DK155733B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK155733B
DK155733B DK063178AA DK63178A DK155733B DK 155733 B DK155733 B DK 155733B DK 063178A A DK063178A A DK 063178AA DK 63178 A DK63178 A DK 63178A DK 155733 B DK155733 B DK 155733B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
hydroxy
reacted
hal
same
Prior art date
Application number
DK063178AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK63178A (da
DK155733C (da
Inventor
Silvano Banfi
Renato Pellegata
Giorgio Pifferi
Mario Pinza
Original Assignee
Isf Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Isf Spa filed Critical Isf Spa
Publication of DK63178A publication Critical patent/DK63178A/da
Publication of DK155733B publication Critical patent/DK155733B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155733C publication Critical patent/DK155733C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B43—WRITING OR DRAWING IMPLEMENTS; BUREAU ACCESSORIES
    • B43K—IMPLEMENTS FOR WRITING OR DRAWING
    • B43K24/00—Mechanisms for selecting, projecting, retracting or locking writing units
    • B43K24/02—Mechanisms for selecting, projecting, retracting or locking writing units for locking a single writing unit in only fully projected or retracted positions
    • B43K24/08—Mechanisms for selecting, projecting, retracting or locking writing units for locking a single writing unit in only fully projected or retracted positions operated by push-buttons
    • B43K24/084—Mechanisms for selecting, projecting, retracting or locking writing units for locking a single writing unit in only fully projected or retracted positions operated by push-buttons with saw-like or analogous cams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J115/00—Adhesives based on rubber derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 155733 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater, enten som isolerede enantiomerer eller som en blanding, med den almene formel: 5 HO —p-1 kN>o (I)
1 /*1 <CH2>n-C0NC
10 R2 hvor n er 1, 2 eller 3, Rj og R£, der er ens eller forskellige, betegner hydrogenatomer eller al kyl radikal er indeholdende fra 1 til 15 3 carbonatomer, og stjernen angiver asymmetricentret i molekylet.
Forbindelserne (I) udviser i deres racemi ske og optisk-aktive form interessante virkninger på centralnervesystemet og tilhører en bredere klasse af forbindelser, som er beskrevet i beskrivelsen til 20 dansk patentansøgning nr. 3651/76. Den deri beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser omfatter, med udgangspunkt i forbindelser hvis fremstilling er kompleks, en serie af trin.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse giver - i sammen-25 ligning med ovennævnte kendte syntese - mulighed for at tilvejebringe de ønskede forbindelser ved et formindsket antal trin og ved brug af simple og bekvemme udgangsmaterialer.
Ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles forbindelser med den 30 almene formle (I) ved, at γ-amino-Ø-hydroxybutansyre i form af en enantiomer eller som en blanding af de enantiomere former bringes til at reagere under vandfrie betingelser med et silyleringsmiddel, cykl i seres ved opvarmning og derpå under tilstedeværelse af et alkalisk hydrid bringes til at reagere med et aliphatisk syreester-35 halogenid med den almene formel Hal(CHgJCOOR, hvor Hal betegner et brom-, et chlor- eller et i odatom, R betegner et al kyl radikal indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer eller betegner et trichlorphenyl-, et nitrophenyl- eller et trichlorethylradikal, og n har samme betydning som ovenfor, til frembringelse af et 2
DK 155733B
silylderi vat med den almene formel: r'- sio—i- 5 ^ * \ / 0
N
(CH„) COOR 2 n 10 hvor R' betegner et methyl- eller et ethyl radikal, og n, R og stjernen har samme betydning som ovenfor, hvilket silylderivat hydrolyseres til dannelse af det tilsvarende 4-hydroxyderivat og 15 derpå bringes til at reagere med en forbindelse med den almene formel Rj-NH-Rg, hvor Rj og Rg har samme betydning som ovenfor.
Skematisk kan fremgangsmåden gengives på følgende måde: 4 ^ R’\ Hal(CH7)nC00R χ 20 CH2-CH-CH2COOH aT^ R'—SiO Alk g ^ il R' ^ Λο b> NH2 oh n
(V) (IV) H
R'—SiO —rr-r -> HO —ΓΤ-1 ammonolyfip—>
(cH0) COOR (CH0) COOR
2 n 2 n (III) (II) 30
—p—I
0 35 (CH_) CON 1
(I) 2 n R
2 hvor R' betegner et methyl- eller ethylradikal, Hal betegner et 3
; DK 155733 B
brom-, et chlor- eller et i odatom, R betegner et al kyl radikal indeholdende op til 4 carbonatomer eller betegner et trichlorphenyl-, et nitrophenyl- eller et trichlorethylradikal, Alk betegner et natrium-, et kalium- eller et lithiumatom, stjernen 5 angiver asymmetri centret i molekylet, n er 1, 2 eller 3 og Rj og Rg, der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogenatomer eller al kyl radikaler indeholdende op til 3 carbonatomer.
I praksis kan trinnene a, b og c i ovenstående fremgangsmåde udføres 10 uden at de intermediære forbindelser isoleres, hvilket repræsenterer en yderligere simplificering i forhold til den hidtil kendte fremgangsmåde.
y-Amino-jS-hydroxybutansyre (V) kan behandles under vandfrie forhold 15 ved kogepunktstemperaturen for den anvendte solvent i en inert aprot solvent, såsom toluen, acetonitril, dioxan og xylen, med et overskud af et silyleringsmiddel, og det opnåede cykliserede silyloxyderivat (IV) kan bringes til at reagere med et halogenderivat af en alipha-tisk syreester: Hal(CHg^COOR, hvor Hal, n og R har samme betydning 20 som ovenfor, i en aprot og fortrinsvis polær solvent, såsom acetonitril, dimethyl formamid, dioxan, dimethyl sul foxid eller hexamethylphosporamid, og derpå med et alkalimetalhydrid, såsom natrium-, kalium- eller lithiumhydrid.
25 Den anvendte temperatur er ikke kritisk for reaktionen men er fortrinsvis på fra 35 til 80°C og med valgfri reflux i et kort tidsrum for at fuldende reaktionen og frembringe forbindelsen (III), fra hvilken den beskyttende silylgruppe fjernes ved hydrolyse til frembringelse af det tilsvarende 4-hydroxyderivat (II), ud fra 30 hvilket den ønskede forbindelse (I) opnås ved behandling med ammoniak eller en amin, NHR^.
Silyleringsmidlet kan f.eks. være hexamethyldisilazan, bis- trimethylsilylurea eller bis-trimethylsilylacetamid. I praksis 35 anvendes det valgte silyleringsmiddel fortrinsvis under tilstedeværelse af en lille mængde trimethylchlorsilan.
Forbindelserne (I) og (II) kan acyleres på kendt måde til frembringelse af de tilsvarende 4-acyloxyderivater, blandt hvilke
DK 155733B
4 foretrækkes eddikesyre-, propionsyre-, smørsyre-, n-valerianesyre-, hexansyre-, malonsyre-, ravsyre- og benzoesyrederivaterne.
Opfindelsen belyses nærmere ved følgende eksempler.
5
Eksempel 1 2-f4-HvdroxvDvrrolidin-2-on-l-vllacetamid 10 Til en suspension af 10 g γ-amino-Ø-hydroxybutansyre i 200 ml vandfri xylen sattes 26,3 ml hexamethyldisilazan og 3 dråber trimethylchlorsilan. Reaktionsblandingen blev opvarmet under reflux indtil opløsningen var klar og derpå i yderligere 30 minutter. Den således opnåede opløsning inddampedes til tørhed, og resten rekry-15 stal1 i seredes fra di isopropylether resulterende i 13,5 g 4-tri-methylsilyloxypyrrolidin-2-on: smp. 97-98°C; Rf 0,20 (silicagel, elueri ngsmi ddel: ethyl acetat).
Til en opløsning af 51,5 g 4-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-on i 500 20 ml vandfri acetonitril sattes 133 ml bromeddikesyreethylester. Opløsningen opvarmedes til 50°C, og der tilsattes langsomt og i små mængder 26,7 g 80% natriumhydrid (dispersion i mineralolie). Da tilsætningen var tilendebragt, opvarmedes reaktionsblandingen under reflux i 30 minutter og afkøledes derpå til omgivelsestemperatur, 25 Til den opnåede reaktionsblanding, der indeholdt 2-(4-trimethyl- silyloxypyrrolidin-2-on-l-yl)eddikesyreethylester (kp. 160°C/3 mm Hg), sattes 50 ml IN saltsyre. Reaktionsblandingen omrørtes i 30 minutter og inddampedes derpå til tørhed. Den opnåede rest chroma-tograferedes på en søjle af silicagel under anvendelse af ethyl-30 acetat som elueringsmiddel, hvorved der opnåedes 45 g 2-(4-hydroxy-pyrrolidin-2-on-l-yl)eddikesyreethylester: kp. 180°C/0,8 mm Hg; Rf 0,17 (silicagel, elueringsmiddel: ethyl acetat).
En opløsning af 7,1 g 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)eddikesyre-35 ethylester og 7,1 ml ammoniumhydroxid (dgg 0,90) omrørtes ved omgi vel ses temperatur i 15 timer. Den fortyndedes derpå med 140 ml acetone og omrørtes ved omgivelsestemperaturer, indtil det gummi-agtige præcipitat størknede under dannelse af hvide krystaller.
Efter vakuumfiltrering og tørring opnåedes der 5,1 g 5
DK 155733B
2- (4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid: smp. 160-162°C; Rf 0,32 (silicagel, elueringsmiddel: acetonitril: vand = 4:1 v/v).
Eksempel 2 5
Rf+1 2-(4-Hvdroxypyrrolidin-2-on-l-vl)acetamid
Fremgangsmåden var som beskrevet i eksempel 1, og der blev som udgangsmateriale anvendt R(-) γ-amino-^-hydroxybutansyre, hvorved 10 der via R(+) 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)eddikesyreethylester (kp. 179°C/0,8 mm Hg) opnåedes R(+) 2-4(-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid (smp. 135-136°C; [ot]D = + 36,2 (vand, c = 1).
Eksempel 3 15 3- (4-Hvdroxvpvrrolidin-2-on-l-vl)propionamid
Fremgangsmåden var som beskrevet i eksempel 1, og der blev som udgangsmateriale anvendt 3-brompropionsyreethylester i stedet for 20 bromeddikesyreethylester, hvorved der via 3-(4-hydroxypyrrolidin- 2-on-l-yl)propionsyreethylester (kp. 190°C/0,8 mm Hg (dec.)) opnåedes 3-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)propionamid (smp. 99-100°C).
Eksempel 4 25 2-i4-Acetoxvpvrrolidin-2-on-l-vlleddikesvreethvlester
Til en opløsning af 2 g 2-(4-hydroxypyrroiidin-2-on-l-yl)eddike-syreethylester i 20 ml vandfri pyridin sattes 0,9 ml acetylchlorid.
30 Reaktionsblandingen omrørtes natten over ved omgivelsestemperatur, blev udhældt i 50 ml vand, der indeholdt 14 ml koncentreret svovlsyre, blev ekstraheret med ethyl acetat, og de organiske faser blev samlet og vasket med en mættet vandig opløsning af ammoniumsulfat og blev derpå tørret og inddampet til tørhed. Resten blev 35 chromatograferet på silicagel ved eluering med diethylether resulterende i 2 g 2-(4-acetoxypyrrolidin-2-on-l-yl)eddikesyreethylester; kp. 158°C/0,1 mm Hg; Rf 0,36 (elueringsmiddel: ethylacetat).
6
DK 155733B
Eksempel 5 N-Ethv1-2-(4-hvdroxvpvrrolidin-2-on-l-vl)acetamid 5 Fremgangsmåden var som beskrevet i eksempel 1, men ved at anvende bromeddikesyretrichlorphenylester i stedet for bromeddikesyreethyl-ester blev der opnået 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)eddikesyre-trichlorphenylester. 5 g 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)eddike-syretrichlorphenylester blev opløst i 100 ml methanol, opløsningen 10 blev afkølet til 0°C, og der blev hertil sat 10 ml ethylamin; reaktionsblandingen blev overladt til henstand ved omgivelsestemperatur i 48 timer, blev derpå inddampet til tørhed og chromatografe-ret til frembringelse af 0,4 g N-ethyl-2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on- l-yl)acetamid; smp. 84-86°C; Rf 0,23 (silicagel, elueringsmiddel: 15 ethyl acetat).
Forbindelserne (I) fremstillet ifølge opfindelsen er kendt for at udvise en interessant hukommelsesvirkning, som for det meste er blevet studeret under anvendelse af piracetam som sammen!ignings-20 forbindelse, som med hensyn til kemisk struktur og pharmakologisk adfærd (engelsk: behaviour) er deres nærmest beslægtede, kendte forbindel se.
Forbindelserne blev undersøgt ved en metode, der er beskrevet i J.
25 Pharmacol., 3, side 17-30, Paris 1972, ved hvilken metode forsøgsdyrene bliver plumpet i ved indgangen af en labyrint, som til en højde af 24 cm er fyldt med koldt vand (15°C), og derpå skal finde udgangen. En lampe, der er anbragt ved indgangen af labyrinten, hjælper dyrene med at finde den rigtige retning. Inde i labyrinten 30 er der et antal rum, som dyrene skal undgå; udgangen dannes af en rektangulær metal rist, som i en vinkel på 45° hviler på bunden.
Der blev anvendt Wistar-hanrotter med en vægt på 160-170 g. Dyrene blev plumpet i ved indgangen, og når de havde nået udgangen, løb de 35 op ad den skråtstillede rist for at komme ud af vandet. Når de én gang var kommet ud af labyrinten, blev de for at blive tørre holdt i varmen under en IR-lampe_ i en time, og derpå anbragt i deres bure indtil den næste passage af labyrinten. De forbindelser, der skulle undersøges, såvel som saltvandsopløsning og standardforbindelse blev
DK 155733B
7 administreret en halv time inden og én time efter hver af de to daglige forsøg, nemlig kl. 10 om formiddagen og kl. 4 om eftermiddagen. Antallet af fejl og den til at nå udgangen medgåede tid blev evalueret og viste, at de rotter, der blev behandlet med forbindel-5 serne fremstillet ifølge opfindelsen, lærte signifikant hurtigere end de dyr, der blev behandlet med saltvandsopløsning og med standardforbindelse.
I efterfølgende tabel er anført de for hver træningsperiode opnåede 10 værdier ± S.E. for den mest repræsentative forbindelse i klassen af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen. Af omstående ses det, at 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid i en dosis på 10 mg/kg pr. os er lige så virkningsfuld som piracetam i en dosis på 30 mg/kg endoperitonealt, medens det i samme dosis endoperitonealt udviser en 15 endog højere aktivitet end piracetam i en dosis på 30 mg/kg endoperitonealt.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen udviser endvidere ikke nogen hypotensiv, psykosedativ, muskelrelaxerende og anticonvulsiv 20 virkning. I en dosis på 200 mg/kg (i.v. på en anæstetiseret kat) har 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid ingen virkning på det arterielle blodtryk, og i samme dosis har det ingen virkning på mono- og polysynaptiske reflekser; samtidig har det (på mus) i en dosis på 500 mg/kg endoperitonealt ikke nogen virkning på 25 legemstonus og spontan bevægelighed.
Forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse har en forbedrende virkning på indlæringshukommelsen og udviser en beskyttende virkning mod E.E.6.-følgerne af en overdosis af barbiturater 30 og mod den nedsatte funktionsdygtighed efter en hjerneskade (f.eks. cerebralt ødem).
35 8
DK 155733 B
in
Kj- co *a- σι QJ »» Λ -σ o o o o o +i +1 +l +i r- *a- oo o σι i- - -
O) CO i—I CM CM
CL· * σι i-η in 0 λ *> ί' Λ
Ό O t—I O O
O +1 +1 +1 +1 •p- io γή cm i—i im ♦* ** ·"*
Q) LO CSJ CSJ CM
D. * 4« *
LU
CO CO _
σ* o o i-H
. + 0) ». Λ p »V
O I-H r-H i-H
I— O +1 +1 +1 +1 •i- -p- -a- co co oo <1) S- «* ·> *. ».
<4- Q) F— CO «a- CD
Cl. * * (ti
+J
C
<
CM i-H
- in cd o CD i—I - - - -σ +1 i—· i-η cm O CO +1 +1 +1
•i— »i fs S CM
J_ i—i - <1 ·> cd i-η co oo σι
Cl.
I—i CM O O fH.
CD I-H CO CM I—I
σ +i +i +i +i o co m o cm
If· 4C Λ Λ Λ S- 00 co 00 φ i—i i—f i—i i—i O.
Dl
.X
~σΐ o. </) Cl
g O) CD O (U
+J
1/13 O O O in
·,— S_ I-H —I CO O
00 -OD O
Q O Dl I— i i C S- I S- I Q.
00 >5 I-H >1 I-H
O O. I Q- i I—
i— >> C >i C CD
O.XOT3 X O Ό -X
σ o o i v- o i ·!— co c to s- cm ε s- cm ε ε ^- -I— Ό Ό i ce Ό ι <β <β Ο γ— C >j C +> >5 Ε Η-» C+-
Ό fO ^ ·Ι- ω 3C ·Ι— 0) CD
c > I -σ O I T3 O O 4-> co -a- *r- cd -a* “i- ro tv c
r— ,— >—’ i— -—V 1—" r— <—. S- (O
CD c8 i O i— i O i— -i- -X
CD CO CM S- >j CMS->> Q. η- •r-
S
- I
4J S- « 00 C H o m m in
e£ “Ol «a- I-H I-H I-H oC

Claims (1)

  1. DK 155733B Fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderiva-ter, enten som isolerede enantiomerer eller som en blanding, med den 5 almene formel: I ^R, (CH.) -CON 10 n \r2 hvor n er 1, 2 eller 3, Rj og R2, der er ens eller forskellige, betegner hydrogenatomer eller al kylradikaler indeholdende fra 1 til 15 3 carbonatomer, og stjernen angiver asymmetri centret i molekylet, kendetegnet ved, at y-amino-/?-hydroxybutansyre i form af en anantiomer eller som en blanding af de enantiomerer former bringes til at reagere under vandfri betingelser med et silyle-ringsmiddel, cykliseres ved opvarmning og derpå under tilstede-20 værelse af et alkalisk hydrid bringes til at reagere med et alipha-tisk syreesterhalogenid med den almene formel Hal(CH2)nC00R, hvor Hal betegner et brom-, et chlor- eller et i odatom, R betegner et al kylradikal indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer eller betegner et trichlorphenyl-, et nitrophenyl- eller et trichlorethylradikal, og n 25 har samme betydning som ovenfor, til frembringelse af et silylderivat med den almene formel: ϊ>ί0 ΤΊ 30 \ / o N (CH_) COOR z n 35 hvor R' betegner et methyl- eller et ethyl radi kal, og n, R og stjernen har samme betydning som ovenfor, hvilket silylderivat hydrolyseres til dannelse af det tilsvarende 4-hydroxyderivat og derpå bringes til at reagere med en forbindelse med den almene formel Rj-NH-R2, hvor Rj og R2 har samme betydning som ovenfor.
DK063178A 1977-02-11 1978-02-10 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater DK155733C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20227/77A IT1075280B (it) 1977-02-11 1977-02-11 Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici
IT2022777 1977-02-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK63178A DK63178A (da) 1978-08-12
DK155733B true DK155733B (da) 1989-05-08
DK155733C DK155733C (da) 1989-09-25

Family

ID=11164931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK063178A DK155733C (da) 1977-02-11 1978-02-10 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4173569A (da)
JP (1) JPS53101367A (da)
AR (1) AR223958A1 (da)
AT (1) AT362782B (da)
AU (1) AU513992B2 (da)
BE (1) BE863883A (da)
CA (1) CA1087200A (da)
CH (1) CH637928A5 (da)
CS (1) CS214800B2 (da)
DE (2) DE2758937A1 (da)
DK (1) DK155733C (da)
ES (1) ES466856A1 (da)
FI (1) FI67695C (da)
FR (1) FR2380257A1 (da)
GB (1) GB1588075A (da)
HU (1) HU178587B (da)
IN (1) IN148327B (da)
IT (1) IT1075280B (da)
MX (1) MX5950E (da)
NL (1) NL190412C (da)
NO (1) NO148148C (da)
NZ (1) NZ186431A (da)
PL (1) PL112858B1 (da)
PT (1) PT67642A (da)
SU (1) SU755195A3 (da)
YU (1) YU40321B (da)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1141287B (it) * 1979-06-13 1986-10-01 Nattermann A & Cie Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono
FR2515179A1 (fr) * 1981-07-24 1983-04-29 Hoffmann La Roche Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique
IT1206699B (it) * 1984-02-27 1989-04-27 Isf Spa Procedimento per preparare derivati di pirrolidone.
IT1173768B (it) * 1984-04-02 1987-06-24 Isf Spa Procedimento di preparazione di derivati 1-carbamoilmetilici di 4-idrossi-2-osso-pirrolidina nonche' di intermedi per ottenere tali composti
CH666483A5 (de) * 1985-01-16 1988-07-29 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von thiotetronsaeure.
EP0223328B1 (en) 1985-07-26 1992-01-29 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for producing oxiracetam
IL80071A0 (en) * 1985-09-24 1986-12-31 Lonza Ag Pyrrolidine acetamide derivatives
HU195773B (en) * 1985-09-24 1988-07-28 Lonza Ag Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid
CH668423A5 (de) * 1986-06-19 1988-12-30 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-onen.
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
CH668424A5 (de) * 1986-06-26 1988-12-30 Lonza Ag 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-l-yl-acetamid, dessen herstellung und verwendung.
CH668422A5 (de) * 1986-06-26 1988-12-30 Lonza Ag 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on, dessen herstellung und verwendung zur synthese von tetramsaeure.
CH667655A5 (de) * 1986-09-24 1988-10-31 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-2(5h)-thiophenonen.
CH670644A5 (da) * 1986-12-18 1989-06-30 Lonza Ag
IT1215581B (it) * 1987-06-25 1990-02-14 Roussel Maestretti Spa Derivati della 1-benzil 2-oxo 5-alcossi pirrolidina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come prodotti medicinali.
DE3813416A1 (de) * 1988-04-21 1989-11-02 Hoechst Ag 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte
JPH02115162A (ja) * 1988-09-06 1990-04-27 Lonza Ag ５―アルキルテトラム酸およびその製造方法
FI95034C (fi) * 1989-03-15 1995-12-11 Lonza Ag Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi
CH680293A5 (da) * 1990-06-26 1992-07-31 Lonza Ag
GB9121289D0 (en) * 1991-10-08 1991-11-20 Isf Spa Composition and use
JP2969616B2 (ja) * 1994-11-24 1999-11-02 田辺製薬株式会社 ４−メルカプトピロリジン化合物の製法
US5679798A (en) * 1996-11-22 1997-10-21 Mona Industries, Inc. Silicone monomers having a carboxyl functional group thereon
DE02080416T1 (de) * 1996-11-22 2004-04-15 Mona Industries, Inc. Eine Karboxylgruppe enthaltende Sillikonmonomere und -oligomere
KR100424393B1 (ko) * 2001-11-26 2004-03-24 한국화학연구원 옥시라세탐의 제조방법
JP4378326B2 (ja) * 2005-07-26 2009-12-02 キヤノン株式会社 駆動装置及び光量調節装置
DK2346500T3 (da) * 2008-10-16 2017-07-17 Univ Johns Hopkins Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
CN101747259B (zh) * 2008-12-18 2012-02-15 北京大学 氮杂糖类化合物及其合成方法及应用
CN101575309B (zh) * 2009-04-28 2011-05-18 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 合成(s)-奥拉西坦的方法
CN101704778B (zh) * 2009-09-30 2012-10-17 厦门市华兴化工有限公司 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
EP2968220B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
CN104513189B (zh) * 2014-12-19 2017-07-28 深圳市海滨制药有限公司 一种奥拉西坦中间体及其制备方法和应用
KR20170137910A (ko) * 2015-05-18 2017-12-13 충칭 룬즈 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드. 제약 분야에서의 r―옥시라세탐 응용
MX384391B (es) 2015-05-22 2025-03-14 Agenebio Inc Composiciones farmacéuticas de levetiracetam de liberación extendida.
US10696629B2 (en) 2016-10-24 2020-06-30 Chongqing Runze Pharmaceutical Company Limited Crystalline form of dextral oxiracetam, preparation method therefor and use thereof
KR20190052127A (ko) * 2016-10-24 2019-05-15 충칭 룬즈 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드. (r)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형, 그의 제조 방법 및 그의 용도
US10793521B2 (en) 2016-10-24 2020-10-06 Chongqing Ruzer Pharmaceutical Company Limited Crystalline form II of dextral oxiracetam, preparation method therefor and use thereof
CN108299267A (zh) 2017-01-12 2018-07-20 重庆润泽医药有限公司 (r)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的晶型及其制备方法和用途
CN114621128A (zh) * 2022-03-10 2022-06-14 成都百途医药科技有限公司 一种（s）-奥拉西坦的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ181727A (en) 1975-08-13 1978-03-06 Isf Spa Pyrroline-2-one derivatives and pharmaceutical compositions
IT1045043B (it) 1975-08-13 1980-04-21 Isf Spa Derivati pirrolidinici

Also Published As

Publication number Publication date
NL7801500A (nl) 1978-08-15
YU30278A (en) 1983-01-21
FI67695B (fi) 1985-01-31
PT67642A (en) 1978-03-01
DK63178A (da) 1978-08-12
NL190412C (nl) 1994-02-16
PL204549A1 (pl) 1979-03-12
FI780407A7 (fi) 1978-08-12
CA1087200A (en) 1980-10-07
NO148148C (no) 1983-08-17
ATA88878A (de) 1980-11-15
AU513992B2 (en) 1981-01-15
DE2758937C2 (da) 1988-07-07
SU755195A3 (en) 1980-08-07
FI67695C (fi) 1985-05-10
CS214800B2 (en) 1982-05-28
AR223958A1 (es) 1981-10-15
CH637928A5 (de) 1983-08-31
AU3309178A (en) 1979-08-16
HU178587B (en) 1982-05-28
GB1588075A (en) 1981-04-15
DE2758937A1 (de) 1978-08-17
DE2758939A1 (de) 1978-08-17
FR2380257A1 (fr) 1978-09-08
IN148327B (da) 1981-01-17
DK155733C (da) 1989-09-25
IT1075280B (it) 1985-04-22
YU40321B (en) 1985-12-31
PL112858B1 (en) 1980-11-29
AT362782B (de) 1981-06-10
ES466856A1 (es) 1978-10-01
JPS53101367A (en) 1978-09-04
NL190412B (nl) 1993-09-16
FR2380257B1 (da) 1981-11-20
BE863883A (fr) 1978-08-10
MX5950E (es) 1984-09-06
NZ186431A (en) 1979-08-31
NO148148B (no) 1983-05-09
US4173569A (en) 1979-11-06
NO780464L (no) 1978-08-14
JPS6338348B2 (da) 1988-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK155733B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater
US4124594A (en) 4-Hydroxy pyrrolidin-2-onyl-amides
DK172713B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4&#39;-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonnitril
SK147897A3 (en) Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy
FR2553409A1 (fr) Nouveaux benzenesulfonyl-lactames, leur procede de preparation et leur application comme substance active de compositions pharmaceutiques
JPS601317B2 (ja) 親水性及び親油性を併せ有する有機ゲルマニウム化合物
DK157921B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 3-indolpyrodruesukker eller 5-oh-derivatet deraf
PT80202B (pt) Processo para a preparacao de derivados de pirrolidona
US4420430A (en) Method for preparing organo germanium propionic acid derivatives
CN121002022A (zh) 可用于调节剪接的组合物
CA1055502A (en) Process for the preparation of 2,5-disubstituted benzamides
CA1081230A (en) (2-pyrimidinyl-thio) alkanoic acid amides and their preparation
CN109535148A (zh) 苯并噻二唑衍生物的制备方法
JPS6015616B2 (ja) Ｎ−２−（ピロリジニルメチル）置換ベンズアミド誘導体またはその塩類の製造法
JPS6059228B2 (ja) １−炭化水素基−３，３−ジフェニル−４−置換メチル−２−ピロリジノン
SU319598A1 (ru) Способ получения 3-алкил-4-арил-5-
SE428209B (sv) Sett att framstella derivat av 4-hydroxi-2-pyrrolidon
KR810000463B1 (ko) 치환 안식향산 아미드의 신규 제조방법
CS201049B2 (en) Process for preparing di-n-propylacetamide
US4585784A (en) Pyrrole-2-acetylamino acid derivative compounds
SU429585A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО а-НАФТОКСИАЦЕТАМИДА
SU213016A1 (ru) Способ получения апрофена
JP4256478B6 (ja) 薬理学的に活性な物質の新規調製方法
JPS6033431B2 (ja) Ｎ−〔３−（１’−３”−オキサペンタメチレンアミノ−エチリデンアミノ）−２，４，６−トリヨ−ドベンゾイル〕−β−アミノ−α−メチルプロピオニトリル、その製法及びその使用法
JPS6019913B2 (ja) ３−アザエリスリナン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired