrids erzielt, wobei man in einem Alkohol, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Natrium oder Lithiumborhydrid, in einem Gemisch aus Ethanol und Toluol, arbeitet. Man kann auch ein Hydrid, beispielsweise das doppelte Lithiumaluminiumhydrid, das Diethylnatriumaluminiumhydrid, das Diisobutylaluminiumhydrid oder auch das Natriumdihydrobis-(2-methoxyethoxy)aluminat, verwenden. Beispielsweise wird in Toluol oder Tetrahydrofuran gearbeitet.
  • Die Reduktion der Ketonfunktion wird durch das eine oder andere der vorstehend genannten Reagentien unter den angegebenen Lösungsmittelbedingungen durchgeführt.
  • Es wird darauf hingewiesen, daß die zwei Reduktionen in umgekehrter Reihenfolge, wie üblicherweise durchgeführt, durchgeführt werden, wobei die Reduktion des Esters in Position 21 der Reduktion des Ketons in Position 11 vorausgeht. Es handelt sich ebenfalls um einen überraschenden Gesichtspunkt des Verfahrens.
  • Es ist offensichtlich, daß man, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen, die zwei Reduktionen in einem einzigen Arbeitsschritt durchführen kann, ohne das 11-Oxozwischenprodukt zu isolieren. Ein derartiges Beispiel ist in dem experimentellen Teil angegeben.
  • Die etwaige Freisetzung der Ketonfunktion in Position 3 wird durch geeignete Mittel entsprechend der Natur der Schutzgruppe durchgeführt. Es wird ein saures Mittel in Gegenwart von Wasser oder eines Wasser-Alkanol-Gemisches im Falle eines Ketals verwendet. Es handelt sich beispielsweise um eine mineralische oder organische Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Paratoluolsulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure oder ein Gemisch aus Säuren, oder auch um ein saures Harz, beispielsweise ein sulfonsaures Harz. Im Falle eines Thioacetals oder eines gemischten Ketals wird die Abspaltung der Schutzgruppe von der 3-Oxofunktion durch Umsetzung mit Iod in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines alkalischen Bicarbonats, oder durch Wirkung von Iod in einer katalytischen Menge in Gegenwart eines Oxidationsmittels, insbesondere oxigeniertem Wasser, durch Einwirkung von Methyliodid, Glyoxylsäure oder auch Metallsalzen, wie Quecksilber oder Cadmium, durchgeführt. Man kann im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie einem niedrigen Alkanol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, im Gemisch mit einem halogenierten Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart von Wasser arbeiten. Im Falle eines gemischten Ketals wird die Abspaltung der Schutzgruppe auch beispielsweise mit einem Quecksilbersalz, wie Quecksilberchlorid, in Gegenwart eines sauren Essigsäure/Kaliumacetatpuffer bei etwa 100ºC durch Raney-Nickel unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend angegeben oder durch das Gemisch Salzsäure-Essigsäure in der Hitze durchgeführt.
  • Wenn R&sub1; einen Ether- oder Esterrest bedeutet, wird auch eine Säurebehandlung, insbesondere unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen, für das Ketal verwendet. Dies gilt auch für die Freisetzung der geschützten Ketonfunktion in Form des Oxims oder Semicarbazons.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der wie vorstehend definierten Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (A):
  • worin R wie vorstehend definiert ist, R&sub3; eine Schutzgruppe der Hydroxylgruppe bedeutet und die punktierte Linie eine etwaige zweite Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Hydroxylfunktion in Position 21 einer Verbindung der Formel (I) schützt, um eine Verbindung der Formel (VII):
  • zu erhalten, worin R, R&sub3;, A und B wie vorstehend definiert sind, man die Nitrilfunktion hydratisiert, um eine Verbindung der Formel (VIII):
  • zu erhalten, die man einem Hofmann-Abbau unterwirft, um eine Verbindung der Formel (IX):
  • zu erhalten, deren Ketonfunktion in Position 3 man gegebenenfalls freisetzt, um die erwartete Verbindung der Formel A zu erhalten.
  • Unter Schutzgruppe der Hydroxylgruppe versteht man eine unter den Verfahrensbedingungen und insbesondere unter den Bedingungen des Hofmann-Abbaus stabile Gruppierung, d.h. einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propylgruppe.
  • Derartige Ether werden insbesondere durch Umsetzung mit einem entsprechenden Halogenid in Gegenwart eines basischen Mittels, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Iodid oder Bromid in Gegenwart einer starken Base, wie eines Hydrids, eines Amidids oder eines Alkalialkoholats, hergestellt. Es wird mit einem Lösungsmittel gearbeitet, das insbesondere ein Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, sein kann.
  • Die Hydratisierung der Nitrilfunktion wird durch Wirkung einer wäßrigen mineralischen Base und insbesondere durch Wirkung eines Alkalihydroxids, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid, durchgeführt. Es wird in Gegenwart eines organischen, bevorzugt polaren, Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, gearbeitet.
  • Der Abbau des Amids wird durch Wirkung eines Alkali- oder Eralkalihypohalogenits, insbesondere Natriumhypochlorit oder -hypobromit, das gegebenenfalls in situ gebildet wird, durchgeführt. Es wird in einem organischen Lösungsmittel, das bevorzugt eines der vorstehend genannten ist, und in Gegenwart von Wasser gearbeitet.
  • Die Erfindung betrifft eine Anwendung wie vorstehend definiert, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man den Abbau oder die Isolierung des intermediär gebildeten Amids der Formel (VIII) durchführt.
  • Die etwaige Freisetzung der Ketonfunktion wird unter den vorstehend näher angeführten Bedingungen durchgeführt. Die Erfindung betrifft auch als neue industrielle Produkte:
  • - die Verbindungen der Formel:
  • worin A&sub1;, B&sub1;, R&sub2; und die Wellenlinien wie vorstehend definiert sind, und R&sub4; und R&sub5; zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Epoxid in Position α bilden,
  • - die Verbindungen der Formel:
  • worin A, B, R, R&sub3; und die Wellenlinien wie vorstehend definiert sind, und R&sub6; eine Cyano- oder Carbamoylgruppe bildet.
  • Die Druckschrift US-2 813 860 beschreibt die Synthese von aktiven Verbindungen vom Typ 17,20-Epoxy-20-cyano-2,3-ol durch ein anderes Verfahren.
  • Die Verbindungen der Formel A sind allgemein bekannte Verbindungen, beispielsweise aus dem U.S. Patent 2 648 688, oder den Druckschriften J. Org. Chem. 26, 4153-5 (1961) und 26, 5046-52 (1961) als Synthese-Zwischenprodukte oder als biologisch aktive Verbindungen.
  • Die Verbindung der Formel (II) ist beispielsweise in dem U.S. Patent 2 844 600 beschrieben.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise zu beschränken.
    • BEISPIEL 1: Cyclisches 17,20-Epoxy-20-cyano-21-hydroxypregn-5-en-3,11-dion-3,3-(1,2-ethandiyl)acetal STUFE A: Cyclisches Androst-5-en-3,11,17-trion-3,3-(1,2- ethandiyl)acetal
  • Unter Inertgas werden 10 g Adrenosteron und 150 cm³ Methylethyldioxolan vermischt, 30 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt, mit 0,033 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und weitere 6 Stunden 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Es wird auf 50ºC abgekühlt, mit 0,5 cm³ Triethylamin versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert, abzentrifugiert und mit kaltem Ethanol und anschließend mit einem Ethanol-Wasser-Gemisch gewaschen und getrocknet. Es werden 6,35 g der erwarteten Verbindung erhalten.
  • Fp. = 196-198ºC
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • Absorption bei 1740 cm&supmin;¹ (17 C=O) und 1706 cm&supmin;¹ (11=O).
    • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 250 MHz, ppm)
  • 0,86: 18-CH&sub3;; 3,95: CH&sub2; des Ketals; 5,38: H in Position 6.
    • STUFE B: 20-Cyano-3,3-(1,2-ethandiyl-bis-oxy)-11-oxo- pregn-5,17(20)-dien-21-ethylat
  • Unter Inertgas werden 6,25 g der in Stufe A erhaltenen Verbindung, 100 cm³ Xylol, 6,2 cm³ Ethylcyanacetat, 3,1 cm³ Hexylamin und 0,31 g Benzoesäure vermischt.
  • Es wird 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, wobei das in der Reaktion gebildete Wasser abgezogen wird, anschließend auf 15ºC abgekühlt und mit 5 cm³ einer wäßrigen 10%igen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Es wird 1 Stunde lang gerührt, dann dekantiert, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wird eine kristalline Verbindung erhalten, die aus Ethylacetat umkristallisiert wird. Nach Waschen der Kristalle mit Hexan und Trocknen werden 3,42 g der erwarteten Verbindung erhalten. Durch Chromatographie der Mutterlaugen in Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan, Toluol, Ethylacetat (2/2/1) werden zusätzlich 2,75 g der erwarteten Verbindung erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • Absorptionen bei 2226 cm&supmin;¹ (C N) und 1725-1707 cm&supmin;¹ (C=O und konjugierter Ester), 1611 cm&supmin;¹ (C=C).
    • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 300 MHz, ppm)
  • 1,01: CH&sub3; in Position 18; 1,23: CH&sub3; in Position 19; 1,34 (t): CH&sub3; des Esters; 3,94: CH&sub2; des Ketals, 4,27 (q): CH&sub2; des Esters; 5,36: H in Position 6.
    • STUFE C: 20-Cyano-3,3-(1,2-ethandiyl-bis-oxy)-11-oxo- 17,20-epoxypregn-5-en-21-ethylat
  • Unter Inergas werden 0,255 g der in Stufe B erhaltenen Verbindung, 1 cm³ Methylenchlorid und 4 cm³ Ethanol vermischt. Die Lösung wird bei 20ºC mit 0,2 cm³ 50%igem oxigeniertem Wasser versetzt. Anschließend wird eine 50%ige gesättigte Kaliumbicarbonatlösung in Ethanol bis zu pH- Wert 9 zugesetzt, anschließend wird unter Rühren 3 Stunden 30 Minuten lang bei konstantem pH-Wert gehalten. Anschließend werden 0,5 cm³ 10%ige Essigsäure zugesetzt, dann unter vermindertem Druck bei etwa 25ºC eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid aufgenommen, dekantiert, und die organische Phase wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch aus Methylenchlorid-Ethylacetat (95-5) chromatographiert, und es werden 0,236 g der erwarteten Verbindung erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • Absorption bei 1746 cm&supmin;¹ und 1740 cm&supmin;¹: Carbonyl; 1707 cm&supmin;¹: 11-Keto; 2243-2235 cm 1. C N nichtkonjugiert; 1672 cm&supmin;¹: C=C.
    • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 300 MHz, ppm)
  • 1,05 (s) (3H): 18-CH&sub3;; 1,22 (s) (3H): 19-CH&sub3;; 3,95 (m) (4H): Ketal; 5,30 (m) (1H): H in Position 6; 1,37 (3H); 4135 (2H): -CH&sub2;-CH&sub3;-.
    • STUFE D: Cyclisches 17,20-Epoxy-20-cyano-21-hydroxy-pregn- 5-en-3,11-dion-3,3-(1,2-ethandiyl)acetal
  • Unter Inertgas werden 4,36 g der wie in Stufe C beschrieben erhaltenen Verbindung, 44 cm³ Toluol und 44 cm³ Ethanol vermischt. Die Lösung wird mit 0,195 g Natriumborhydrid versetzt. Es wird 2 Stunden lang bei 20ºC gerührt, dann auf 0ºC abgekühlt, mit 0,097 g Natriumborhydrid versetzt und weitere 2 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Anschließend werden 5 cm³ 20%iges Ammoniumchlorid zugegeben, 30 Minuten lang bei 10ºC gerührt, anschließend auf ein halbes Volumen eingeengt. Es werden 50 cm³ Wasser und 50 cm³ Ethylacetat zugesetzt, das Gemisch wird gerührt, anschließend dekantiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch aus Methylenchlorid-Ethylacetat (8-2) chromatographiert. Es werden 3,17 g der erwarteten Verbindung erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • Absorption bei 3605 cm&supmin;¹ (-OH) , 2242 cm&supmin;¹ (-C N) , 1705 cm&supmin;¹ (C=O ), 1670 cm&supmin;¹ (C=C).
    • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz, ppm)
  • 1,01: CH&sub3; in Position 18; 1,22: CH&sub3; in Position 19; 3,81: CH&sub2; in Position 21; 3,95: CH&sub2; von Acetal; 5,35: H in Position 6.
    • BEISPIEL 2: Cyclisches 11β,21-Dihydroxy-17,20-epoxy-20- cyanopregn-5-en-3-on-3,3-(1,2-ethandiyl)acetal
  • Es werden unter Inertgas 5,9 g der in Stufe C von Beispiel 1 erhaltenen Verbindung, 120 cm³ Ethanol und 1,2 g Natriumborhydrid vermischt, anschließend 45 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird anschließend auf 45ºC gebracht und erneut mit 0,6 g Natriumborhydrid nach 1 Stunde 30 Minuten und erneut nach 3 Stunden versetzt. Nach 4 Stunden 30 Minuten wird auf 0 bis 5ºC abgekühlt, langsam mit 200 cm³ einer gesättigten Ammoniumchloridlösung unter Halten der Reaktionstemperatur niedriger als 15ºC versetzt. Es wird gerührt, anschließend mit einem Gemisch aus Wasser-Ethylacetat versetzt, dekantiert, die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan-Ethylacetat (1-1) gereinigt, und es werden 3 g der erwarteten Verbindung erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • Absorption bei 3614 cm&supmin;¹ (OH); 2240 cm&supmin;¹ (-C N), Fehlen von C=O.
    • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz, ppm)
  • 1,28 (s): CH&sub3; in Position 18; 1,32 (s): CH&sub3; in Position 19; 3,76 und 3,87 (d-J = 12): CH&sub2; in Position 21; 3,95: CH&sub2; des Ketals; 4,5: H in Position 11; 5,25: H in Position 6.
    • BEISPIEL 3: 17α-Hydroxy-21-methoxypregn-4-en-3,11,20-trion STUFE A: Cyclisches 17,20-Epoxy-20-cyano-21-methoxypregn- 5-en-3,11-dion-3,3-(1,2-ethandiyl)acetal
  • Unter Inertgas werden 20 cm³ wasserfreies Tetrahydrofuran und 0,668 g 50%iges Natriumhydrid in Öl vermischt. Es wird im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren bei 20 bis 22ºC eine Lösung aus 4,21 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in 30 cm³ Tetrahydrofuran zugesetzt. Es wird 40 Minuten lang bei 20,22ºC gerührt, anschließend mit 3 cm³ Methyliodid versetzt, und das Rühren wird 1 Stunde lang fortgesetzt. Die so erhaltene Lösung wird auf ein Gemisch aus 50 cm³ einer 20%igen wäßrigen Ammoniumchloridlösung und 50 g Eis gegossen. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingeengt. Es werden 4,61 g des Rohprodukts erhalten, das durch inniges Vermischen in einem Gemisch aus Isopropylether-Ethylacetat gereinigt wird. Nach Trocknen werden 4,03 g der erwarteten Verbindung erhalten. Fp. = 256ºC.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • Absorptionen bei 2248 cm&supmin;¹ (-C N) , 1706 cm&supmin;¹ (C=O) , 1670- 1637 cm&supmin;¹ (C=C), Fehlen von OH.
    • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 300 MHz, ppm)
  • 1,00 (s): CH&sub3; in Position 18; 1,22 (s): CH&sub3; in Position 19; 3,47 (s): O-CH&sub3;; 3,57: -CH&sub2; in Position 21; 3,95: CH&sub2; des Ketals; 5,35: H in Position 6.
    • STUFE B: Cyclisches 17,20-Epoxy-20-carbamoyl-21-methoxypregn-5-en-3,11-dion-3,3-(1,2-ethandiyl)acetal
  • Es werden 0,36 g der in Stufe A erhaltenen Verbindung und 0,049 g Lithiumhydroxid in 7,5 cm³ Dioxan und 2,5 cm³ Wasser aufgelöst. Es wird 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, anschließend mit 0,2 N Salzsäure verdünnt. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingeengt. Es werden 0,378 g der erwarteten Verbindung, die als solche verwendet wird, und auch mit einem Hofmann-Abbau, wie in der nachstehenden Stufe beschrieben, behandelt werden kann.
    • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz, ppm)
  • 0,88 (s): CH&sub3; in Position 18; 1,17 (s): CH&sub3; in Position 19; 3,24 (1H,d,J = 11 Hz) und 4,18 (1H,d,J = 11 Hz): CH&sub2; in Position 21; 3,39 (3H,s ): O-CH&sub3;, 5,37 (1H, dd J = 2,5 Hz und J = 7,5 Hz): H in Position 6; 5,67 (1H,d, J = 4 Hz) und 6,19 (1H,d, J = 4 Hz): -NH&sub2;-
    • STUFE C: Cyclisches 17α-Hydroxy-21-methoxypregn-5-en-3,11- 20-trion-3,3-(1,2-ethandiyl)acetal
  • Unter Inertgas werden 0,36 g der in Stufe A erhaltenen Verbindung und 0,049 g Lithiumhydroxid vermischt. Es werden 5 cm³ Dioxan und 1 cm³ Wasser zugegeben, anschließend 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt, anschließend mit 0,5 cm³ 15%igem Natriumhypochlorit versetzt und 3 Stunden lang bei 0 bis +20ºC unter erneuter zweimaliger Zugabe von 1 cm³ 15%igen Natriumhypochlorit gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert, getrocknet, und die organische Phase wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gemisch aus Ethylacetat-Cyclohexan (15-85, anschließend 15-50) eluiert wird, und so werden 0,073 g der erwarteten Verbindung erhalten, die aus dem Gemisch Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert werden kann. Fp. 236ºC.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • Absorptionen bei 3610 cm&supmin;¹: OH, 1703 cm&supmin;¹ und 1670 cm&supmin;¹: C=O und C=C.
    • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz, ppm)
  • 0,63 (s,3H): CH&sub3; in Position 18; 1,21 (s, 3H): CH&sub3; in Position 19; 3,45 (s, 3H); O-CH&sub3;; 3,95 (4H): -CH&sub2; von Acetal, 4,17 (d, J = 18 Hz, 1H) und 4,36 (d, J = 18 Hz, 1H): CH&sub2; in Position 21, 5,36 (m, 1H): H in Position 6.
    • STUFE D: 17α-Hydroxy-21-methoxypregn-4-en-3,11,20-trion
  • Unter Inertgas werden 0,036 g der in Stufe C erhaltenen Verbindung mit 1 cm³ Methanol und 0,2 cm³ 2N Salzsäure vermischt. Es wird 4 Stunden lang gerührt, der Niederschlag wird abzentrifugiert und getrocknet. Es werden 0,012 g der erwarteten Verbindung erhalten. Durch Einengen der Mutterlaugen wird erneut die gewünschte Verbindung erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • Absorptionen bei 3610-3480 cm&supmin;¹: 17-OH, 1706 cm&supmin;¹ 11 C=O und 20 C=O; 1667 cm&supmin;¹: 3-C=O konjugiert; 1617 cm&supmin;¹ Δ4,5.
    • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz, ppm)
  • 0,67 (s): CH&sub3; in Position 18; 1,41 (s): CH&sub3; in Position 19; 3,44 (s): O-CH&sub3;; 3,47 (s): OH in Position 17; 4,19 (d) und 4,31 (d): CH&sub2; in Position 21, 5,74: H in Position 4.
    • BEISPIEL 4: 17α-Hydroxy-21-methoxypregn-4-en-3,11,20-trion STUFE A: 17,20-Epoxy-20-cyano-21-hydroxypregn-4-en-3,11- dion
  • Unter Inertgas werden 4,1 g der wie in Beispiel 1 beschrieben erhaltenen Verbindung, 80 cm³ Methanol und 7 cm³ Methylenchiorid vermischt. Es werden 20 cm³ 2N Salzsäure zugegeben und weitere 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle werden abzentrifugiert, mit einem Gemisch aus Methanol-Wasser (8-2), anschließend mit Wasser gewaschen. Durch Einengen der Mutterlaugen wird zusätzliche Verbindung isoliert. Nach Trocknen wird die Verbindung durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch aus Chloroform-Isopropanol (95-5) gereinigt, und es werden 3,3 g der erwarteten Verbindung erhalten. Fp. = 256ºC.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • Absorptionen bei 3310 cm&supmin;¹: OH, 1703 und 1654 cm&supmin;¹: C=O; 1612 cm&supmin;¹: C=C.
    • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 300 MHz, ppm)
  • 1,04 (s): CH&sub3; in Position 18; 1,42 (s): CH&sub3; in Position 19; 3,84 (syst AB): -CH&sub2;OH; 5,74 (s): H in Position 4.
    • Analyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;O&sub4;N (369,52)
  • C% H% N%
  • Berechnet 71,4 7,3 3,8
  • Gefunden 71,3 7,3 3,5
    • STUFE B: 17,20-Epoxy-20-cyano-21-methoxypregn-4-en-3,11- dion
  • Es wird der 21-Ether gemäß dem in Stufe A von Beispiel 3 bechriebenen Verfahren hergestellt, wobei von der in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Verbindung ausgegangen wird.
    • STUFE C: 17α-Hydroxy-21-methoxypregn-4-en-3,11,20-trion
  • Es wird ausgehend von der in vorstehender Stufe B erhaltenen Verbindung entweder wie in Stufe B von Beispiel 3 angegeben unter Isolieren von 17,20-Epoxy-20-carbamoyl-21- methoxypregn-4-en-3,11-dion als Zwischenprodukt, anschließendes Behandeln dieser Verbindung mit Eau de Javel gemäß dem Hofmann-Abbau oder wie in Stufe C von Beispiel 3 angegeben, d.h. unter Durchführen dieses Abbaus, ohne die 20-Carbamoxylverbindung als Zwischenprodukt zu isolieren, vorgegangen. Es wird die erwartete Verbindung erhalten, die mit der in Stufe B von Beispiel 3 erhaltenen Verbindung identisch ist.
    • BEISPIEL 5: 11β,17α-Dihydroxy-21-methoxypregn-4-en-3,20- dion STUFE A: Cyclisches 11β-Hydroxy-17,20-epoxy-20-cyano-21- methoxypregn-5-en-3-on-3,3-(1,2-ethandiyl)acetal
  • Es wird wie in Stufe A von Beispiel 3 angegeben vorgegangen, wobei von der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung ausgegangen wird, und es wird die gewünschte Verbindung erhalten.
    • STUFE B: Cyclisches 11β,17α-Dihydroxy-21-methoxypregn-5- en-3,20-dion-3,3-(1,2-ethandiyl)acetal
  • Es wird ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Verbindung entweder wie in Stufe B von Beispiel 3 angegeben unter Isolieren des cyclischen 11β-Hydroxy- 17,20-epoxy-20-carbamoyl-21-methoxypregn-5-en-3-on-3,3- (1,2-ethandiyl)acetals als Zwischenprodukt, anschließendes Behandeln dieser Verbindung mit Eau de Javel gemäß dem Prinzip des Hofmann-Abbaus oder wie in Stufe C von Beispiel 3 angegeben, d.h. unter Durchführen dieses Abbaus ohne Isolieren der 20-Carbamoylverbindung als Zwischenprodukt vorgegangen.
    • STUFE C: 11β,17α-Dihydroxy-21-methoxypregn-4-en-3,20-dion
  • Es wird wie in Stufe D von Beispiel 3 angegeben vorgegangen, wobei die in der vorstehenden Stufe B erhaltene Verbindung als Ausgangsprodukt verwendet wird. Es wird die erwartete Verbindung erhalten.
    • BEISPIEL 6: 11β,17α-Dihydroxy-21-methoxypregn-4-en-3,20- dion STUFE A: 11β,21-Dihydroxy-17,20-epoxy-20-cyanopregn-4-en- 3-on
  • Unter Inertgas werden 3 g der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung, 66 cm³ Methanol und 10 cm³ Methylenchlorid vermischt. Es wird mit 15 cm³ 2N Salzsäure versetzt und anschließend 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Kristalle werden abzentrifugiert, mit einem Gemisch aus Methanol-Wasser (75-25) und anschließend mit Wasser gewaschen, und die ausgefallenen Kristalle werden abzentrifugiert. Sie werden mit Wasser gewaschen, anschließend werden die Mutterlaugen eingeengt, die gebildeten Kristalle werden erneut zentrifugiert, und sie werden mit Wasser gewaschen. Die gesamten Kristalle werden getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert. Es wird 1 g der erwarteten Verbindung erhalten.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • Absorptionen bei 3485 cm&supmin;¹: OH/NH-Bereich, 2240 cm&supmin;¹: C N, 1628 und 1610 cm&supmin;¹: C=O konjugiert.
    • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;), 300 MHz, ppm)
  • 1,34 (s): CH&sub3; in Position 18; 1,50 (s): CH&sub3; in Position 19; 3,81 (d): OH in Position 11; 3,76 und 3,88 (AB-syst.): CH&sub2; in Position 21; 4,45: H in Position 11; 5,69 (s): H in Position 4; 7,18: bewegliches H.
    • Analyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;O&sub4;N (371,52)
  • C% H% N%
  • Berechnet 71,12 7,86 3,77
  • Gefunden 71,00 7,90 3,70
    • STUFE B. 11β-Hydroxy-17,20-epoxy-20-cyano-21-methoxypregn-4-en-3-on
  • Gemäß dem in Stufe A von Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wird der 21-Ether ausgehend von der in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Verbindung hergestellt.
    • STUFE C: 11β,17α-Dihydroxy-21-methoxypregn-4-en-3,20-dion
  • Es wird ausgehend von der in der vorstehenden Stufe B erhaltenen Verbindung entweder wie in Stufe B von Beispiel 3 angegeben unter Isolieren von 11β-Hydroxy-17,20-epoxy-20- carbamoyl-21-methoxypregn-4-en-3-on als Zwischenprodukt, anschließendes Behandeln dieser Verbindung mit Eau des Javel gemäß dem Prinzip des Hofmann-Abbaus oder wie Stufe C von Beispiel 3, d.h. unter Durchführen dieses Abbaus ohne Isolieren der 20-Carbamoylverbindung als Zwischenprodukt, vorgegangen. Es wird die erwartete Verbindung erhalten, die mit der in Stufe C von Beispiel 5 erhaltenen identisch ist.

Claims (11)

1. Verbindungen der Formel (I):
worin R eine Oxo- oder β-Hydroxygruppe bedeutet und die Ringe A und B einen Rest:
bedeuten, worin K eine Oxogruppe oder eine Schutzgruppe der Oxogruppe der Formel
bedeutet, worin n 2 oder 3 bedeutet und R&sub1; einen Ether- oder Esterrest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkoxyalkylresten mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylresten mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylresten mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Trialkylsilyl-, Triarylsilyl- oder Diarylalkylsilylresten und COR&sub1;, bedeutet, worin R&sub1; die vorstehenden Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeutet, K' eine Oxogruppe oder eine Schutzgruppe vom Oxim-, Hydrazon- oder Semicarbazontyp, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Resten =N-OX, worin X ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, und =N-NH-CO-Y, worin Y eine Aminogruppe oder eine Gruppierung
bedeutet, worin Z&sub1;, Z&sub2; und Z&sub3; Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piridylrest bilden und Hal ein Halogenatom bedeutet, bedeutet, und die Wellenlinien ein Isomerengemisch bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I&sub1;):
worin R wie vorstehend definiert ist und die Ringe A&sub1; und B&sub1; einen Rest
bedeuten, worin n und R&sub1; wie vorstehend definiert sind und K&sub1; und K'&sub1; Schutzgruppen des Oxorestes wie vorstehend definiert, bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der Formel (I'&sub1;)
worin R und n wie vorstehend definiert sind.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I&sub2;)
worin R wie vorstehend definiert ist.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ketonfunktion in 3 -Stellung eine Verbindung der Formel (II):
worin die punktierte Linie die fakultative Anwesenheit einer zweiten Bindung bedeutet, schützt, um eine Verbindung der Formel (III) zu erhalten:
worin A&sub1; und B&sub1; wie vorstehend definiert sind, die man mit einem Alkylcyanacetat der Formel (IV):
N C - CH&sub2; - CO&sub2;R&sub2; (IV)
worin R&sub2; einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, behandelt, um eine Verbindung der Formel (V):
zu erhalten, worin R&sub2;, A&sub1;, B&sub1; und die Wellenlinien wie vorstehend definiert sind, man die Verbindung mit einem Epoxidierungsmittel behandelt, um eine Verbindung der Formel (VI)
zu erhalten, deren Esterfunktion man reduziert, um eine Verbindung der Formel (I1a)
zu erhalten, deren Ketonfunktion in Position 11 man ggf. reduziert, um eine Verbindung der Formel (I1b)
zu erhalten, wobei man in den Verbindungen der Formeln (I1a) und (I1b) ggf. die Ketonfunktion in Position 3 freisetzt, um eine entsprechende 3-Ketoverbindung zu erhalten.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
- die Ketonfunktion in Position 3 in Form eines Alkylenketals schützt;
- das Epoxidierungsmittel oxigeniertes Wasser ist und man in einem basischen Medium arbeitet;
- das Reduktionsmittel der Esterfunktion und der Ketonfunktion ein Alkaliborhydrid ist.
7. Verwendung der Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A)
worin R wie vorstehend definiert ist, R&sub3; einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und die punktierte Linie eine fakultative zweite Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxyfunktion in Position 21 einer Verbindung der Formel (I) schützt, um eine Verbindung der Formel (VII)
zu erhalten, worin R, R&sub3;, A und B wie vorstehend definiert sind, wobei man die Nitrilfunktion hydratisiert, um eine Verbindung der Formel (VIII)
zu erhalten, die man mit einem Alkali- oder Erdalkalihypohalogenit in einem wäßrigen polaren organischen Lösungsmittel umsetzt, um eine Verbindung der Formel (IX)
zu erhalten, deren Ketonfunktion in Position 3 man ggf. freisetzt, um die erwartete Verbindung der Formel (A) zu erhalten.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man den Abbau durchführt, ohne das Amid der Formel (VIII) als Zwischenprodukt zu isolieren.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydratisierung der Nitrilfunktion mit einer wäßrigen mineralischen Base in einem polaren Lösungsmittel durchführt.
10. Verbindungen der Formel
worin A&sub1;, B&sub1;, R&sub2; und die Wellenlinien wie in Anspruch 5 definiert sind und R&sub4; und R&sub5; zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Epoxygruppe in α-Position bilden.
11. Verbindungen der Formel
worin A, B, R und die Wellenlinien wie in Anspruch 1 definiert sind, R&sub3; wie in Anspruch 7 definiert ist und R&sub6; einen Cyano- oder Carbamoylrest bedeutet.
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