PT93437B - Processo para a producao de um ester de acido tetra-hidro-1h-tieno-{3,4-d}- -imidazol-2(3h)-ona-4-ilideno-pentanoico 1,3-substituido - Google Patents

Processo para a producao de um ester de acido tetra-hidro-1h-tieno-{3,4-d}- -imidazol-2(3h)-ona-4-ilideno-pentanoico 1,3-substituido Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 93 437
REQUERENTE: LONZA S.A.,suíça, industrial,com sede em Gampel/Vallese, Basilea, Suiça.
EPÍGRAFE: » PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE UM ÉSTER DE
ÁCIDO TETRA-HIDR0-1H-TIENO-/3,4-d7-IMIDAZOL-2(3H)-0NA-4-ILIDEN0-PENTANÔIC0 1,3-SUBSTITUlDO
INVENTORES: Martin Eyer.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Suiça com o ne. 953/89 em 15 de Março de
1989.
INPI MOO 113 RF 10732
647
L.P. 1436
LONZA AG
Biotin III
II
PATENTE N2.
437 fi
Processo para a produção de um éster de ácido tetra-hidro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-ona-4-ilideno-pentanóico 1,3-substituído para que
LONZA S.A., pretende obter privilégio de invenção em Portugal.
RESUMO
O presente invento refere-se ao processo para a produção de um éster de ácido tetra-hidro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-ona-4-i1ideno-pentanóico 1,3-substituído da fórmula onde R = alquilo C^-C^, linear ou ramificado, substituído ou não substituído, um grupo fenilo ou benzilo, substituido ou não substituido com átomos de halogêneo ou grupos alquilo ou arilo, e R^ é um grupo (R)- ou (S )-l-fenilalquilo, um grupo (R)- ou (S)-l-alcoxicarbonil-l-fenilmetilo, ou um grupo (R)- ou (S)-l-ariloxicarbonil-l-fenilmetilo, e R2 é hidrogénio, um grupo alcanoilo, substituido ou não substituído, um grupo benzoilo ou benzilo, respectivamente, quer substituído ou não substituido, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo ari1oxicarbonilo, um grupo ariloxialquilo, um grupo alcoxialquilo, um grupo piranilo, um grupo benzo-sulfonilo, substituido ou não substituido, um grupo
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LON2A AG
Biotin III
alquilsulfonilo, um grupo diarilfosfinilo, um grupo dialcoxifosfinilo ou um grupo trialquilsililo, caracterizado por se reduzir uma tetra-hidro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2,4-diona 1,3-substituída da fórmula onde R^ e R2 têm os significados mencionados, por meio de um agente de redução, ao respectivo composto hidroxi, por se transformar este com um sal de fosfónio da fórmula <R3)3PH® X° (III) onde R3 significa um grupo alquilo com 1 a 20 ãtomos de carbono, um grupo arilo ou benzilo, e X é um átomo de halogéneo, BF4-, CIO4-, I3-, ou PF^-, num composto de fosfónio da fórmula onde Ri, R2, R3 ε X têm os significados mencionados, e por fim, se transformar este, no produto final, em presença de uma base forte, com um éster de ácido-5-oxo-valérico da fórmula onde R tem o significado mencionado.
Estes compostos são produtos intermediários importantes para a produção da substância farmaceuticamente activa (+)-biotina.
647
L.P. 1436 - Biotin III LONZA AG
MEMÓRIA
-3DESCRITIVA
O presente invento refere-se a um processo para a produção dos compostos indicados no título, como primeira etapa para a produção de (+)-biotina.
A (+)-biotina é conhecida como uma vitamina humana, a vitamina Η. A biotina é também usada como substância farmacêutica activa, para o tratamento da dermatose e como aditivo de forragens, com efeitos aumentadores de crescimento, para animais produtivos.
É conhecida através do pedido de patente EP 273 270 a preparação, como produto intermediário na sintese de (+)-biotina, do ácido tetra-hidro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H )-ona-4-ilideno-pentanóico 1,3-substituido, a partir da tetra-hidro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2,4-diona 1,3-substituída, por meio de uma reacção de Grignard ou por meio de uma reacção de Wittig. No entanto, são muito desvantajosos os péssimos rendimentos de 12%, na reacção de Wittig, e de 28% na reacção de Grignard.
Havia, por isso, a necessidade de aperfeiçoar, sensivelmente, esta etapa da síntese de biotina, no que diz respeito ao rendimento. Conseguiu-se resolver este problema através de um processo, de acordo com a reivindicação 1, no qual se reduzem tetra-hidro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazo1-2,4-dionas 1,3-substituídas de fórmula
ou não onde R; significa um grupo (R)- ou (S )-l-fenilalqui lo, um grupo (R)- ou (S )-l-alcoxicarboni1-1-feniImeti lo, ou um grupo (R)- ou (S )-l-ariloxicarbonil-l-fenilmetilo, e R2 significa hidrogénio, um grupo alcanoilo, substituído ou não substituido, um grupo benzoilo ou benzilo, respectivamente, substituido
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LONZA AG
Biotin III
-4substituído, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo ariloxicarbonilo, um grupo ariloxialquilo, um grupo alcoxialquilo, um grupo piranilo, um grupo benzilsulfonilo, substituído ou não substituído, um grupo alquilsulfonilo, um grupo diarilfosfinilo, um grupo dialcoxífosfinilo, ou um grupo trialquilsi1ilo, com um agente de redução, ao respectivo composto hidroxi, se transforma este com um sal de fosfónio da fórmula (R3)3PH φ X® III onde R3 significa um grupo alquilo com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo arilo ou benzilo, e X é um átomo de halogêneo, BF4 , CIO4 , I3- ou PF^ , num composto de fosfónio da fórmula
onde R^, R2, R3 e X têm os significados mencionados, e por fim se transforma este, em presença de uma base forte, com um éster de ácido 5-oxo-valérico de fórmula
onde R significa alquiloC^-Cg, linear ou ramificado, substituído ou não substituído, um grupo fenilo ou benzilo, substituído ou não substituído, com átomos de halogêneo ou grupos alquilo ou arilo, no ester de ácido tetra-hidro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-ona-4-ilideno—pentanóico 1,3-substituído de fórmula
CCOR
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LONZA AG
Biotin III metilo, etilo,
-5onde R, R^ e f?2 têm
R representa, propilo, i-propilo, os significados mencionados.
convenientemente, um grupo butilo, fenilo ou benzilo.
R| representa, convenientemente, um grupo (R)- ou (S)-l-fenilalquilo(C2~C4), um grupo (R)- ou (S )-l-alcoxi(C1-C4)carbonil-l-fenilmetilo, ou um grupo (R)- ou (S)-l-benziloxicarbonil-l-fenilmetilo, ou um grupo (R)~ ou (S)-l-feniloxicarbonil-l-fenilmetilo. Prefere-se, partieularmente, o grupo (R)- ou (S)-l-feniletilo.
R2 representa, convenientemente, hidrogénio, um grupo alcanoílo(C^-C4) que pode estar substituido, por exemplo, por átomos de halogéneo (neste caso, prefere-se o grupo tricloroacetilo), um grupo benzoilo ou benzilo, não substituido ou substituído por átomos de halogéneo ou por alquilo(C^-C^) ou alcoxi(C^-Cg), um grupo alcoxi(C1-C4 )carbonilo, um grupo feniloxicarbonilo, um grupo alcoxi(C1-C4)metilo ou um grupo p-toluenossulfonilo ou metanossulfonilo.
Em geral, entende-se por alquilo ou alcoxi, de preferência, alquilo (C1-C4) ou alcoxi(C1-C4), e por arilo, de preferência, benzilo ou fenilo, não substituídos.
É preferível R2 ser, sobretudo, hidrogénio ou um grupo acetilo, benzilo, 4-metoxibenzilo, terc-butoxicarbonilo ou metoximetilo.
Radicais R3 apropriados são alquilo(C^-C4), benzilo ou fenilo, sendo o fenilo particularmente apropriado.
É conhecida do pedido EP 273 270 a produção de tetra-hidro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2,4-dionas 1,3- substituídas, como compostos de partida.
É conveniente utilizar, para a redução de II, hidreto de di-isobutilaluminio, hidroboreto de sódio, complexos de borano, ou complexos de hidreto de alumínio.
De preferência, utiliza-se hidreto de di-isobutilaluminio, a / / ____
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-6temperaturas entre -80 e 2S°C.
É conveniente adicionar o agente de redução num excesso de 5 a 20%, em relação ao produto de partida.
A redução realiza-se, de preferência, na presença de um ;olvente inerte tal como.
por exemplo, tolueno, tetra-hidrofurano, éter, benzeno, ou dimetoxietano.
Após um tempo de reacção de, usualmente, 15 a 120 minutos, pode-se isolar, de maneira usual, a 4-hidroxi-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-ona 1,3-substituida resultante.
Geralmente, o quantitativo.
rendimento é, nesta primeira etapa, quase
A etapa seguinte compreende a formação do composto de fosfónio da fórmula geral:
© p(r5)3 x
IV usando um sal de fosfónio de fórmula
Θ (R3)3PH v X v III onde os substituintes R3 e X têm os significados mencionados.
Não se descreveram ainda, até agora, os compostos IV. Como produtos intermediários novos, constituem, essencialmente, parte do presente invento.
Sais de fosfónio de acordo apropriados são o tetrafluoroborato de trifenilfosfónio ou o cloreto de trifenilfosfónio. Os sais de fosfónio de acordo com III sintetizam-se, geralmente, pouco antes da sua utilização, de maneira conhecida, por exemplo, de acordo com D.A. Clark e outros, Synthesis 1977, 628.
com III, particularmente,
A reacção ocorre, dependendo do solvente, convenientemente,
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L.P. 1436 - Biotin III - <1*
LONZA AG
-7-
a temperaturas de -20 a 1002C, sendo mais vantajosa uma
temperatura de 60 a 802C, num solvente inerte.
Solventes apropriados incluem, por exemplo, ace toni trilo,
tetra-hidrofurano, éter, dioxano, ou dimetoxietano, de
preferência, acetonitrilo.
Após um tempo de reacção de, pode-se isolar o composto IV, rendimento quase quantitativo, e, pode ser purificado.
usualmente, 30 a 300 minutos, de modo apropriado, com um se for necessário, o composto
A última etapa consiste na transformação do composto de fosfónio IV no produto final, na presença de uma base forte, com o éster de ácido 5-oxo-valérico de fórmula V.
Como bases fortes podem-se usar os alcóxidos de metais alcalinos de álcoois com 1-4 átomos de carbono tais como, por exemplo, o terc-butóxido de potássio ou o metóxido de sódio, ou um alquil-litio tal como, por exemplo, n-buti1-1itio, ou uma hexametildissilazida de metal alcalino tal como, por exemplo, a hexametildissilazida de sódio, ou um hidreto de metal alcalino tal como, por exemplo, hidreto de sódio.
Particularmente apropriados são o terc-butóxido de potássio ou a hexametildissilazida de sódio.
É conveniente aplicar a base num excesso de 5 a 20%, de preferência de 10 a 15%.
A temperatura da reacção é mantida, vantajosamente, entre -20 e 602C, convenientemente entre 0 e 252C.
Além disso, convém trabalhar na presença de solventes inertes tais como, por exemplo, tetra-hidrofurano, sulfóxido de dimetilo ou éter.
Após um tempo de reacção de 2 a 24 horas, o produto final pode ser isolado da mistura reaccional do modo usual, com um rendimento de cerca de 70%, e pode ser, se necessário, purificado .
647 L.P. 1436 LONZA AG 'Biotin III
-8Deste modo, é possível obter, com o processo de 3 etapas acordo com o invento, um rendimento total superior a 60¾.
de
Exemplo
a) Preparação da (3aS,6aR)-3-benzil-l-r(R)-(l-feniletii)l-tetra-hidrο-4-hidroxi-lH-tieno-Γ3,4-d~l-imidazol-2(3H)-ona
A uma solução arrefecida a -702C de 3,52 g (10 mmol) de (3aS,6aR)-3-benzil-l-[(R)-(l-feniletil) )-tetra-hidro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2,4-diona em 120 ml de tolueno adicionaram-se, lentamente, gota a gota, com agitação, 10 ml de uma solução 1,2 M de hidreto de di-isobutilaluminio em tolueno, a temperatura da solução reaccional não ultrapassando -602C. Acabada a adição, agitou-se durante 2 horas a -70°C e adicionaram-se 50 ml de uma solução aquosa, de cloreto de amónio a 10¾. 0 produto branco, precipitado parcialmente, foi filtrado, as fases foram separadas, e a fase aquosa foi ainda extraída, duas vezes, com éster acético. As fases orgânicas reunidas foram secas com MgS04 e concentradas no Rotoevaporador. Adicionou-se o residuo branco ao produto já filtrado.
Obtiveram-se, na totalidade, 3,49 g (98,6¾) de (3aS,6aR)-3-benzil-l-[(R)-(l-feniletil)]-tetra-hidro-4-hidroxi-lH-tieno~[3,4-d]-imidazol-2(3H)-ona como uma mistura de diaestereoisómeros (94:6). Os dados espectroscópicos seguintes são os do diaestereoisómero principal.
p.f, 216-2172C I.V. (KBr) 3235, ^H-RMN (dó-DMSO)
2930, 1668, 1470, 1245 , 1040, 754
1,58 (d,J - 7,5 Hz, 3H)
2,25 (d,J = 12,5 Hz , 1H)
2,85 (dd,J - 5 Hz, 12,5 Hz, 1H)
3,90 (d,J = 8,7 Hz, 1H)
4,25 (d,J - 15 Hz, 1H)
4,55 (m, 1H)
4,60 (d,J = 15 Hz, 1H)
5,05 (q,J - 7,5 Hz, 1H)
5,22 (d,J = 4,5 Hz, 1H)
647 L.P. 1436 LONZA AG
Biotin III
-96,00 (d,J = 4,5 Hz, IH)
7,20-7,50 (m, 10H)
EM (m/e) 354 (M+,2) 137 (28), 105 (66), 97 (16), 91 (100), (14), 44 (19), 36 (38) b ) Preparação do tetra-fluoroborato de (3aS,6aR)-3-benzi1-1-Γ(R)-(l-feniletil)]-tetra-hidro-4-trifenilfosfónio-lH-tieno-[3,4-d1-imidazol-2(3H)-ona
Aqueceu-se durante 2 horas uma solução de 0,70 g (2 mmol) de (3aS, 6aR )-3-benzi l-l-[ (R)-(l-feniletil) ]-tetra-hidro-4-hidroxi-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-ona e 0,77 g (2,2 mmol) de tetrafluoroborato de trifenilfosfõnio em 20 ml de acetonitrilo. Um controlo por meio de DC mostrou que já não estava presente nenhum extracto. 0 solvente foi destilado no Rotoevaporador e secou-se o resíduo.
rendimento foi de 1,35 g (98,5%) de tetrafluoroborato de (3aS,6aR)-3-benzil-l-[(R)-(l-feniletil)]-tetra-hidro-4-tr ifenilfosf óni o-IH-ti eno-[3 ,4-d]-imidazol-2(3H )-ona.
P.f. 116-1182C I.V. (KBr) 2935,
1036, 1H-RMN (CDCI3)
1697, 1479, 1450, 1439, 1427, 1252, 1107, 1071, 996, 738, 689
1,15 (dd,J = 5,0 Hz , 12,5 Hz,
1,55 (d,J = 7,5 Hz, 3H)
1,85 (d,J = 12,5 Hz , IH)
4,28 (d,J = 17,5 Hz , IH)
4,40- -4,50 (m , IH)
4,80- -4,90 (m , IH)
4,90 (d,J = 17,5 Hz , IH)
5,05 (t,J = 7,5 Hz, IH)
5,28 (q,J = 7,5 Hz, IH)
7,15- -7,50 (m , 15H)
7,55- -7,85 (m , 10H)
tf
647
L.P. 1436 - Biotin III
LONZA AG
-10c1 ) Preparação do éster de metilo do ácido (3aS,6aR)-3-benzil-l-f (R)-(l-feniletiI ) ~1 - tetra-hidro-ΙΗ-1 ieno- [3,4-dl-imidazol-2(3H )-ona-4-ilideno-pentanóico
A uma solução de 2,28 g (3,30 mmol) de tetrafluoroborato de (3aS,6aR )-3-benzi1-1-((R)-(l-feniletil)]-tetra-hidro-4-tr ifenilfosfónio-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-ona em 30 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se, à temperatura ambiente, em pequenas porções, 0,44 g (3,80 mmol) de terc-butóxido de potássio, recentemente, sublimado. A mistura reaccional cor-de-laranja foi agitada durante 2 horas, à temperatura ambiente, e a seguir adicionaram-se, lentamente, gota a gota, 0,53 g (3,80 mmol) de éster de metilo do ácido 5-oxo-valérico, diluídos em 1 ml de tetra-hidrofurano.
Agitou-se a mistura reaccional durante a noite, retomou-se em água/acetato de etilo e concentrou-se por remoção do solvente no Rotoevaporador.
Por cromatografia em gel de sílica, com éster acético/hexano como agente de eluição, obtiveram-se 0,97 g (65¾) de éster de metilo do ácido (3aS,6aR)-3-benzil-l-[(R)-(l-feniletil)]-tetra-hidro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-ona-4-ilideno-pentanóico, na forma de um óleo incolor.
I.V, (Filme) 2935
1168 ^H-RMN (CDCI3)
1736, 1694, 1435, 1415, 1360, 1245, 1216 756, 702
1,45-1,60 (m, 2H)
1,68 (d,J = 7,5 Hz, 3H)
1,75-1,88 (m, 2H)
2,08 (t,J = 7,5 Hz, 2H)
2,28 (dd,J = 3 Hz, 12,5 Hz, ÍH)
2,52 (dd,J - 5,5 Hz, 12,5 Hz, ÍH)
3,60 (s, 3H)
4,02 (d,J = 16,0 Hz, ÍH)
4,33-4,41 (m, ÍH)
4,65 (d,J = 7,5 Hz, ÍH)
4,92 (d,J = 16,0 Hz, ÍH)
3H)
647
L.P. 1436 - 8iotin III
LONZA AG
-115,38 (q,J = 7,5 Hz, 1H) 5,60 (t,J = 7,5 Hz, 1H) 7,15-7,50 (m, 10H)
EM (m/e) 4S0 (M+,l) 345 (5), 237 (14), 120 91 (100), 79 (14), 44 (20), (10)
105 (SO), c2 ) Preparação do éster de hexilo do ácido (3aS,6aR)-3-benzil-l-f (R )-( 1-f eni leti 1) ~|-tetra-hidro-lH-tieno~r5,4-d~l-imidazol-2(3H)-ona-4-ilideno-pentar>óico
A uma solução de 2,50 g (3,64 mmol) de tetraf1uoroborato de (3aS,6aR)-3-benzil-l-[(R)-(l-feniletil)]-tetra-hidro-4-trifenilfosfina-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-ona em 35 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se, à temperatura ambiente, em pequenas porções, 0,47 g (4,19 mmol) de terc-butóxido de potássio recentemente sublimado. A mistura reaccional cor-de-laranja foi agitada durante 2 horas, à temperatura ambiente, e a seguir adicionaram-se lentamente, gota a gota, 0,84 g (4,20 mmol) do éster de hexilo do ácido 5-oxo-valérico, diluídos com 1 ml de tetra-hidrofurano.
A mistura reaccional foi agitada durante a noite, retomada em água/éster acético, e eliminou-se o solvente no Rotoevaporador.
Por cromatografia em gel de sílica, com éster acético/hexano como agente de eluição, obtiveram-se 1,10 g (58¾) de éster de hexilo do ácido (3aS,6aR)-3-benzi1-1-[(R )-(1-fenileti1)]-tetra-hidro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-ona-4-ilideno-pentanóico, na forma de um óleo ligeiramente amarelado.
I.V. (Filme) 2931,
1169, ^H-RMN (CDCI3)
1732, 1696, 1432, 1413, 1359, 1244, 1216, 756, 701
0,85-1,00 (m, 3H) 1,25-1,45 (m, 6H) 1,55-1,80 (m, 7H) 1,95-2,15 (m, 2H)
2,27 (t,J - 7,5 Hz, 2H)
2,38 (dd,J - 3 Hz, 12,5 Hz, 1H)
647 L.P. 1436 LONZA AG
Biotin III
2,49 (dd, J = 5,5 Hz, 12,5 Hz, 1H)
4,00-4,10 (m, 3H)
4,20-4,30 (m, 2H)
4,93 (d,J = 15,5 Hz, 1H)
5,32-5,45 (m, 2H)
7,20-7,50 (m, 10H)
EH (m/e) 520 (H+,15), 487 (10), 415 (32), 253 (14), 237 (41),
187 (11), 132 (17), 120 (21), 105 (92), 43 (28) (100), c3) Preparação do éster de benzilo de ácido (3aS,6aR)-3-benzi1-1-[ (R )-(1-f eniletil ) ~|~ te tra-hidro-lH-tieno-Γ 3,4-dl-imidazol-2(3H)-ona-4-i1ideno-pentanóico
A uma solução de 2,85 g (4,15 mmol) de tetrafluoroborato de (3aS,6aR)-3-benz il-l-[(R)-(l-feniletil)]-tetra-hidro-4-trifenilfosfónio-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-ona em 35 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se, à temperatura ambiente, em pequenas porções, 0,54 g (4,78 mmol) de terc-butóxido de potássio recentemente sublimado. Agitou-se a mistura reaccional cor-de-laranja durante 2 horas, à temperatura ambiente e, a seguir, adicionaram-se, lentamente, gota-a-gota, 0,99 g (4,78 mmol) de éster de benzilo do ácido 5-oxo-valérico, diluídos com 1 ml de tetra-hidrofurano.
A mistura reaccional foi agitada durante a noite, retomada em água/éster acético e concentrada por remoção do solvente no Rotoevaporador.
Por cromatografia em gel de sílica, com éster acético/hexano como agente de eluição, obtiveram-se 1,57 g (72¾) de éster de benzilo de ácido (3aS,6aR)-3-benzil-l-[(R)-(l-feniletil)]-tetra-hidro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-ona-4-i1ideno-pentanóico, na forma de um óleo incolor.
I . V. ( 8 i 1 me ) 2935 ,
1161 , 1H-RMN (CDC13)
1734, 1694, 1444, 1414, 1358, 1236, 1215, 752, 700
1,62-1,78 (m, 5H) 1,93-2,15 (m, 2H)
647 L.P. 1436 LONZA AG
Biotin III
-132,33 (t,J = 7,5 Hz, 2H)
2,38 (dd,J = 4 Hz, 12,5 Hz, 1H)
2,46 (dd,J = 5,5 Hz, 12,5 Hz, 1H)
4,03 (d,J = 15,5 Hz, 1H)
4,18-4,28 (m, 2H )
4,93 (d,J = 15,5 Hz, 1H)
5,11 (s, 2H)
5,33-5,42 (m, 2H )
7,20-7,50 (m, 15H)
EM (m/e) 526 (M+,14), 493 (10), 435 (12), 421 (20), 331 (10), 253 (10), 237 (31), 187 (17), 132 (10), 105 (65), 91 (100), 79 (8), 65 (4)

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇoES
    1 - Processo para a produção de um éster de ácido tetra-hidro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-ona-4-ilideno-pentanóico
    1,3-substituido da fórmula onde R - alquilo linear ou ramificado, substituído ou não substituido, um grupo fenilo ou benzilo, substituido ou não substituído com átomos de halogêneo ou grupos alquilo ou arilo, e R^ é um grupo (R)~ ou (S)-l-fenilalquilo, um grupo (R)- ou (S)-l-alcoxicarbonil-l-fenilmetilo, ou um grupo (R)- ou (S)-l-ariloxicarbonil-l-fenilmetilo, e R2 é hidrogénio, um grupo alcanoilo, substituído ou não substituído, um grupo benzoilo ou benzilo, respectivamente, quer substituido ou não substituido, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo ariloxicarbonilo, um grupo ariloxialquilo, um grupo alcoxialquilo, um grupo piranilo, um grupo benzo-sulfonilo, substituído ou não substituído, um grupo alquilsulfonilo, um grupo diarilfosfinilo, um grupo dialcoxifosfinilo ou um grupo trialquilsililo, caracterizado por se reduzir uma tetra-hidro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2,4-diona
    1,3-substituída da fórmula onde R^ e agente de transformar
    R2 têm os significados mencionados, por meio de redução, ao respectivo composto hidroxi, por este com um sal de fosFónio da fórmula um se (R3)3PH (III)
    70 647 L.P. 1436 L0N2A AG
    Biotin III
    -15onde R3 significa um grupo alquilo com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo arilo ou benzilo, e X é um átomo de halogêneo, BF4-, CIO4-, I3-, ou PF^-, num composto de fosfónio da fórmula
    Θ
    P(R
    3^3 (IV) onde Rj, R2, R3 e X têm os significados mencionados, e por fim, se transformar este, no produto final, em presença de uma base forte, com um éster de ácido 5-oxo-valérico da fórmula
    COOR (V) onde R tem o significado mencionado.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar, como agente de redução, hidreto de diisobutilaluminio, boro-hidreto de sódio, complexos de borano, ou complexos de hidretos de alumínio.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se realizar a redução com hidreto de diisobutilalumínio, a temperaturas de -80 a 252C.
  4. 4 - Processo de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1-3, caracterizado por a redução ocorrer em presença de um solvente inerte.
  5. 5 - Processo de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1-4, caracterizado por se produzir o composto de fosfónio a temperaturas de -20 a 1002C, em presença de um solvente inerte.
  6. 6 - Processo de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1-5, carac ter 1 zado por se aplicar, como base forte para a transformação com o éster do ácido 5-oxo-valérico, um alcoolato de álcali, uma hexametildi-silazida de álcali, um hidreto de alcali, ou um alquilo-litio.
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