KR870000496B1 - 티오에테르류의 제조방법 - Google Patents

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티오에테르류의 제조방법

본 발명은 티오에테르류의 신규제조방법에 관한 것이다. 티오에테르류에 관하여는 여러가지의 제조방법이 알려져 있다.

(예, S.Oae, Organic Chemistry of Sulfur, Plenum Press, New York 1977,Chapter 6)

티올류로부터 시작하는 한가지 방법에서는, 우선 이들을 통상 수산화나트륨 또는 나트륨 에톡사이드의 수용액 또는 알코올용액과 반응시켜 상응하는 메르캅타이드로 전환시킨다. 그런 다음 이 메르캅타이드를 유기할라이드, 디알킬술페이트 또는 알킬술포네이트와 반응시킨다. 따라서, 이들 반응은 반응물 중에 존재하는 다른 관능기들이 용이하게 반응되기 때문에 소망스럽지 못한 부반응이 유발되는 양자성 용매중 알카리 조건하에서 수행되었다.

티올로 시작하는 다른 방법에서는 메르캅토기의 수소원자를 트리메실릴기로 치환시켜 티올의 트리메틸실릴 유도체로 전환시키는 것이다.

유럽특허출원 제81.200981.9호 명세서는 7-아실아미노-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실산 1-옥사이드유도체를 트리메틸실레이트화된 티올로 반응시킴으로써 세팔로스 포란산 유도체의 3위치에 치올유도체를 도입하는 방법을 개시하였다.

이들 반응은 완화된 조건에서 수행되며, 실질적으로 정량적 수율로 목적물을 얻는다.

그러나, 알킬티오(트리메틸)실란류와 알킬할라이드로부터 티오에테르를 제조하는 방법은 고온과 수주일 걸리는 반응을 요하며 상당히 낮은 수율로 얻어진다. [ 참조 : E.W.Abel, J.Chem. Soc., 4406(1960) ; E.W. Abel, D.A. Armitage and R.P. Bush, J. Chem. Soc., 2455(1964)].

상기와 유사한 것으로서, 알킬티오(트리메틸)실란을 메틸아이오다이드의 반응은 고온에서 조차 용매중 느리게 반응하는 것이 보고되었고, 또한 예측 티오에테르가 만족할 만한 수율로 얻어지지 않았다.

상기 반응에서 벤질브로마이드와의 반응도 동일한 결과를 나타냈다. 다만 반응성이 매우 큰 펜아실브로마이드로 60℃에서 5시간 반응시킬 때 펜아실페닐술피드가 양호한 수율로 얻어졌다.

[ 참조 : S. Kozuka, T. Higashino and T. Kitamura, J. Chem. Soc. Japan, 54 1420(1981)].

본 발명자는 트리알킬실릴화 티올을 용매 또는 공용매로서 헥사메틸인산 트리아미드 존재하에서 유기할라이드, 술페이트 또는 술포네이트와 온화한 조건 및 상당히 짧은 시간 반응시켜 고수율의 티오에테르를 얻을 수 있다는 놀라운 사실을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 다음 일반식(I)의 실릴화티올을 용매 또는 공용매로서 헥사메틸인산 트리아미드 존재하에서 유기할라이드, 술페이트 또는 술포네이트와 반응시켜 티오에테르류의 제조방법을 제공한다.

R-S-SiR₁R₂R₃(I)

상기식에서

R은 유기기이며,

R₁, R₂및 R₃는 서로 같거나 상이한 것으로서 각각 탄소수 1~4개의 알킬기를 나타낸다.

본 발명의 방법은 비양자성(aprotic) 용매중 중성 조건하에서 수행하여 종래의 방법의 알칼리 조건하에서 야기되는 부반응을 방지한다. 적합한 용매로는 예컨데, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔 및 에틸아세테이트를 들 수 있다.

본 발명의 방법은 종래의 방법에 비하여 상당히 낮은 온도, 즉, 일반적으로 0~150℃, 바람직하기로는 20~80℃에서 수행된다.

헥사메틸인산 트리아미드의 사용함으로서 트리메틸실릴화티올에서 티오에테르를 제조하는 종래 기술을 상당히 개량한 것이다.

본 발명의 방법은 상응되는 3-브로모메틸유도체로부터 7-아실아미노-3-(티오-치환)메틸-3-세펨-4-카르복실산 1-옥사이드유도체를 제조함에 있어서, 트리메틸 실리화 티올의 반응성이 매우 낮거나 반응 온도를 낮추거나 또는 반응시간을 단축할 경우에 유용하게 이용될 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용된 유기할라이드는 염화물, 브롬화물 또는 요드화물일 수 있으나, 브롬화물이나 요드화물이 바람직하다. 유기할라이드의 유기기로서는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알케닐기, 아릴 또는 아르알킬기 또는 복소환기를 나타낸다. 각각의 이들기는 할라이드류나 일반식(I)화합물의 반응에 방해를 주지 않는 1 이상의 기에 의해 치환되어도 좋다.

적당한 치환체로서는, 예컨데 할로겐원자, 알킬 및 알킬티오기, 니트로 및 시아노기 및 에스테르화 카르복실기를 들 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 할라이드류의 예로서는 유기기가 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 알릴, 페닐 또는 벤질기이고, 이들기가 전술한 치환체에 의해 치환된 것이다.

유기 할라이드의 특별히 중요한 기는 치료제로서 유효한 세팔로스포린 제조방법에서 유용한 중간체인 7-아실아미노-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실산 1-옥사이드에 의해 형성된다.

유기 할라이드의 분자내에 2개의 할로겐 원자가 존재할때 디티오에테르가 생성될 수 있다. 이것은 특별히 유기디할라이드가 디할로게노메탄일때 및 소량인 경우 1,2-디할로게노에탄일 때이다.

디할로게노메탄의 할로겐원자 하나를 티오치환체로 치환하여 생성된 화합물은 높은 친핵치환 경향을 갖는 화합물을 형성한다고 문헌상 보고되어 있다. 그래서 과량의 디클로로메탄의 존재하에서 조차 나트륨 p-크로로티오페놀레이트와 디클로로메탄의 반응은 단지 디-치환생성물인 디-(p-클로로페닐티오)메탄이 형성된다고 알려져 있다[참조 : A.M. Kuliev, E.N. Usubova, Yu.M. Sultanov and A.B. Kuliev, Azerb. Khim.Zh. 46(1966)]. 본 발명의 방법을 적용할 때 유사한 양상이 관측되었다.

본 발명의 방법에서 사용되는 적합한 유기술페이트류와 술포네이트류는 디알킬술페이트류 및 알킬술포네이트류 특히 벤젠의 알킬에스테르류 및 나프탈렌술폰산이다.

일반식(I)화합물에 따른 여러종류의 실릴화 티올류는 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 예컨데, 유기기 R이 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 복소환기를 들 수 있다. 이들 기는 유기할라이드류에서 전술한 기로 1개 이상의 치환될 수 있다.

적당한 알킬기는 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이며, 적당한 아릴기로는 예컨데, 페닐기이다. 적합한 복소환기는, 예컨데, 복소원자로서 1개 이상의 질소 또는 황원자를 갖는 5원 또는 6원 복소환기이다. 질소 복소환 트리알킬 실릴화 티올류는 할라이드류와의 반응에서 주로 S-치환 화합물을 생성하나, N-치환화합물 또한 관찰된다.

유기기 R이 카르복실기를 함유하는 경우에 이 기는 상응하는 티올로부터 일반식(I)의 실릴화 티올을 제조할때 실리화 된다. 그리하여 이러한 티올이 본 발명에 따라 유기할라이드, 술페이트 또는 술포네이트와 반응할 때, 카르복실기는 바라지 않는 부반응에 대해 보호된다. 이 반응을 완료한 후, 필요에 따라 생성물 중에 존재하는 일정 실릴옥시카르보실기는 공지의 방법에 의해 유리카르복실기로 용이하게 전환될 수 있다.

이와같이 어떤 유리카르복실기가 본 발명 방법에서 출발물질로 사용되는 유기할라이드 중에 존재할 경우, 할라이드가 실릴화 티올과 반응하기 전에 이들 카르복실기를 실릴기로 보호시킬 수 있다.

일반식(I)의 트리알킬실릴화 티올은 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 트리메틸실릴화 티올류는 유럽 특허출원 제81.200771.4호에 개시된 방법에 의해 바람직하게 제조될 수 있으며, 여기서 티올류는 촉매 존재하 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔을 트리메틸실릴화한 것이다. 트리메틸실릴화티올은 수득된 반응혼합물로부터 분리될 수 있으나, 더욱 편리하기로는 반응혼합물 자체를 본 발명의 방법에서 출발물질로서 사용될 수 있다.

본 발명은 다음 실시예 의해 더 상세히 설명되며, 이들 실시에서

1) 특별한 언급이 없는 한 PMR 스펙트럼은 60MHz에서 측정한 것이며, 케미컬 쉬프트는 내표준(Internal standard)로서 사용된 테트라메틸실란(=0)에 대해서 측정한 것이다.

2)¹³CNMR 스펙트럼은 20MHz에서 측정했으며, 테트라메틸실란(=0)이 내표준로서 사용되었다.

3) IR스펙트럼은 KBr 디스크를 사용하여 측정했다.

4) 비점과 융점은 보정한 것이 아니다.

5) HPLC 정량분석은 표준법에 의해 제조된 적정농도 용액으로 수행하였다. 언제라도 필요하면 대조물질의 순도는 내표준법을 사용하는 PMR정량분석법에 의해 측정한다. 정밀도는 5%인 것으로 측정되었다.

6) 반응은 질소분위기하에서 수행하였다. 반응 혼합물에 질소를 도입하였으며, 또한 헥사메틸디실라잔으로 촉매화 실릴화한 경우에 질소를 물속으로 통과시키고, 0.1 도는 황산으로 반응시 생성된 암모니아를 적정하는 반응시간을 측정하는데 사용되었으며, 상기 어떤 것이든 적당하다. 실리카 G를 이용한 박층 크로마토그라피를 이용한 다른 방법을 추가로 수행했다.

7) 사용된 용매는 4A 분자체 상에서 탈수하였고 알코올이 없는 등급이다. 용매는 황산마그네슘상에서 탈수하였다.

8) 모든 증발은 35℃가 넘지 않는 욕조 온도에서 회전증발 기상에서 감압하 수행하였다.

[실시예 1]

1ml의 아세토니트릴와 0.36ml의 헥사메틸인산트리아미드 중의 192mg(1.12mmole)의 벤질브로마이드 용액에 1ml의 아세토니트릴 중의 171mg(0.94mmole)의 페닐티오-(트리메틸)실란의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안을 교반한다.

그런다음, 2ml의 메탄올을 첨가한다. 이리하여 얻은 용액을 HPLC정량분석법으로 측정한 바, 183mg의 벤질페닐술피드 함유되었고, 이는 97%의 수율에 해당한다.

이 생성물의 비점은 188~192℃/22mmHg이고 또 그의 융점은 39~40℃이다.

[실시예 2]

(a). 0.9ml의 헥사메틸인산트리아미드와 5ml의 아세토니트릴 5ml 중의 816mg(3.64mmole)의 페닐티오-(트리메틸)실란의 용액에 벤질브로마이드(0.6ml ; 5.0mmole)을 50℃에서 가한다. 50℃에서 45분간 교반한 다음에 에탄올 2ml를 첨가하여 반응을 정지시킨다. 희석 혼합물을 HPLC 정량분석한 바 벤질페닐술피드의 수율이 96%로 측정되었다.

(b). 상기(a)의 동일온도와 동일한 시약으로 949mg(4.24mmole)과 15분간 반응시킨 결과 벤질페닐술피드가 90% 수율로 얻어졌다.

[실시예 3]

페닐티오(트리메틸)실란 11.52g(63mmole)과 헥사메틸인산 트리아미드 22ml와 브롬화에틸 18.8ml(250mmole)의 혼합물을 40℃의 수육 중에서 2시간 가열하여 반응을 종결시켰다. 반응혼합물 중에 고형물이 형성되었다. 1시간 동안 계속하여 가열한 다음에 혼합물을 에틸아세테이트 150ml와 물 50ml의 혼합액에 넣었다.

에틸아세테이트의 층을 분리한 다음 세척한 다음 50ml의 물로 2회 세척하고 중탄산나트륨의 포화수용액 50ml로 세척한 다음, 물 25ml로 2회 세척한다. 다음에 합한 수층을 에틸아세테이트 25ml로 2회 추출한다. 추출액을 합쳐서 물 25ml로 2회 세척한 다음 건조한 후에 증발시켰다. 잔류물을 진공증류하여 에틸페닐술피드 7.25g(83%)을 얻었다. 융점 : 81.5~84℃/14mmHg·n_D ²⁵=1.5632

[실시예 4]

아세토니트릴 15ml중 펜아실브로마이드 11.34g(57mmole)의 용액을 아세토니트릴 5ml와 헥사메틸인산트리아미드 9.8ml 중의 페닐티오(트리메틸)실란 9.51g(52.2mmole)의 용액에 가하고 20℃에서 75℃로 온도를 올렸다. 반응은 5분 이내에 종료된다. HPLC 정량분석에 의하면, 펜아실페닐술피드가 정량적으로 얻어졌다. 혼합물을 실시예 3과 동일한 방법으로 조작처리하되, 잔류물을 에탄올로부터 결정화시켰다.

펜아실페닐술피드의 수율 : 91%, 융점 : 51~52℃

[실시예 5]

펜아실브로마이드(6.70G ; 33.6mmole)을 부틸티오(트리메틸)실란 4.96g(30.6mmole)과 아세토니트릴 6ml중의 헥사메틸인산 트리아미드 5.9ml와의 혼합물에 가한다.

80℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각한 다음 HPLC 정량분석한다. 이에 의하면 부틸펜아실술피드의 수율은 92%이다.

[실시예 6]

요오드화메틸 4.80ml(77mmole)를 아세토니트릴 15ml와 헥사메틸인산트리아미드 13.5ml중의 페닐티오(트리메틸)실란 12.87g(70.7mmole)의 용액에 가하고 온도가 상온으로부터 90℃로 올린다. 0.5시간동안 교반한 다음에, 반응혼합물을 상온까지 냉각하고 시료를 HPLC 정량분석한 바, 티오아니솔의 수율은 98%이었다. 아세토니트릴을 증발한 다음 잔류물을 실시예 3에서 기술한 바와 같이 처리한다. 잔류물을 진공증류하여 티오아니솔 7.89g(90%)을 수율로 얻었다. 비점 : 89~92℃/18~22mmHg, n_D ²⁵=1.5834.

[실시예 7]

아세토니트릴 4ml와 헥사메틸인산트리아미드 2ml의 혼합용매중의 페닐티오(트리메틸)실란 용액에 메틸 p-톨루엔 술포네이트 3.08g(16.6mmole)을 가한다. 70℃에서 1시간동안 교반한 다음에 혼합물을 상온까지 냉각후 HPLC 정량분석한다. 티오아니솔의 수율이 94%이다.

[실시예 8]

아세토니트릴 7ml와 헥사메틸인산트리아미드 2.5ml의 혼합물중 페닐티오(트리메틸)실란 3.38g(18.6mmole)의 용액에 디메틸술페이트(1.9ml ; 20mmole)을 가한다.

상온에서 2.5시간 교반한 후 HPLC 정량분석한 결과 티오아니솔이 75% 수율로 얻어졌다.

[실시예 9]

건조 아세토니트릴 25ml 중의 페닐티오(트리메틸)실란 0.91g(5.0mmole)의 용액에 헥사메틸인산트리아미드 1ml와 3-브로모-4-히드록시쿠마린 1.0g(4.15mmole)을 가한다. 1시단 동안 환류한 다음에, 혼합물을 증발한다.

잔류물을 에틸아세테이트 125ml에 용해하고 수득된 용액을 물 125ml로 2회 세척한다. 에틸아세테이트층을 탈수한 다음에 증발시킨다. 잔류물을 헵탄 100ml로 세척한 다음 50% 에탄올로 3회 세척한 다음 40℃에서 진공건조하여 3-페닐티오-4-히드록시쿠마린 0.79g(70.5%)을 얻었다 융점 : 186~189℃

[실시예 10]

페닐티오(트리메틸)실란 11.51g(63.2mmole), 브로모클로로메탄 5.0ml(77mmole), 아세토니트릴 12ml 및 헥사메틸인산트리아미드 11ml의 혼합물을 80℃의 수욕중에서 1시간 동안 가열한다. 다음에 이를 에틸아세테이트 100ml 속으로 부어 넣고서 물 10ml로 3회 세척하고 1N의 KOH 용액 10ml로 3회 세척한 다음, 물 10ml로 3회 세척한다. 용액을 탈수한 후 증발시킨다. 4염화탄소 25ml를 첨가후 증발처리를 반복한다.

디(페닐티오)메탄 6.95g(94.8%)을 얻는다. 융점 : 34~36℃

[실시예 11]

4-클로로페닐티오(트리메틸)실란 1.36g(6.3mmole), 아세토니트릴 20ml 및 헥사메틸인산트리아미드 2.3ml의 혼합물에 4-니트로벤질브로마이드 1.50g(7.0mmole)을 가한다. 실온에서 5분간 교반한 후 반응이 종결되었다. 반응혼합물을 증발건고한 후 잔류물을 에틸아세테이트 50ml에 용해한다. 이 용액을 물 10ml씩 2회, 1N KOH 용액 10ml 및 물 10ml식 2회 순차적으로 세척한다. 다음에는 에틸아세테이트층을 탈수후 증발 건조한다. 고형잔류물을 가열건조된 글라스필터를 통해 헵탄으로 세척한다.

이리하여 얻는 결정을 실온에서 진공건조한다. 4-클로로페닐 4-니트로벤질술피드 1.67g(95%)을 얻는다. 융점 : 66~68℃

[실시예 12]

4-클로로페닐(트리메틸)실란 12.21g(56.5mmole),헥사메틸인산트리아미드 20ml 및 1-브로모-2-클로로-에탄 18.7ml(226mmole)의 혼합물을 60℃로 가열한다. 반응은 10분 후에 종결되었다. 반응혼합물을 실시예 3과 동일한 방법으로 처리함에 의하여 2-클로로에틸 4-클로로페닐술피드 10.03g(85.7%)을 얻는다. 비점 : 105~109℃/1.0mmHg, 융점 : 28~29℃, 증류잔류물은 부생성물로 1,2-비스(클로로페닐티오)에탄올 함유하였다 이를 메탄올로부터 결정화한 것의 융점은 87~88℃이다.

[실시예 13]

p-톨릴티오(트리메틸)실란 10.04g(51.2mmole), 아세토니트릴 20ml 및 헥사메틸인산트리아미드 18ml로 되는 혼합용매에 첨가한 혼합물에 알릴브로마이드 5.1ml(59mmole)을 가한다. 실온에서 20분간 교반하면 반응이 완결된다 반응혼합물을 실시예 3과 동일하게 처리하여 알릴 p-톨릴술피드 7.1g(85%)을 얻는다. 비점 : 110~111℃/14mmHg, n_D ²⁵=1.5644.

[실시예 14]

p-톨릴티오(트리메틸)실란 4.85g(25mmoles)을 아세토니트릴 10ml와 헥사메틸인산트리아미드 5ml 중의 p-톨릴티오(트리메틸)실란 4.85g(25mmole)의 용액에 트리메틸실릴브로모아세테이트 5.78g(27.5mmoles)를 가한다. 이리하면 온도가 2분 이내에 22℃로부터 69℃에로 상승한다. 박층 크로마토그라피에 의하면, 이 반응은 5분 이내에 종결된다. 아세토니트릴을 증발시킨 다음에 물 100ml을 가하고서 에틸아세테이트 50ml씩 3회 추출한다. 추출액을 모두 합쳐서 0.1N의 HCl로 세정하고, 탈수, 여과, 증발 건고한다. 건고물을 톨루엔과 헥산의 1 : 5 혼합액 30ml로 결정화하여, p-톨릴티오아세트산 4.08g(90%)을 얻는다. 융점 : 94.5~95℃ 모액으로부터 융점이 86~89℃의 물질 0.31g(6.8%)을 얻는다.

[실시예 15]

(a). 3,4-디클로로티오페놀 8.45g(47mmole), 테트라페닐이미도디포스페이트 22mg(0.45mmole), 1,2-디클로로에탄 10ml 및 헥사메틸디실라잔 7.4ml(35mmoles)의 혼합물을 45분간 가열환류시켜 3,4-디클로로페닐티오(트리메틸)실란을 제조하였다. 생성물을 증류하여 분리하였다.

수율 : 95.3%, 비점 : 96∼97℃/0.8mmHg,n²⁵ _D=1.5600.

(b). 3,4-디클로로페닐티오(트리메틸)실란 11.0g(44mmole)을 아세토니트릴 25ml와 헥사메틸인산트리아미드 10ml로 되는 혼합액에 용해한 용액을 가열환류시키면서 클로로아세토니트릴 3.5ml(55mmole)을 가한다. 이 반응이 2분 이내에 종료한다. 아세토니트릴을 증발시킨 후 수득된 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고서, 물로 세척한 다음에 탈수한다.

이를 증류하여(3,4-디클로로페닐티오)아세토니트릴 9.30g(93%)을 얻었다.

비점 : 127∼130℃/0.4mmHg,n²⁵ _D=1.5920.

[실시예 16]

헥사메틸인산트리아미드 4.9ml와 아세토니트릴 10ml의 용매에 트리메틸실릴트리메틸실릴티오 아세테이트 4.60g(19.4mmole)을 용해한 용액에 4-니트로벤질브로마이드 4.62g(21.3mmole)을 가한다. 80℃에서 30분간 교반후에 반응이 종료된다. 혼합물을 냉각하고 희석한 다음에 HPLC 정량분석한다. 4-니트로벤질티오아세트산이 97%의 수율로 생성되었음이 측정되었다.

[실시예 17]

(a). 헥사메틸인산트리아미드 20ml, 아세토니트릴 50ml, 사카린 27mg(0.15mmole) 및 5-메르캅토-2-메틸-1,3,4-티아디아졸 9.9g(75mmole)의 혼합물을 가열환류시키면서, 헥사메틸디실라잔 15ml(72mmole)을 가한다. 4.5시간 가열환류 후, 계산량의 암모니아가 발생되었다. 0.5시간 더 환류한 후에 혼합물(5-트리메틸실릴티오-2-메틸-1,3,4-티아디아졸 함유)을 실온까지 냉각하고 벤질브로마이드 9.9ml(80mmole)를 가한다. 이리하면 온도가 50℃로 올라간다. 모든 출발물질은 5분 이내에 소비된다. 아세토니트릴을 증발 제거하고 잔류물에 에틸아세테이트 100ml를 가한 다음에 물 250ml에 부어 넣는다. 다음에 층을 분리하고서 수층을 아틸아세테이트 30ml로 3회 추출한다. 합한 추출액을 10%의 NaCl 용액으로 세척한 다음에 탈수, 여과 및 증발 건고한다. 고형 잔류물을, 약간량의 디에틸에테르가 함유된 헥산으로 세척하여 5-벤질티오-2-메틸-1,3,4-티아디아졸 15.91g(96.4%)을 얻는다. 융점 : 60~63℃

에틸아세테이트와 석유 에테르의 혼합액(비점범위 40~60℃)으로 결정화하여 순수물 14.27g을 얻는다.

UV(CH₃CN) : λ_max267nm(ε=6250).

이리하여 얻은 물질을 후술하는 HPLC 정량분석과 실시예 18의 대조물질로 사용한다.

(b). 헥사메틸인산트리아미드 1.06ml(6.1mmole)와 톨루엔 5ml 중의 5-메르캅토-2-메틸-1,3,4-티아디아졸 264mg(2mmole)의 용액에 디-4-니트로페닐 N-(4-톨루엔술폰일)포스포르아미데이트 2.0mg(0.004mmole)을 가하고 환류하면서 헥사메틸디실라잔 0.5ml(2.4mmole)를 가한다. 1.5시간 계속 환류한 후 증발 건고시킨다. 건고된 잔류물을 아세토니트릴 4ml에 용해하고, 이 용액에 벤질브로마이드 0.28ml(2.3mmole)를 가한다. 10분간 교반하여 반응이 완결되었다. 반응혼합물을 HPLC 정량분석한 결과 5-벤질티오-2-메틸-1,3,4-티아디아졸을 정량적 수율로 얻어졌음이 확인되었다.

[실시예 18]

(a). 디-4-니트로페닐 N-(4-톨루엔술폰일)-포스포르아미데이트 50mg(0.1mmole)을 촉매로 사용하여, 헥사메틸디실라잔 15ml(72mmole)를 톨루엔 75ml에 가한 액체중에서 5-메르캅토-2-메틸-1,3,4-티아디아졸 13.2mg(10mmole)을 5-트리메틸실릴티오-2-메틸-1,3,4-티아디아졸로 전환시켰다. 용매와 과량의 헥사메틸디실라잔을 증발시키고 잔류물은 건조 헥사메틸인산트리아미드에 용해한다.

(b). HPLC 정량분석에 의하여, 5-트리메틸-2-메틸-1,3,4-티아디아졸 1.23mmole이 함유된 것으로 확인된 용액 1ml에 아세토니트릴 3ml와 벤질브로마이드 0.20ml(1.68mmole)를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반한 다음에 HPLC 정량분석에 의하여, 5-벤질티오-2-메틸-1,3,4-티아디아졸 1.28mmole(104%)의 생성이 확인되었다.

(c). 상기(a)에서 제조한 용액 1ml에, 아세토니트릴 3ml와 벤질클로라이드 0.2ml(1.7mmole)를 첨가한다. 65℃에서 1.5시간 교반한 후 HPCL 정량분석에 의하여 5-벤질티오-2-메틸-1,3,4-티아디아졸 1.15mmole(93.5%)의 생성이 확인되었다. 반응 혼합물에는 아직도 출발물질 8%가 존재하고 있었다.

[실시예 19]

5-메트캅토-2-메틸-1,3,4-티아디아졸 13.2g(0.10mmole), 톨루엔 20ml, 헥사메틸인산트리아미드 25ml, 헥사메틸디실라잔 20ml(0.096mmole) 및 디-4-니트로페닐 N-(4-톨루엔술포닐) 포스포트아미데이트 50mg(0.1mmole)로 되는 혼합물을 90분간 가열환류 시킨다. 이 혼합물을 농축하여 얻은 5-트리메틸실릴티오-2-메틸-1,3,4-티아디아졸의 헥사메틸인산트리아미드 용액에, 아세토니트릴 15ml와 부틸브로마이드 21.5ml(0,20mmole)를 가한다. 이 혼합액을 상온에서 5시간 교반한 다음에 농축한다. 물(100ml)과 중탄산나트륨을 이산화탄소가스의 발생이 없기까지 첨가한다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출액은 탈수 후 여과한 다음에 증발건고한다. 잔류물을 크로마토그라피(실리카겔 : 디클로로메탄과 디클로로메탄 대 아세톤의 비가 95 : 5의 혼합물의 각각을 사용함에 의해 분리한다.

부생성물로 3-부틸-5-메틸 Δ4-1,3,4-티아디아졸린-2-티온 0.4g이 얻어졌다.

PMR(CCl 4) : 0.8~2.0(m,7H) ; 2.39(s,3H) ; 4.15(t,2H, J 7.2 Hz).

¹³C-NMR(CDCl₃) : 13.4 ; 15.9 ; 19.5 ; 29.7 ; 50.4 ; 155.3 ; 185.7.

그리고 5-부틸티오-2-메틸-1,3,4-티아디아졸 10.9g(58%)을 얻어졌다. 비점 : 97~99℃/0.6mmHg n_D ²⁵=1.5492

UV(CH₃CN) : λ_max266nm(ε=7000).

PMR(CDCl₃) : 0.8~2.0(m, 7H) ; 2.70(s, 3H) ; 3.27(t, 2H, J 7.4Hz).

¹³C-NMR(CDCl₃) : 13.6 ; 15.1 ; 21.4 ; 30.8 ; 33.5 ; 164.2 ; 165.4.

[실시예 20]

(a). 실시예 19에 기술된 방법에 따라 5-메트캅토-2-메틸-1,3,4-티아디아졸 1.32g(10mmole)을 촉매로 사카린 5mg(0.027mmole)을 사용하여, 톨루엔 10ml와 헥사메틸인산트리아미드 2.6ml 중의 헥사메틸디실라잔 2.6ml(15mmole)와 1.5시간 환류시켜 실릴화했다.

증발농축한 다음에 아세토니트릴 5ml를 가한다. 얻은 용액을 50℃에서 가열하고서 부틸브로마이드 2.1ml(20mmole)를 첨가한다. 같은 온도에서 3시간 교반한 후에는 반응이 종료되었다. HPLC 정량분석에 의하면 5-부틸티오-2-메틸-1,3,4-티아디아졸 8.91mmole(89.1%)가 생성된 반면, 부생성물로서 3-부틸-5-메틸-Δ4-1,3,4-티아디아졸린-2-티온 5.3%가 얻어졌다.

(b). 부틸브로마이드 대신에 부틸아이오다이드 2.3ml(20mmole)를 교반하면서 실온에서 수행하여 상기 실험을 반복했다. 3시간 후 반응이 종료되었다. HPLC 정량분석에 의하면, 5-부틸티오-2-메틸-1,3,4-티아디아졸의 수율은 89.1%인데 대하여, 부생성물의 생성비는 1.3% 이하로 경감되었다.

[실시예 21]

헥사메틸인산트리아미드 3.85ml와 아세토니트릴 15ml의 혼합액에5-트리메틸티오-2-메틸-1,3,4-티아디아졸 4.18g(20.5mmole)을 녹인 용액을 환류하면서 클로로메틸 술피드 1.85ml(22mmole)를 가한다. 10분간 가열환류하면 반응이 종결된다. 에탄올 5ml로 가하고서 증발건고한다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고 이 용액을 묽은 수산화나트륨 수용액(pH10)과 물로 추출한다. 에틸아세테이트층을 탈수한 다음에 증발시킨다. 잔류물을 전개제로서 디클로로메탄중의 10% 아세톤 용액을 사용하여 실리카 겔상 컬럼크로마토그라피하여 2성분으로 분리하였다. 처음획분은 부생성물로 3-메틸티오메틸-5-메틸-Δ4-1,3,4-티아디아졸린-2-티온 0.23g(5.8%)가 분리되었다.

PMR(CDCl₃) : 2.34(s,3H) ; 2.50(s,3H) ; 5.35(s,2H).

다음 획분은 5-(메틸티오)메틸티오-2-메틸-1,3,4-티아디아졸 3.60g(91.4%)로 분리되었다.

비점 : 115-116℃/0.4mmHg n_D ²⁵=1.6222.

PMR(CDCl₃) : 2.29(s,3H) ; 2.76(s,3H) ; 4.41(s,2H).

[실시예 22]

헥사메틸인산트라아미드(HMPT)를 존재하 여러가지의 조건을 서로 달리하면서 5-트리메틸실리티오-2-메틸-1,3,4-티아디아졸(TMT)를 알킬클로라이드 및 알릴브로마이드와 반응시킨다. 5-알릴티오-2-메틸-1,3,4-티아디아졸의 수율은 HPLC 정량분석에 의해 확인되었다. 그 결과는 다음의 표와 같다.

대조화합물은 HMPT 없이 제조한 다음에 증류하여 분리하였다. 비점 : 102℃/1.0mmHg

UV(CH₃CN) : λ_max265nm(ε=6500).

PMR(CDCl₃) : 2.65(s,3H), 3.83 및 3.94(d,2H), 5.05-6.35(m, 3H).

[실시예 23]

헥사메틸인산트리아미드 5ml에 1-페닐-5-메르캅토-1N-테트라졸 2.56g (20mmloe)을 용해한 용액에, 헥산 50ml와 테트라페닐이미도디포스페이트 48mg(0.1mmole)을 가한다. 이 혼합물을 가열환류하면서, 헥사메틸디실라잔 8.3ml(40mmole)를 가하면, 침전물이 형성된다. 에틸아세테이트 25ml를 가하고서 2시간 더 환류 후 이 혼합물을 진공펌프를 사용하여 40℃에서 증발건고한다.

이렇게 하여 얻는 1-페닐-5-트리메틸실릴티오-1H-테트라졸을 아세토니트릴 45ml에 용해한다. 다음에는 이 용액에 곧 4-니트로로벤질브로마이드 4.75g(22mmole)를 가하자 곧 침전이 형성된다. 실온에서 15분간 교반 후 이 혼합물을 증발건고하고 그 잔류물을 물 50ml와 에틸아세테이트 50ml의 혼합액에 용해한다. 에틸아세테이트층을 분리한 후 물 10ml로 3회 세척한 다음에 탈수한 후에 여과, 증발 건고시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트와 헵탄의 1 : 1로 혼합한 용매 80ml로 결정화하여 1-페닐-5-(4-니트로벤질) 티오-1H-테트라졸 4.23g(67.6%)을 얻는다. 융점 : 153-154℃

UV(CH₃CN) : λ_max264nm(ε=13.000).

PMR(CDCl₃) : 4.71(s,2H) ; 7.54(s,5H) ; 7.72 및 8.24(ABq, 4H, J 9Hz).

상기 생성물을 하기 실시예 24와 25에서 HPLC 분석의 대조물질로 사용한다.

[실시예 24]

1,2-디클로로에탄 15ml와 클로로포름 15ml의 혼합액에 1-페닐-5-메르캅토-1H-테트라졸 264.5mg(1.49mmole)을 현탁시킨다. 이것에 사카린 2mg(0.01mmole)을 헥사메틸디실라잔 0.65ml(3.1mmole)을 환류시키면서 가한다. 이 혼합물을 1시간을 환류한 다음에 증발 건고하고 잔류물을 아세토니트릴 10ml와 헥사메틸트리아미드 0.3ml의 혼합물에 용해한다. 얻은 용액에 4-니트로벤질브로마이드 0.35g(1.62mmole)을 가하면 전체가 즉시 고형물이 생성된다. 10분간을 실온에서 교반한 다음에 HPLC 정량분석한 바 1-페닐-5(4-니트로벤질)티오-IN-테트라졸이 95%의 수율로 얻어졌음이 확인되었다.

[실시예 25]

실시예 23에 기술된 방법에 따라, 1-페닐-5-메르캅토-IH-테트라졸 2.60g(14.6mmole)을, 촉매로서 사카린 19mg(0.1mmole) 사용하여 클로로포름 30ml와 1,2-디클로로에탄 30ml의 혼합액중의 헥사메틸디실라잔 7.5ml(36mmole)로 1.25시간 실릴화시켰다.

이것을 증발건고하여 얻는 잔류물을 아세토니트릴에 용해하고, 1-페닐-5-트리메틸실리티오-1H-테트라졸 0.72mmole이 함유된 용액 5ml를 헥사메틸인산트리아미드 0.17ml 중의 4-니트로벤질브로마이드 0.13g(0.79mmole)의 용액을 또 하나는 헥사메틸인산트리아미드 0.17ml 중의 4-니트로벤질클로라이드 0.13g(0.76mmole)의 용액에 가한다.

1시간 동안 교반한 다음에 메탄올 1ml를 첨가하여 반응을 정지시키고서 이들 두 종류의 반응액에 관하여 각각 HPLC 정량분석한 결과 1-페닐-5-(4-니트로벤질)티오-1H-테트라졸가 수율이 각각 102%와 98%의 수율로 얻어졌다.

[실시예 26]

(a). 아세로니트릴 30ml에 사카린 50mg(0.28mmole)과 5-메트캅토-1-메틸-1H-테트라졸 2.83g(24.4mmoles)을 용해한 용액을 환류하면서 헥사메틸디실라잔 3.75ml(18mmoles)을 첨가한다. 90분간 교반한 다음에 반응혼합물에 대하여 증발건고하여 액상의 1-메틸-5-트리메틸-5-트리메틸실릴티오-1H-테트라졸을 얻었다. n_D ²⁵=1.5175

PMR(CCl₄) : 0.81(s, 9H) ; 3.79(s, 3H).

(b). 이리하여 얻은 생성물을 아세토니트릴 10ml와 헥사메틸인산트리아미드 5ml의 혼합액에 용해한다. 이 용액에 이소프로필아이오다이드 2.75ml(27.5mmoles)를 가하고서, 상온에서 90분간 교반한 다음에 아세토니트릴을 증발한다. 잔류물에 에틸아세테이트 25ml와 물 25ml를 가하고 1N의 NaOH 용액으로 pH를 10으로 조정한다. 에틸아세테이트층을 분리하여 pH 10의 수산화나트륨 용액 25ml와 물 25ml로 세척한 후 탈수하고 증발건고한다. 잔류물(4.30g)을 전개제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 정제한다. 적합한 획분을 증발건고하여 5-이소프로필티오-1-메틸-1H-테트라졸 3.04g(80%)을 얻었다.

n_D ²⁵=1.5030.

PMR(CCl₃) : 1.50(d,6H, J 6.0Hz) ; 3.98(s, 3H) ; 4.05(q, 1H, J 6.0 Hz).

[실시예 27]

(a). 헥사메틸인산트리아미드 1.55ml와 아세토니트릴 10ml로 되는 혼합 용매에 1-트리메틸실릴-3-트리메틸실릴티오-1H-1,2,4-트리아졸 1.90g(7.76mmoles)을 용해한 용액에 펜아실브로마이드 1.62g(8.1mmoles)을 가한 다음 실온에서 15분간 교반하여 반응을 종결시킨다. 메탄올 4ml를 가하여 생성되는 침전물을 여과한 후 디에틸에테르 및 헥산으로 세척하여 3-페닐티오-1H-1,2,4-트리아졸의 브롬화수소산염 1.85g(79.5%)을 얻었다. 융점(분해) : 201.5~202℃

모액으로부터 부생성물 0.3g(13%) [융점 : 191~192℃(분해)]을 얻었다. 에틸아세테이트 20ml의 층과 더불어 성층되었던 수층 10ml에는, 위에서 얻은 브롬화수소산염 0.90g이 함유되었다. 1N의 KOH 용액으로 pH를 9로 조정하고 유리염기를 에틸아세테이트로 수층으로부터 추출한다. 이렇게 하여 3-펜아실티오-1H-1,2,4-트리아졸 0.66g(100%)을 얻는다. 융점 : 119~120℃ 에틸아세테이트로 결정화하면 융점이 120~121℃로 올라간다.

PMR(DMSO-d6) : 4.87(s,2H) ; 7.4-8.3(m,6H) ; 8.53(s.1H).

IR ; 3145, 1699, 1660, 1593, 1485cm^-1

(b). 디클로로메탄 200ml 중의 3-메르캅토-1H-1,2,4-트리아졸 9.70g(96mmole)과 디-4-니트로페닐-N-(톨루엔술포닐)-포스포르아미데이트 100mg(0.25mmole)의 현탁액을 환류하면서 헥사메틸디실라잔 29.2ml(140mmole)를 가하여 1-트리메틸실릴-3-트리메틸실릴티오-1H-1,2,4-트리아졸을 제조한다. 1.25시간 환류 후 계산한 분량의 암모니아가 발생된다.

가열환류를 0.5 시간 동안 더 계속한 다음에 얻는 투명액을 증발 건고하여 1-트리메틸실릴-3-트리메틸실릴티오-1H-1,2,4-트리아졸 23.1g(98%)을 얻는다. 융점 : 90~94℃

PMR(CCl₄) : 0.52(s,9H) ; 0.55(s,1H).

[실시예 28]

1-메틸-2-메르캅토이미다졸 2.85g(25mmole), 사카린 22mg(0.12mmole), 톨루엔 20ml 및 헥사메틸디실라잔 5.2ml(25mmoles)의 혼합물을 1시간 동안 환류한다.

실온까지 냉각한 후에 4-니트로벤질브로마이드 5.4g(25mmole)을 가한 후 헥사메틸인산트리아미드 5ml를 가하여 이 혼합물에는 1-메틸-2-(트리메틸실릴티오)이미다졸이 생성되었다. 실온에서 2시간 동안을 교반한 다음, 이 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하여 150ml로 만든다. 이리하여 얻는 용액을 중탄산나트륨의 포화수용액 50ml로 3회 세척한 후 또 물 20ml로 2회 세척한다. 유기층을 탈수, 여과한 후 증발건고한다. 결정성 잔류물을 석유에테르(비점범위 60~80℃) 100ml로 세척한 다음에 진공건조하여 1-메틸-2-(4-니트로벤질-티오)이미다졸 5.54g(89%)을 얻는다. 융점 : 74-77℃

이것을 에탄올로 결정화한 것은, 융점이 77.5-78℃로 올라간다.

[실시예 29]

1-메틸-2-메르캅토이미다졸 1.16g(10mmoles), 사카린 18mg(0.1mmole), 헥사메틸디실라잔 1.5ml(7.2mmoles) 및 아세토니트릴 25ml의 혼합물을 1시간 동안 가열환류시켜 1-메틸-2-(트리메틸실리티오) 이미다졸의 용액을 얻는다. 헥사메틸인산트리아미드 1.8ml와 4-니트로벤질브로마이드 2.3g(10.5mmoles)을 가한 후 10분간 더 가열환류한다. (아세토니트릴을 증발시키고 잔류물에 에틸아세테이트 100ml를 가한다. 생성된 결정을 여과, 분리한 후 에틸아세테이트로 세척하여 1-메틸-2-(4-니트로벤질티오)이미다졸의 브롬화수소산염 2.93g(88.8%)을 얻었다. 융점 : 183~185℃ 여액을 수세한 다음 탈수하고 증발건고한다. 잔류물에 디에틸에테르를 가하고 고형물을 여과분리하면 1-메틸-3-(4-니트로벤질)-1,2-디히드로이미다졸-2-티온 0.3g(12%)을 부생성물로 얻는다. 융점 : 162~168℃이 부생성물을 클로로포름과 4염화탄소로 결정화하면, 그 융점이 167~168℃로 올라간다.

PMR(DMSO-d6) : 3.32(s,2H) ; 5.31(s,3H) ; 7.14(s,2H) ; 7.35, 7.49, 8.04 8.19(4s, 4H) ;

IR : 3160, 3124, 3100, 3067, 1606, 1598, 1570, 1510, 1340cm^-1.

[실시예 30]

7-페닐아세트아미드-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실산 1-옥사이드 0.50g을 디클로로메탄 10ml에 현탁시켜 86% 함량이 되게 하였다. 헥사메틸실라잔(0.20ml, 0,96mmole)을 가하고, 이 혼합물을 45분간 교반했다. 수득된 투명용액에 헥사메틸인산트리아미드 0.25ml와 4-크로로페닐티오(트리메틸)실란 0.36g(1.66mmole)을 순차로 첨가한다. 실온에서 30분간 교반한 다음에 메탄올 2ml를 가하여 반응을 정지시키면 침전물이 생성된다.

이 혼합물을 증발 건조한 다음에 디에틸에테르 20ml를 가한다. 고체물을 여과수집하여 디에틸에테르 10ml로 세척하고 다음에는 0.1N의 HCl 10ml로 세척한 후 디에틸에테르 10ml로 2회 세척한 다음 실온에서 진공 건조한다. PMR 정량분석한 바 순도 97%의 7-페닐아세트아미드-3-(4-클로로페닐)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-옥시드 0.48g을 얻었다. 수율 : 95%.

PMR(DMSO-D6) : 3.49, 3.75, (ABq, 2H, J 15 Hz) ; 3.79, 4.39(ABq, 2H, J 13.5Hz) ; 3.84(s, 2H) ; 4.87(d, 1H, 4.5Hz) ; 5.77(dd, 1H, J 4.5 및 8Hz) ; 7.30(s, 4H) ; 7.38(s, 5H) ; 8.39(d, 1H, J 8Hz).

IR : 3270, 1774, 1765, 1723, 1658, 1520, 1240, 1010, 997cm^-1.

Claims (11)

1. 다음의 일반식(I)의 실릴화티올류를 용매 또는 공용매로서 헥사메틸인산트리아미드 존재하 유기할라이드, 술페이트 또는 술포네이트와 반응시킴을 특징으로 하는 티오에테르류의 제조방법.

   R-S-SiR₁R₂R₃(I)

   상기식 중,

   R는 유기기이고,

   R₁, R₂및 R₃는 같거나 상이한 것으로서, 각각 탄소수 1~4개의 알킬기이다.
2. 제1항에 있어서 아프로틱(aprotic) 용매중 중성 조건하에서 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 0℃로부터 150℃까지의 온도 범위에서 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
4. 제3항에 있어서, 20℃로부터 80℃까지의 온도 범위에서 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
5. 제1항에 있어서, 유기할라이드가 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물임이 특징인 방법.
6. 제1항에 있어서, 할라이드의 유기기가 반응에 방해를 받지 않는 기를 1이상 치환되어도 좋은 불포화 결합, 아르알킬기 또는 복소환기를 함유하여도 좋은 직쇄 또는 측쇄의 알킬기인 것이 특징인 방법.
7. 제1항에 있어서, 유기술페이트가 디알킬술페이트인 것이 특징인 방법.
8. 제1항에 있어서, 유기술포네이트가 알킬술포네이트인 것이 특징인 방법.
9. 제8항에 있어서, 알킬술포네이트가 벤젠 또는 나프탈렌술폰산의 알킬에스테르임이 특징적인 방법.
10. 제1항에 있어서, 유기기 R이 반응에 방해를 받지 않는 기로 1이상 치환되어도 좋은 알킬기, 아릴기 또는 복소환기임이 특징인 방법.
11. 제10항에 있어서, 복소환기가 복소원자로는 질소나 황을 1개 이상 갖는 5원 또는 6원 기인 것이 특징인 방법.