FI95034C - Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95034C FI95034C FI900787A FI900787A FI95034C FI 95034 C FI95034 C FI 95034C FI 900787 A FI900787 A FI 900787A FI 900787 A FI900787 A FI 900787A FI 95034 C FI95034 C FI 95034C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- benzyl
- thieno
- acid ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- JLNULERJWNPXRW-UHFFFAOYSA-N N=1C(NC(C=1)=C(C(=O)O)CCC)=O Chemical compound N=1C(NC(C=1)=C(C(=O)O)CCC)=O JLNULERJWNPXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 tetrahydro-1H-thieno- [3,4-d] imidazol-2 (3H) -one-4-ylidenepentanoic acid ester Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- AVNVFKLQLHPRDZ-UHFFFAOYSA-N 3,3a,6,6a-tetrahydro-1h-thieno[3,4-d]imidazole-2,4-dione Chemical class C1SC(=O)C2NC(=O)NC21 AVNVFKLQLHPRDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 abstract description 15
- FOIMGWXSRXJOEX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-3,3a,6,6a-tetrahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-ylidene)pentanoic acid Chemical class N1C(NC2C1CSC2=C(C(=O)O)CCC)=O FOIMGWXSRXJOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- ROJAWDWBPSTLQZ-AHRSYUTCSA-N (3aR,6aS)-1-benzyl-3-[(1R)-1-phenylethyl]-3a,4,6,6a-tetrahydro-2H-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C[C@H](C1=CC=CC=C1)N2CN([C@H]3[C@@H]2CSC3)CC4=CC=CC=C4 ROJAWDWBPSTLQZ-AHRSYUTCSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[2,3-d]imidazole Chemical group N1C=NC2=C1C=CS2 JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOLNTKRMGGIPPL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,3-dihydrothieno[3,4-d]imidazol-2-one Chemical class N1C(=O)NC2=C(O)SC=C21 SOLNTKRMGGIPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KNSRPZIGWMBKOE-LEOXJPRUSA-N CCCC(=C1[C@@H]2[C@H](CS1)N(C(=O)N2CC3=CC=CC=C3)[C@H](C)C4=CC=CC=C4)C(=O)OC Chemical compound CCCC(=C1[C@@H]2[C@H](CS1)N(C(=O)N2CC3=CC=CC=C3)[C@H](C)C4=CC=CC=C4)C(=O)OC KNSRPZIGWMBKOE-LEOXJPRUSA-N 0.000 description 1
- HJGKPIVMBPIHGQ-UHFFFAOYSA-N CCCC(C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=C(C=N1)NC1=O Chemical compound CCCC(C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=C(C=N1)NC1=O HJGKPIVMBPIHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHXJMOESAJCNJ-YHHYGRTJSA-N CCCCCCOC(C(CCC)=C(C1N2CC3=CC=CC=C3)SCC1N([C@H](C)C1=CC=CC=C1)C2=O)=O Chemical compound CCCCCCOC(C(CCC)=C(C1N2CC3=CC=CC=C3)SCC1N([C@H](C)C1=CC=CC=C1)C2=O)=O RMHXJMOESAJCNJ-YHHYGRTJSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003756 Vitamin B7 Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- LOGJGIGNTMIGTB-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-oxopentanoate Chemical compound O=CCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LOGJGIGNTMIGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZREIXECYDRCUTO-UHFFFAOYSA-N hexyl 5-oxopentanoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)CCCC=O ZREIXECYDRCUTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRDBJCTLDOPFZ-UHFFFAOYSA-N imidazole-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N=C1 DWRDBJCTLDOPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011735 vitamin B7 Substances 0.000 description 1
- 235000011912 vitamin B7 Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
95034
Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-lH-tieno[3,4-d]-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenlpentaanihappoesterln valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on (+)-biotiinin valmistuksessa sopivina esituotteina käytettävien otsikon mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä.
(+)-biotiini tunnetaan ihmisen tarvitsemana vitamiinina, vitamiini H:na. Biotiinia käytetään kuitenkin 10 myös farmaseuttisena vaikuttavana aineena ihotautien käsittelyyn ja rehujen lisäaineena hyötyeläinten kasvua lisäävänä aineena.
EP-hakemusjulkaisusta 273 270 tunnetaan (+)-biotii-nisynteesissä välituotteena käytetyn 1,3-substituoidun 15 tetrahydro-lH-tieno[3,4-d] imidatsol-2(3H)-on-4-ylideeni- pentaanihapon valmistus 1,3-substituoidusta tetrahydro-ΙΗ-tieno[3,4-d]imidatsoli-2,4-dionistaGrignard-reaktiolla tai Wittig-reaktiolla. Suurena epäkohtana ovat kuitenkin erittäin huonot saannot: 12 % Wittig-reaktiossa ja 28 % 20 Grignard-reaktiossa.
EP-julkaisussa 84 377 käytetään yhdisteitä, jotka ovat rakenteellisesti samantyyppisiä kuin esillä olevassa keksinnössä käytetyt yhdisteet. Yhdisteiden oleellinen ero on tienoimidatsolirakenteen 1- ja 3-asemien substituutios-: 25 sa. EP-julkaisun 84 377 mukaan bentsyyliryhmät ovat pakol lisia, kun taas esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä 1-asemassa (Rl) on optisesti aktiivinen ryhmä ja 3-asemassa (R2) on oltava erilainen orgaaninen ryhmä.
Näillä substituenteilla on vielä etuna helpompi irtoavuus 30 reaktiossa (+)-biotiiniksi.
EP-julkaisussa 84 377 esitetty menetelmä käsittää
Wittig-synteesin, jonka saanto on huono, kuten edellä on mainittu. FI-hakemusjulkaisussa 875 372 kuvataan Grignard-reaktioon perustuva menetelmä, jonka saanto on parempi 35 kuin esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän saanto.
2 95034
Grignard-reaktioita ei kuitenkaan mielellään käytetä suuremmassa mittakaavassa, koska niitä on vaikea hallita.
Esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän tekninen edistysaskel on Wittig-synteesiin verrattuna saannon parantu-5 minen sekä se, että se takaa Grignard-synteesiin verrattuna varmemman Ja toistettavamman synteesin.
Siten oli olemassa tarve huomattavasti parantaa biotiinisynteesin tämän synteesivaiheen saantoa. Tämä tehtävä pystyttiin ratkaisemaan patenttivaatimuksen 1 mukai- 10 sella menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että 1,3-sub-stituoitu tetrahydro-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli-2,4-dioni, jonka kaava on: Λ 15 NR2 "tl 20 jossa Rx on (R)- tai (S)-l-fenyylialkyyliryhmä ja R2 on vety, asetyyliryhmä, bentsyyliryhmä, joka on substituoima-ton tai substituoitu alemmalla C^-C^-alkoksiryhmällä, C3-C4-alkoksikarbonyyliryhmällä tai Cj-C^-alkoksialkyyliryhmäl-lä, pelkistetään pelkistysaineella vastaavaksi hydroksiyh- t : 25 disteeksi, tämä saatetaan reagoimaan fosfoniumsuolan kans sa, jonka kaava on:
(R3)3PH®X® III
30 jossa R3 on Cj-C^-alkyyli-, bentsyyli- tai fenyyliryhmä, ja ·· X on halogeeniatomi, BF4‘, C104', J3" tai PF6‘, fosfoniumyh- disteeksi, jonka kaava on: 35 3 95034
O
A
R. N NR~
1\ / 2 IV
fcjx. * jossa Rx, R2, R3 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja kaavan IV mukainen yhdiste lopuksi saatetaan reagoimaan vah-10 van emäksen läsnäollessa 5-oksovaleriaanahappoesterin kanssa, jonka kaava on: 0
/ COOR
H X N/ V
15 jossa R on suora- tai haaraketjuinen Cj-Cg-alkyyli tai fe-nyyli- tai bentsyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä halogeenilla tai alemmalla alkyyliryhmällä, 1,3-substituoiduksi tetrahydro-lH-tieno-20 [3,4-d]imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterik- si, jonka kaava on:
O
A
R.N NR- ' 25 BU„
COOR
jossa R, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä.
30 R on tarkoituksenmukaisesti metyyli-, etyyli-, pro- pyyli-, isopropyyli-, butyyli-, fenyyli- tai bentsyyliryhmä. R2 on edullisesti vety tai bentsyyli-, asetyyli tai 4-metoksibentsyyliryhmä. Sopivia ryhmiä R3 ovat Cj-C^-alkyy-li, bentsyyli tai fenyyli, varsinkin fenyyli.
4 95034 Lähtöaineina käytettyjen 1,3-substituoitujen tetra-hydro-lH-tieno[3,4-d]iroidatsoli-2,4-dionien valmistus on tunnettu EP-hakemusjulkaisusta 273 270.
Kaavan II mukaisen yhdisteen pelkistykseen käyte-5 tään tarkoituksenmukaisesti di-isobutyylialumiinihydri- diä, natriumboorihydridiä, boraanikomplekseja tai kompleksisia alumiinihydridejä. Edullisesti pelkistys suoritetaan di-isobutyylialumiinihydridillä lämpötilassa -80 -+25 eC. Pelkistysainetta käytetään tarkoituksenmukaisesti 10 lähtöaineena suhteen 5 - 20 % ylimäärin. Pelkistys suori tetaan edullisesti inertin liuottimen, kuten esim. toluee-nin, tetrahyhdrofuraanin, eetterin, bentseenin tai dimet-oksietaanin läsnä ollessa.
Tavallisesti 15 - 120 minuutin reaktioajan jälkeen 15 saatu 1,3-substituoitu 4-hydroksi-lH-tieno[3,4-d]imidat- sol-2(3H)-oni voidaan eristää tavallisella tavalla.
Tämän reaktiovaiheen saanto on yleensä lähes kvantitatiivinen .
Seuraavassa reaktiovaiheessa muodostetaan fosfo-20 niumyhdiste, jonka yleinen kaava on: 0
X
RrN 2 IV
O—3>3 ^ fosfoniumsuolan avulla, jonka kaava on:
30 (R3)3PH®X® III
• · jossa substituent!t R3 ja X merkitsevät samaa kuin edellä.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä ei aikaisemmin ole kuvattu. Uusina välituotteina ne ovat oleellinen osa kek-35 sintöä.
5 95034
Erityisen sopivia kaavan III mukaisia fosfonium-suoloja ovat trifenyylifosfoniumfluoriboraatti tai tri-fenyylifosfoniumkloridi. Kaavan III mukaiset fosfonium-suolat valmistetaan tavallisesti juuri ennen käyttöä tun-5 netulla tavalla, esim. D. A. Clark et al.’in, Synthesis 1977, 628, kuvaamalla menetelmällä.
Reaktio suoritetaan liuottimesta riippuen lämpötilassa -20 - +100 eC, edullisesti 60 - 80 eC:ssa iner-tissä liuottimessa.
10 Sopivia liuottimia ovat esim. asetonitriitti, tet- rahydrofuraani, eetteri, dioksaani tai dimetoksietaani, edullisesti käytetään asetonitriiliä.
30 - 300 minuutin reaktioajan jälkeen kaavan IV mukainen yhdiste voidaan alalla tunnetuin menetelmin eristää 15 lähes kvantitatiivisella saannolla ja haluttaessa puhdistaa.
Viimeisenä vaiheena kaavan IV mukainen fosfoniumyh-diste muutetaan vahvan emäksen läsnä ollessa kaavan V mukaisella 5-oksovaleriaanahappoesterillä lopputuotteeksi.
20 Vahvoina emäksinä voidaan käyttää 1-4 C-atomia sisältävien alkoholien alkalialkoholaatteja, kuten esim. kalium-tert-butylaattia tai natriummetylaattia, tai alkyy-lilitiumia, kuten esim. n-butyylilitiumia, tai alkalihek-sametyylisilatsidia, kuten esim. natriumheksametyylidisi-25 latsidia, kuten esim. natriumheksametyylidisilatsidia, tai alkalihydridiä, kuten esim. natriumhydridiä. Erityisen sopivia ovat kalium-tert-butylaatti tai natriumheksametyy-lidisilatsidi. Emästä käytetään tarkoituksenmukaisesti 5 -20 % ylimäärin, edullisesti 10 - 15 % ylimäärin. Reaktio-30 lämpötila on edullisesti -20 - +60 °C, tarkoituksenmukai-• sesti 0-25 °C.
Lisäksi on tarkoituksenmukaista suorittaa reaktio inertin liuottimen, kuten esim. tetrahydrofuraanin, dime-tyylisulfoksidin tai eetterin läsnäollessa.
6 95034 2-24 tunnin reaktioajan jälkeen lopputuote voidaan eristää reaktioseoksesta tavallisella tavalla noin 70 %:n saannolla ja haluttaessa puhdistaa.
Keksinnön mukaisessa 3-vaiheisessa menetelmässä 5 voidaan siten saavuttaa yli 60 %:n kokonaissaanto.
Esimerkki 1 a) (3aS,6aR)-3-bentsyyli-l-[(R)-(1-fenyylietyy-li) ] tetrahydro-4-hydroksi-lH-tieno[3,4-d] imidatsol-2(3H)-onin valmistus 10 -70 eC:seen jäähdytettyyn (3aS,6aR)-3-bentsyyli-l- [(R)-(1-fenyylietyyli)]-tetrahydro-lH-tieno[3,4-d]imidat-sol-2,4-dionin (3,52 g, 10 mmol) liuokseen 120 ml:ssa to-lueenia tiputettiin hitaasti ja sekoittaen 10 ml 1,2 M di-isobutyylialumiinihydridin tolueeniliuosta, jolloin reak-15 tioliuoksen lämpötilan ei annettu kohota yli -60 °C. Lisäyksen päätyttyä sekoitettiin 2 tuntia -70 eC:ssa, ja seokseen lisättiin 50 ml 10-%:ista ammoniumkloridin vesiliuosta. Osittain saostunut valkea tuote suodatettiin, faasit erotettiin, ja vesifaasi uutettiin vielä etyyliasetaatil-20 la. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kiertohaihduttimessa. Valkea jäännös ja aikaisemmin suodatettu tuote-erä yhdistettiin. Kaikkiaan saatiin 3,49 g (98,6 %) (3aS,6aR)-3-bentsyyli-l-[(R)-(l-fenyylietyyli)]-tetrahydro-4-hydroksi-lH-tieno[3,4-d]imi-25 datsol-2(3H)-onia (94:4)-diastereomeeriseoksena. Seuraavat spektroskooppiset lukuarvot ovat pääasiallisen diastereo-isomeerin lukuarvoja. Sp. 216 - 217 eC.
IR (KBr) 3235, 2930, 1668, 1470, 1245, 1040, 754 1H-NMR (d6-DMS0): 1,58 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,25 (d, J * 30 12,5 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 5 Hz, 12,5 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,60 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,05 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 10H) 7 95034 MS (m/e) 354 (M\2) 187 (28), 105 (66), 97 (16), 91 (100), 77 (14), 44 (19), 36 (38) b) (3aS,6aR)-3-bentsyyli-l-[(R)-(1-fenyylietyy-li)]-tetrahydro-4-trifenyylifosfonium-lH-tieno-5 [3,4-d]imidatsol-2(3H)-oni-tetrafluoriboraatinval- mistus (3aS, 6aR)-3-bentsyyli-l-[(R)-(1-fenyylietyyli)]-tetrahydro-4-hydroksi-lH-tieno[3,4-d]imidatsol-2(3H)-onin (0,70 g, 2 mmol) ja trifenyylifosfoniumtetrafluoriboraatin 10 (0,77 g, 2,2 mmol) liuosta 20 ml:ssa asetonitriiliä kei tettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Ohutkerroskroma-tografia osoitti, ettei lähtäainetta ollut jäljellä. Liuotin tislattiin pois kiertohaihduttimessa, ja jäännös kuivattiin. Saatiin 1,35 g (98,5 %) (3aS,6aR)-3-bentsyyli-l-15 [ (R)-( 1-fenyylietyyli)] -tetrahydro-4-trifenyylifosfonio- lH-tieno[3,4-d]imidatsol-2(3H)-oni-tetrafluoriboraattia, sp. 116 - 118 eC.
IR (KBr) 2935, 1697, 1479, 1450, 1439, 1427, 1252, 1107, 1071, 1036, 996, 738, 689 20 1H=NMR (CDC13): 1,15 (dd, J « 5,0 Hz, 12,5 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,85 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,40 - 4,50 (m, 1H), 4,80 - 4,90 (m, 1H), 4,90 (d, J - 17,5 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,28 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,50 (m, 15H), 7,55 -25 7,85 (m, 10H) cl) (3aS,6aR)-3-bentsyyli-l-[(R)-(1-fenyylietyyli )]-tetrahydro-lH-tieno[3,4-d]imidatsol-2(3H)-on- 4-ylideenipentaanihappometyyliesterin valmistus (3aS, 6aR)-3-bentsyyli-l-[(R)-(1-fenyylietyyli)]-30 tetrahydro-4-trifenyylifosfonio-lH-tieno[3,4-d]imidatsol- • 2(3H)-onitetrafluoriboraatin (2,28 g, 3,30 mmol) liuokseen 30 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin huoneen lämpötilassa annoksittain 0,44 g (3,80 mmol) vastasublimoitua kalium- tert-butylaattia. Oranssinpunaista reaktioseosta se-35 koitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, sitten sii- 8 95034 hen tiputettiin hitaasti 0,53 g (3,80 ml) 5-oksovaleriaa-nahappometyyliesteriä 1 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reak-tioseosta sekoitettiin yön yli, se liuotettiin vesi/etyy-liasetaattiseokseen, ja liuotin haihdutettiin kiertohaih-5 duttimessa. Kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniseosta saatiin 0,97 g (65 %) (3aS,6aR)-3-bentsyyli-l-[(R)-(1-fenyylietyyli)]-tetrahydro-lH-tieno[3,4-d] imidatsol-2( 3H )-on-4-ylideeni-pentaanihappometyyliesteriä värittömänä öljynä.
10 IR (kalvo) 2935, 1736, 1694, 1435, 1415, 1360, 1245, 1216, 1168, 756, 702 1H-NMR (CDC13): 1,45 - 1,60 (m, 2H), 1,68 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,75 - 1,88 (m, 2H), 2,08 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,28 (dd, J * 3 Hz, 12,5 Hz, 1H), 2,52 (dd, J = 5,5 Hz, 15 12,5 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,02 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,33 - 4,41 (m, 1H), 4,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,92 (d, J - 16,0 Hz, 1H), 5,38 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 5,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,50 (m, 10H) MS (m/e) 450 (M%1) 345 (5), 237 (14), 120 (20), 105 (80), 20 91 (100), 79 (14), 44 (10) c2) (3aS,6aR)-3-bentsyyli-l-[(R)-(1-fenyylietyy-li)]-tetrahydro-lH-tieno[3,4-d]imidatsol-2(3H)-on- 4-ylideenipentaanihappoheksyyliesterin valmistus ( 3aS, 6aR)-3-bentsyyli-l-[(R)-(1-fenyylietyyli)]-25 tetrahydro-4-trifenyylifosfinio-lH-tieno[3,4-d]imidatsol- 2(3H)-oni-tetrafluoriboraatin (2,50 g, 3,64 mmol) liuokseen 35 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin huoneen lämpötilassa annoksittain 0,47 g (4,19 mmol) vastasublimoitua kalium-tert-butylaattia. Oranssinpunaista reaktioseosta 30 sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, sitten
• · I
• siihen tiputettiin hitaasti 0,84 g (4,20 mmol) 5-oksovale- riaanahappoheksyyliesteriä 1 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli, siihen lisättiin ve-si/etyyliasetaattiseosta, ja liuotin haihdutettiin kier-35 tohaihduttimessa. Kromatografoimalla silikageelillä käyt- 9 95034 täen eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniseosta saatiin 1,10 g (58 %) (3aS,6aR)-3-bentsyyli-l-[(R)-(l-fenyylietyy-li) ] -tetrahydro-lH-tieno[3,4-d] imidatsol-2(3H)-on-4-yli-deenipentaanihappoheksyyliesteriä heikosti kellertävänä 5 öljynä.
IR (kalvo) 2931, 1732, 1696, 1432, 1413, 1359, 1244, 1216, 1169, 756, 701 1H-NMR (CDC13): 0,85 - 1,00 (m, 3H), 1,25 - 1,45 (m, 6H), 1,55 - 1,80 (m, 7H), 1,95 - 2,15 (m, 2H), 2,27 (t, J = 10 7,5 Hz, 2H), 2,38 (dd, J - 3 Hz, 12,5 Hz, 1H), 2,49 (dd, J - 5,5 Hz, 12,5 Hz, 1H), 4,00 - 4,10 (m, 3H), 4,20 - 4,30 (m, 2H), 4,93 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 5,32 - 5,45 (m, 2H), 7,20 - 7,50 (m, 10H) MS (m/e) 520 (M*,15) 487 (10), 415 (32), 253 (14), 237 15 (41), 187 (11), 132 (17), 120 (21), 105 (100), 91 (92), 43 (28) c3) (3aS,6aR)-3-bentsyyli-l-[(R)-(1-fenyylietyy-li)]-tetrahydro-lH-tieno[3,4-d]imidatsol-2(3H)-on- 4-ylideenipentaanihappobentsyyliesterin valmistus 20 (3aS, 6aR)-3-bentsyyli-l-[(R)-(1-fenyylietyyli)]- tetrahydro-4-trifenyylifosfonio-lH-tieno[3,4-d]imidatsol-2(3H)-oni-tetrafluoriboraatin (2,85 g, 4,15 mmol) liuokseen 35 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin huoneen lämpötilassa annoksittain 0,54 g (4,78 mmol) vastasublimoitua 25 kalium-tert-butylaattia. Oranssinpunaista reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, sitten siihen tiputettiin hitaasti 0,99 g (4,78 mmol) 5-oksovale-riaanahappobentsyyliesteriä 1 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli, siihen lisättiin ve-30 si/etyyliasetaattiseosta, ja liuotin haihdutettiin kier- « ·« ' tohaihduttimessa. Kromatografoimalla silikageelillä käyt täen eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniseosta saatiin 1,57 g (72 %) (3aS,6aR)-3-bentsyyli-l-[(R)-(l-fenyylietyy-li)] -tetrahydro-lH-tieno[3,4-d] imidatsol-2( 3H )-on-4-yli-35 deenipentaanihappobentsyyliesteriä värittömänä öljynä.
10 95034 IR (kalvo) 2935, 1734, 1694, 1444, 1414, 1358, 1236, 1215, 1161, 752, 700 1H-NMR (CDC13): 1,62 - 1,78 (m, 5H), 1,98 - 2,15 (m, 2H), 2,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,38 (dd, J = 4 Hz, 12,5 Hz, 5 1H), 2,46 (dd, J = 5,5 Hz, 12,5 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,18 - 4,28 (m, 2H), 4,93 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,33 - 5,42 (m, 2H), 7,20 - 7,50 (m, 15H) MS (m/e) 526 (M1,14) 493 (10), 435 (12), 421 (20), 331 10 (10), 253 (10), 237 (31), 187 (17), 132 (10), 105 (65), 91 (100), 79 (8), 65 (4) ·
Claims (9)
- 95034
- 1. Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-lH-tieno-[ 3,4-d] imidatsoli-2 (3H) -on-4-ylideenipentaanihappoesterin 5 valmistamiseksi, jonka kaava on: X R- N NR-, :l-L2 COOR 15 jossa R on suora- tai haaraketjuinen C^-Cg-alkyyli tai fe-nyyli- tai bentsyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä halogeenilla tai alemmalla alkyyliryhmällä, Rt on (R)- tai (S)-1-fenyylietyyliryhmä ja R2 on vety, asetyyliryhmä, bentsyyliryhmä, joka on sub-20 stituoimaton tai substituoitu alemmalla C1-C4-alkoksi-ryhmällä, C1-C4-alkoksikarbonyyliryhmällä tai C^-C^-alkok-sialkyyliryhmällä, tunnettu siitä, että 1,3-sub-stituoitu tetrahydro-1H-tieno[3,4-d]imidatsoli-2,4-dioni, jonka kaava on: 25 O X R, N NR- h)-4h 30 jossa Rx ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään pelkistysaineella vastaavaksi hydroksiyhdisteeksi, tämä saatetaan reagoimaan fosfoniumsuolan kanssa, jonka kaava 35 on: i2 95034 (R3)3PI®£ III jossa R3 on C^-C^-alkyyli-, bentsyyli- tai fenyyliryhmä ja 5 X on halogeeniatomi, BF4‘, C104', J3'tai PF6', fosfoniumyh-disteeksi, jonka kaava on: O A
- 10 Rl" JR2 IV "Ux> * 15 jossa R3, R2, R3 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja kaavan IV mukainen yhdiste lopuksi saatetaan reagoimaan vahvan emäksen läsnäollessa 5-oksovaleriaanahappoesterin kanssa, jonka kaava on: • f 20 j? COOR V jossa R merkitsee samaa kuin edellä, kaavan I mukaiseksi lopputuotteeksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan di-iso-butyylialuminiumhydridillä lämpötilassa -80° - +25 °C.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fosfoniumyhdiste muodostetaan 30 lämpötilassa -20° - +100 °C inertin liuottimen läsnäollessa.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vahvana emäksenä reaktiossa 5-oksovaleriaanahappoesterin kanssa on alkalialkoholaatti, 35 alkaliheksametyylidisilatsidi, alkalihydridi tai alkyyli-litium. Il 13 95034
- 5. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio 5-oksovaleriaanahap-poesterin kanssa suoritetaan lämpötilassa -20° - +60 eC inertissä liuottimessa.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmässä vä lituotteina käytetyt fosfoniumyhdisteet, tunnetut siitä, että niillä on kaava 0
- 10 A R,N nr tft,. , 15 jossa Rx on (R)- tai (S)-l-fenyylietyyliryhmä, R2 on vety, asetyyliryhmä, bentsyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu alemmalla CAC^-alkoksiryhmällä, C^-C^-alko-* ksikarbonyyliryhmällä tai C^-C^-alkoksialkyyliryhmällä, R3 20 on C^-C^-alkyyli-, bentsyyli- tai fenyy 1 iryhmä ja X on ha-logeeniatomi, BF4~, C104', J3‘tai PF6‘. i4 95034
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH95389 | 1989-03-15 | ||
| CH95389 | 1989-03-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI900787A0 FI900787A0 (fi) | 1990-02-16 |
| FI95034B FI95034B (fi) | 1995-08-31 |
| FI95034C true FI95034C (fi) | 1995-12-11 |
Family
ID=4199016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI900787A FI95034C (fi) | 1989-03-15 | 1990-02-16 | Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5084578A (fi) |
| EP (1) | EP0387747B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02282388A (fi) |
| AT (1) | ATE122676T1 (fi) |
| CA (1) | CA2011793A1 (fi) |
| DD (1) | DD292460A5 (fi) |
| DE (1) | DE59009076D1 (fi) |
| DK (1) | DK0387747T3 (fi) |
| ES (1) | ES2072326T3 (fi) |
| FI (1) | FI95034C (fi) |
| GE (1) | GEP19970939B (fi) |
| HU (1) | HU203892B (fi) |
| IE (1) | IE67771B1 (fi) |
| IL (1) | IL93730A (fi) |
| LT (1) | LT3192B (fi) |
| NO (1) | NO174151C (fi) |
| PT (1) | PT93437B (fi) |
| RU (1) | RU1838314C (fi) |
| YU (1) | YU45190A (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5252743A (en) * | 1989-11-13 | 1993-10-12 | Affymax Technologies N.V. | Spatially-addressable immobilization of anti-ligands on surfaces |
| CN109503620B (zh) * | 2018-12-25 | 2020-10-16 | 浙江新和成股份有限公司 | 5-(2-氧代四氢噻吩并咪唑-4(2h)-烯基)戊酸类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2489232A (en) * | 1949-11-22 | Synthesis of biotin | ||
| US2784191A (en) * | 1957-03-05 | Process for the production of lactams | ||
| US2489235A (en) * | 1947-07-24 | 1949-11-22 | Hoffmann La Roche | Synthesis of biotin |
| US2535010A (en) * | 1948-10-02 | 1950-12-19 | Rohm & Haas | Transetherification of beta-ethersubstituted esters |
| DE850007C (de) * | 1950-12-22 | 1952-09-22 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-ª‡-pyrrolidonen |
| BE759512A (fr) * | 1969-11-29 | 1971-05-27 | Hoffmann La Roche | Lactone |
| US4054740A (en) * | 1974-12-24 | 1977-10-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydroxybiotin |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| JPS6050455B2 (ja) * | 1976-07-16 | 1985-11-08 | オリンパス光学工業株式会社 | 内視鏡 |
| JPS5315074A (en) * | 1976-07-28 | 1978-02-10 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | Mask alignment method |
| IT1075280B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| DE3018109A1 (de) * | 1980-05-12 | 1981-11-19 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von biotin sowie neue ausgangsverbindungen fuer dieses verfahren |
| JPS5812272B2 (ja) * | 1981-04-28 | 1983-03-07 | 電気化学工業株式会社 | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造法 |
| JPS58124791A (ja) * | 1982-01-19 | 1983-07-25 | Sumitomo Chem Co Ltd | ビオチンの製造法 |
| DE3580390D1 (de) * | 1984-05-18 | 1990-12-13 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung eines lactons. |
| DE3575717D1 (de) * | 1984-08-25 | 1990-03-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von (3a5,6ar)-und/oder(3ar,6a5)-1,3-dibenzyl-hexahydro-1h-furo(3,4-d)imidazol-2,4-dion. |
| DE3505652A1 (de) * | 1985-02-19 | 1986-08-21 | I.G. Bauerhin GmbH elektro-technische Fabrik, 6466 Gründau | Verfahren zum elektrischen beheizen von insbesondere fahrzeugsitzen |
| FI83510C (fi) * | 1985-02-22 | 1991-07-25 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bi-2h- pyrroli(di)ndioner. |
| CH670644A5 (fi) * | 1986-12-18 | 1989-06-30 | Lonza Ag | |
| CH671227A5 (fi) * | 1986-12-02 | 1989-08-15 | Lonza Ag | |
| US5236252A (en) * | 1991-12-18 | 1993-08-17 | Alliedsignal Inc. | Method of skid dection without speed sensors |
-
1990
- 1990-02-16 FI FI900787A patent/FI95034C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-06 YU YU00451/90A patent/YU45190A/xx unknown
- 1990-03-08 IE IE83690A patent/IE67771B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 CA CA002011793A patent/CA2011793A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-09 DD DD90338550A patent/DD292460A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 JP JP2059786A patent/JPH02282388A/ja active Pending
- 1990-03-12 DK DK90104620.1T patent/DK0387747T3/da not_active Application Discontinuation
- 1990-03-12 AT AT90104620T patent/ATE122676T1/de active
- 1990-03-12 US US07/491,589 patent/US5084578A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-12 ES ES90104620T patent/ES2072326T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-12 DE DE59009076T patent/DE59009076D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-12 EP EP90104620A patent/EP0387747B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-13 IL IL9373090A patent/IL93730A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 RU SU904743316A patent/RU1838314C/ru active
- 1990-03-14 PT PT93437A patent/PT93437B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 HU HU901581A patent/HU203892B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 NO NO901190A patent/NO174151C/no unknown
- 1990-07-23 US US07/556,187 patent/US5086185A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-02-26 LT LTIP359A patent/LT3192B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-07-12 GE GEAP19931002A patent/GEP19970939B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE67771B1 (en) | 1996-04-17 |
| NO901190L (no) | 1990-09-17 |
| US5086185A (en) | 1992-02-04 |
| HUT55398A (en) | 1991-05-28 |
| HU901581D0 (en) | 1990-06-28 |
| ES2072326T3 (es) | 1995-07-16 |
| HU203892B (en) | 1991-10-28 |
| NO174151C (no) | 1994-03-23 |
| IL93730A (en) | 1996-01-19 |
| IE900836L (en) | 1990-09-15 |
| RU1838314C (ru) | 1993-08-30 |
| DK0387747T3 (da) | 1995-06-06 |
| LTIP359A (en) | 1994-09-25 |
| ATE122676T1 (de) | 1995-06-15 |
| DD292460A5 (de) | 1991-08-01 |
| NO174151B (no) | 1993-12-13 |
| PT93437B (pt) | 1996-08-30 |
| JPH02282388A (ja) | 1990-11-19 |
| CA2011793A1 (en) | 1990-09-15 |
| NO901190D0 (no) | 1990-03-14 |
| EP0387747A1 (de) | 1990-09-19 |
| PT93437A (pt) | 1990-11-07 |
| LT3192B (en) | 1995-03-27 |
| IL93730A0 (en) | 1990-12-23 |
| FI900787A0 (fi) | 1990-02-16 |
| FI95034B (fi) | 1995-08-31 |
| DE59009076D1 (de) | 1995-06-22 |
| GEP19970939B (en) | 1997-03-26 |
| US5084578A (en) | 1992-01-28 |
| EP0387747B1 (de) | 1995-05-17 |
| YU45190A (en) | 1991-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900001212B1 (ko) | 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도 | |
| EP0051813B1 (en) | 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)hept-2-ene derivatives | |
| JPH0347167A (ja) | メバロノラクトンの複素環同族体 | |
| HU199457B (en) | Process for producing intermediates of leukotriene antagonist sulfide, sulfoxide, sulfonoxirane derivatives | |
| JP2537049B2 (ja) | Ｄ―（＋）―ビオチンの製造する際に有用な中間体である二環状ニトリル | |
| JP2009532484A (ja) | サリノスポラミドａ及びその類縁体の全合成 | |
| EP0111997B1 (en) | Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use | |
| EP0312269B1 (en) | 3,5-dihydroxy-6,8-nonadienoic acids and derivatives as hypocholesterolemic agents | |
| FI95034C (fi) | Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi | |
| US4939159A (en) | Azaindole derivatives useful as cholesterol biosynthesis inhibitors | |
| FI79520B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tioetrar. | |
| EP0062921A1 (en) | Adenosine derivatives | |
| CA1207753A (en) | 2-(fluoroalkylthio)substituted penems, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2162179A (en) | Naphthyl analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use | |
| DE2856909A1 (de) | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| US4888429A (en) | Process for producing allyl aminothiazole acetate intermediates | |
| NZ242894A (en) | Tetracyclic beta-lactam derivatives and pharmaceutical compositions | |
| RU2058979C1 (ru) | Производные алкенкарбоновой кислоты, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли, обладающие свойствами антагонистов лейкотриена, способы их получения, промежуточные для их получения, и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US4622422A (en) | Cyclohexanealkanoic acids | |
| EP0094776A2 (en) | Novel process for the preparation of biotin | |
| PL163376B1 (pl) | S p osób w y tw a r z a n ia p o ch o d n y ch p e n e m u PL PL PL | |
| Baker et al. | Cyclizations and rearrangements of propynylsulfamides: x-ray crystal structure of 2, 3-dihydro-2-acetyl-3, 3-dimethyl-4-[(1E)-4-methyl-1, 3-pentadienyl]-1, 2, 5-thiadiazole 1, 1-dioxide | |
| CN116199631A (zh) | 相转移催化的吡唑酮不对称α-亲电硫三氟甲基化的方法 | |
| CN117209526A (zh) | 一种手性金属配合物、其制备方法及其作为手性咪唑啉衍生物合成催化剂的用途 | |
| US4631345A (en) | Thiazole precursors for the preparation of biotin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LONZA A.G. |