JPH02115162A - ５―アルキルテトラム酸およびその製造方法 - Google Patents

５―アルキルテトラム酸およびその製造方法

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JPH02115162A
JPH02115162A JP1227268A JP22726889A JPH02115162A JP H02115162 A JPH02115162 A JP H02115162A JP 1227268 A JP1227268 A JP 1227268A JP 22726889 A JP22726889 A JP 22726889A JP H02115162 A JPH02115162 A JP H02115162A
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Thomas Meul
トマス　ミュール
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Lonza AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４−アルコキシまたは４−ベンジロキシ−３
−ピロリン−２とアルデヒドまたはケトンとから、５−
アルキルテトラム酸を製造する方法に関する。　ざらに
、この方法によって得られる新規な５−アルキルテトラ
ム酸に関する。
５−フルキルテトラム酸は、β−ヒドロキシ−γ−アミ
ノ酸、たとえばスタチン（Ｓ　ｔａｔｉｎ）の重要な合
成中間体である。　スタチンは、たとえばペプスタチン
（ｐｅｐｓｔａｔｉｎ）またはその側鎖が化学修飾され
た類縁体のようなレニン抗体の主成分として、重要な役
割りを演じる。　レニン抗体は有望な薬理作用を有し、
治療目的、とりわけ高血圧の治療に適している（Ｈ，Ｊ
、　Ａｌｔｅｎｂａｃｈ。
Ｎａｃｈｒ、　Ｃｈｅｍ、　　Ｔｅｃｈ、　　Ｌａｂ、
　３６．７５６（１９８８））。　テトラム酸は、その
条件と置換基によってジオン型すなわちピロリジン−２
゜４−ジオンまたはエタール型すなわち４−ヒドロキシ
−３−ピロリン−２−オンとして、あるいは両型の混合
物として存在する。　そして、このような事実にもかか
わらず、通常はジオン型として表現される。
従来、種々の置換基を有する５−アルキルーテトラム酸
を、容易に、かつ有利なコストで′ＪＡ造する方法は知
られていない。
ジョーインら（Ｊｏｕｉｎ　ｅｔ　ａｌ、、　　Ｊ、　
Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、　Ｐａｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　■１９８７．
１１７７）の報告によれば、Ｎ−保護α−アミノ酸を４
−ジメチル−アミノピリジンの存在下にクロロギ酸イソ
プロペニルエステルにより活性化処理を行なった俊に、
メルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍｓａ−ｕｒｅ）と縮合さ
せて対応する（１−ヒドロキシアルキリデン）−メルド
ラム酸とし、これをアセトン溶液中で加熱して脱炭酸す
ると、Ｎ−保護５−置換テトラム酸が１ｄられる。　こ
の方法では、光学活性な天然のα−アミノ酸を使用する
と、光学活性のテトラム酸誘導体が得られるが、高価で
入手しにくく、しかも毒性の強い原料を使用するために
、実際の工業的な製造には採用できない。
この方法のもう一つの欠点は、目的生成物における置換
基の導入が制限されていることで必って、置換基の導入
にはα−アミノ酸の選択が許されるだけである。
α−アミノ酸から出発して、マロン酸エステルクロライ
ドにより対応するＮ−（アルコキシカルボニルアセチル
）−α−アミノ酸エステルに変換する従来の方法にも、
同様の欠点がおる。　これは、３−アルコキシ力ルポニ
ルテトラム酸に環化して、加水分解および脱カルボキシ
ル化反応により、対応する５−置換テトラム酸とするも
のでおる（Ｔ、　　Ｐ、　　Ｃ，Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ
、　　Ｒ，Ｆｏｓｔｅｒ　＆Ｄ、　Ｂ、　１−（ａｙｄ
ｏｃｋ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、　Ｐａｒｋｉ
ｎＴｒａｎｓ、１１９７２．２１２１）。
本発明の課題は、上記のような欠点がなく、幅の広いス
ペクトルを有し、種々の置換基を有するテトラム酸を自
由に使用することができる方法を提供することにある。
本発明によれば、上記の課題は請求項１に記載の方法に
より解決される。
第一段で、−能代 （式中、Ｒ３は炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖を有す
るアルキル基、または１個または複数個の低級アルキル
基で置換されていることもおるベンジル基でおる。） で示される３−ピロリン−２−オンを、−能代％式％ 〔式中、Ｒ１は炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖を有す
るアルキル基、炭素ｒ！ｉ４〜７のシクロアルキル基、
または式−〔ＣＨ２〕。−Ｑをもち、ｎ＝１または２、
Ｑは前記シクロアルキル基またはフェニル基である有機
基をあられし、 Ｒ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基でおり
、 Ｒ４は１個または複数個の芳香族系に属さないものの存
在およびカルボニル基と共役二重または三重結合しない
ことによりＲ１と区別される基である。〕 で示されるアルデヒドまたはケトンと反応させる。
反応は、溶媒中で塩基の存在下に行なわれ、直ちに一般
式 ％式％ 〔式中、Ｒ１−Ｒ４は、それぞれ曲記と同じ意義をもつ
。〕 で示される５−アルキリデン−３−ピロリン−２−オン
が得られる。
４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オンは、ＥＰ−Ａ
−０２１６３２４に従って、４−ハロゲンアセト酢酸エ
ステルと、オルトギ酸エステルおよびアンモニアとから
製造することができる。
４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オンは、ＥＰ−
Ａ−０２５２３６３に従って、４−メトキシ−３−ピロ
リン−２−オンと、対応するベンジルアルコール類とか
ら製造することができる。
３−ピロリン−２−オンは、Ｒ３基として炭素４までの
アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルまたはブチル基を含み、またはベンジル基もし
くは炭素数４以下の１個または複数個のアルキル基で置
換されたベンジル基、たとえば○−メチルベンジル、ｍ
−メチルベンジル、ｐ−メチルベンジル、２．４−ジメ
チルベンジル、３．５−ジメチルベンジル、ｐ−エチル
ベンジル、ｐ−イソプロピルベンジル、ｐ−ブチルベン
ジルまたはｐ　−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルを含む。
Ｒ３基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルまたはベンジル基、とくにメチル基が好ましい。
一最大■ａまたはｍｂのアルデヒドまたはケトンとして
は、炭素数２〜７の飽和脂肪族アルデヒド、直鎖のもの
としてアセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチ
ルアルデヒド、バレルアルデヒド、カプロンアルデヒド
、またはエナントアルデヒド、分岐鎖をもつものとして
、イソブチルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、ピバ
ルアルデヒド、イソカプロンアルデヒド、２−メチルバ
レルアルデヒドまたは２−エチルブチルアルデヒド、炭
素数５〜８の飽和脂環式アルデヒド、たとえばシクロブ
タンカルボアルデヒド、シクロペンタンカルボアルデヒ
ド、シクロヘキサンカルボアルデヒドまたはシクロへブ
タンカルボアルデヒド、シクロアルキル−アセトアルデ
ヒドたとえばシクロへキシルアセトアルデヒド、シクロ
アルキル−プロピオンアルデヒドたとえば３−シクロへ
キシルプロピオンアルデヒド、アリールアセトアルデヒ
ドたとえばフェニルアセトアルデヒド、アリールプロピ
オンアルデヒドたとえば３−フェニルプロピオンアルデ
ヒドが挙げられ、または脂肪族ケトンたとえばアセトン
、エチル−メチルケトン、イソプロピル−メチルケトン
、ジエチルケトン、イソブチル−メチルケトン、２−ヘ
プタノン、３−ヘプタノン、４−ヘプタノン、２−オク
タノン、または５−ノナノン、脂環族ケトンたとえばシ
クロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノンま
たはシクロヘプタノンが用いられる。
本発明においては、飽和のアルデヒドまたはケトンに代
えて対応する不飽和のもの、たとえばシクロヘキサンカ
ルボアルデヒドの代りに３−シクロヘキセンカルボアル
デヒドを用いることもできる。　多重結合がカルボニル
基と共役しないように、他の反応方法により前処理をす
る。　この場合には二重または三重結合を、接触水素化
により最初の段階で水素化する。
アルデヒドまたは非対称形のケトンを用いることにより
、２種の幾何異性体ずなわちＺ型またはＥ型の５−アル
キリデン−３−ピロリン−２−オンが形成される。　両
型のいずれか一方が生成するか両型が同時に生成するか
は、Ｒ１基またはＲ基およびＲ２基によって決定される
。　Ｚ型またはＥ型が生成するか、それらの混合物が生
成するかは、反応の進行においてさして重要ではない。
３−ピロリン−２−オンとアルデヒドまたはケトンとの
反応は、触媒として塩基を用い、溶液中で行なう。　塩
基としては、アルカリ金属の水酸化物とくに水酸化ナト
リウムが用いられる。
溶媒としては、極性のプロティツタな溶媒、たとえば水
または低級アルコール、とくに水単独または水と低級ア
ルコールとの混合溶液が適している。　反応は温度２０
〜１００℃１とくに３０〜５０℃で行なう。　反応時間
は５分間〜５時間程度である。　３−ピロリン−２−オ
ン（ｎ）とアルデヒドまたはケトン（ＩＩＩ）とのモル
比は１：１〜１：５、とくに１：１〜１：１．５とする
のが好ましい。
次の段階で、−能代■の５−アルキリデン−３−ピロリ
ン−２−オンから酸触媒を用いてＲ３基を脱離し、−能
代 で示される５−アルキリデンテトラム酸にする。
この段階は、Ｒ３がベンジル基またはその置換体である
ときには、ベンジル基が接触水素化の際に脱離するから
、省くことができる（ＥＰ−Ａ−０２５２３６３参照〉
。　これは本発明による化合物を製造する際にはとくに
有利であり、酸触媒による脱離反応条件における副反応
を抑制することができる。　この酸触媒による脱離反応
は、極性を有するプロティツタな溶媒、たとえば水また
は水溶性溶媒と水との混合液または低級カルボン酸の中
で、強酸を用いて行なわれる。　好ましい反応形態は、
酢酸溶媒中で塩化水素または臭化水素、とくに塩化水素
を用いることでおる。　ざらに好ましい形態は、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンの水溶液中で、５Ａ酸を
用いることである。反応温度は２０〜１００℃，とくに
２０〜６０℃の範囲が好ましい。
最終反応段階でパラジウム触媒を用いて、エキソ環式二
重結合およびＲ４基にある二重または三重結合を水素化
する。　同時に、Ｒ３がベンジル基またはその置換体で
あって酸により脱離されない場合には、Ｒ３基を水素化
により分離する。
これにより、ピロリンまたはピロリジン環の５−位に、
およびＲ２とＲ１が異なりかつ水素でないときにはその
側鎖のα−位に、それぞれ不斉中心（ｃｈ　ｒ　ｒａ　
＋　＋　ｔＭｔｚｅｎｔ　ｒｕｍ）が形成され、対応す
るテトラム酸がエナンチオマーまたは鏡像異性体の混合
物として生成する。
触媒は、たとえば活性炭または酸化アルミニウムのよう
な担体に担持させてもよい。　水素化は、溶媒中、たと
えばメタノールまたは酢酸エチルエステル中で行なうこ
とが好ましいが、接触水素化に用いる通常の溶媒を使用
することもできる。
水素化の際の水素圧は臨界的ではないが、１〜５０バー
ルが適当である。　水素化は温度１０〜６０℃、とくに
空温付近で行なうのが好ましい。
次に、実施例により本発明方法を具体的に説明する。
以下の実施例において、’Ｈ−ＮＭＲ−スペクトルの測
定は、いずれもＣＤＣ，Ｇ３中、３００）ＩＨｚで行な
ったものである。
実施例１ （Ｚ）−４−メトキシ−５−イソブチリデン−３−ピロ
リン−２−オン （ＩＶ、　Ｒ＝Ｈ，Ｒ＝Ｍｅ　、　Ｒ４＝イソプロピル
基） ４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン（■。
Ｒ３＝Ｍｅ）３５．９ｙを４Ｎ−ＮａＯＨ２０００ｄに
溶解し、５０℃で３０分間を貸して、イソブチルアルデ
ヒド２４．０ｇをメタノール６７５ｍ１に溶解した溶液
を加えた。　１時間後、水６７５ｒＩｄｌを加えてＯ′
Ｃに冷却した。　沈澱した生成物を濾別し、水で洗浄し
、４０℃で真空乾燥した。
濾液はジクロロメタンで抽出した。
収　　量　：３９．ｌ＋１０．１Ｌｊジクロロメタン抽
出液から）（全収率９９．４％）融　　点　：１３９〜
１４１℃、無色結晶１Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．６４　（ｂ
ｒ、　ｓ、　ＩＨ）５．３０　（ｄ、１Ｈ）、５．１４
　（ｄ、１１−１＞３．８５　（ｓ、３Ｈ）、２．６７
　（ｍ、１Ｈ）、１．１１　（ｄ、６Ｈ＞ 実施例２ （Ｚ）−４−メトキシ−５−（シクロへキシルメチレン
）−３−ピロリン−２−オン （ＩＶ、Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ　、Ｒ４＝シクロヘキシ
ル基） ４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン（９４゜６％＞
２３．９ｇを４Ｎ−ＮａＯＨ１３６０ｍに溶解した溶液
と、シクロヘキサンカルボアルデヒド（９０〜９５％）
２７．５３をメタノール３３０威に溶解した溶液とを、
実施例１に記載したところと同様にして反応させた。
収　　　邑　　：３９．８９　　（９６，１％）融　　
点　＝１３４〜１３６℃、無色結晶１Ｈ−ＮＭＲ：δ＝
９．０７　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）。
５．３２　（ｄ、１日）、５．１４　（ｄ、１Ｈ）、３
．８３　（ｓ、３Ｈ＞、２．４０　（ｍ、１ト１）　　
、　　　１．　　０９−１．　　８１　　　（ｍ、　　
　１０１−１）Ｘ凰■ユ （Ｚｉ４−メトキシ−５−ピロビリデン−３−ピロリン
−２−オン （ＩＶ、Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ＥＴ）４−メト
キシ−３−ピロツナ−２−オン（９４゜６％＞２３．９
ｇを４Ｎ−ＮａＯＨ１３６０ｄに溶解した溶液と、プロ
ピオンアルデヒド（９７％＞１３．２ｇをメタノール３
３０ｄに溶解した溶液とを、実施例１に記載したところ
と同様にしで反応させた。
収　　　量　　：　　１８．０ｇ　（５８，８％）融　
　点　：１１９〜１２７°Ｃ１無色結晶’Ｈ−ＮＭＲ：
δ−８，６２（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ＞　。
５．４３　（ｔ、ＩＨ）、５．１２　（ｄ、１Ｈ）３．
８４　（ｓ、３）−１＞、２．２７　（ｍ、２Ｈ）、１
．１２（↑、３日） 実施例４ （Ｚ）−４−メトキシ−５−（２−エチルブチリデン）
−３−ピロリン−２−オン （ＩＶ、　Ｒ−１−１，Ｒ３＝Ｍｅ　、　Ｒ４＝３−ペ
ンチル基） カルボニル化合物として２−エチルブチルアルデヒドを
用い、実施例１に記載したところと同様にして合成を行
なった。
収　　伍　：１２８〜１３０℃，無色結晶１Ｈ−ＮＭＲ
：δ＝８．３８　（ｂｒ、　ｓ、　１Ｈ）　。
５．２０　（ｄ、ＩＨ＞、５．１３　（ｄ、１Ｈ）３．
８５　（ｓ、３Ｈ＞、２．１７　（ｍ、１Ｈ＞、１．２
５−１．　６５　　（ｍ、４Ｈ）、０゜８９　　（ｔ、
６Ｈ） 実施例５ （±）−（Ｚ）−４−メトキシ−５−（２−メチルペン
チリデン）−３−ピロリン−２−オン（ＩＶ、Ｒ２＝Ｈ
，Ｒ３＝Ｍｅ　、Ｒ４＝２−ペンチル基） カルボニル化合物として２−メチルバレルアルデヒドを
用い、実施例１に記載したところと同様にして合成を行
なった。
収　　　率　　ニア３．３％ 融　　点　二８３〜８７℃、無色結晶 ’Ｈ−ＮＭＲ：δ−８，０５（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）。
５、　　２５　　（ｄ、　　　１Ｈ）、　　　５．　　
１２　　（ｄ、　　　ＩＨ）、３．８５　（ｓ、３Ｈ）
、２．４５　（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．５０　（ｍ
、４Ｈ）、１゜０９　（ｄ、３Ｈ）、０．９０　（ｔ、
３Ｈ）Ｘ思Ｍ６ （Ｚ）−４−メトキシ−５−イソペンチリデン−３−ピ
ロリン−２−オン （ＩＶ、Ｒ＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ　、Ｒ４＝イソブチル基） カルボニル化合物としてイソバレルアルデヒドを用い、
実施例１に記載したところと同様にして合成を行なった
。
収　　　率　　：９２．８％ ’Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．６０　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）。
５．４６　（ｔ、１Ｈ）、５．１３　（ｄ、１Ｈ）３．
８４　（ｓ、３Ｈ）、２．１４　（ｄｄ。
２Ｈ）、１．７９　（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｄ、６Ｈ
） 実施例７ （Ｚ）−４−メトキシ−５−（２，２−ジメチルプロピ
リデン）−３−ピロリン−２−オン（ＩＶ、Ｒ＝Ｈ，Ｒ
３＝Ｍｅ　、Ｒ４＝ｔ−ブチル基） カルボニル化合物としてピバルアルデヒドを用い、実施
例１に記載したところと同様にして合成を行なった。
収　　　率　　：５４．５％ 融　　点　：１６５〜１６７°Ｃ１無色結晶１Ｆ＋−Ｎ
ＭＲ：　　δ　−６，９２（ｂｒ、　　　ｓ、　　　１
ｔ−１＞　　。
５、　３７　　（ｓ、　　　１Ｈ）　　、　　　５．　
０８　　（ｄ、　　　１　　ト１　）、、３．８４　（
ｓ、３Ｈ＞、１．２２　（ｓ、９日） 丈鬼■旦 ４−メトキシ−５−イソプロピリデン−３−ピロリン−
２−オン （ＩＶ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ） カルボニル化合物として３当量のアセトンを用い、メタ
ノールを添加しないで、その他は実施例１に記載したと
ころと同様にして合成を行なった。
収　　　率　　ニア５．８％ 融　　点　：２４６〜２４８°Ｃ１無色結晶１ＨＮＭＲ
：δ−８，２７（ｂｒ、ｓ、１１−１＞。
５．１９　（ｄ、ＩＨ）、３．８４　（ｓ、３Ｈ）、２
．１１　（ｓ、３ｔ−ｌ）、１．９３　（ｓ、３日） 実施例９ ４−メトキシ−５−（１−メチルプロピリデン）−３−
ピロリン−２−オン（Ｅ／Ｚ混合物）（ＩＶ、Ｒ２＝Ｒ
３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｅｔ）カルボニル化合物として２−ブ
タノンを用い、実施例８に記載したところと同様にして
合成を行なった。
収　　　率　　：３４．７％ 融　　点　：１１９〜１２２℃、無色結晶１Ｈ−ＮＭＲ
：δ＝７．２９　（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）。
５．１８　（６，１Ｈ＞、３．８２　（ｓ、３Ｈ）２．
５２　（ｑ、１Ｈ）、２．２５　（ｑ、１ト１）　　、
　　　２．　　０８　　（ｓ、　　　３Ｈ＞　　、　　
　１．　　９５　　（ｓ。
３Ｈ）、１．１１　（ｔ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ
） 実施例１０ （±”）−（Ｚ）−４−メトキシ−５−（３−シクロヘ
キセン−１−イル−メチレン〉−３−ピロリン−２−オ
ン （ｉｖ、　Ｒ２＝ト１．Ｒ３＝Ｍｅ　、Ｒ４＝３−シク
ロヘキセン−１−イル） カルボニル化合物として３−シクロヘキセン−１−アル
デヒド（１，２，３，６−チトラヒドロベンズアルデヒ
ド）を用い、実施例１に記載したところと同様にして合
成を行なった。
収　　　率　　：９７．１％ 融　　点　：１５２〜１６２℃、無色結晶’Ｈ−’ＮＭ
Ｒ：δ＝７．８７　（ｂｒ、　ｓ、　’Ｉｔ−１＞　。
５．６２−５．７９　（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｄ、１
１−１＞、５．１３　（ｄ、ＩＨ）、３゜８４　（ｓ、
３Ｈ）、２．５８　（ｍ、１Ｈ＞。
１．４４−２．２９　（ｍ、６ｔ−１＞夫廉桝ユニ （Ｚ）−４−ベンジロキシ−５−イソブチリデン−３−
ピロリン−２−オン （ＩＶ、Ｒ２＝ｌ−１，Ｒ３＝ベンジル、Ｒ４＝イ’）
７０ビル基） ４−メトキシ−３−ピロリンの代りに４−ベンジロキシ
−３−ピ甲ノンー２−オン（ＩＩ、Ｒ３＝ベンジル基）
を用いて、実施例１に記載したところと同様にして合成
を行なった。
収　　　率　　：５７．６％ 融　　点　：１５９〜１６１℃、無色結晶’Ｈ−ＮＭＲ
：δ＝８．１７　（ｂｒ、ｓ、’１Ｈ）　。
７．３０−７．４５　（ｍ、５Ｈ）、５．３８（ｄ、１
Ｈ＞、５．２０　（ｄ、ＩＨ）、５゜０３　（ｓ、２Ｈ
）、２．６２　（ｍ、１Ｈ）。
１．１１　（ｄ、６Ｈ） 実施例１２ （Ｚ）−５−イソブチリデンピロリジン−２，４−ジオ
ン（（Ｚ）−インブチリデンテトラム酸）（Ｖａ　、Ｒ
１＝イソプロピル基、Ｒ２＝Ｈ）酢酸３９０ｍ１に、実
施例１で製造した（Ｚ）−４−メトキシ−５−イソブチ
リデン−３−ピロリン−２−オン３９．７Ｌｊを溶解し
た。　この溶液に、４０〜４５℃で塩化水素ガスを吹き
込んで１０時間で飽和させ、次いで真空蒸発により濃縮
した。
収　　　量　　：４９．３ｇ 融　　　点　　：　１４０〜１４２℃ （水から再結晶）、黄色結晶 ’Ｈ−ＮＭＲ：δ＝９．６８　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ＞
　。
５−　５８　（ｄ、ＩＨ）、３．１２　（ｓ、２Ｈ）、
２．５５　（ｍ、ＩＨ）、１．１２　（ｄ、６日〉 実施例１３〜２０ 表１に、実施例１２と同類の化合物の合成結果を掲げた
。　収率はほとんど定量的で必り（〉９５％）、化合物
はすべて黄色であった。
実施例２１ （±）−５−イソブチル−ピロリジン−２，４−ジオン
（（±）−５−イソブチルテトラムＭ）（Ｉ、Ｒ１＝イ
ソプロピル基、Ｒ２＝Ｈ）酢酸エチルエステル２００ｄ
に（Ｚ）−５−イソブチリデン−ピロリジン−２，４−
ジオン（実施例１２で製造した粗生成物）を溶解し、こ
れに１、Ｏｆｆのパラジウム／活性炭（５％Ｐｄ）を添
加した。　オートクレーブ中、室温で２０バールの圧力
下に４時間水素化したのち、触媒を濾別し、溶媒を留去
した。
収　　但　：粗生成物７．４９　（９８％、５−イソブ
チリデン−４−メトキシ−３−ピロリジン−２−オン基
準） 融　　点　：１１３〜１１７°Ｃ（酢酸エチルエステル
／ヘキサンから再結晶）、黄色結晶１Ｈ−ＮＭＲ：δ−
８，０５（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）。
４．０４．（ｄｄ、１Ｈ）、３．０４　（ｓ、２Ｈ）、
１．４４−１．８９　（ｍ、３Ｈ）、０゜９７　　（ｄ
ｄ、　　　６　　トｌ　〉実施例２２〜２６ 表２に、実施例２１と同類の化合物の合成結果を掲げた
。　収率は対応する化合物Ｖを基準にして各々示した。
　化合物はすべて無色であった。
実施例２７ （±）−５−イソブチル−ピロリジン−２，４ジオン （王、Ｒ１＝イソプロピル、Ｒ２＝Ｈ）酢酸エチルエス
テル５０ｄに（Ｚ）　−４−ベンジロキシ−５−イソブ
チリデン−３−ピロリン−２−オン（実施例１１で製造
したもの）を溶解し、これに０．４９のパラジウム／活
性炭（５％Ｐｄ）を添加した。　オートクレーブ中、室
温および水素圧２０バールの下に、撹拌しながら７時間
水素化した。　その後、触媒を濾別し、溶媒を留去した
。
収　　量　：粗生成物２゜６Ｊ、無色結品物理的性質は
実施例２１による生成物のそれと一致した。
特許出願人　　　ロング　リミテッド 代理人　　弁理士　　須　賀　総　夫

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 ａ）Ｒ＾１は、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖を有す
    るアルキル基、炭素数４〜７のシクロアルキル基、また
    は式−〔ＣＨ＿２〕＿ｎ−Ｑを有し、ｎ＝１または２、
    Ｑは前記シクロアルキル基またはフェニル基である有機
    基をあらわし、Ｒ＾２は、水素原子または炭素数１〜４
    の直鎖アルキル基をあらわすか、または、ｂ）Ｒ＾１と
    Ｒ＾２とが共同して、分岐鎖を有するアルカンジイル基
    、すなわちＣ原子の結合により１個または複数個の低級
    アルキル基 で置換された４〜７員環を形成する場合がある。〕 で示されるアトラム酸誘導体またはその互変異性体の製
    造方法であって、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒ＾３は炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖を有
    するアルキル基、または１個または複数個の低級アルキ
    ル基で置換されることもあるベンジル基をあらわす。〕 で示される３−ピロリン−２−オンを、一般式▲数式、
    化学式、表等があります▼III 〔式中、Ｒ＾２とＲ＾４とはそれぞれ前記のＲ＾２とＲ
    ＾１と同じであるか、またはＲ＾４すなわちＲ＾２とＲ
    ＾４とにより共同して形成されることがある置換基をも
    つアルカンジイル基が、Ｒ＾１すなわち１個または複数
    個の芳香族系に属さないものの存在によって共同して形
    成され、かつカルボニル基が共役二重または三重結合を
    しないＲ＾１およびＲ＾２とから区別されるものである
    。〕で示されるアルデヒドまたはケトンと塩したに溶液
    中で反応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記と同じ意義
    である。〕 で示される５−アルキリデン−３−ピロリン−２−オン
    に転化させ、これからＲ＾３基を脱離して、エキソ環状
    の二重結合およびＲ＾４中の多重結合を接触水素化する
    ことを特徴とする製造方法。
  2. （２）Ｒ＾３基を強酸処理により脱離してから接触水素
    化を行なう請求項１の製造方法。
  3. （３）Ｒ＾３が置換基を有するベンジル基であって、Ｒ
    ＾３の脱離を、パラジウム触媒を用いて、エキソ環状の
    二重結合およびＲ＾４基中の多重結合の接触水素化と同
    時に行なう請求項１の製造方法。
  4. （４）３−ピロリン−２−オンとカルボニル化合物との
    縮合を、水溶液または水−アルコール溶液中、２０〜１
    ００℃の温度で行なう請求項１ないし３のいずれかの製
    造方法。
  5. （５）塩基としてアルカリ金属の水酸化物を用いる請求
    項１ないし４のいずれかの製造方法。
  6. （６）３−ピロリン−２−オンとカルボニル化合物との
    縮合反応を２０〜５０℃の温度で行なう請求項４または
    ５の製造方法。
  7. （７）塩化水素、臭化水素または硫酸との処理によるＲ
    ＾３基の脱離反応を、水、酢酸、テトラヒドロフラン水
    溶液、ジオキサン水溶液またはこれらの混合溶液から選
    ばれた溶媒の中で行なう請求項の製造方法。
  8. （８）無水酢酸中における塩化水素との処理によるＲ＾
    ３基の脱離反応を、２０〜６０℃の温度で行なう請求項
    ７の製造方法。
  9. （９）触媒としてパラジウム／活性炭を用いる請求項１
    ないし８のいずれかの製造方法。
  10. （１０）不活性溶媒中で接触水素化をするにあたり、こ
    の水素化を圧力１〜５０バールの下で行なう請求項１な
    いし９のいずれかの製造方法。
  11. （１１）出発原料（II）として４−メトキシ−３−ピロ
    リン−２−オンを用いる請求項１ないし１０のいずれか
    の製造方法。
  12. （１２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 ａ）Ｒ＾１は、炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖を有す
    るアルキル基、炭素数４〜７のシクロアルキル基、また
    は式−〔ＣＨ＿２〕＿ｎ−Ｑを有し、ｎ＝１または２、
    Ｑは前記シクロアルキル基またはフェニル基である有機
    基をあらわし、Ｒ＾２は、水素原子または炭素数１〜４
    の直鎖アルキル基をあらわすか、または、ｂ）Ｒ＾１と
    Ｒ＾２とが共同して、分岐鎖を有するアルカンジイル基
    、すなわちＣ原子の結合により１個または複数個の低級
    アルキル基 で置換された４〜７員環を形成する場合がある。〕 で示されるテトラム酸誘導体またはその互変異性体。
  13. （１３）Ｒ＾２が水素である請求項１２の化合物。
  14. （１４）５−（シクロヘキシルメチル）−テトラム酸。
JP1227268A 1988-09-06 1989-09-01 ５―アルキルテトラム酸およびその製造方法 Pending JPH02115162A (ja)

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ATE124396T1 (de) 1995-07-15
DE58909320D1 (de) 1995-08-03
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