DEG0016144MA - - Google Patents
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Tag der Anmeldung: 30. Dezember 1954 Bekanntgemacht am 8. November 1956
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTANMELDUNG
KLASSE 12 ο GRUPPE 2505 INTERNAT. KLASSE C 07c
G 16144 IVb/12o
Ralph John Nicholls, London
ist als Erfinder genannt worden .,·■"· .oft
G. N. R. D. Patent Holdings Limi
Vertreter: Dr. F. Zumstein, Patentanwalt, München 2, Bräuhausstr. 4
Verfahren zur Herstellung von 21-Bromallopregnanderivaten
Die Priorität der Anmeldung in Großbritannien vom 31. Dezember 1953 ist in Anspruch genommen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 21-Bromallopregnanderivaten der allgemeinen
Formel
RO
CH2Br
OH
(I) in der R eine Acylgruppe, beispielsweise eine Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppe bedeutet.
Die Seitenkette in 17-Stellung derartiger Verbindungen
kann leicht in die Dioxyacetonseitenkette des Cortisons übergeführt werden, und die Anwesenheit
der veresterten Hydroxylgruppe in 3-Stellung ermöglicht
die Ausbildung des in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Ketons. Die Verbindungen der Formel (I) stellen
deshalb wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von Cortison und verwandten Verbindungen
dar.
Es wurde bereits vorgeschlagen, die Verbindung der Formel (Ia) gemäß der folgenden Reaktionsreihe herzustellen:
■.'■■''
609 706/406
G 16144 IVb/12 ο
CH.
R1O
(Π)
CH„
(III)
HO
CH9Br
(Ia)
HO
In diesen Formeln bedeuten R1 und R2 Acylgruppen.
. Die erste Stufe der oben angegebenen Reaktionsfolge,
nämlich die Bildung der Verbindung der Formel (III) aus Verbindungen der Formel (II), besteht in
einer alkalischen Hydrolyse der letzteren z. B. mit Kaliumhydroxyd und die zweite Stufe, nämlich die
Bildung der Verbindung der Formel (Ia), in der Um-Setzung der Verbindung der Formel (III) mit Brom in
einem inerten organischen Lösungsmittel (vgl. beispielsweise Kritchevsky, Garmaise und Gallagher,
Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 74, 1952, S. 483; Pataki, Rosenkranz und Djerassi,
Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 74, .1952, S. 5615, und USA.-Patentschrift 2 596 562). Bei der zweiten
Stufe der oben angegebenen Reaktionsfolge, der Bro-,mierung,
ergeben sich jedoch bestimmte Schwierigkeiten, da eine zusätzliche Bromierung in einigem Ausmaß
in der 21-Stellung oder in anderen Stellungen erfolgt. Außerdem kann der während der Bromierung
entwickelte Bromwasserstoff eine Umlagerung der Produkte hervorrufen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die in 3-Stellung veresterten Verbindungen der
Formel (I) in bequemer Weise durch direkte Bromierung der Oxido verb in düngen der Formel (II) hergestellt
werden können. Ohne die vorliegende Erfindung durch eine theoretische Erklärung beschränken zu
wollen, wird angenommen, daß das Brom zunächst in 21-Stellung substituiert und der dabei entwickelte
Bromwasserstoff von der Oxidobrücke aufgenommen wird, die unter Bildung der Hydroxylgruppe in 17 a-Stellung
geöffnet wird. Deshalb steht dann der Bromwasserstoff zur Herbeiführung der Umlagerungen
nicht so frei zur Verfügung wie in dem weiter oben angeführten bekannten Bromierungsverfahren. Gleichzeitig
erfolgt Hydrolyse der Estergruppe in 20-Stellung. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen
Verfahrens besteht darin, daß die Oxidoverbindungen der Formel (II) und die erfindungsgemäß zunächst
erhaltenen Produkte, nämlich die in 3-Stellung veresterten Verbindungen der Formel (I), eine beträchtliche
Löslichkeit in geeigneten Bromierungslösungsmitteln wie Chloroform besitzen, was die Durchführung
der Bromierung unter homogenen Bedingungen ermöglicht, während die 17-Oxyverbindung
der Formel (III) und ihr Bromierungsprodukt der Formel (I a) in den meisten organischen Lösungsmitteln
äußerst wenig löslich sind, was die Bromierung in Suspension nötig macht. Die Bromierung kann deshalb
bei dem erfindungsgemäßen Verfahren leichter gesteuert werden als bei dem bekannten.
Die Erfindung betrifft deshalb ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
(I), wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) direkt mit Brom in Gegenwart eines inerten
organischen Lösungsmittels umgesetzt wird.
Die Bromierung der Verbindungen der Formel (II) wird vorzugsweise unter homogenen Bedingungen.
durchgeführt.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren organischen Lösungsmittel sind solche, in
denen sowohl das Ausgangsmaterial als auch das Endprodukt im wesentlichen löslich ist und die unter
den angewandten Bromierungsbedingungen praktisch inert sind. Ein Beispiel für ein derartiges Lösungsmittel
ist Chloroform. Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise bei einer Temperatur über o°
durchgeführt, da es unterhalb dieser Temperatur nur langsam fortschreitet. Vorzugsweise wird unterhalb
450 gearbeitet, da oberhalb dieser Temperatur Nebenreaktionen
oder Umlagerungen ein erhöhtes Ausmaß annehmen können. Weiterhin werden vorzugsweise
äquimolekulare Molverhältnisse von Brom und Steroidausgangsmaterial
bei dem erfindungsgemäßen Verfahren angewandt.
Es ist bereits bekannt, die Verbindung der Formel (Ia) durch Umsetzung mit einem Alkalisalz einer
Carbonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, in ihre 21-Ester überzuführen. Dieses Verfahren
kann auch auf die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), die eine veresterte Hydroxylgruppe
in 3-Stellung tragen, unter Bildung von Allopregnan-3/?, 17a, 21-triol-ii, 2O-dion~3/?, 21-diacylaten
angewandt werden.
fiO9 7016/406
G 16144 IVb/12 ο
Der Ersatz, des Bromatoms in 2i-Stellung durch
eine Acyloxygruppe wird beispielsweise durch Umsetzung mit Kaliumacetat erzielt. Gewöhnlich ist es
jedoch vorzuziehen, die 3-ständige Estergruppe der erfindungsgemäßen Produkte vor der Umwandlung
des 21-ständigen Broms in eine Acyloxygruppe durch saure Hydrolyse, beispielsweise mit Bromwasserstoff,
in die freie Hydroxylgruppe überzuführen.
Für die im vorstehenden beschriebene weitere Verarbeitung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I) können die nach den folgenden
Beispielen erhaltenen Rohprodukte direkt verwendet werden.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien, nämlich die Oxidoverbindungen
der Formel (II), können in beliebiger geeigneter Weise, unter anderem wie in Patentanmeldung
G 12 098 IVb/12 ο beschrieben, hergestellt
werden.
' Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
10 g 17, 2O-Oxidoallopregnan-3JS, 20-diol-n-on-diacetat
werden in 100 ml Chloroform gelöst und mit 2 Tropfen Bromwasserstoff in Chloroform (6 °/0 Gewicht/
Volumen) versetzt. Diese Lösung wird mit 51 ml (1,05 Mol) einer 0,95 η-Lösung von Brom in Chloroform
behandelt.' Die Bromlösung wird während 10 bis 15 Minuten tropfenweise zugeführt. Dabei
wurde festgestellt, daß das Brom nach einer anfänglichen Induktionsperiode im Maße seiner Zugabe entfärbt
wird.
Die klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei rohes 2i-Bromallopregnan-3/3, 17 adiol-ii,
2O-dion-3-monoacetat als Schmiere hinterbleibt.
10 g 17, 2O-Oxidoallopregnan-3/5, 20-diol-n-on-diacetat
werden in 100 ml Chloroform gelöst und mit 3 Tropfen Bromwasserstoff in Chloroform (6 °/0 Gewicht/
Volumen) versetzt. Die Lösung wird mit 69^5 ml
(1,04 Mol) einer 0,69 n-Bromlösung in Chloroform behandelt. Die Bromlösung wird während 10 bis 15
Minuten tropfenweise zugesetzt; dabei wurde festgestellt, daß das Brom nach einer anfänglichen Induktionsperiode
im Maße seiner Zugabe entfärbt wird.
2 g 17, 2O-Oxidoallopregnan-3/3, 20-dioi-ii-on-diacetat
werden in 25 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wird bei Zimmertemperatur mit einer 0,38 n-Lösung
von Brom in Chloroform behandelt. Die Bromlösung wird während 10 bis 15 Minuten tropfenweise
zugefügt, wobei festgestellt wurde, daß das Brom nach einer anfänglichen Induktionsperiode im
Maße seiner Zugabe entfärbt wird. Insgesamt werden 12,2 ml der Bromlösung zugegeben, was 1 Mol Brom
je Mol Ausgangssteroid entspricht.
Die klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei rohes 2i-Bromallopregnan-3/?, 17adiol-ii,
2O-dion-3-acetat als Schmiere hinterbleibt.
10 g 17, 2O-Oxidoallopregnan-3/?, 20-diol-ii-on-diacetat
werden in 100 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 2 Tropfen Bromwasserstoffsäure in
Chloroform (8% Gewicht/Volumen) mit 84 .ml einer 0,57 η-Lösung von Brom (1,04 Mol) in Chloroform
behandelt. Die Bromlösung wird während 30 Minuten tropfenweise zugegeben, wobei beobachtet wurde, daß
das Brom nach einer anfänglichen Induktionsperiode im Maße seiner Zugabe entfärbt wird. Das erhaltene
Bromierungsprodukt wurde durch die im folgenden beschriebene Weiterverarbeitung zu der entsprechenden
21-Acetoxyverbindung mit freier Hydroxylgruppe in 3-Stellung identifiziert.
Nach Beendigung der Bromierung werden 50 ml Methanol und 4 ml einer Lösung von Bromwasserstoff
in Chloroform (Bromwasserstoffgehalt 0,3 g) zügegeben. Die Lösung wird dann 40 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen und schließlich bei einer 40° nicht übersteigenden Temperatur im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Der schmierige Rückstand wird mit 25 ml Methanol verrieben, und die gebildete
weiße feste Substanz wird abfiltriert, mit einem kleinen Volumen Methanol gewaschen und luftgetrocknet.
In dieser Weise werden 5,57 g 21-Bromallopregnan-3/?,
I7a-diol-ii, 20-dion vom F. = 2350 (Zersetzung)
mit einem Bromgehalt von 21% erhalten.
Das Produkt wird auf Grund seines Infrarotabsorptionsspektrums, das mit dem einer authentischen
Probe von 2i-Bromallopregnan-3/S, I7a-diol-n, 20-dion
identisch ist, und durch Überführen in AlIopregnan-3/3,
17a, 21-triol-ii, 20-dion-2i-monoacetat
mittels Kaliumacetat in Aceton identifiziert.
In den Beispielen ist zwar die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens an Hand.der Verbindung
beschrieben, deren Estergruppe in 3-Stellung eine Acetoxygruppe ist, doch kann das erfindungsgemäße
Verfahren selbstverständlich auch auf andere Ester, z. B. die Propionyloxy- und Benzoyloxyverbindungen,
angewandt werden.
Claims (6)
- Patentansprüche:i. Verfahren zur Herstellung von 21-Bromallopregnanderivaten der allgemeinen FormelOHROin der R eine Acylgruppe bedeutet, dadurch ge-609 7016/406G 16144 IVb/12 οkennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen FormelCH,in der R1 und R2 Acylgruppen bedeuten, direkt mit Brom in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umgesetzt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen verwendet werden, worin R eine Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppe ist.
- 3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes organisches Lösungsmittel Chloroform verwendet wird.
- 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 450 durchgeführt wird.
- 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß etwa ι Mol Brom je Mol des Steroidausgangsmaterials angewandt wird.
- 6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter homogenen Bedingungen durchgeführt wird.© 609 70:6/406 10.56
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