FI79520B - Foerfarande foer framstaellning av tioetrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av tioetrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79520B FI79520B FI830755A FI830755A FI79520B FI 79520 B FI79520 B FI 79520B FI 830755 A FI830755 A FI 830755A FI 830755 A FI830755 A FI 830755A FI 79520 B FI79520 B FI 79520B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mmol
- reaction
- mixture
- process according
- added
- Prior art date
Links
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 25
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 7
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 7
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- -1 trimethylethyl group Chemical group 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- VJMQFIRIMMSSRW-UHFFFAOYSA-N trimethyl(phenylsulfanyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)SC1=CC=CC=C1 VJMQFIRIMMSSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DOOAJZCMASXUKA-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanyl]silane Chemical compound CC1=NN=C(S[Si](C)(C)C)S1 DOOAJZCMASXUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYEOHFICEUDSGE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)sulfanyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)SC1=CC=C(Cl)C=C1 HYEOHFICEUDSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MRLUWCIEBHJONW-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-phenylsulfanylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CSC1=CC=CC=C1 MRLUWCIEBHJONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTDSLINPWQLVJT-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-5-methyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=CC=CC=C1 DTDSLINPWQLVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JDGRFWCNKDXETA-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfanyl-5-methyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CCCCSC1=NN=C(C)S1 JDGRFWCNKDXETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- LKMCJXXOBRCATQ-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSC1=CC=CC=C1 LKMCJXXOBRCATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JGAMHGKSASEHSH-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(3-trimethylsilylsulfanyl-1,2,4-triazol-1-yl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)SC=1N=CN([Si](C)(C)C)N=1 JGAMHGKSASEHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFUXRGYTHIIJLX-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)sulfanyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)SC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XFUXRGYTHIIJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGZHVNZHFYCSEV-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-5-mercaptotetrazole Chemical compound SC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 GGZHVNZHFYCSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGZBRVOXGIVBLN-UHFFFAOYSA-N [(diphenoxyphosphorylamino)-phenoxyphosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)NP(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 DGZBRVOXGIVBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DCJSKIYTYQHURT-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(1-methylimidazol-2-yl)sulfanylsilane Chemical compound CN1C=CN=C1S[Si](C)(C)C DCJSKIYTYQHURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBRTKGNEIAYDP-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(1-phenyltetrazol-5-yl)sulfanylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)SC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 MUBRTKGNEIAYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVGNSLRLKOUKHV-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(4-methylphenyl)sulfanylsilane Chemical compound CC1=CC=C(S[Si](C)(C)C)C=C1 MVGNSLRLKOUKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAAMGLGCZVEVLE-LCZXQBLYSA-N (6R)-4-methyl-5,8-dioxo-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class CC1S([C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O)=O SAAMGLGCZVEVLE-LCZXQBLYSA-N 0.000 description 1
- UYUPBMSHAHJMCD-QQDRFEGGSA-N (6r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 UYUPBMSHAHJMCD-QQDRFEGGSA-N 0.000 description 1
- CWWPRUSTCGPZGJ-NQPNHJOESA-N (6r)-4-methyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 CWWPRUSTCGPZGJ-NQPNHJOESA-N 0.000 description 1
- PVPKFKCDIRXVLO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(2-chloroethylsulfanyl)benzene Chemical compound ClCCSC1=CC=C(Cl)C=C1 PVPKFKCDIRXVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCCIQLSVFMEUDX-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[2-(4-chlorophenyl)sulfanylethylsulfanyl]benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SCCSC1=CC=C(Cl)C=C1 QCCIQLSVFMEUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCGQYKQKBKCNGM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazole-2-thione Chemical compound S=C1N(C)C=CN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DCGQYKQKBKCNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGBJCIINHQWDMB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-prop-2-enylsulfanylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(SCC=C)C=C1 BGBJCIINHQWDMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVOAHVGRTVDDA-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CSC1=NC=NN1 UJVOAHVGRTVDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazol-1-ium-3-thiolate Chemical compound SC=1N=CNN=1 AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFSMQECCEDCXGG-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)ethanethioic S-acid Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(=O)S)[Si](C)(C)C IFSMQECCEDCXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDKRZOFYUPIFBM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)sulfanylacetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(SCC#N)C=C1Cl CDKRZOFYUPIFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFCBPCPKBAJHCI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)ethanethioic s-acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(O)=S)C=C1 XFCBPCPKBAJHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCFDKQCIJODUNE-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfanyl-1-phenylethanone Chemical compound CCCCSCC(=O)C1=CC=CC=C1 HCFDKQCIJODUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HNJZDPKMMZXSKT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HNJZDPKMMZXSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXNEHDGTOUERE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenyl)propanethioic s-acid Chemical compound OC(=S)CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WNXNEHDGTOUERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHXCCDBMPGIEQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-hydroxychromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(Br)=C2O JHXCCDBMPGIEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTMBRCRTMABELR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-phenylsulfanylchromen-2-one Chemical compound O=C1OC=2C=CC=CC=2C(O)=C1SC1=CC=CC=C1 ZTMBRCRTMABELR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWJSARMMLGAOPU-UHFFFAOYSA-N Br.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(CSC=2NC=CN2)C=C1 Chemical compound Br.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(CSC=2NC=CN2)C=C1 XWJSARMMLGAOPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDZKARSUDJJEME-UHFFFAOYSA-N CC1=NN=C(SC)[S+]1SC Chemical compound CC1=NN=C(SC)[S+]1SC IDZKARSUDJJEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXARJCUWSVIJS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(SC1)C(C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])SC(C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C=1SC=C(C1)Cl Chemical compound ClC=1C=C(SC1)C(C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])SC(C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C=1SC=C(C1)Cl WDXARJCUWSVIJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBRWRIUYVDWUNH-UHFFFAOYSA-N [(4-methylphenyl)sulfonylamino]phosphonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NP(O)(O)=O)C=C1 ZBRWRIUYVDWUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTZSIXUFBXARQI-UHFFFAOYSA-N butylsulfanyl(trimethyl)silane Chemical compound CCCCS[Si](C)(C)C GTZSIXUFBXARQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N chloro(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSCCl JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AEHWKBXBXYNPCX-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanylbenzene Chemical compound CCSC1=CC=CC=C1 AEHWKBXBXYNPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- ZVBWPVOCTORPLM-UHFFFAOYSA-N formylsilicon Chemical compound [Si]C=O ZVBWPVOCTORPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- QQHAJLWUCXZSGA-UHFFFAOYSA-N hydron;1-phenyl-2-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)ethanone;bromide Chemical compound Br.C=1C=CC=CC=1C(=O)CSC=1N=CNN=1 QQHAJLWUCXZSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000004028 organic sulfates Chemical class 0.000 description 1
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZHUPZVIALZHGGP-UHFFFAOYSA-N phenylsulfanylmethylsulfanylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1SCSC1=CC=CC=C1 ZHUPZVIALZHGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- ZQVVDGCXUVWWSY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-phenylsulfanylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)SC1=CC=CC=C1 ZQVVDGCXUVWWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- JCEZYJSPNBDMTK-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylsilane Chemical compound CN1N=NN=C1S[Si](C)(C)C JCEZYJSPNBDMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
- C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
- C07D311/46—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 unsubstituted in the carbocyclic ring
- C07D311/50—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 unsubstituted in the carbocyclic ring with elements other than carbon and hydrogen in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0898—Compounds with a Si-S linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
1 79520
Menetelmä tioeetterien valmistamiseksi
Keksintö koskee uutta menetelmää tioeetterien valmistamiseksi.
Ennestään tunnetaan useita menetelmiä tioeetterien valmistamiseksi, vrt. esimerkiksi S. Oae, Organic Chemistry of Sulfur, Plenum Press, New York, 1977, luku 6.
Eräässä menetelmässä lähdetään tioleista, jotka muunnetaan ensin vastaaviksi merkaptideiksi, tavallisesti reaktiolla natriumhydroksidin tai natriummetoksidin vesi- tai alkoholi-liuoksen kanssa. Sitten merkaptidit saatetaan reagoimaan orgaanisten halogenidien, dialkyy1iaulfaattien tai alkyylisul-fonaattien kanssa. Näin ollen nämä reaktiot suoritetaan aikalisissä olosuhteissa proottisissa 1iuottimissa ja tällöin saattaa esiintyä ei-toivottuja sivureaktioita, koska reagoivissa aineissa oleviin muihin funktionaalisiin ryhmiin saattaa kohdistua vaikutus yhtä hyvin.
Eräässä toisessa menetelmässä lähdetään tioleista, jotka muunnetaan ensin trimetyylisilyylijohdannaisiksi korvaamalla merkaptoryhmän vetyatomi trimetyylieilyyliryhmällä.
PI-patenttijulkaisusta 73438 tunnetaan uusi menetelmä 7-asyy-liamino-3-(tio-substituoitujen>metyyli-3-kefem-ä-karboksyyli-happo—1—oksidi- johdannaisten valmistamiseksi, jossa menetelmässä tio—substituentti liitetään kefalosporaanihappojohdannaisten 3-metyyliryhmään siten, että 7-asyyliamino-3-bromi-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidijohdannainen saatetaan reagoimaan trimetyylisilyloidun tiolin kanssa. Nämä reaktiot etenevät tasaisesti ja saannot ovat oleellisesti ottaen kvantitatiivisia. Tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada menetelmä tioeettereiden valmistamiseksi, jota voidaan myös menestyksellä käyttää 7-asyy1iamino-3-<tio-substi-tuoitujen)metyy11-3-kefem-4-karboksyylihappo-1-oksidi johdannaisten valmistamiseen vastaavista 3—bromimetyylijohdannai- 2 79520 eieta niiaeä tapauksissa; joissa trimetyy1 ieilyloitu tioli on hyvin vähäisessä määrin reaktiivinen, tai kun halutaan alentaa reak t. i oi ämpöt i laa tai lyhentää reakt ioa ikaa .
Menetelmä, jossa valmistetaan tioeettoreitä alkyylitio(tri-metyy3i)silaaneist? ja alkyylihalogenideista, vaatii kuitenkin korkeita lämpötiloja ja useihin viikkoihin nousevia reak-tioaikoja, jotta saavutettaisiin edes pieniä tai kohtalaisia saantoja CE.W. Abel, J. Chem. Scc . , 4406 ( 1960); E.W. Abel, D.A. Armitage and P.P. Bush, J. Chem. Soc., 2455 (1964)3. Samoin aryylitio<trimetyyli)silaanien ja metyylijodidin välisen reaktion mainitaan olevan hidas liuottimen läsnäollessa jopa korkeissa lämpötiloissa eikä se anna toivottua tioeet-teriä tyydyttävällä saannolla. Sama pätee bentsyylibromidin kanssa tapahtuvalle reaktiolle. Ainoastaan hyvin reaktiivisella fenasyy1ibromidi1la voitiin saada fenasyylifenyylisul- o fidia hyvällä saannolla kuumentamalla 5 tuntia 60 C:ssa CS, Kozuka, T. Higashino and T. Kitamura, J. Chem. Soc. Japan, 54 1420 (1981)3.
Nyt on yllättäen havaittu, että triaIkyy1isilyloidun tiolin reaktio orgaanisen halogenidin, sulfaatin tai sulfonaatin kanssa etenee miedoissa olosuhteissa suhteellisen lyhyessä ajassa antaen hyvän ja erinomaisen välillä olevia tioeetteri-saantoja, kun reaktio suoritetaan käyttäen heksametyy1ifosfo-rihappotriamidia liuottimena tai yhteis1iuottimena.
Niinpä tämä keksintö kohdistuu uuteen menetelmään tioeette-reiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava
R-S-R' II
jossa R on alkyyli, aryyli, aralkyyli tai heterosyklinen ryhmä, joista ryhmistä kukin voi olla eubstituoitu yhdellä tai useammalla sellaisella ryhmällä, joka ei häiritse reaktiota, ja R' on suora- tai haaraketjuinen alkyyli-, alkenyyli-tai alkynyyliryhmä tai aralkyyliryhmä tai heteroeyklinen 3 79520 ryhmä, joista ryhmistä kukin voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla sellaisella ryhmällä, joka ei häiritse reaktiota, saattamalla silyloitu tioli, jolla on yleinen kaava
R"S“SiR^R2^3 I
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^, R2 ja R3, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, reagoimaan orgaanisen halogenidin, sulfaatin tai sulfonaatin kanssa, jolla on yleinen kaava
R'-X III
jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogenidi-, sulfaatti- tai eulfonaattiryhmä. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että reaktio suoritetaan liuottimena tai yhteisliuottimena toimivan heksametyylifoeforihappo-triamidin läsnäollessa.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan neutraaleissa olosuhteissa aproottisisea liuottimissa, jolloin voidaan estää mahdolliset sivureaktiot, jotka voivat tapahtua emäksisissä olosuhteissa, jotka vallitsevat eräässä ennestään tunnetussa yleismenetelmässä. Sopivia liuottimia ovat esim. aeetonitrii-li, dikloorimetaani, tolueeni ja etyyliasetaatti.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan toteuttaa suhteellisen matalassa lämpötilassa verrattuna ennestään tunnettuihin me- o o netelmiin, yleensä 0 ja 150 C, mielellään 20 ja 80 C välillä olevassa lämpötilassa.
Heksametyylifoeforihappotriamidin käyttö muodostaa huomattavan parannuksen ennestään tunnettuun verrattuna valmistettaessa tioeettereitä trimetyylisilyloiduista tioleista. On edullista käyttää heksametyylifoeforihappotriamidia 0,5-5 ekvivalenttia.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävä orgaaninen halogenidi, jolla on kaava III, voi olla kloridi, bromidi tai jo- 4 79520 didi, mutta mielellään bromidi tai jodidi. Ryhmä R' kaavan III mukaisissa halogenideissä on suora- tai haaraketjuinen alkyy-1iryhmä, joka mahdollisesti sisältää tyydyttämättömän sidoksen, ara1kyy1iryhmä, jossa aryyliryhmä voi olla homoaromaat-tinen ryhmä, kuten fenyyli, naftyyli jne., tai heterosyklinen ryhmä, kuten heteroaromaattinen ryhmä, esimerkiksi tienyyli, pyridyyli jne.. Kukin näistä ryhmistä voi olla vielä substi-tuoitu yhdellä tai useammilla ryhmillä, jotka eivät häiritse halogenidien ja kaavan I mukaisten silyloitujen tiolien välistä reaktiota. Sopivia substituentteja ovat esim. halogeeniato-mit, a 1 kyy li-, alkcksa- ja a lkyy 1 i t. ioryhmä t, nitro- ja syano-ryhmä ja esteröidyt tai silyloidut karboksyyliryhmät. Esimerkkejä sopivista keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävistä halogenideista ovat halogenidit, joissa orgaaninen ryhmä R' on metyyli, etyyli, isoprcpyyli, butyyli, allyyli, fenyyli tai bentsyyli, joista kukin voi olla substituoitu edellä mainitulla tavalla.
Erittäin tärkeän kaavan III mukaisten halogenidien ryhmän muodostavat 7-asyyliamino-3-bromimetyy1i-3-kef em-4-karboksyy1i-happo-1-okaidijohdannaiset, jotka ovat arvokkaita välituotteita terapeuttisesti aktiivisten kefalosporiinien valmistuksessa .
Sopivia kaavan III mukaisia orgaanisia sulfaatteja ja sulfo-naatteja tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviksi ovat dialkyy1isv1 faatit ja alkyy1isu1 fonaatit, erityisesti bentseeni- ja naftaleenisulfonihappojen alkyyliesterit.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan käyttää erityyppisiä kaavan I mukaisia silyloituja tioleja. Orgaaninen ryhmä R voi olla alkyyli, aryyli, aralkyyli tai heterosykli-nen ryhmä. Kukin näistä ryhmistä voi olla edelleen substitu-oitu yhdellä tai useammilla edellä orgaanisten halogenidien (kaava III) yhteydessä määritellyillä ryhmillä.
Sopivia alkyy1iryhmiä ovat suora- tai haaraketjuieet alkyyli-ryhmät, ja sopiva aryyliryhmä on esim. fenyy1iryhmä. Sopivia
II
R 79520 heteroeyklieiä ryhmiä ovat esim. 5- tai 6-jäseniset hete-rosykliset ryhmät, joissa on yksi tai useampia typpi- tai rikkiatomeja heteroatomeina. Typpiheterosykliset trial-kyy 1 i s i ly 1 o idut tiolit antavat pääasiassa S-substituoituja tuotteita reaktiossa halogenidien kanssa, mutta N-substituu-tiota oli myös havaittavissa.
Kun orgaaninen ryhmä R sisältää karboksyyliryhmän, tämä ryhmä silyloituu myös samanaikaisesti valmistettaessa yleisen kaavan I mukaisia silyloituja tioleja vastaavista tioleieta.
Niinpä kun tällainen silyloitu tioli saatetaan tämän keksinnön mukaisella menetelmällä reagoimaan orgaanisen halogenidin, sulfaatin tai sulfonaatin kanssa, on karboksyyliryhmä suojattu ei-toivotuilta sivureaktioilta. Kun reaktio on suoritettu, voidaan tuotteen sisältämät mahdolliset silyy1ioksikarbonyy-]iryhmät haluttaessa muuntaa vapaiksi karboksyyliryhmiksi tunnetuilla menetelmillä.
Vastaavasti jos tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyissä kaavan III mukaisissa orgaanisissa halogenideissa on läsnä vapaita karboksyy1iryhmiä, nämä karboksyyliryhmät voidaan suojata silyyliryhmällä ennen kuin halogenidi saatetaan reagoimaan eilyloidun tiolin kanssa.
Kaavan I mukaiset trialkyylisilyloidut tiolit voidaan valmistaa millä tahansa tunnetulla menetelmällä. Trimetyy1isily1oi-dut tiolit on edullista valmistaa eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 81.200771.4 selostetulla menetelmällä, jossa tiolit trimetyylisilyloidaan 1,1,1,3,3,3-heksametyy1idisilat-saanilla katalyytin läsnäollessa. Trimetyy1isily1 oitu tioli voidaan eristää saadusta reaktioseoksesta, mutta yksinkertaisempaa on käyttää saatua reaktioseosta lähtöaineena tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä.
Keksintöä valaistaan tarkemmin seuraavilla esimerkeillä, joissa 1) PMR-spektrit rekisteröitiin 60 MHz:ssä, ellei toisin ole mainittu; kemialliset siirtymät on ilmaistu tetrametyyli- 6 79520 silaanin (=0) suhteen, jota on käytetty sisäisenä standardina .
2) NMR-spektrit otettiin 20 MHz:ssä; tetrametyylisilaa-nia (=0) käytettiin sisäisenä standardina.
3) IR-spektrit mitattiin KBr-kiekkoa käyttäen.
4) Kiehumispisteet ja sulamispisteet ovat korjaamattomia.
5) Kvantitatiiviset HPLC-analyysit suoritettiin väkevyydeltään sopivilla liuoksilla, jotka valmistettiin standardi-menetelmillä. Tarvittaessa vertailuaineen puhtaus määritettiin Kvantitatiivisella PMR-analyysillä käyttäen sisäisen standardin tekniikkaa. Tarkkuus arvioitiin 5 %:ksi.
6) Reaktiot suoritettiin kuivassa typpiatrrosfäärissä. Typpisuihku johdettiin reuktioseoksen yli, ja käytettäessä heksametyyli-disilatsaanilla tapahtuvia katalysoituja silylointeja, tämä typpi johdettiin veteen ja käytettiin reaktioajan määritykseen titraamalla reaktiossa syntynyt ammoniakki 0,1 tai 1,0 N rikkihapolla, kumpi sitten oli sopiva. Muita reaktioita seurattiin ohutkerroskromatografisesti silikageeli G:llä.
7) Liuottimet kuivattiin 4A-molekyyliseuloilla ja ne olivat alkoholitonta laatua. Liuokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla .
8) Kaikki haihdutukset suoritettiin alipaineessa kierto-haihduttimessa, jonka hauteen lämpätila ei ollut yli 3b°C.
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa oli 192 mg (1,12 mmoolia) bentsyylibromi-dia asetonitriilin (1 ml) ja heksametyylifosforihappotriami-din (0,36 ml) seoksessa, lisättiin liuos, jossa oli 171 mg (0,94 mmoolia) fenyylitio(trimetyyli)silaania 1 ml:ssa ase-tonitriiliä, ja saatua seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 50° C:ssa. Sitten lisättiin 2 ml metanolia. Kvantitatiivisen HPLC-analyysin mukaan näin saatu liuos sisälsi 183 g bent-syylifenyylisulfidia, joka merkitsee 97 %:n saantoa. Tuotteen kp. on 188-192°C/22 mmHg ja sp. 39-40°C.
Esimerkki 2 (a) Bentsyylioromidia (0,60 ml, 5,0 mmoolia) lisättiin 50°C:ssa liuokseen, jossa oli 816 mg (3,64 mmoolia) fenyyli- 7 79520 tio (trietyyli)silaania asetonitriilin (5 ml) ja heksametyy-lifosforihappotriamidin (0,9 ml) seoksessa. Kun oli sekoitettu 45 min 50°C:ssa, reaktio pysäytettiin 2 ml:11a etanolia. Laimennetulle reaktioseokselle tehty HPLC-analyysi antoi bentsyylifenyylisulfidin saannoksi 96 %.
(b) Kun 949 mg (4,24 mmoolia) fenyylitio(dimetyyli)(tert.-butyyli)silaania saatettiin reagoimaan samojen reagenssien kanssa ja samassa lämpötilassa kuin edellä kohdassa (a) 15 min ajan, saatiin 90 % bentsyylifenyylisulfidia.
Esimerkki 3
Seosta, jossa oli 11,52 g (63 mmoolia) fenyylitio(trimetyy-li)silaania, 22 ml heksametyylifosforihappotriamidia ja 18,8 ml (250 mmoolia) etyylibromidia, kuumennettiin 40°C haiteella 2 tuntia, jolloin reaktio oli tapahtunut täydellisesti. Reaktioseokseen oli muodostunut kiinteätä ainetta. Kuumennusta jatkettiin 1 tunti ja sen jälkeen seos kaadettiin seokseen, jossa oli 150 ml etyyliasetaattia ja 50 ml 1 vettä. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja pestiin perät- — · täisesti kahdesti 50 ml:11a vettä, 50 ml:11a kyllästettyä : ’-· natriumbikarbonaattiliuosta ja kahdesti 25 ml :11a vettä.
Yhdistetyt vesikerrokset uutettiin kolme kertaa 25 ml :11a : * : etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin kahdesti 25 :V: ml:lla vettä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kun jäännös tis lattiin vakuumissa, saatiin 7,25 g (83 %) etyylifenyylisul-fidia, kp. 81,5-84°C/14 mm Hg, n^ 1,5632.
Esimerkki 4 ; . Liuos, jossa oli 11,34 g (57 mmoolia) fenasyylibromidia 15 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin liuokseen, jossa oli ::: 9,51 g (52,2 mmoolia) fenyylitio(trimetyyli)silaania asetonit- rillin (5 ml) ja heksametyylifosforihappotriamidin (9,8 ml) seoksessa, jolloin lämpötila nousi samalla 20°C:sta 75°C:een. Reaktio tapahtui täydellisesti 5 minuutissa. HPLC-analyysin avulla havaittiin, että fenasyylifenyylisulfidin saanto oli kvantitatiivinen. Reaktioseos jatkokäsiteltiin esimerkissä 3 Ο 79520 kuvatulla tavalla, mutta jäännös kiteytettiin etanolista ja saatiin 91 % fenasyylifenyylisulfidia, sp. 51-52°C.
Esimerkki 5
Fenasyylibromidia (6,70 g, 33,6 mmoolia) lisättiin seokseen, jossa oli 4,96 g (30,6 mmoolia) butyylitio(trimetyyli)silaa-nia, 6,0 ml asetonitriiliä ja 5,9 ml heksametyylifosfori-happotriamidia. Kun oli sekoitettu 1,5 tuntia 80°C:ssa, seos jäähdytettiin, sille suoritettiin kvantitatiivinen HPLC-analyysi. Havaittiin, että oli muodostunut 92 % butyy-lifenasyylisulfidia.
Esimerkki 6
Metyylijodidia (4,80 ml, 77 mmoolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 12,87 g (79,7 mmoolia) fenyylitio(trimetyyli)silaa-nia asetonitriilin (15 ml) ja heksametyylifosforihappotri-amidin (13,5 ml) seoksessa, joka aiheutti lämpötilan kohoamisen huoneen lämpötilassa 90°C:een. Kun oli sekoitettu 0,5 tuntia, reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja otettiin näyte kvantitatiivista HPLC-analyysiä varten, - jolloin havaittiin, että tioanisolin saanto oli 98 %. Ase- tonitriili haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Kun jäännös vakuumitislattiin, saatiin : 7,89 g (90 %) tioanisolia, kp. 89-92°C/18-22 mm Hg, n^5 : 1,5834.
Esimerkki 7
Metyyli-p-tolueenisulfonaattia (3,08 g, 16,6 mmoolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,90 g (10,4 mmoolia) fenyylitio-ltrimetyyli)silaania asetonitriilin (4 ml) ja heksametyyli-fosforihappotriamidin (2 ml) seoksessa. Kun oli sekoitettu 1 tunti 70°C:ssa, seos jäähdytettiin ja sille suoritettiin kvantitatiivinen HPLC-analyysi. Tioanisolin saannon havaittiin olevan 94 %.
Esimerkki 8
Dimetyylisulfaattia (1,9 ml, 20 mmoolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 3,38 g (18,6 mmoolia) fenyylitio(trimetyyli)silaa- li 9 79520 nia asetonitriilin (7 ml) ja heksametyylifosforihappotriami-din (2,5 ml) seoksessa. Kun oli sekoitettu 2,5 tuntia ympäristön lämpötilassa, suoritettiin kvantitatiivinen HPLC-analyysi, joka osoitti, että tioanisolisaanto oli 75 %.
Esimerkki 9
Liuokseen, jossa oli 0,91 g (5,0 mmoolia) fenyylitio(trime-tyyli)silaania kuivan asetonitriilin (25 ml) ja heksametyyli-fosforihappotriamidin (1 ml) seoksessa, lisättiin 1,0 g (4,15 mmoolia) 3-bromi-4-hydroksikumariinia. Kun oli palautettu 1 tunti, seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 125 ml:aan etyyliasetaattia ja saatu liuos pestiin kahdesti 125 ml :11a vettä. Etyyliasetaattikerros kuivattiin ja haihdutettiin. Kiinteä jäännös pestiin 100 ml :11a heptaania ja sen jälkeen kolmella erällä 50-prosenttista etanolia. Tuote kuivattiin vakuuniissa 40°C:ssa. Näin saatiin 0,79 g (70,5 %) 3- fenyylitio-4-hydroksikumariinia, sp. 186-189°C.
Esimerkki 10
Seosta, jossa oli 11,51 g (63,2 mmoolia) fenyylitio(trime-tyyli)silaania, 5,0 ml (77 mmoolia) bromikloorimetaania, 12 ml asetonitriiliä ja 11 ml heksametyylifosforihappotri-amidia, kuumennettiin 1 tunti hauteella, jonka lämpötila oli 80°C. sitten se kaadettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia ja näin saatu liuos pestiin kolme kertaa 10 ml :11a vettä, kolme kertaa 10 ml :11a 1 N KOH-liuosta ja lopuksi kolme kertaa 10 ml:11a vettä. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin.
Kun oli lisätty 25 ml hiilitetrakloridia, haihdutus toistettiin. Näin saatiin 6,95 g (94,8 %) di(fenyylitio)metaa-nia, sp. 34-36°C.
Esimerkki 11
Seokseen, jossa oli 1,36 g (6,3 mmoolia) 4-kloori-fenyylitio-(trimetyyli)silaania, 20 ml asetonitriiliä ja 2,3 ml heksa-metyylifosforihappotriamidia, lisättiin 1,50 g (7,0 mmoolia) 4- nitrobentsyylibromidia. Reaktio oli tapahtunut täydellisesti, kun oli sekoitettu 5 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 10 79520 50 mlraan etyyliasetaattia. Liuos pestiin perättäisesti vedellä (2 x 10 ml), 10 ml:lla 1 N KOH-liuosta ja vedellä (2 x 10 ml). Etyyliasetaattikerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös pestiin heptaanilla sintteri-lasisuotimessa. Saadut kiteet kuivattiin vakuumissa huoneen lämpötilassa. Näin saatiin 1,67 g (95 %) 4-klooritenyyli- 4-nitrobentsyylisulfidia, sp. 66-68°C.
Esimerkki 12
Seosta, jossa oli 12,21 g (56,5 mmoolia) 4-kloorifenyyli-tio(trimetyyli)silaania, 20 ml heksametyylifosforihappotri-amidia ja 18,7 ml (Ilo mmoolia) l-bromi-2-kloorietaania, kuumennettiin 60°C:ssa. Todettiin, että reaktio oli tapahtunut täydellisesti 10 minuutissa. Kun reaktioseos käsiteltiin esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, saatiin 10,03 g (85,7 %) 2-kloorietyyli-4-kloorifenyylisulfidia, kp, 105-109°C/1,0 mm Hg, sp. 28-29°C. Tislausjäte sisälsi 1,2-bis(4-kloori-fenyylitio)etaania sivutuotteena, joka kiteytettiin meta-nolista, sp. 87-88°C.
: Esimerkki 13 seokseen, jossa oli 10,04 g (51,2 mmoolia) p-tolyylitio-(trimetyyli)silaania, 20 ml asetonitriiliä ja 18 ml heksametyylifosf orihappotriamidia , lisättiin 5,1 ml (59 mmoolia) allyylibromid-ia. Reaktio oli tapahtunut täydellisesti, kun oli sekoitettu 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos käsiteltiin esimerkin 3 mukaisesti. Näin saatiin 7,1 g (85 %) allyyli-p-tolyylisulfidia, kp. 110-111°C/14 mm Hg, n£5 1,5644.
Esimerkki 14
Yrimetyylisilyylibromiasetaattia (5,78 g; 27,5 mmoolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 4,85 g (25 mmoolia) p-tolyy-litio(trimetyy]i)silaania asetonitriilin (10 ml) ja heksa-metyylifosforihappotriamidin (5 ml) seoksessa. Tämä aiheutti sen, että lämpötila nousi 22°C:sta 69°C:een 2 minuutissa. Ohutkerroskromatografisen analyysin mukaan reaktio tapahtui täydellisesti 5 minuutissa. Kun asetonitriili oli li 11 79520 haihdutettu, lisättiin 100 ml vettä ja saatu liuos uutettiin kolme kertaa 50 ml:n erillä etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin 0,1 N HCl:llä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kun jäännös kiteytettiin 30 ml:sta tolueeni-hek-saaniseosta (1:5), saatiin 4,08 g (90 %) p-tolyylitioetikka-happoa, sp. 94,5-95,0°C. Kun emäliuos käsiteltiin, saatiin 0,31 g (6,8 %) materiaalia, jonka sp. oli 86-89°C.
Esimerkki 15 (a) 3,4-dikloorifenyylitio(trimetyyli)silaani valmistettiin palauttamalla 45 minuuttia seosta, jossa oli 8,45 g (47 mrnoolia) 3,4-diklooritiofenolia, 22 mg (0,045 mmoolia) tet-rafenyyli-imidodifosfaattia, 10 ml 1,2-dikloorietaania ja 7,4 ml (35 mmoolia) heksametyylidisilatsaania. Tuote eristettiin tislaamalla; saanto 95,3 %, kp, 96-97°C/0,8 mm Hg, n£5 1,5600.
(b) Klooriasetonitriiliä (3,5 ml, 55 mmoolia) lisättiin palautettuun liuokseen, jossa oli 11,0 g (44 mmoolia) 3,4-dikloorifenyylitio(trimetyyli)silaania asetonitriilin (25 ml) ja neksametyylifosforihappotriamidin (10 ml) seoksessa. Reaktio tapahtui täydellisesti 2 minuutissa. Asetonitriili haihdutettiin, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pes- ; tiin vedellä ja kuivattiin. Tislaamalla saatiin 9,30 g (93 %) (3,4-dikloorifenyylitio)asetonitriiliä, kp. 127-130°c/ 0,4 mm Hg, n^ 1,5920.
Esimerkki 16 4-nitrobentsyylibromidia (4,62 g; 21,3 mmoolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 4,60 g (19,4 mmoolia) trimetyylisilyy-litrimetyylisilyylitioasetaattia asetonitriilin (10 ml) ja heksametyylifosforihappotriamidin (4,9 ml) seoksessa.
Reaktio tapahtui täydellisesti kun sekoitettiin 30 minuuttia 80°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin ja sille suoritettiin kvantitatiivinen HPLC-analyysi. Havaittiin, että oli muodostunut 97 % 4-nitrobentsyylitioetikka-happoa.
12 79520
Esimerkki 17 (a) Palautettuun seokseen, jossa oli 9,9 g (75 mmoolia) 5-merkapto-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia, 27 mg (0,15 mmoolia) sakkariinia, 50 ml asetonitriiliä ja 20 ml heksametyy-lifosforihappotriamidia, lisättiin 15 ml (72 mmoolia) hek-sametyylidisilatsaania. Kun oli palautettu 4,5 tuntia, laskettu määrä ammoniakkia oli vapautunut. Palautusta jatkettiin 0,5 tuntia, seos (joka sisälsi 5-trimetyylisilyylitio)-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia) jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin 9,9 ml (80 mmoolia) bentsyylibromidia. Tällöin lämpötila nousi noin 50°C:een. Kaikki lähtöaine oli kulunut 5 minuutissa. Asetonitriili haihdutettiin pois; 100 ml etyyliasetaattia lisättiin jäännökseen ja sen jälkeen se kaadettiin 250 ml:aan vettä. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin kolme kertaa 30 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin 10-prosenttisella NaCl-liuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös pestiin heksaanilla, joka sisälsi hieman dietyylieetteriä. Näin saatiin 15,91 g (96,4 %) 5-bent-syylitio-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia, sp. 60-63°C. Kun kiteytettiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kiehumispis-tealue 40-60°C) seoksesta, saatiin 14,27 g puhdasta ainet-: ta, sp. 62,5-63,5°C.
: UV (CH3CN): Amaks 267 nm (ε = 6250).
Tätä tuotetta käytettiin vertailuaineena alla mainitussa HPLC-analyysissä ja esimerkissä 18.
(b) Liuokseen, jossa oli 264 mg (2 mmoolia) 5-merkapto-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia tolueenin (5 ml) ja heksametyy-lifosforihappotriamidin (1,06 ml; 6,1 mmoolia) seoksessa, lisättiin 2,0 mg (0,004 mmoolia) di-4-nitrofenyyli-N-(4-to-lueenisulfonyyli)fosforamidaattia ja sen jälkeen palautuksessa 0,50 ml (2,4 mmoolia) heksametyylidisilatsaania. Kun palautusta oli jatkettu 1,5 tuntia, liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 4 ml:aan asetonitriiliä ja näin saatuun liuokseen lisättiin 0,28 ml (2,3 mmoolia) bent- I; 13 79520 syylibromidia. Todettiin, että reaktio oli tapahtunut täydellisesti, kun oli sekoitettu 10 minuuttia. Reaktioseoksen HPLC-analyysi osoitti, että 5-bentsyylitio-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolin saanto oli kvantitatiivinen.
Esimerkki 18 (a) 13,2 mg (100 mmoolia) 5-mekrpato-2-metyyli-l,3,4-tia-diatsolia muunnettiin 5-trimetyylisilyylitio-2-metyyli- 1.3.4- tiadiatsoliksi palauttamalla 1,5 tuntia seoksessa, jossa oli 75 ml tolueenia, 15 ml (72 mmoolia) heksametyyli-disilatsaania ja 50 mg (0,1 mmoolia) di-4-nitrofenyyli-N- (4-tolueenisulfonyyli)fosforamidaattia katalyyttinä. Liuotin ja ylimääräinen heksametyylidisilatsaani haihdutettiin ja jäännös liuotettiin heksametyylifosforihappotriamidiin.
(b) 1 ml:aan tätä liuosta, joka HPLC-analyysin mukaan sisälsi 1,23 mmoolia 5-trimetyylisilyylitio-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia, lisättiin 3 ml asetonitriiliä ja 0,20 ml (1,68 mmoolia) bentsyylibromidia. Seosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa, jossa vaiheessa oli HPLC-analyysin mukaan muodostunut 1,28 mmoolia (104 %) 5-bentsyyli- • tio-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia.
(c) 1 ml:aan kohdassa (a) valmistettua liuosta lisättiin 3 ml asetonitriiliä ja 0,20 ml (1,74 mmoolia) bentsyyli-kloridia. Kun oli sekoitettu 1,5 tuntia 650C:ssa, oli HPLC-analyysin mukaan muodostunut 1,15 mmoolia (93,5 %) 5-bent-syylitio-2-metyyli-l,3-4-tiadiatsolia. Reaktioseos sisälsi vielä 8 % lähtöainetta.
Esimerkki 19
Seosta, jossa oli 13,2 g (0,10 mmoolia) 5-merkapto-2-metyyli- 1.3.4- tiadiatsolia, 20 ml tolueenia, 25 ml heksametyylifos-forihappotriamidia, 20 ml (0,096 mmoolia) heksametyylidi-silatsaania ja 50 mg (0,1 mmoolia) di-4-nitrofenyyli-N-(4-tolueenisulfonyyli)fosforamidaattia, palautettiin 90 minuuttia. Sitten seos väkevöitiin ja näin saatuun liuokseen, jossa oli 5-trimetyylisilyylitio-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia i4 79520 heksametyylifosforihappotriamidissa, lisättiin 15 ml aseto-nitriiliä ja 21,5 ml (0,20 moolia) butyylibromidia. Seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen se väkevöitiin. Lisättiin vettä (100 ml) ja natriumbikarbonaattia, kunnes hiilidioksidin kehittyminen lakkasi. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös erotetettiin kroma-tografisesti (silikageeli; dikloorimetaani ja dikloorimetaa-ni-asetoniseos 95:5 vastaavasti). Näin saatiin 0,4 g 3- 4 butyyli-5-metyyli-A -1,3,4-tiadiatsoliini-2-tionia sivutuotteena .
PMR (CC14): 0,8-2,0 (m, 7H); 2,39 (s, 3H); 4,15 (t, 2H, J 7,2 Hz).
13C-NMR (CDC13): 13,4; 15,9; 19,5; 29,7; 50,4; 155,3; 185,7 : ja 10,9 g (58 %) 5-butyylitio-2-metyyli-1,3,4-tiadiatsolia, kp. 9 7-99°C/0,6 mm Hg , n£5 1,5492.
UV (CH3CN): Amaks 266 nm (e = 7000).
·' PMR (CDC13) : 0,8-2,0 (m, 7H) ; 2,70 (s, 3H) ; 3,27 (t, 2H, • : J 7,4 Hz) .
13C-NMR (CDC13): 13,6; 15,1; 21,4; 30,8; 33,5; 164,2; 165,4. Esimerkki 20 (a) Esimerkissä 19 kuvatulla tavalla 1,32 g (10 mmoolia) : 5-merkapto-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia silyloitiin seoksel- : la, jossa oli 2,6 ml (15 mmoolia) heksametyylidisilatsaania, / 10 ml tolueenia ja 2,6 ml heksametyylifosforihappotriamidia I ja 5 mg (0,027 mmoolia) sakkariinia katalyyttinä, palautta malla 1,5 tuntia. Seos väkevöitiin haihduttamalla ja sen jälkeen lisättin 5 ml asetonia. Saatu liuos kuumennettiin 50°C:een ja lisättiin 2,1 ml (20 mmoolia) butyylibromidia. Reaktio tapahtui täydellisesti, kun sekoitettiin 3 tuntia tässä lämpötilassa. Kvantitatiivisen HPLC-analyysin mukaan oli muodostunut 8,91 mmoolia (89,1 %) 5-butyylitio-2-metyy-li-1,3,4-tiadiatsolia, kun taas sivutuotteena löydettiin 4 5,3 % 3-butyyli-5-metyyli-A -1,3,4-tiadiatsoliini-2-tionia.
is 79520 (b) Koe toistettiin, mutta nyt butyylibromidin sijasta lisättiin 2,3 ml (20 mmoolia) butyylijodidia ja sekoitus tapahtui huoneen lämpötilassa. Reaktio tapahtui täydellisesti 3 tunnissa. Kvantitatiivisen HPLC-analyysin avulla voitiin todeta, että 5-butyylitio-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolin saanto oli 89,1 %, Kun taas alle 1,3 % sivutuotetta oli muodostunut.
Esimerkki 21
Kloorimetyylimetyylisulfidia (1,85 ml, 22 mmoolia) lisättiin palautettuun liuokseen, jossa oli 4,18 g (20,5 mmoolia) 5-trimetyylisilyylitio-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia aseto-nitriilin (15 ml) ja heksametyylifosforihappotriamidin (3,85 ml) seoksessa. Kun oli palautettu 10 minuuttia, reaktio oli tapahtunut täydellisesti. Lisättiin 5 ml etanolia :.· ja seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etyyli- asetaattiin ja saatu liuos uutettiin laimealla natriumhydrok-sidiliuoksella (pH 10) ja vedellä. Etyyliasetaattikerros kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös sisälsi kaksi komponenttia, jotka erotettiin kromatografisesta silikageelillä . käyttäen eluenttina asetonin 10 %:sta dikloorimetaaniliuos- ta. Ensimmäisistä jakeista erotettiin 0,23 g (5,8 %) 3-me- 4 tyylitiometyyli-S-metyyli-Δ -1,3,4-tiadiatsoliini-2-tionia sivutuotteena.
PMR (CDCI3) : 2,34 (s, 3H) ; 2,50 (s, 3H) ; 5,35 (s, 2H) .
Seuraavista jakeista eristettiin 3,60 g (91,4 %) 5-(metyyli- tio)metyylitio-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli, kp. 115-116°C/ 25 0,4 mm Hg, nQ 1,6222.
PMR (CDC13); 2,29 (s, 3H); 2,76 (s, 3H); 4,41 (s, 2H). Esimerkki 22 5-trimetyylisilyylitio-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli (TMT) saatettiin reagoimaan allyylikloridin ja allyylibromidin kanssa eri olosuhteissa heksametyylifosforihappotriamidin (HMPT) läsnäollessa. 5-allyylitio-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolin saannot määritettiin HPLC-analyysillä. Tuloksista on esitetty yhteenveto seuraavassa taulukossa.
79520 ΤΜΐ CH3CH=CH2X ΗΜΡΤ Liuotin Lämpö- Reaktio- Saanto (irenoolia) (mmoolia) (ml) (10 ml) tila aika (%) _(°C) (min)_ 7.2 8,5 1,5 CH3CN 20 90 99 (X=Br) 9.7 11,6 2,0 CH3CN 45 45 100 (X=Br) 7.7 9,1 1,6 CH2C12 45 90 97 (X=Br) 9.3 10,8 1,9 CH3CN 45 240 93 (X=Br)
Vertailuyhdiste eristettiin tislaamalla, kun oli suoritettu koe ilman HMPT:tä, kp. 102°C/1,0 mm Hg.
UV (CH3CN) : Amaks 265 nm (ε = 6500) .
PMR (CDC13): 2,65 (s, 3H), 3,83 ja 3,94 (d, 2H), 5,05-6,35 ' (m, 3H) .
Esimerkki 23 : Liuokseen, jossa oli 2,56 g (20 mmoolia) l-fenyyli-5-mer- : kapto-lH-tetratsolia 5 ml:ssa heksametyylifosforihappotri- ; amidia, lisättiin 50 ml heksaania ja 48 mg (0,1 mmoolia) tetrafenyyli-imidodifosfaattia. Seosta palautettiin ja lisättiin 8,3 ml (40 mmoolia) heksametyylidisilatsaania, jolloin muodostui sakka. Lisättiin 25 ml etyyliasetaattia, palautusta jatkettiin 2 tuntia ja sen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin 40°C:ssa öljypumpulla aikaansaadussa vakuumis-sa. Näin saatu l-fenyyli-5-trimetyylisilyylitio-lH-tetrat-soli liuotettiin 45 ml:aan asetonitriiliä. Sitten liuokseen lisättiin 4,75 g (22 mmoolia) 4-nitrobentsyylibromidia, josta seurasi sakanmuodostus välittömästi. Kun seosta oli sekoitettu 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, se haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veden (50 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) seokseen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin kolme kertaa 10 ml :11a vettä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 80 ml:sta etyyliasetaatin ja heptaanin seosta (1:1). Näin saatiin 4,23 g (67,6 %) l-fenyyli-5-(4-nitrobentsyyli)tio-lH-tetratsolia, sp. 153-154°C.
17 79520 UV (CH3CN): *maks 264 nm (ε 13,000).
PMR (CDC13): 4,71 (s, 2H); 7,54 (s, 5H); 7,72 ja 8,24 (ABq, 4H, J 9 Hz).
Tätä tuotetta käytettiin vertailuaineena esimerkeissä 24 ja 25 mainituissa HPLC-analyyseissä.
Esimerkki 24 264.5 mg (1,49 mmoolia) l-fenyyli-5-merkapto-lH-tetratsolia suspendoitiin seokseen, jossa oli 15 ml kloroformia ja 15 ml 1,2-dikloorimetaania. Lisättiin 2 mg (0,01 mmoolia) sakka-riinia ja sen jälkeen palautuksessa 0,65 ml (3,1 mmoolia) heksametyylidisilatsaania. Kun oli palautettu 1 tunti, seos ! harhautettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin seokseen, : ' jossa oli 10 ml asetonitriiliä ja 0,3 ml heksametyylifosfo- rihappotriamidia. Näin saatuun liuokseen lisättiin 0,35 g (1,62 mmoolia) 4-nitrobentsyylibromidia, mikä johti kiinteän aineen muodostukseen. Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, sille suoritettiin kvantatiivinen HPLC-analyysi. Tällöin todettiin l-fenyyli-5-(4-nitrobent-syyli)-tio-lH-tetratsolin saannoksi 95 %.
Esimerkki 25 : ‘ Esimerkissä 23 kuvatulla tavalla 2,60 g (14,6 mmoolia) 1- fenyyli-5-merkapto-lH-tetratsolia silyloitiin 1,25 tuntia 7.5 ml :11a (36 mmoolia) heksametyylidisilatsaania seoksessa, jossa oli 30 ml kloroformia ja 30 ml 1,2-dikloorietaania ja 19 mg (0,1 mmoolia) sakkariinia katalyyttinä. Reaktioseos . . haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin asetonitriiliin ja 5 ml tätä liuosta, joka sisäksi 0,72 mmoolia l-fenyyli-5-trimetyylisilyylitio-lH-tetratsolia, lisättiin liuokseen, jossa oli 0,17 g (0,79 mmoolia) 4-nitrobentsyylibromidia 0,17 ml:ssa heksametyylifosforihappotriamidia, ja myös liuokseen, jossa oli 0,13 g (0,76 mmoolia) 4-nitrobentsyyliklo-ridia 0,17 ml:ssa heksametyylifosforihappotriamidia. Kun oli sekoitettu 1 tunti, reaktiot katkaistiin lisäämällä 1 ml metanolia ja saannot määritettiin HPLC-analyysillä.
ie 79520 l-fenyyli-5-(4-nitrobentsyyli)tio-lH-tetratsolisaannot olivat 102 % ja 98 % vastaavasti.
Esimerkki 26 (a) Heksametyylidisilatsaania (3,75 ml, 18 mmoolia) lisättiin palautettuun liuokseen, jossa oli 2,83 g (24,4 mmoolia) 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia ja 50 mg (0,28 mmoolia) sakkariinia 30 ml:ssa asetonitriiliä. Kun oli palautettu 90 minuuttia, reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Näin saatiin l-metyyli-5-trimetyylisilyylitio-lH-tetratsolia nesteenä, n£5 1,5175.
PMR (CC14): 0,81 (s, 9H); 3,79 (s, 3H).
(b) Tämä tuote liuotettiin seokseen, jossa oli 10 ml aseto- :: nitriiliä ja 5 ml heksametyylifosforihappotriamidia. Tähän liuokseen lisättiin 2,75 ml isopropyylijodidia (27,5 mmoolia) ja saatua seosta sekoitettiin 90 minuuttia huoneen lämpötilassa, ja sen jälkeen asetonitriili haihdutettiin pois.
’ Jäännökseen lisättiin 25 ml etyyliasetaattia ja 25 ml vettä ja pH säädettiin arvoon 10,0 1 N natriumhydroksidilla. Kerrokset erotettiin ja etyyliasetaattikerros pestiin natrium-hydroksidiliuoksella, jonka pH oli 10,0 (25 ml) ja vedellä (25 ml), kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös (4,30 g) puhdistettiin edelleen kromatografisesti silikageelillä (150 g) käyttämällä silikageeliä eluenttina. Kun kyseiset jakeet haihdutettiin, saatiin 3,04 g (80 %) 5-isopropyylitio-l-.V metyyli-lH-tetratsolia, n^ 1,5030.
PMR (CDC13) : 1,50 (d, 6H, J 6,0 Hz); 3,98 (s, 3H) ; 4,05 (q, 1H, J 6,0 Hz).
... Esimerkki 27 (a) Fenasyylibromidia (1,62 g, 8,1 mmoolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,90 g (7,76 mmoolia) l-trimetyylisilyyli-3-trimetyylisilyylitio-lH-1,2,4-triätsoiia asetönitriil in (10 ml) ja heksametyylifosforihappotriamidin (1,55 ml) seoksessa. Reaktio tapahtui täydellisesti sekoittamalla 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sakka, joka muodostui, kun i9 79520 lisättiin 4 ml metanolia, suodatettiin pois ja pestiin di-etyylieetterillä ja heksaanilla. Näin saatiin 1,85 g (79,5 %) 3-fenasyylitio-lH-1,2,4-triatsolivetybromidisuolaa, sp. 210,5-202°C (hajoaa). Emäliuoksesta eristettiin toinen erä /0,3 g; 13 %; sp. 191-192°C (hajoaa/7. 0,90 g tätä suolaa sekoitettiin 10 ml:aan vettä, joka kerrostettiin 20 ml :11a etyyliasetaattia. pH säädettiin arvoon 9 1 N KOH-liuoksella ja vapaa emäs uutettiin vesikerroksesta etyyliasetaatilla. Tällä tavalla saatiin 0,66 g (100 %) 3-fenasyylitio-lH- 1.2.4- triatsolia, sp. 119-120°C. Kun kiteytettiin etyyliasetaatista, sulamispiste nousi arvoon 120-121°C.
PMR (DMSO-d6): 4,87 (s, 2H); 7,4-8,3 (m, 6H); 8,53 (s, 1H).
IR: 3145, 1699, 1660, 1593, 1578, 1485 cm"1.
(b) l-trimetyylisilyyli-3-trimetyylisilyylitio-lH-l,2,4-triatsoli valmistettiin seuraavalla tavalla: heksametyylidi-silatsaania (29,2 ml; 140 mmoolia) lisättiin palautettuun suspensioon, jossa oli 9,70 g (96 mmoolia) 3-merkapto-lH- 1.2.4- triatsolia ja 100 mg (0,25 mmoolia) di-4-nitrofenyyli- ·_ ; N-(4-tolueenisulfonyyli)fosforamidaattia 200 ml:ssa dikloo- rimetaania. Laskettu määrä ammoniakkia oli vapautunut, kun oli palautettu 1,25 tuntia. Palautusta jatkettiin 0,5 tuntia ja sen jälkeen saatu kirkas liuos haihdutettiin kuiviin ja saatiin 23,1 g (98 %) l-trimetyylisilyyli-3-trimetyyli-silyylitio-lH-1,2,4-triatsolia, sp. 90-94°C.
PMR (CC14): 0,52 (s, 9H); 0,55 (s, 9H); 7,52 (s, 1H).
Esimerkki 28
Seosta, jossa oli 2,85 g (25 mmoolia) 1-metyyli-2-merkapto-imidatsolia, 22 mg (0,12 mmoolia) sakkariinia, 20 ml toluee-nia ja 5,2 ml (25 mmoolia) heksametyylidisilatsaania, palautettiin 1 tunti. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin ensin 5,40 g (25 mmoolia) 4-nitrobentsyylibromi-dia ja sitten 5 ml heksametyylifosforihappotriamidia, joka sisälsi l-metyyli-2-(trimetyylisilyylitio)imidatsolia. Kun oli sekoitettu 2 tuntia huoneen lämpötilassa, seos laimennettiin etyyliasetaatilla 150 ml:aan. Näin saatu liuos pes- 20 79520 tiin kolme kertaa 50 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbo-naattiliuosta ja sen jälkeen kahdesti 20 ml :11a vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteinen jäännös pestiin 100 ml:11a petrolieette-riä (kiehumisalue 60-80°C) ja kuivattiin sen jälkeen vakuu-missa. Näin saatiin 5,54 g (89 %) l-metyyli-2-(4-nitrobent-syylicio)imidatsolia, sp. 74-77°C. Etanolista kiteytetyn näytteen sp. oli 77,5-78,0°C.
Esimerkki 29 l-metyyli-2-(trimetyylisilyylitio)imidatsoliliuos valmistettiin palauttamalla 1 tunti seosta, jossa oli 1,16 g (10 mmoolia) l-metyyli-2-merkaptoimidatsolia, 18 mg (0,1 mmoolia) sakkariinia, 1,5 ml (7,2 mmoolia) heksametyylidisi-latsaania ja 25 ml asetonitriiliä. Lisättiin heksametyyli-fosforihappotriamidia (1,8 ml) ja 4-nitrobentsyylibromidia (2,3 g; 10,5 mmoolia) ja palautusta jatkettiin 10 minuuttia. Asetonitriili haihdutettiin ja 100 ml etyyliasetaattia lisättiin jäännökseen. Näin saatiin 2,93 g (88,8 %) 1-metyyli-.* 2-(4-nitrobentsyylitio)imidatsolivetybromidisuolaa, sp.
: 183-185°C. Suodos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutet tiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä ja kiinteä aine suodatettiin pois. Näin saatiin 0,3 g (12 %) l-metyyli-3-(4-nitrobentsyyli)-1,2-dihydroimidatsoli-2-tionia sivutuotteena, sp. 162-168°C. Kun kiteytettiin kloroformin ja hiilitetrakloridin seoksesta, saatiin sulamispisteeksi 167-168°C.
PMR (DMSO-d6) : 3,32 (s, 2H); 5,31 (s, 3H) ; 7,14 (s, 2H) ; 7,35, 7,49, 8,04 ja 8,19 (4s, 4H); IR: 3160, 3124, 3100, 3067, 1606, 1598, 1570, 1510, 1340 cm-1. Esimerkki 30
Valmistettiin suspensio 0,50 g:sta 7-fenyyliasetamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia, jonka pitoisuus oli 86 % (1 mmoolia), 10 ml:aan dikloorimetaania. Lisättiin heksametyylidisilatsaania (0,20 ml, 0,96 mmoolia) 2i 79520 ja saatua seosta sekoitettiin 45 minuuttia. Saatuun kirkkaaseen liuokseen lisättiin perättäisesti 0,25 ml heksametyyli-fosforihappotriamidia ja 0,36 g (1,66 mmoolia) 4-kloorife-nyylitio(trimetyyli)silaania. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, reaktio katkaistiin lisäämällä 2 ml metanolia, jolloin muodostui sakka. Seos haihdutettiin kuiviin ja sen jälkeen lisättiin 20 ml dietyylieetteriä. Kiinteä aine suodatettiin talteen ja pestiin 10 ml:11a dietyylieetteriä, 10 ml:lla 0,1 N HCl ja kahdesti 10 ml:lla dietyylieetteriä. Tuote vakuumikuivattiin huoneen lämpötilassa. Näin saatiin 0,48 g 7-fenyyliasetamido-3-(4-kloorife-nyyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia, jonka puhtausaste oli 97 % kvantitatiivisen PMR-analyysin mukaan, saanto 95 %.
PMR (DMSO-d6): 3,49, 3,75, (ABq, 2H, J 15 Hz); 3,79, 4,39 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 3,84 (s, 2H); 4,87 (d, 1H, 4,5 Hz); . . 5,77 (dd, 1H, J 4,5 ja 8 Hz); 7,30 (s, 4H); 7,38 (s, 5H); 8,39 (d, 1H, J 8 Hz).
IR: 3270, 1774, 1765, 1723, 1658, 1520, 1240, 1010, 997 cm"1.
Claims (9)
1. Menetelmä tioeettereiden valmistamieeksi, joilla on yleinen kaava P-S-R' II jossa R on alkyyli, aryyli, aralkyyli tai heterosyklinen ryhmä, joista ryhmistä kukin voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla sellaisella ryhmällä, joka ei häiritse reaktiota, ja R' on suora- tai haaraketjuinen alkyyli-, alkenyyli-tai alkynyyliryhmä tai aralkyyliryhmä tai heterosyklinen ryhmä, joista ryhmistä kukin voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla sellaisella ryhmällä, joka ei häiritse reaktiota, saattamalla silyloitu tioli, jolla on yleinen kaava R—S—SiRjR^R^ I jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^, R2 ja Rg, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyy1iryhmä, reagoimaan orgaanisen halogenidin, sulfaatin tai sulfonaatin kanssa, jolla on yleinen kaava R'-X III jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogenidi-, sulfaatti- tai su I fonaattiryhmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan liuottimena tai yhteis 1iuottimena toimivan heksametyy1i fosfori happotri amidin läsnäollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan neutraaleissa olosuhteissa aproottisissa liuottimisea.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on välillä o 0 ja 150 C. 23 79520
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on välillä o 20 ja 80 C.
5. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen yhdiste on kloridi, bromidi tai jodidi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen yhdiste on dialkyy1isulfaatti.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen yhdiste on alkyy1isulfonaatti.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkyy1isulfonaatti on bentseeni- tai naftaleeni-sulfonihapon a 1 kyy1iesteri.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on 5- tai 6-jäseninen heterosyk1inen ryhmä, joka sisältää yhden tai useamman typpi- tai rikkiatomin hete-roatomina. 24 79520
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP82200327 | 1982-03-11 | ||
| EP82200327A EP0088831A1 (en) | 1982-03-11 | 1982-03-11 | Process for the preparation of thioethers |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830755A0 FI830755A0 (fi) | 1983-03-07 |
| FI830755L FI830755L (fi) | 1983-09-12 |
| FI79520B true FI79520B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79520C FI79520C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=8189469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830755A FI79520C (fi) | 1982-03-11 | 1983-03-07 | Foerfarande foer framstaellning av tioetrar. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4496720A (fi) |
| EP (2) | EP0088831A1 (fi) |
| JP (1) | JPS58185557A (fi) |
| AU (1) | AU562282B2 (fi) |
| CA (1) | CA1195688A (fi) |
| DE (1) | DE3360454D1 (fi) |
| DK (1) | DK87283A (fi) |
| ES (1) | ES520531A0 (fi) |
| FI (1) | FI79520C (fi) |
| GR (1) | GR78451B (fi) |
| HU (1) | HU191515B (fi) |
| IE (1) | IE54623B1 (fi) |
| IL (1) | IL67966A0 (fi) |
| NO (1) | NO157537C (fi) |
| PT (1) | PT76284A (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0123735A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | New process for the preparation of 20-keto-delta-16-steroids and new intermediate compounds formed in this process |
| DE3738277A1 (de) * | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von polyarylensulfiden |
| DE3738276A1 (de) * | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von polyarylensulfiden |
| DE19844607A1 (de) * | 1998-09-29 | 2000-03-30 | Degussa | Sulfanylsilane |
| US20120178697A9 (en) | 2003-09-22 | 2012-07-12 | Jie Zheng | Compositions and methods for the inhibition of dishevelled proteins |
| US8901256B2 (en) | 2012-01-12 | 2014-12-02 | Prc-Desoto International, Inc. | Polythioethers, moisture curable compositions and methods for their manufacture and use |
| US9518197B2 (en) | 2014-03-07 | 2016-12-13 | Prc-Desoto International, Inc. | Cure-on-demand moisture-curable urethane-containing fuel resistant prepolymers and compositions thereof |
| US10370561B2 (en) | 2016-06-28 | 2019-08-06 | Prc-Desoto International, Inc. | Urethane/urea-containing bis(alkenyl) ethers, prepolymers prepared using urethane/urea-containing bis(alkenyl) ethers, and uses thereof |
| US11098222B2 (en) | 2018-07-03 | 2021-08-24 | Prc-Desoto International, Inc. | Sprayable polythioether coatings and sealants |
| CN115772119B (zh) * | 2022-11-29 | 2024-06-07 | 信阳师范学院 | 一种n-杂环硫醚类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6052711B2 (ja) * | 1978-03-09 | 1985-11-20 | 旭化成株式会社 | セフアロスポリン化合物の製法 |
| NL8005041A (nl) * | 1980-09-05 | 1982-04-01 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor de bereiding van thioethers, alsmede gesilyleerde thiolen voor toepassing bij deze werkwijze. |
-
1982
- 1982-03-11 EP EP82200327A patent/EP0088831A1/en not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-02-21 IL IL67966A patent/IL67966A0/xx unknown
- 1983-02-24 AU AU11817/83A patent/AU562282B2/en not_active Ceased
- 1983-02-24 PT PT76284A patent/PT76284A/pt unknown
- 1983-02-24 DK DK87283A patent/DK87283A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-03-07 FI FI830755A patent/FI79520C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-07 NO NO830784A patent/NO157537C/no unknown
- 1983-03-07 US US06/472,667 patent/US4496720A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-08 DE DE8383200329T patent/DE3360454D1/de not_active Expired
- 1983-03-08 EP EP83200329A patent/EP0091141B1/en not_active Expired
- 1983-03-10 HU HU83832A patent/HU191515B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-10 IE IE524/83A patent/IE54623B1/en unknown
- 1983-03-10 GR GR70758A patent/GR78451B/el unknown
- 1983-03-11 CA CA000423463A patent/CA1195688A/en not_active Expired
- 1983-03-11 ES ES520531A patent/ES520531A0/es active Granted
- 1983-03-11 JP JP58040526A patent/JPS58185557A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO830784L (no) | 1983-09-12 |
| AU1181783A (en) | 1983-09-15 |
| AU562282B2 (en) | 1987-06-04 |
| IE830524L (en) | 1983-09-11 |
| JPS58185557A (ja) | 1983-10-29 |
| EP0091141B1 (en) | 1985-07-31 |
| FI830755L (fi) | 1983-09-12 |
| FI79520C (fi) | 1990-01-10 |
| DK87283A (da) | 1983-09-12 |
| HU191515B (en) | 1987-03-30 |
| PT76284A (en) | 1983-03-01 |
| JPH0321022B2 (fi) | 1991-03-20 |
| NO157537B (no) | 1987-12-28 |
| ES8404988A1 (es) | 1984-05-16 |
| EP0088831A1 (en) | 1983-09-21 |
| IL67966A0 (en) | 1983-06-15 |
| IE54623B1 (en) | 1989-12-20 |
| DK87283D0 (da) | 1983-02-24 |
| US4496720A (en) | 1985-01-29 |
| ES520531A0 (es) | 1984-05-16 |
| EP0091141A1 (en) | 1983-10-12 |
| DE3360454D1 (en) | 1985-09-05 |
| CA1195688A (en) | 1985-10-22 |
| NO157537C (no) | 1988-04-06 |
| GR78451B (fi) | 1984-09-27 |
| FI830755A0 (fi) | 1983-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101832396B1 (ko) | 에르고티오네인 및 이것의 유사체의 합성법 | |
| FI79520B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tioetrar. | |
| WO2018125820A1 (en) | Processes for the preparation of pesticidal compounds | |
| FI80700B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara mitomycinanaloger. | |
| KR101773995B1 (ko) | 2-티오히스티딘 및 이것의 유사체의 합성법 | |
| FI71938B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3'-bromsubstituerade deacetoxicefalosporansyrasulfoxidderivat | |
| FI73438B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-acylamino-3-(tiosubstituerad)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra-1-oxid derivat. | |
| EP1678129B1 (en) | Improved process for preparing benzhydrylthioacetamide | |
| EP1000933B1 (en) | Trifluoro methylthiomethyl benzene derivatives and process for producing the same | |
| US4883878A (en) | Process for unsymmetrical dithioacetals and dithioketals | |
| EP0717045B1 (en) | Process for producing indolocarbazole derivative | |
| KR870000496B1 (ko) | 티오에테르류의 제조방법 | |
| JP2545225B2 (ja) | 光学的活性ヒダントイン化合物 | |
| RU1830070C (ru) | Способ получени аллил-7 @ -феноксиацетиламино-3-метил-1-карба(детиа)-3-цефем-4-карбоксилата | |
| CN118324710B (zh) | 一种噁二唑化合物的制备方法 | |
| CN103709171B (zh) | 具有哒嗪并[3,4-b]吲哚骨架结构的衍生物及其合成方法 | |
| Jonas | Configuration of sodium salt and preparation of sulphonates and carboxylates of (E)-and (Z)-3-(hydroxymethylene) dihydro-2 (3H)-furanone | |
| Christophersen et al. | Acyl thiocyanates—III: The synthesis of stable Aroyl thiocyanates | |
| FI95034C (fi) | Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi | |
| KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| FI71562B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-beta-substituerade penicillansyra derivat och saosom mellanprodukter anvaendbara 6-perfluoralkylsulfonyloxipenicillansyraderivat | |
| KR960011777B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법 | |
| CZ10593A3 (en) | Derivatives of 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenylpropionic acid, process for preparing such compounds and intermediates | |
| JPS6111226B2 (fi) | ||
| JPS63119454A (ja) | 新規なα−クロロケトン誘導体および製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GIST-BROCADES N.V. |