FI73438B - Foerfarande foer framstaellning av 7-acylamino-3-(tiosubstituerad)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra-1-oxid derivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 7-acylamino-3-(tiosubstituerad)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra-1-oxid derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73438B FI73438B FI812724A FI812724A FI73438B FI 73438 B FI73438 B FI 73438B FI 812724 A FI812724 A FI 812724A FI 812724 A FI812724 A FI 812724A FI 73438 B FI73438 B FI 73438B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cephem
- oxide
- mmol
- carboxylic acid
- bromomethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims abstract description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 phenyltretoxazole Chemical compound 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- ZSAROPYHJCBWKE-UHFFFAOYSA-N 2-(thiadiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSN=N1 ZSAROPYHJCBWKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFFFOVCCGHKJES-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiadiazole Chemical compound CC1=CSN=N1 OFFFOVCCGHKJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMMXBXMHCXOQRF-UHFFFAOYSA-N n-methylthiadiazol-4-amine Chemical compound CNC1=CSN=N1 LMMXBXMHCXOQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 claims 1
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-tetrazole Chemical compound CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KSBBYHUIWLVORQ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=N1)C.C1(=CC=CC=C1)C1=NN=NN1 Chemical compound CC1=CC(=NC=N1)C.C1(=CC=CC=C1)C1=NN=NN1 KSBBYHUIWLVORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 12
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 12
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- UYUPBMSHAHJMCD-QQDRFEGGSA-N (6r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 UYUPBMSHAHJMCD-QQDRFEGGSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- DOOAJZCMASXUKA-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanyl]silane Chemical compound CC1=NN=C(S[Si](C)(C)C)S1 DOOAJZCMASXUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJJNRKHLRYUGJW-UITTUKNJSA-N tert-butyl (6r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 FJJNRKHLRYUGJW-UITTUKNJSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JCEZYJSPNBDMTK-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylsilane Chemical compound CN1N=NN=C1S[Si](C)(C)C JCEZYJSPNBDMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHJOXSLOFJOBMY-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(5-trimethylsilylsulfanyltriazol-1-yl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)SC1=CN=NN1[Si](C)(C)C RHJOXSLOFJOBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SAAMGLGCZVEVLE-LCZXQBLYSA-N (6R)-4-methyl-5,8-dioxo-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class CC1S([C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O)=O SAAMGLGCZVEVLE-LCZXQBLYSA-N 0.000 description 3
- LVYMIGSLGPFIGT-NGTLLYDISA-N (6r)-3-(bromomethyl)-7-formamido-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(CBr)CS(=O)[C@@H]2C(NC=O)C(=O)N12 LVYMIGSLGPFIGT-NGTLLYDISA-N 0.000 description 3
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- HHGMADGROXARPN-UHFFFAOYSA-M sodium;2h-triazole-4-thiolate Chemical compound [Na+].[S-]C=1C=NNN=1 HHGMADGROXARPN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SDXAAZSIHFTITI-GVMQWFMMSA-N trimethylsilyl (6r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O[Si](C)(C)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 SDXAAZSIHFTITI-GVMQWFMMSA-N 0.000 description 3
- FJJQHEOTLAZKSH-UHFFFAOYSA-N (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl-trimethylsilane Chemical compound CC1=CC(C)=NC(S[Si](C)(C)C)=N1 FJJQHEOTLAZKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDMALMJVKODGKU-WVEXHBNRSA-N (6R)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound BrCC=1CS([C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2)=O)=O YDMALMJVKODGKU-WVEXHBNRSA-N 0.000 description 2
- XFXWJGRIBDUMQW-MJDSRZICSA-N (6R)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-4-trimethylsilyl-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C1S([C@H]2N(C(=C1CBr)C(=O)O)C(C2NC(CC1=CC=CC=C1)=O)=O)=O XFXWJGRIBDUMQW-MJDSRZICSA-N 0.000 description 2
- PHIMLNXVWFHTLQ-MYXBAGLQSA-N (6r)-3-methyl-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2=O)C)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 PHIMLNXVWFHTLQ-MYXBAGLQSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical class S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- CDYNKHPVMDAMLU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-5-trimethylsilylsulfanyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CNC1=NN=C(S[Si](C)(C)C)S1 CDYNKHPVMDAMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCJSKIYTYQHURT-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(1-methylimidazol-2-yl)sulfanylsilane Chemical compound CN1C=CN=C1S[Si](C)(C)C DCJSKIYTYQHURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBRTKGNEIAYDP-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(1-phenyltetrazol-5-yl)sulfanylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)SC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 MUBRTKGNEIAYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGAMHGKSASEHSH-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(3-trimethylsilylsulfanyl-1,2,4-triazol-1-yl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)SC=1N=CN([Si](C)(C)C)N=1 JGAMHGKSASEHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SVWAHAPZUQYXGM-UHFFFAOYSA-N (4-oxo-3h-phthalazin-1-yl) benzoate Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC=CC=C2C=1OC(=O)C1=CC=CC=C1 SVWAHAPZUQYXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLZJGFUQWUBJEX-PRDWOPIASA-N (6R)-3,4-bis(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CC(=O)NC2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(C(S3=O)CBr)CBr)C(=O)O QLZJGFUQWUBJEX-PRDWOPIASA-N 0.000 description 1
- SZOMGBCDTYSVSW-GQVOLGPKSA-N (6R)-3-(bromomethyl)-4-(chloromethyl)-4-dimethylsilyl-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C[SiH](C)C1(C(=C(N2[C@H](S1=O)C(C2=O)NC(=O)COC3=CC=CC=C3)C(=O)O)CBr)CCl SZOMGBCDTYSVSW-GQVOLGPKSA-N 0.000 description 1
- XKZYLRFSUHVIIV-GWFOCWDHSA-N (6R)-3-(bromomethyl)-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CC2C(=C(N3[C@H](S2=O)C(C3=O)NC(=O)CC4=CC=CC=C4)C(=O)O)CBr XKZYLRFSUHVIIV-GWFOCWDHSA-N 0.000 description 1
- GKHFKAJQNCNFOX-RKRWBSPISA-N (6R)-4-(3-bromophenyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CC(S2=O)C2=CC(=CC=C2)Br)C(=O)O)C1=O GKHFKAJQNCNFOX-RKRWBSPISA-N 0.000 description 1
- VFFDQFDCIOVXBO-AOINLUGPSA-N (6R)-7-benzamido-3-(bromomethyl)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-5,8-dioxo-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)C1C(=C(N2[C@H](S1=O)C(C2=O)NC(=O)C3=CC=CC=C3)C(=O)O)CBr VFFDQFDCIOVXBO-AOINLUGPSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-IOJJLOCKSA-N (6r)-3-(acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 1
- ZXKAMRTXUMSOEO-ANGWXVGLSA-N (6r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 ZXKAMRTXUMSOEO-ANGWXVGLSA-N 0.000 description 1
- XMVDBDQGXIBZNO-MWPYUEFMSA-N (6r)-7-benzamido-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 XMVDBDQGXIBZNO-MWPYUEFMSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZHVNZHFYCSEV-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-5-mercaptotetrazole Chemical compound SC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 GGZHVNZHFYCSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUWVMABNHZEMGO-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C[Si](C)(C)N1C(=O)CCC1=O YUWVMABNHZEMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazol-1-ium-3-thiolate Chemical compound SC=1N=CNN=1 AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIAQNBKFGUIMEH-UJWUIMCGSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 YIAQNBKFGUIMEH-UJWUIMCGSA-N 0.000 description 1
- BTWYSOWQKIFEDT-RBRGQORWSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-3-(bromomethyl)-7-formamido-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)C1=C(CBr)CS(=O)[C@@H]2C(NC=O)C(=O)N12 BTWYSOWQKIFEDT-RBRGQORWSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCWLMIVSEHEFHQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(4-methylphenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BCWLMIVSEHEFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARMHFWUIWEIOX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(4-methylphenyl)sulfonylnaphthalene-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QARMHFWUIWEIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWLSKLAWGZYSO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-methylsulfonylnaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)NS(C)(=O)=O)C(OC)=CC=C21 JHWLSKLAWGZYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical group NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical group NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRFTXHFUNIFHST-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrabromoisoindole-1,3-dione Chemical compound BrC1=C(Br)C(Br)=C2C(=O)NC(=O)C2=C1Br QRFTXHFUNIFHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPUUYZVKCMCHLO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrachloroisoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C2C(=O)NC(=O)C2=C1Cl LPUUYZVKCMCHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFAYWADRVMWFA-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound CC1=CC(C)=NC(S)=N1 RAFAYWADRVMWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRAYTPNXKJWAX-UHFFFAOYSA-N 5-(methylamino)-3H-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CNC1=NN=C(S)S1 JMRAYTPNXKJWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGBRFGLQOHEUJI-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)N1N(NN=C1[Si](C)(C)C)[Li] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1N(NN=C1[Si](C)(C)C)[Li] GGBRFGLQOHEUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHPPVVSRMRFBDK-XDSKNIBJSA-N C1=CC=C(C=C1)CC(=O)NC2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(C(S3=O)C(C4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5)CBr)C(=O)O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CC(=O)NC2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(C(S3=O)C(C4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5)CBr)C(=O)O WHPPVVSRMRFBDK-XDSKNIBJSA-N 0.000 description 1
- WXBAWDLEIUWJOK-HQHKHCHNSA-N C1=CC=C(C=C1)CC2C(=C(N3[C@H](S2=O)C(C3=O)NC(=O)C4=CC=CC=C4)C(=O)O)CBr Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CC2C(=C(N3[C@H](S2=O)C(C3=O)NC(=O)C4=CC=CC=C4)C(=O)O)CBr WXBAWDLEIUWJOK-HQHKHCHNSA-N 0.000 description 1
- GKXDJQQKFCEYLN-LQDWYELSSA-N CC1S([C@H]2N(C=C1CBr)C(C2NC(COC2=CC=CC=C2)=O)=O)=O Chemical compound CC1S([C@H]2N(C=C1CBr)C(C2NC(COC2=CC=CC=C2)=O)=O)=O GKXDJQQKFCEYLN-LQDWYELSSA-N 0.000 description 1
- YXZYHYXGIDVGQQ-LTCLLZNKSA-N C[Si](C)(C)C1C(=C(N2[C@H](S1(=O)=O)C(C2=O)NC(=O)COC3=CC=CC=C3)C(=O)O)CBr Chemical compound C[Si](C)(C)C1C(=C(N2[C@H](S1(=O)=O)C(C2=O)NC(=O)COC3=CC=CC=C3)C(=O)O)CBr YXZYHYXGIDVGQQ-LTCLLZNKSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGZBRVOXGIVBLN-UHFFFAOYSA-N [(diphenoxyphosphorylamino)-phenoxyphosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)NP(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 DGZBRVOXGIVBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUAMNJGEYBXSQX-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylsulfamoylamino)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)NS(=O)(=O)N[Si](C)(C)C BUAMNJGEYBXSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N [methyl(sulfamoyl)amino]methane Chemical compound CN(C)S(N)(=O)=O QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(=O)NC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RATRMAAIIOAOHI-FQNRMIAFSA-N methyl (6R)-3-(bromomethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CBr)C(=O)OC)C1=O RATRMAAIIOAOHI-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 1
- SCWIYGAIDORPGH-JZHDYDEHSA-N methyl (6r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)OC)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 SCWIYGAIDORPGH-JZHDYDEHSA-N 0.000 description 1
- PWGIFYFNTIOPDG-IOJJLOCKSA-N methyl (6r)-3-(bromomethyl)-7-formamido-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(CBr)CS[C@@H]2C(NC=O)C(=O)N12 PWGIFYFNTIOPDG-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 1
- ZJUMIPRITUTNBQ-ZUHMNMGQSA-N methyl (6r)-7-benzamido-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)OC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZJUMIPRITUTNBQ-ZUHMNMGQSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- SGJFNRQZMRIAJP-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylphenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 SGJFNRQZMRIAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCZRSBKBLHECLY-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylphenyl)sulfonylnaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 YCZRSBKBLHECLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBGWAJQUDSCDPB-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZBGWAJQUDSCDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- DOLYPOKJFDZUEJ-UHFFFAOYSA-M potassium;5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiolate Chemical compound [K+].CC1=NN=C([S-])S1 DOLYPOKJFDZUEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- QAEGHQWOPRMLGT-YFXIQHOZSA-N tert-butyl (6r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 QAEGHQWOPRMLGT-YFXIQHOZSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- YAJQFDOROQZTQM-ANWICMFUSA-N trihexylsilyl (6R)-3-(bromomethyl)-7-formamido-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(CCCCC)[Si](CCCCCC)(CCCCCC)OC(=O)C1=C(CS[C@H]2N1C(C2NC=O)=O)CBr YAJQFDOROQZTQM-ANWICMFUSA-N 0.000 description 1
- IBVYMOIVCUKAQQ-KPMSDPLLSA-N trimethylsilyl (6R)-3-(bromomethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound BrCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O[Si](C)(C)C)C(C2NC(CC1=CC=CC=C1)=O)=O IBVYMOIVCUKAQQ-KPMSDPLLSA-N 0.000 description 1
- MBLQASMQZQFFEF-MBFPDIRUSA-N trimethylsilyl (6r)-3-(bromomethyl)-7-formamido-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(=O)C1=C(CBr)CS(=O)[C@@H]2C(NC=O)C(=O)N12 MBLQASMQZQFFEF-MBFPDIRUSA-N 0.000 description 1
- WSDHYKRPZXLCDH-HNAYCGQISA-N trimethylsilyl (6r)-7-benzamido-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O[Si](C)(C)C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 WSDHYKRPZXLCDH-HNAYCGQISA-N 0.000 description 1
- 238000006227 trimethylsilylation reaction Methods 0.000 description 1
- QOUYOCJNMKHXCA-LEQGEALCSA-N tripropylsilyl (6R)-7-benzamido-3-(bromomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CBr)C(=O)O[Si](CCC)(CCC)CCC)C1=O QOUYOCJNMKHXCA-LEQGEALCSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0801—General processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0898—Compounds with a Si-S linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2479—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 73438
Menetelmä 7-asyyliamino-3-(tio-substituoitu)metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta menetelmää, jolla voidaan valmistaa 7-asyyliamino-3-(tiosubstituoitu)metyyli-3-kefem- 4-karboksyylihapon l-oksidijohdannaisia. Monet näistä johdannaisista ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa terapeuttisesti aktiivisia kefalosporiineja.
Eräässä ennestään tunnetussa menetelmässä tiosubstituentin liittämiseksi kefalosporaanihappojohdannaisten 3-metyyli-ryhmään 7-amino-3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksyyli-happo saatetaan reagoimaan tarvittavan tiolin kanssa. Kuitenkin tämän menetelmän lähtöaine on kallis ja näiden reaktioiden saannot eivät yleensä ole kovin suuria. Toisessa tunnetussa tällaisten tiosubstituoitujen johdannaisten valmistusmenetelmässä käytetään lähtöaineina deasetoksike-falosporaanihappojohdannaisia, jotka voidaan valmistaa 7-aminopenisillaanihapon l-oksidijohdannaisista renkaanlaa-jennusreaktiolla. Nämä deasetoksikefalosporaanihappojohdannaiset, voidaan muuntaa tunnetulla tavalla 7-asyyliami-no-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon l-oksidijohdannaisiksi, joita voidaan käyttää vastaavien 3-(tiosubstituoitujen) metyylijohdannaisten valmistuksessa.
Tätä tarkoitusta varten 3-bromimetyyliyhdisteet saatetaan reagoimaan vastaavan tiolin natrium- tai kaliumsuolan kanssa tai itse tiolin kanssa haponsitojän, kuten trietyyli-amiinin, läsnäollessa (kts. esim.brittiläinen patentti 1 326 531). On haitallista, että nämä reaktiot suoritetaan emäksisissä olosuhteissa, sillä tällöin syntyy voimakkaan-värinen reaktioseos, joka on merkki sivutuotteiden muodostumisesta. Näiden reaktioiden saannot ovat keskimääräisiä. Natrium- tai kaliumsuoloja käytettäessä reaktiot etenevät 2 73438 lisäksi heterogeenisissa olosuhteissa ja näin ollen tarvitaan pitkiä reaktioaikoja.
Nyt on yllättäen havaittu, että ne haitat, jotka liittyvät ennestään tunnettuihin menetelmiin, joilla tiosubstituentti liitetään kefalosporaanihapon 3-metyyliryhmään, voidaan voittaa saattamalla 7-asyyliamino-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidi johdannainen reagoimaan trimetyyli-silyloidun tiolin kanssa eli sellaisen tiolin kanssa, jossa tiolin merkaptoryhmän vetyatomi on korvattu trimetyylisilyy-liryhmällä. Nämä reaktiot tapahtuvat homogeenisissa olosuhteissa ja etenevät tasaisesti ja käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisin saannoin.
Niinpä tämä keksintö tarjoaa uuden menetelmän, jolla voidaan valmistaa 7-asyyliamino-3-(tiosubstituoitu)metyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidijohdannaisia siten, että saatetaan 7-asyyliamino-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksyyli-hapon 1-oksidijohdannainen reagoimaan yleisen kaavan I mukaisen silyloidun tiolin kanssa
R - S - Si (CH3) 3 I
jossa R on orgaaninen ryhmä, ja näin saadaan vastaava 7-asyyliamino-3-(R-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidijohdannainen.
Keksinnön mukainen reaktio voidaan toteuttaa saattamalla 7-asyyliamino-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidi johdannainen reagoimaan yleisen kaavan I mukaisen silyloidun tiolin kanssa mielellään inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa reaktiolämpötilan ollessa välillä -20 ja +80°C, mielellään välillä 0-50°C.
Sopivia liuottimia ovat esim. hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja petrolieetteri, klooratut hiilivedyt, kuten klooribentseeni, dikloorimetaani, kloroformi, hiili-tetrakloridi ja 1,2-dikloorietaani, esterit, kuten etyyli-
II
3 73438 asetaatti ja butyyliasetaatti, asetonitriili tai kahden tai useampien edellä mainittujen liuottimien seokset.
Lähtöaineena käytetty 3-bromimetyylikefalosporaanihappo voi olla vapaan hapon muodossa tai esterin muodossa. Voidaan käyttää normaaleja hiiliestereitä (kuten metyyli-, tert.-butyyli-, 2-bromietyyli-, 2,2,2-trikloorietyyli-, bentshyd-ryyli-, bentsyyli-, 4-nitrobentsyyli-, 4-metoksibentsyy1i-esteri) sekä silyyliestereitä (kuten trimetyylisilyyli-, tri-n-propyylisilyyli-, tert.-butyylidimetyylisilyyli-, triheksyylisilyyli-, kloorimetyylidimetyylisilyyliesteri).
Lähtöaineena käytetyn 3-bromimetyylikefalosporaanihapon 7-asyyliaminosivuketju voi olla mikä tahansa kefalosporii-nikemiassa käytetty asyyliaminoryhmä edellyttäen, että se ei häiritse keksinnön mukaista reaktiota. Sopivia asyyli-aminoryhmiä ovat esim. fenyyliasetamidoryhmä, fenoksiaset-amidoryhmä, bentsamidoryhmä ja formamidoryhmä.
Sopivia tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytettäviä 7-asyyliamino-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksideja ovat esim. tert.-butyyli-7-bentsaraido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidi, tert.-butyyli-7-fenyyliasetamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidi, 2-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido- 3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidi, tert.-butyyli-7-formamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidi, 2,2,2-trikloorietyyli-7-formamido-3-bromimetyyli- 3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidi, metyyli-7-fenyyliaset-ainido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidi, tert.-butyyli-7-fenoksiasetamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidi, 2,2,2-trikloorietyyli-7-fenoksi-asetamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidi, bentshydryyli-7-fenyyliasetamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidi, bentsyyli-7-bentsamido-3-bromime-tyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidi, 4-nitrobentsyyli- 7-fenyyliasetamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 4 73438 l-oksidi, 4-metoksibentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-bromime-tyyli-3-kefem-4-karboksylaatin l-oksidi, trimetyylisilyyli- 7-fenyyliasetamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin l-oksidi, metyyli-7-bentsamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksulaatin l-oksidi, metyyli-7-fenoksiasetamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin l-oksidi, metyyli-7-formamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin l-oksidi, trimetyylisilyyli-7-fenoksiasetamido-3-bromimetyyli-3-ke-f em-4-karboksylaatin l-oksidi, trimetyylisilyyli-7-formami-do-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin l-oksidi, tri-metyylisilyyli-7-bentsamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karbok-sylaatin l-oksidi, tri-n-propyylisilyyli-7-bentsamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin l-oksidi, tert.-bu-tyy1idinetyylisilyyli-7-bentsamido-3-bromimetyyli-3-kefem- 4-karboksylaatin l-oksidi, triheksyylisilyyli-7-formamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin l-oksidi, tert.-butyylidimetyylisilyyli-7-fenoksiasetamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin l-oksidi, kloorimetyylidimetyylisi-lyyli-7-fenoksiasetamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksy-laatin l-oksidi, 7-fenyyliasetamido-3-bromimetyyli-3-ke-fem-4-karboksyylihapon l-oksidi, 7-fenoksiasetamido-3-bro-mimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon l-oksidi, 7-formamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon l-oksidi ja 7-bentsamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon l-oksidi.
Keksinnön mukainen menetelmä on erittäin sopiva kun halutaan valmistaa 7-asyyliamino-3-(tiosubstituoitu)metyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon l-oksidijohdannaisia, jotka voidaan tunnetulla tavalla muuntaa terapeuttisesti aktiivisiksi 3-(R-tiometyyli)kefalosporiinihappojohdannaisiksi. Näin ollen on ryhmä R yleisen kaavan I mukaisissa silyloiduis-sa tioleissa mielellään se ryhmä, joka keksinnön mukaisessa reaktiossa 7-asyyliamino-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karbok-syylihapon l-oksidijohdannaisen bromiatomin kanssa tapahtuvan vaihdon jälkeen muodostaa vastaavan 3-(R-tiometyyli)-välituotteen, joka voidaan tunnetulla tavalla muuntaa terä-
II
5 73438 peuttisesti aktiiviseksi kefalosporaanihappojohdannaiseksi , jossa on sama 3-(R-tiometyyli)-ryhmä.
Tämä keksintö ei kuitenkaan rajoitu tällaisten välituotteiden valmistukseen, vaan sitä voidaan myös käyttää uusien 7-asyyliamino-3-(R-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksvylihapon 1-oksidijohdannaisten valmistukseen.
Sopivia orgaanisia ryhmiä R ovat esim. 5- tai 6-jäseniset heterosykliset ryhmät, joissa on 1-4 heteroatomia.
Erittäin sopivia ovat 5- tai 6-jäseniset heterosykliset ryhmät, joissa on yksi tai useampia typpi- tai rikkiatomeja heteroatomeina, ja jotka voivat olla substituoituja yhdellä tai useammalla alemmalla alkyyliryhmällä, karboksi(alempi alkyyli)ryhmällä, (alempi alkyyli)aminoryhmällä tai fenyyli-ryhmällä. Tässä selostuksessa käytetyllä termillä "alempi alkyyli" tarkoitetaan 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyyli-ryhmiä.
Sopivia 5- tai 6-jäsenisiä heterosyklisiä ryhmiä ovat imidat-soli, triatsoli, tiadiatsoli, tetratsoli, pyramidiini, me-tyyli-imidatsoli, metyyli-tiadiatsoli, metyyliaminotiadiat-soli, karboksimetyylitiadiatsoli, metyylitetratsoli, fenyy-litetratsoli, karboksimetyylitetratsoli ja dimetyylipyrimi-diini.
7-asyyliamino-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidijohdannaiset ja niiden hiiliesterit, jotka ovat lähtöaineita tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, ovat yleisesti ottaen tunnettuja yhdisteitä (kts. esim. brittiläinen patentti n:o 1 326 531). Ne voidaan edullisesti valmistaa menetelmillä, joita on kuvattu eurooppalaisessa patentissa n:o 0 001 149.
Useita 7-asyyliamino-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksyyli- 6 73438 hapon 1-oksidien silyyliestereitä, jotka ovat erittäin sopivia käytettäviksi lähtöaineina tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, on kuvattu ensimmäisen kerran eurooppalaisessa patenttihakemuksessa n:o 0 015 629. Hakemus sisältää myös edullisen tavan valmistaa mainittuja silyyliestereitä.
Useat yleisen kaavan I mukaiset silyloidut tiolit ovat vielä uusia. Useita uusia tämän yhdisteryhmän edustajia sekä niiden valmistusmenetelmiä on selostettu eurooppalaisessa patenttihakemuksessa n:o 81.200771.4, jota ei ole aiemmin julkaistu.
Hakemuksessa selostetaan menetelmiä, joilla mm. yleisen kaavan R-SH, jossa R on edellä määritelty, mukaiset tiolit trimetyloidaan heksametyylidisilatsaanilla katalyyttien läsnäollessa, joiden yleinen kaava on X-NH-Y, jossa kukin ryhmistä X ja Y, jotka voivat olla samat tai erilaiset, voi olla elektronejapuoleensävetäviä ryhmiä tai X on elektronejapuoleensavetävä ryhmä ja Y on vetyatomi tai trialkyylisilyyliryhmä tai X ja Y muodostavat yhdessä elektronejapuoleensavetävän ryhmän, joka puolestaan muodostaa rengassysteemin yhdessä typpiatomin kanssa.
Sopivia katalyyttejä tässä trimetyylisilylointimenetelmässä ovat esim. triklooriasetamidi, trifluoriasetamidi, ftalimi-di, 3,4,5,6-tetraklooriftalimidi, 3,4,5,6-tetrabromiftalimi-di, 1,8-naftalimidi, maleirnidi, barbituurihappo, sakkarii-ni, N-bentsoyyli-4-tolueenisulfonamidi, N-(2-metoksibentso-yyli)-4-tolueenisulfonamidi, N-(1-naftoyyli)-4-tolueeni-sulfonamidi, N-bentsoyylibentseenisulfonamidi, N-(2-metoksi-1-naftoyyli)-4-tolueenisulfonamidi, N-(2-metoksi-l-nafto-yyli)metaanisu1fonamidi, di(4-tolueenisulfonyyli)amiini, dimetyyli-N-(triklooriasetyyli)fosforamidaatti, di-4-nitro-fenyyli-N-(triklooriasetyyli)fosforamidaatti, di-4-nitro-fenyyli-N-(4-tolueenisulfonyyli)fosforamidaatti, di-iso-propyyli-N-(diklooriasetyyli)fosforamidaatti, di-o-kloori-fenyyli-N-(4-kloorifenyylisulfonyyli)fosforamidaatti,
II
7 73438 tetrafenyyli-imidofosfaatti, sulfamidi, N,N-dimetyylisulf-amidi, N,N'-bis(trimetyylisilyyli)sulfamidi, 1,2-bentso-tiatsol-3(2H)-oni ja 4-bentsoyylioksi-l,2-dihydro-l-okso-ftalatsiini.
Reaktio, jolla yleisen kaavan I mukaiset silyloidut tiolit valmistetaan saattamalla yleisen kaavan R-SH mukainen yhdiste, jossa R on edellä määritelty, reagoimaan heksametyylidi-silatsaanin kanssa, voidaan suorittaa orgaanisen liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä reaktiolämpötilassa, joka on välillä 0-150°C.
Uusia yleisen kaavan I mukaisia silyloituja tioleja, jotka on valmistettu tällä menetelmällä, ja joita voidaan käyttää tämän keksinnön sisältämässä menetelmässä ovat esim. seu-raavat: 2-metyyli-5-trimetyylisilyylitio-1,3,4-tiadiatsoli, 1- metyyli-2-trimetyylisilyylitioimidatsoli, 2- metyyliamino-5-trimetyylisilyylitio-l,3,4-tiadiatsoli, 1-fenyyli-5-trimetyylisilyylitio-lH-tetratsoii, l-metyyli-5-trimetyylisilyylitio-lH-tetratsoli, 4,6-dimetyyli-2-trimetyylisilyylitiopyrimidiini, l-trimetyylisilyyli-5-trimetyylisilyylitio-lH-l,2,3-triatsoli, l-trimetyylisilyyli-3-trimetyylisilyylitio-lH-l,2,4-triatsoli, trimetyylisilyyli-5-trimetyylisilyylitio-l,3,4-tiadiatsolyy-li-2-asetaatti ja trimetyylisilyyli-5-trimetyylisilyylitiö-1H-tetratsolyyli-1-asetaatti.
Useita keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja 7-asyyliamino-3-(R-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidijohdannaisia voidaan käyttää terapeuttisesti aktiivisten kefalosporiinien valmistuksessa. Tätä tarkoitusta varten 7-asyyliamino-3-(R-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksyy-lihapon 1-oksidijohdannaisista pitää pelkistää sulfoksidi- 8 73438 ryhmä ja poistaa 7-asyyliaminosivuketjun asyyliryhmä.
Nämä muunnokset ovat ennestään tunnettuja, kts. esim. brittiläinen patentti n:o 1 326 531 ja hollantilainen patenttihakemus 75 . 08837 . Sitten näin saatu 7-amino-3-(R-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappojohdannainen asyloi-daan tunnetulla tavalla niin, että saadaan haluttu terapeuttisesti aktiivinen 7-asyyliamino-3-(R-tiometyyli)-3-kefem- 4-karboksyylihappojohdannainen.
Keksintöä valaistaan tarkemmin seuraavien esimerkkien avulla, joissa 1) PMR-spektrit on rekisteröity taajuudella 60 MHz, ellei toisin ole ilmoitettu ja kemialliset siirtymät on ilmoitettu tetrametyylisilaanin suhteen (6 = 0), jota on käytetty sisäisenä standardina.
2) NMR-spektrit otettiin taajuudella 20 MHz käyttämällä tetrametyylisilaania sisäisenä standardina.
3) IR-spektrit saatiin KBr-kiekoilla, ellei toisin ole ilmoitettu.
4) Kiehumispisteet ja sulamispisteet ovat korjaamattomia.
5) Kvantitatiiviset HPLC-analyysit suoritettiin liuoksilla, joilla oli tarvittavat väkevyydet, ja jotka valmistettiin standardimenetelmillä. Tarvittaessa vertailuaineen puhtaus määritettiin kvantitatiivisella PMR-analyysillä käyttämällä sisäisen standardin tekniikkaa.
6) Reaktiot suoritettiin kuivassa typpiatmosfäärissä. Typ-pivirta johdettiin reaktioseoksen yli, ja heksametyylisilat-saanilla tapahtuvissa katalysoiduissa silylöinneissa tämä typpi johdettiin veteen ja sitä käytettiin reaktioajan määrittämiseen titraamalla reaktiossa syntynyt ammoniakki 0,1 N tai 1,0 N rikkihapolla valitsemalla näistä tarvittava. Muita reaktioita seurattiin ohutkerroskromatograafisesti, joka suoritettiin silikageeli G:llä.
Liuottimet kuivattiin 4A-molekyyliseuloilla ja ne olivat
II
9 73438 alkoholitonta laatua. Liuokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla .
8) Kaikki haihdutukset suoritettiin alipaineessa kierto-haihduttimessa hauteessa, jonka lämpötila ei ylittänyt 35°C.
Esimerkki 1 (a) Palautusjäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 7,0 g (20 mmoolia) 7-fenyyliasetamido-3-metyyli-3-kefem-4-karb-oksyylihapon 1-oksidia ja 18 mg (0,1 mmoolia) sakkariinia 400 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 2,15 ml (10,3 mmoolia) heksametyylidisilatsaania. Kun palautusjäähdytystä oli jatkettu 40 min ja suurin osa kiinteästä aineesta oli liuennut, 10 mmoolia N-trimetyylisilyylisukkinimidiä lisättiin. Liuos muuttui kirkkaaksi 10 minuutissa ja sen jälkeen sitä palautusjäähdytettiin vielä 2 tuntia. Valmistettaessa 7-fenyyliasetamido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidia tällä tavalla, johdettiin reaktioseoksen yli kuiva typpivirta.
(b) Tämän jälkeen liuokseen lisättiin 0,5 g (5 mmoolia) amidosulfonihappoa, reaktioseos jäähdytettiin jäähauteella, lisättiin 5,0 g (28 mmoolia) N-bromisukkinimidiä ja seosta säteilytettiin 45 minuuttia 150 W volframilampulla. Lisättiin 3,5 ml (13 mmoolia) tributyylifosfiittia, sekoitusta jatkettiin 10 minuuttia jäähdytyksessä ja sen jälkeen reaktioseos laimennettiin dikloorimetaanilla tarkalleen 500 ml:aan (liuos A). 10 ml:aan liuosta A lisättiin ylimäärin diatsometaanin eetteriliuosta, ja kun typen vapautuminen oli lakannut, ylimäärä tuhottiin etikkahapolla. Jäännös, joka jäi jäljelle kuiviinhaihdutuksen jälkeen, ja joka oli vastaavaa metyyliesteriä, analysoitiin HPLC-menetelmällä. Havaittiin, että liuos A sisälsi 0,0247 mmoolia/ml trime-tyylisilyyli-7-fenyyliasetamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidia.
10 73438 (c) Seokseen, jossa oli 1 g (8 mmoolia) natrium-lH-1,2,3-triatsoli-5-tiolaattia 15 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 9 ml IN H2S04. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin 4 osalla 10 ml etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin 15 ml:ksi. Sitten lisättiin 15 ml dikloorimetaania ja 5 mg (0,03 mmoolia) sakkariinia ja palautusjäähdytyksessä lisättiin vielä 2,5 ml (12 mmoolia) heksametyylidisilatsaania. Palautusjäähdytystä jatkettiin 45 minuuttia. Pieni osa näin saadusta kirkkaasta liuoksesta haihdutettiin ja jäännöksen (l-trimetyylisilyyli-5-trimetyylisilyylitio-lH-l,2,3-triat-soli) PMR-spektri mitattiin hiilitetrakloridiliuoksessa: 0,31 (s, 9H); 0,48 (s, 9H); 7,46 (s, 1H). Reaktion saannoksi voitiin laskea 96 %.
Loput edellä saadusta kirkkaasta liuoksesta jaettiin kahteen yhtä suureen osaan, jotka käytettiin seuraavissa muunnoksissa.
(d) 50 ml:aan kohdassa (b) saatua liuosta lisättiin liuos, jossa oli 4 mmoolia l-trimetyylisilyyli-5-trimetyylisilyy-litio-lH-1,2,3-triatsolia dikloorimetaani-etyyliasetaatti-seoksessa (reaktio suoritettiin kahtena) ja saatua seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös analysoitiin HPLC-menetelmällä. Havaittiin, että liuokset sisälsivät 1,25 mmoolia (101 %) ja 1,27 mmoolia (103 %) 7-fenyyliasetamido-3-(1H-1,2,3-triatsolyyli-5)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidia vastaavasti.
HPLC-analyysissä tarvittava vertailuaine erotettiin edellä kuvatusta reaktioseoksesta seuraavasti: l-trimetyylisilyyli-5-trimetyylisilyylitio-lH-l,2,3-triat-soli lisättiin trimetyylisilyyli-7-fenyyliasetamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidin liuokseen ja saatu reaktioseos kaadettiin veteen ja samalla lisättiin
II
11 73438 IN NaOH-liuosta, jotta pH pysyisi arvossa 7,0- Dikloorime-taanikerros erotettiin ja korvattiin etyyliasetaatilla. Vesikerroksen pH säädettiin 4N rikkihapolla arvoon 5,5, etyyliasetaattikerros erotettiin ja vesikerros pestiin kahdesti etyyliasetaatilla. Sitten tuote uutettiin vesiker-roksesta asetyyliasetaatilla pHissa 2. Uute kuivattiin, haihdutettiin kuiviin ja tuote puhdistettiin liuottamalla metanoliin ja lisäämällä dietyylieetteriä.
PMR (300 MHz, DMSO-D6): 3,55, 3,59, 3,69, 3,74 (ABq, 2H, 5 J 14 Hz); 3,78, 3,85, 3,95, 4,02 (ABq, 2H, J 19 Hz); 3,74, 3,78, 4,23, 4,27 (ABq, 2H, J 12,5 Hz); 4,92 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,78 (dd, 1H, J 4,5 ja 8 Hz); 7,22-7,37 (m, 5H); IR: 3275, 3140, 1770, 1708, 1623, 1529, 1028 cm-1.
Esimerkki 2 (a) Heksametyylisilatsaani (15,6 ml, 0,075 mmoolia) lisättiin palautusjäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 13,2 g (0,1 mmoolia) 5-merkapto-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia ja 92 mg (0,5 mmoolia) sakkariinia 25 ml:ssa tolueenia. Reaktion todettiin tapahtuneen täydellisesti 30 minuutissa. Tolueeni poistettiin tislaamalla normaalipaineessa ja jäännös tislattiin vakuumissa. Näin saatiin 18,63 g (91,3 %) 2-metyyli-5-trimetyylisilyylitio-l,3,4-tiadiatsolia, kp. 150-152°C/15 mm Hg. Tisle kiinteytyi, sp. 67-69°C.
PMR (CC14): 0,57 (s, 3H); 2,42 (s, 1H).
(b) Liuokseen, jossa oli 0,125 mmoolia trimetyylisilyyli- 7-fenyyliasetamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidia (valmistettu esimerkissä la ja Ib kuvatulla tavalla) lisättiin liuos, jossa oli 50 mg (0,25 mmoolia) 2-metyyli-5-trimetyylisilyylitio-l,3,4-tiadiatsolia 1,4 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitettiin 15 min huoneenlämpötilassa ja sitten reaktio pysäytettiin lisäämällä 0,5 ml etikkahappoa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännökselle tehtiin HPLC-analyysi. Näin todettiin, että 7- 12 73438 fenyyliasetamido-3-(2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolyyli-5)tio-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidin saanto oli 97 %.
PMR (300MHz, DMSO-D6): 2,69 (s, 3H), 3,52, 3,58, 3,67, 3,73 (ABq, 2H, J 13 Hz), 3,70, 3,78, 3,90, 3,98 (ABq, 2H, J 18 Hz), 4,09, 4,15, 4,70, 4,76 (ABq, 2H, J 13 Hz), 4,85 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,80 (dd, 1H, J 4,5 ja 8,5 Hz), 7,32 (s, 5H), 8,34 (d, 1H, J 8,5 Hz).
Esimerkki 3 (a) Palautusjäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 429 mg 3- bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyyliha-pon 1-oksidia ja 17 mg (0,1 mmoolia) sakkariinia 40 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 122 mg (0,76 mmoolia) heksame-tyylidisilatsaania. Kun oli palautusjäähdytetty 15 min, saatiin kirkas liuos. Tämä seos jäähdytettiin huoneenlämpö-tilaan ja tämä liuos, joka sisälsi 0,1 mmoolia trimetyylisi-lyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksy-laatin 1-oksidia, käytettiin osina seuraavissa reaktioissa.
(b) Osaan edellä valmistettua trimetyylisilyyli-3-bromi-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksi-diliuosta lisättiin 71,2 mg (0,35 mmoolia) 2-metyyli-5-tri-metyylisilyylitioli-1,3,4-tiadiatsolia.
Toiseen osaan lisättiin 76 mg (0,44 mmoolia) kalium-2-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-5-tiolaattia.
Molempia seoksia sekoitettiin 1 tunti jää jäähdytyksessä. Seokset haihdutettiin kuiviin ja jäännökset analysoitiin HPLC-menetelmällä.Voitiin havaita, että reaktio silyloidun tio-lin kanssa oli johtanut kvantitatiiviseen 7-fenyyliasetami-do-3-(2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolyyli-5)tiometyyli-3-kefem- 4- karboksyylihapon 1-oksidisaantoon, kun taas kaliumsuolal-la oli saanto vain 80 %.
(c) Neljään erään edellä kuvatulla tavalla valmistettua 13 73438 trimetyylisilyyli-3~bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidiliuosta lisättiin vastaavasti 0,15 nunoolia l-trimetyylisilyyli-5-trimetyylisilyyli-tio-lH-1,2,3-triatsolia 1 ml:ssa dikloorimetaania, 0,30 mraoolia l-trimetyylisilyyli-5-trimetyylisilyylitio-lH- 1,2,3-triatsolia 2 ml:ssa dikloorimetaania, 27 mg (0,22 mmoolia) natrium-lH-1,2,3-triatsoli-5-tiolaattia ja 48 mg (0,39 mmoolia) natrium-lH-1,2,3-triatsoli-5-tiolaattia.
Seoksia sekoitettiin 1 tunti jääjäähdytyksessä ja sen jälkeen ne käsiteltiin kohdassa (b) kuvatulla tavalla.
HPLC-analvysistä ilmeni, että konversiot 7-fenyyliasetami-do-3-(1H-1,2,3-triatsolyyli-5-)tiometyyli-3-kefem-4-karbok-syylihapon 1-oksidiksi molemmilla silyloidun tiolin määrillä olivat yhtä suuret, ja että sen saanto oli 1,3 kertaa niin suuri kuin reaktiossa 0,39 mmoolin kanssa natrium-suolaa ja jopa 2,1 kertaa niin suuri kuin reaktiossa 0,22 mmoolin kanssa tiolin natriumsuolaa.
Esimerkki 4
Liuokseen, jossa oli 3,26 g (5,93 mmoolia, puhtausaste 88 %) tert.-butyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 1,52 g (7,45 mmoolia) 2-metyyli-5-trimetyylisilyyli-tio-1,3,4-tiadiatsolia (valmistettu esimerkissä 2a kuvatulla tavalla). Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Seos pestiin 50 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaat-tiliuosta ja sen jälkeen 100 ml:11a vettä, orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös hierrettiin dietyylieetterillä ja kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin 25 ml:11a eetteriä. Kun seos oli kuivattu vakuumissa voitiin kvantitatiivisella HPLC-ana-lyysillä määrittää tert.-butyyli-7-fenyyliasetamido-3-(2-metyyli-1,3,4-tiadiatsolyyli-5)tiometyyli-3-kefem-4-karbok-sylaatin 1-oksidipitoisuus (3,50 g) 93 prosentiksi, jolloin saanto oli 103 %.
14 73438 PMR (CDC13): 1,54 (s, 3H) ; 2,69 (s, 3H) ; 3,42, 3,98 (ABq, 2H, J 19,5 Hz); 3,58 (s, 2H) ; 4,04, 4,71 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,44 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,94 (dd, 1H, J 4,5 ja 10 Hz); 7,01 (d, 1H, J 10 Hz); 7,26 (s, 5H).
Esimerkki 5
Palautusjäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 0,432 g (3,27 mmoolia) 5-merkapto-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia ja 5 mg (0,03 mmoolia) sakkariinia 15 mlrssa tolueenia, lisättiin 0,5 ml (2,4 mmoolia) heksametyylidisilatsaania. Kun oli palautus jäähdytetty 1,5 tuntia, liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 20 mlraan dikloorimetaania ja 0,648 g 7-fenyyliasetamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksyyliha-pon 1-oksidia (1,31 mmoolia, puhtausaste 86 %) lisättiin.
Kun seosta oli sekoitettu 1 tunti huoneen lämpötilassa, di-kloorimetaani haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 25 ml:aan etyyliasetaattia ja 25 ml metanolia lisättiin. Liuos haihdutettiin kuiviin ja saatuun kiinteään aineeseen lisättiin 30 ml etyyliasetaatin ja dietyylieetterin 1:1 seosta. Sakka suodatettiin pois, pestiin 10 ml:11a samaa liuotinseosta ja sen jälkeen 10 ml:11a etyyliasetaattia. Kun väritön kiinteä aine vakuumikuivattiin huoneen lämpötilassa, oli saanto 0,63 g. HPLC-analyysin mukaan tämä tuote sisälsi 92 % 7-fenyyliasetamido-3-(2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolyyli-5)tio-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidia, jonka mukaan saanto oli 93 %.
Esimerkki 6
Heksametyylidisilatsaania (0,55 ml, 2,6 mmoolia) lisättiin palautusjäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 0,46 g (3,5 mmoolia) 5-merkapto-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia ja 5 mg (0,03 mmoolia) sakkariinia 25 ml:ssa tolueenia. Seosta palautus jäähdytettiin 1,5 tuntia, haihdutettiin ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 25 ml dikloorimetaania ja 10 ml asetonitriiliä. 0,60 g (1,66 mmoolia) 7-formamido- 3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidia (puhtausaste 93 %) lisättiin näin saatuun liuokseen ja seosta
II
is 73438 sekoitettiin 1 tunti. Seos haihdutettiin, 10 ml metanolia lisättiin, metanoli haihdutettiin pois ja kiinteään jäännökseen lisättiin 50 ml dietyylieetteriä. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä, 75 ml:11a metano-lin 10 %:sta eetteriliuosta ja 40 ml:11a metanolin 25 %:sta eetteriliuosta. Tuote kuivattiin vakuumissa huoneen lämpötilassa. Näin saatiin 0,63 g (97,6 %) 7-formamido-3-(2-metyyli)-1,3,4-tiadiatsolyyli-5)tiometyyli-3-kefem-4-karb-oksyylihapon 1-oksidia.
PMR (DMSO-D6): 2,67 (s, 3H) ; 3,88 (s, 2H); 4,09 ja 4,71 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,89 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,83 ja 5,98 (dd, 1H, J 4,5 ja 9 Hz); 8,12 (s, 1H); 8,28 (d, 1H, J 9 Hz) .
IR: 3295, 1785, 1713, 1658, 1635, 1529, 1225, 1001, 993 cm-1. Esimerkki 7 0,63 g:aan (3 mmoolia) esimerkin 6 mukaisesti valmistettua 2-metyyli-5-trimetyvlisilyylitio-l,3,4-tiadiatsolia lisättiin 0,56 g (1,0 mmoolia) tert.-butyyli-7-bentsamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidia (puhtausaste 84 %) ja 15 ml dikloorimetaania. Reaktio oli tapahtunut täydellisesti, kun oli sekoitettu 5 min huoneen lämpötilassa. Sekoitusta jatkettiin 15 min, reaktioseos haihdutettiin kuiviin, lisättiin 10 ml tolueenia ja 1 ml metanolia ja sen jälkeen reaktioseos haihdutettiin vielä kuiviin. Kiinteä jäännös pestiin sintratussa lasisuppilossa dietyylieetterillä, kahdella 5 ml:n erällä 0,1 N HCl ja 10 ml:lla dietyylieetteriä. Tuote vakuumikuivattiin huoneen lämpötilassa. Näin saatiin 0,53 g (102 %) tert,-butyyli-7-bentsamido-3-(2-me-tyyli-1,3,4-tiadiatsolyyli-5)tiometyyli-3-kefem-4-karbok-sylaatin 1-oksidia.
PMR (CDCI3): 1,56 (s, 9H); 2,67 (s, 3H); 3,54 ja 4,08 (ABq, 2H, J 18 Hz); 4,07 ja 4,70 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,64 (d, 1H, J 4,5 Hz); 6,10 ja 6,25 (dd, 1H, J 4,5 ja 9 Hz); 7,2- 7,8 (m, 6H).
« 73438 IR: 3390, 3060, 1790, 1771, 1710, 1670, 1648, 1602, 1580, 1520, 1153, 1063 cm”1.
Esimerkki 8
Liuokseen, jossa oli 226 mg (0,49 nunoolia) metyyli-7-fenok-siasetamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksi-dia 25 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 171 mg (0,84 mmoolia) 2-metyyli-5-trimetyylisilyylitio-l,3,4-tiadiatso-lia ja seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin liuos, jossa oli 0,25 ml 25 ml:ssa dietyylieetteriä. Kiinteä aine suodatettiin talteen, pestiin eetterillä (2x5 ml), 0,1 M suolahapolla (2x5 ml) ja eetterillä (5 ml). Tuote vakuumi-kuivattiin huoneen lämpötilassa. Näin saatiin 230 mg (91,6 %) metyyli-7-fenoksiasetamido-3-(2-metyyli-l,3,4-tiadiatso-lyyli-5)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidia.
PMR (DMSO-D6): 2,65 (s, 3H) ; 3,61 (s, 3H); 3,79 (s, 2H); 4,00 ja 4,72 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,61 (s, 2H) ; 4,90 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,88 ja 6,05 (dd, 1H, J 4,5 ja 9 Hz); 6,8 - 7,4 (m, 5H); 8,05 (d, 1H, J 9 Hz).
IR: 3392, 3037, 2849, 1777, 1718, 1694, 1633, 1600, 1515, 1438, 1235, 1062 cm"1.
Esimerkki 9
Seosta, jossa oli 0,172 g (1,50 mmoolia) 2-merkapto-l-me-tyyli-imidatsolia, 5 mg (0,027 mmoolia) sakkariinia, 15 ml tolueenia ja 0,63 ml (3,0 mmoolia) heksametyylidisilatsaa-nia, palautusjäähdytettiin 1 tunti. Haihtuvat aineet haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan dikloorimetaania. Näin valmistettu l-metyyli-2-trimetyylisilyylitioimidatso-liliuos jäähdytettiin jäähauteella ja lisättiin 493 mg (0,95 mmoolia) tert.-butyyli-7-fenyyliasetamido-3-bromime-tyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidia (puhtausaste 93 %). Seosta sekoitettiin 1 minuutti, 2 ml etanolia lisättiin ja reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Väritön jäännös siirrettiin dietyylieetterin avulla sintrattuun lasisuppiloon.
17 73438
Ylimääräinen tioli p.estiin pois eetterillä (20 x 10 ml) , metanolin 2 % eetteriliuoksella (5 x 10 ml) ja metanolin 5 % eetteriliuoksella (2 x 10 ml). Näin saatiin 0,54 g (95 %) tert.-butyyli-7-fenyyliasetamido-3-(1-metyyli-imi-datsolyyli-2)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidin vetybromidisuolaa.
PMR (CDC13): 1,34 (s, 9H) ; 3,66 (s, 2H) ; 3,71 ja 4,11 (ABq, 2H, J 17 Hz); 3,94 (s, 3H); 4,20 ja 4,71 (ABq, 2H, J 18 Hz); 5,46 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,84 ja 6,00 (dd, 1H, J 4,5 ja 9 Hz); 7,01 (d, 1H, J 9 Hz); 7,23 (s, 5H); 7,30 (d, 1H, J 1,5 Hz); 7,51 (d, 1H, J 1,5 Hz); 8,0 (leveä s, noin 1 H ) .
IR: 3400, 1790, 1711, 1675, 1510, 1150, 1008 cm-1.
Esimerkki 10 (a) Palautusjäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 303 mg (3,0 mmoolia) 3-merkapto-lH-l,2,4-triatsolia ja 2,0 g (0,004 mmoolia) di-4-nitrofenyyli-N-(4-tolueenisulfonyyli)-fosforamidaattia 5 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 0,58 ml (2,8 mmoolia) heksametyylidisilatsaania. Palautusjäähdytystä jatkettiin 90 min ja sen jälkeen liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan.
(b) Suspensioon, jossa oli 653 mg 7-fenvyliasetamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidia (pitoisuus 86 %, 1,31 mmoolia) 20 mltssa dikloorimetaania, lisättiin 0,23 ml (1,15 mmoolia) heksametyylidisilatsaania.
Seosta sekoitettiin 45 min huoneen lämpötilassa ja näin saatiin vaaleankeltainen, lähes kirkas liuos.
(c) Kohdassa (b) valmistettuun trimetyylisilyyliesteri-liuokseen lisättiin kohdassa (a) valmistettu 1-trimetyyli-silyyli-3-trimetyylisilyylitio-lH-l,2,4-triatsoliliuos ja saatua seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin 10 ml etyyliasetaattia ja sen jälkeen 10 ml dietyylieetteriä, joka oli ensin kyllästetty vedellä, sakka suodatettiin pois ja __.. - -CT. -- i8 73 4 38 pestiin 20 ml:11a etyyliasetaatin ja dietyylieetterin 3:1 seosta. Kuivattu kiinteä aine käsiteltiin edelleen esimerkin 7 mukaisesti. Näin saatiin 0,61 g puhdasta 7-fenyyli-asetamido-3-(1H-1,2,4-triatsolyyli-3)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidia.
PMR (DMSO-D6): 3,63 (s, 2H); 3,83 (s, 2H) ; 3,81, 4,04, 4,48, 4,72 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,83 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,78 (dd, 1H, J 4,5 ja 7,5 Hz); 7,27 (s, 5H); 8,78 (d, 1H, J 7,5 Hz) .
IR: 3285, 1775, 1703, 1642, 1520, 1491, 1220, 1028 cm"1.
Esimerkki 11 (a) Suspensioon, jossa oli 502 mg 7-fenyyliasetamido-3-bromifenyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidia (pitoisuus 86 %) 20 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 0,2 ml (0,96 mmoolia) heksametyyliidisilatsaania ja saatua seosta sekoitettiin 45 min huoneen lämpötilassa. Näin saatiin kirkas liuos.
(b) Tehtiin liuos, jossa oli 163 mg (1,10 mmoolia) 2-me-tyyliamino-5-merkapto-l,3,4-tiadiatsolia ja 2 mg (0,04 mmoolia) tetrafenyyli-imidodifosfaattia 20 ml:ssa etyyliasetaattia. Sitten lisättiin 0,22 ml (1,06 mmoolia) heksametyyli-disilatsaania ja seosta palautusjäähdytettiin 45 min ja sen jälkeen se väkevöitiin 5 ml:aan.
(c) Tämä 2-metyyliamino-5-trimetyylisilyylitio~l,3,4-tia-diatsoliliuos lisättiin kohdassa (a) valmistettuun trimetyy-liesteriliuokseen ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 min. Sitten lisättiin 20 ml metanolia ja seos haihdutettiin kuiviin. Näin saatu kiinteä aine käsiteltiin esimerkissä 7 kuvatulla tavalla. Näin saatiin 0,49 g 7-fenyyli-asetamido-3-(2-metyyliamino-l,3,4-tiadiatsolyyli-5)tiome-tyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidia, joka NMR-spekt-rin mukaan sisälsi noin 1 moolia vettä.
is 73438 PMR (DMS0-D6): 2,97 (s, 3H); 3,64 (s, 2H) ; 3,88 (s, 2H); 4,03 ja 4,53 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,91 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,76 ja 5,90 (dd, 1H, J 4,5 ja 8,5 Hz); 7,33 (s, 5H); 8,35 (d, 1H, J 8,5 Hz).
IR: 3285, 1780, 1718, 1625, 1515, 1030 cm"1.
Esimerkki 12 (a) Heksametyylisilatsaania (1,5 ml, 7,2 mmoolia) lisättiin palautus jäähdytettyyn seokseen, jossa oli 0,88 g (5,0 mmoolia) 5-merkapto-l,3,4-tiadiatsolyyli-2-etikkahappoa, 5,0 mg (0,027 mmoolia) sakkariinia ja 25 ml tolueenia. Seosta palautusjäähdytettiin 2 tuntia ja sitten ylimääräinen heksametyylidisilatsaani haihdutettiin. Näin saatiin 1,60 g (100 %) trimetyylisilyyli-5-trimetyylisilyylitio- 1,3,4-tiadiatsolyyli-2-asetaattia, sp. 38-42°C.
PMR (CC14): 0,33 (s, 9H); 0,60 (s, 9H); 3,73 (s, 2H).
(b) 0,50 g (1,0 mmoolia) 7-fenyyliasetamido-3-bromimetyy-li-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidi (puhtausaste 86 %) silyloitiin sekoittamalla sitä 15 mlrssa dikloorimetaania 0,2 ml:n kanssa (0,96 mmoolia) heksametyylidisilatsaania 1 tunti huoneen lämpötilassa. Kohdan (a) mukaisesti valmistettu trimetyylisilyyli-5-trimetyylisilyylitio-l,3,4-tia-diatsolyyli-2-asetaatti lisättiin ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Haihtuva materiaali haihdutettiin pois ja jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä. Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin dietyylieetterillä. Saatu kiinteä aine (0,70 g) liuotettiin fosfaattipuskuriin, pH 7,3, lisättiin 150 ml etyyliasetaattia ja seoksen pH säädettiin IN suolahapolla arvoon 2,5. Etyyliasetaattiker-ros erotettiin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (7 x 150 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Näin saatiin 0,48 g (92 %) 7-fenyyliaset-amido-3-(2-karboksimetyyli-l,3,4-tiadiatsolyyli-5)tiometyy-li-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidia.
20 73438 PMR (DMSO-D6): 3,64 (s, 2H); 3,88 (s, 2H) ; 4,13 ja 4,83 (ABq, 211, J 13,5 Hz); 4,20 (s, 2H) ; 4,86 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,75 ja 5,90 (dd, 1H, J 4,5 ja 9 Hz); 7,33 (s, 5H); 8,35 (d, 1H, J 9 Hz).
IR: 3280, 1783, 1780, 1648, 1520, 1235, 1030 cm-1.
Esimerkki 13 (a) 1,78 g (10 mmoolia) 1-fenyyli-5-merkapto-lH-tetratso-lia silvloitiin heksametyylidisilatsaanilla (2,60 ml, 12,4 mmoolia) 50 mlrssa 1,2-dikloorietaania palautusjäähdytys-lämpötilassa ja reaktio katalysoitiin 5 mg:11a (0,03 mmoolia) sakkariinia. Laskettu määrä ammoniakkia vapautui 20 minuutissa. Palautusjäähdytystä jatkettiin 10 minuuttia ja sitten liuotin ja ylimääräinen heksametyylidisilatsaani haihdutettiin. Jäännös vakuumikuivattiin huoneen lämpötilassa. Näin saatiin 2,58 g (108 %) l-fenyyli-5-trimetyylisilyy-litio-lH-tetratsolia, sp. 67-68°C.
PMR (CC14): 0,68 (s, 9H); 7,38-7,64 (m, 3H); 7,91-8,17 (m, 2H) .
(b) Suspensioon, jossa oli 294,4 mg 3-bromimetyyli-7-fe-nyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidia (pitoisuus 81 %) 39 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 0,2 ml (0,96 mmoolia) heksametyylidisilatsaania. Kun seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, saatiin kirkas vaaleankeltainen liuos, johon lisättiin 314 mg (1,25 mmoolia) l-fenyyli-5-trimetyylisilyylitio-lH-tetratsolia. Reaktio tapahtui täydellisesti 5 minuutin sekoituksen kuluessa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännökselle suoritettiin HPLC-analyysi. Näin saatiin 7-fenyyliasetamido-3-(1-fenyyli-lH-tetratsolyyli-5)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidia 102 %:n saannolla.
Vertailuaine HPLC-analyysiä varten valmistettiin erillisessä kokeessa käyttämällä esimerkin 1 lopussa kuvattua menetelmää.
21 73438 PMR (DMS0-D6): 3,66 (s, 2H); 3,56, 3,88, 3,93, 4,25 (ABq, 2H, J 19 Hz); 4,12, 4,35, 4,79, 5,01 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,89 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,90 (dd, 1H, J 4,5 ja 9 Hz); 7,38 (s, 5H); 7,74 (s, 5H); 8,43 (d, 1H, J 9 Hz).
IR: 3295, 1788, 1773, 1712, 1660, 1516, 1498, 1240, 1002 -1 cm
Esimerkki 14 (a) 0,582 g (5,0 mmoolia) 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetrat-solia ja 5,0 mg (0,03 mmoolia) sakkariinia liuotettiin seokseen, jossa oli 12 ml etyyliasetaattia ja 25 ml dikloori-metaania. Seosta palautusjäähdytettiin ja siihen lisättiin 1,26 ml (5,5 mmoolia) heksametyylidisilatsaania. Ammoniakin vapautuminen pysähtyi 1 tunnin kuluttua. Kun seos haihdutettiin, saatiin 0,94 g l-metyyli-5-trimetyylisilyylitio-lH-tetratsolia.
PMR (ccl4): 0,61 (s, 9H) ja 3,79 (s, 3H).
(b) Esimerkissä 13 b kuvatulla tavalla 240 mg 3-bromime-tyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksi-dia (pitoisuus 81 %) silyloitiin heksametyylidisilatsaanilla ja näin saatuun liuokseen lisättiin 0,19 g (1,01 mmoolia) l-metyyli-5-trimetyylisilyylitio-lH-tetratsolia. Kun seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja suoritettiin HPLC-analyysi, saatiin 7-fenyyliasetamido-3-(1-metyyli-lH-tetratsolyyli-5)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidin saannoksi 91 %.
Vertailuaine HPLC-analyysiä varten valmistettiin erillisesti käyttämällä esimerkin 1 lopussa olevaa menetelmää.
PMR (300 MHz, DMSO-D6): 3,53, 3,58, 3,67, 3,72 (ABq, 2H, J 14,5 Hz); 3,71, 3,77, 3,92, 3,98 (ABq, 2H, J 19 Hz); 3,92 (s, 1H); 4,13, 4,18, 4,58, 4,63 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,85 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,80 (dd, 1H, J 4,5 ja 8 Hz); 7,22-7,35 (m, 5H); 8,38 (d, 1H, J 8 Hz).
22 734 38 IR: 3395, 1785, 1708, 1523, 1508, 1497, 1250, 1011 cm-1. Esimerkki 15
Esimerkin 14a mukaisesti valmistettu liuos, jossa oli 5 mmoolia l-metyyli-5-trimetyylisilyylitio-lH-tetratsolia 25 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin suspensioon, jossa oli 0,38 g (0,99 mmoolia) 7-formamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon 1-oksidia (93 %) 20 ml:ssa asetonitriiliä. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 3 tuntia jäähauteella, reaktio oli tapahtunut täydellisesti. Tuote erotettiin metyy-liesterinään seuraavasti. Ensin lisättiin diatsometaanin eetteriliuos ja sen jälkeen 10 ml metanolia. Kun typen vapautuminen oli lakannut, ylimääräinen diatsometaani tuhottiin etikkahapolla. Seos haihdutettiin ja dietyylieetteriä lisättiin jäännökseen. Kiinteä aine suodatettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin vakuumissa huoneen lämpötilassa. Näin saatiin 0,37 g (97,3 %) metyyli-7-formamido-3-(l-metyvli-lH-tetratsolyyli-5)tiometyyli-3-kefem-4-karbok-sylaatin 1-oksidia.
PMR (DMS0-D6): 3,83 (s, 3H); 3,95 (s, 5H) ; 4,11 ja 4,70 (ABq, 2H, J 9 Hz)f 4,95 (d, 1H, J 4,5)j 5,93 ja 6,10 (dd, 1H, J 4,5 ja 9 Hz) j 8,22 (s, 1H); 8,45 (d, 1H, J 9 Hz).
IR: 3290, 1775, 1720, 1670, 1520, 1240, 1170, 1028 cm-1. Esimerkki 16
Palautusjäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 809 mg (5 mmoolia) 5-merkapto-lH-tetratsolyvli-l-etikkahappoa ja 10 mg (0,06 mmoolia) sakkariinia 25 ml:ssa tolueenia, lisättiin 1,6 ml (7,5 mmoolia) heksametyylidisilatsaania ja palautus jäähdytystä jatkettiin 1,5 tuntia. Liuotin ja ylimääräinen heksametyylidisilatsaani haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 20 ml:aan dikloorimetaania. Tähän liuokseen lisättiin 485 mg tert.-butyyli-7-fenyyliasetamido-3-bromime-tyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidia (puhtausaste 93 %, 0,93 mmoolia) ja saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tuote muunnettiin metyyliesteriksi esi- li 23 73438 merkissä 15 kuvatulla tavalla. Liuotin haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin seokseen, jossa oli 75 ml etyyliasetaattia ja 25 ml vettä. Etyyliasetaatti erotettiin ja ve-sikerros uutettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös hierrettiin dietyylieetterin kanssa.
Saatu kiinteä aine suodatettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin vakuumissa. Näin saatiin 0,49 g (96,8 %) tert.-butyyli-7-fenyyliasetamido-3-(1-karboksimetyyli-1H-tetratsolyyli-5)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksi-dia.
PMR (CDC13): 1,53 (s, 9H) ; 3,32 ja 3,89 (ABq, 2H, J 18 Hz); 3,55 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,09 ja 4,52 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,42 (d, 1H, J 4,5 Hz); 4,99 (s, 2H); 5,83 ja 5,99 (dd, 1H, J 4,5 ja 9 Hz); 6,88 (d, 1H, J 9 Hz); 7,21 (s, 5H).
IR: 3325, 1785, 1753, 1712, 1658, 1522, 1240, 1153, 1040 -1 cm
Esimerkki 17 0,63 ml (3,0 mmoolia) heksametyylidisilatsaania lisättiin palautusjäähdytettyyn seokseen, jossa oli 0,21 g (1,5 mmoolia) 4,6-dimetyyli-2-merkaptopyrimidiiniä, 5 mg (0,01 mmco-lia di-4-nitrofenyyli-N-(4-tolueenisulfonyyli)fosforami-daattia ja 10 ml tolueenia. Palautusjäähdytystä jatkettiin 1,5 tuntia ja sen jälkeen tolueeni ja ylimääräinen heksame-tyylidisilatsaani haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 10 ml: aan dikloorimetaania ja näin saatuun 4,6-dimetyyli-2-tri-metyylisilyylitiopyrimidiiniliuokseen lisättiin jääjäähdy-tyksessä liuos, jossa oli 143 mg (0,23 mmoolia) trikloori-etyyli-7-fenoksiasetamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karbok-sylaatin 1-oksidia (puhtausaste 92 %) 10 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktio tapahtui täydellisesti 2 minuutissa. Sekoitusta jatkettiin 15 minuuttia, sitten lisättiin 2 ml etanolia ja seos haihdutettiin kuiviin. Tuotteesta erotettiin ylimääräinen tioli liuottamalla se 50 ml:aan fosfaattipuskuria, pH 8,0, joka oli kerrostettu 100 ml:11a etyyliasetaat- 24 73438 tia. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös hierrettiin· dietyylieetteriin ja kiinteä aine suodatettiin talteen ja pestiin eetterillä. Tuote vakuumikuivattiin huoneen lämpötilassa. Näin saatiin 0,13 g (89 %) trikloorietyyli- 7-fenoksiasetamido-3-(4,6-dimetyylipyrimidinyyli-2)tiome-tyyli-3-kefem-4-karboksylaatin 1-oksidia.
PMR (CDC13 + 3 tippaa DMSO-D6:tta): 2,40 (s, 6H); 3,74 ja 4,02 (ABq, 2H, J 11 Hz); 4,08 ja 4,81 (ABq, 2H, J 15 Hz); 4,59 (s, 2H); 4,90 (d, 1H, J 4,5 Hz); 4,91 ja 5,14 (ABq, 2H, J 12 Hz); 6,05 ja 6,22 (dd, 1H, J 4,5 ja 10 Hz); 6,77- 7,54 (m, 6H); 8,07 (d, 1H, J 10 Hz).
IR: 3375, 1708, 1738, 1698, 1630, 1600, 1581, 1520, 1494, 1242, 1172, 1021 cm-1.
Il
Claims (3)
1. Menetelmä, jolla voidaan valmistaa 7-a$yyliamino-3- (tiosubsti tuoi tu) metyy1i-3-kefem-4-karboksyy 1ihapon l-oksi di -johdannaisia, tunnettu siitä, että saatetaan 7-asyyli-ami no-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksyyli hapon 1-oksidi-johdannainen reagoimaan yleisen kaavan I mukaisen silyloidun tiolin kanssa R - S - Si (CH ) I 3 3 jossa R on 5- tai 6-jäseninen heterosyk 1inen ryhmä, jossa on ainakin yksi typpi- tai rikkiatomi heteroatomina, ja näin saadaan vastaava 7-asyyliamino-3-(R-tiometyyli)-3-kefem-4- karboksyy 1ihapon 1-oksidijohdannainen, lämpötilassa välillä o o 0. ja 50 C inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että heterosyklinen ryhmä on substituoitu yhdellä tai useammalla alemmalla ai kyy1iryhmäl1ä, karboksi-(alempi ai kyy1i)ryhmäl1ä, (alempi ai kyy 1i)aminoryhmäl1ä tai : fenyyliryhmäl1ä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että heterosyklinen ryhmä on imidatsoli, triatsoli, tiadiatsoli, tetratsoli, pyrimidiini, metyyli-imidatsoli, metyy1i-tiadiatsoli, metyy1iamino-tiadiatsoli, karboksimetyyli-tiadiatsoli, metyy1itetratsoli , fenyyli-tetratsoli, karboksimetyyli-tetratsoli tai dimetyy1i-pyrimi-d i i n i.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8005041A NL8005041A (nl) | 1980-09-05 | 1980-09-05 | Werkwijze voor de bereiding van thioethers, alsmede gesilyleerde thiolen voor toepassing bij deze werkwijze. |
| NL8005041 | 1980-09-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812724L FI812724L (fi) | 1982-03-06 |
| FI73438B true FI73438B (fi) | 1987-06-30 |
| FI73438C FI73438C (fi) | 1987-10-09 |
Family
ID=19835841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812724A FI73438C (fi) | 1980-09-05 | 1981-09-03 | Foerfarande foer framstaellning av 7-acylamino-3-(tiosubstituerad)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra-1-oxid derivat. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4379923A (fi) |
| EP (1) | EP0047560B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5780389A (fi) |
| KR (1) | KR860000283B1 (fi) |
| AT (1) | ATE12644T1 (fi) |
| AU (1) | AU540377B2 (fi) |
| CA (1) | CA1176241A (fi) |
| DE (1) | DE3169840D1 (fi) |
| DK (1) | DK162602C (fi) |
| ES (1) | ES8206536A1 (fi) |
| FI (1) | FI73438C (fi) |
| GR (1) | GR75764B (fi) |
| HU (1) | HU185311B (fi) |
| IE (1) | IE51545B1 (fi) |
| IL (1) | IL63615A0 (fi) |
| NL (1) | NL8005041A (fi) |
| NO (1) | NO160004C (fi) |
| PT (1) | PT73615B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0088831A1 (en) * | 1982-03-11 | 1983-09-21 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of thioethers |
| EP0775145A1 (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-28 | The Procter & Gamble Company | Process for making quinolonyl lactam antimicrobials and novel intermediate compounds |
| ATE190972T1 (de) * | 1994-08-02 | 2000-04-15 | Procter & Gamble | Verfahren zur herstellung von antimikrobiellen verbindungen |
| FR2794751B1 (fr) | 1999-06-08 | 2001-08-10 | Atofina | Procede de fabrication d'urees bis-silylees |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1241657A (en) * | 1967-08-21 | 1971-08-04 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin compounds |
| GB1326531A (en) * | 1969-08-26 | 1973-08-15 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US4148817A (en) * | 1976-03-25 | 1979-04-10 | Eli Lilly And Company | Process and intermediates for preparing cephalosporin antibiotics |
| US4129731A (en) * | 1976-12-08 | 1978-12-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for converting 3-methylene cephalosporins to 3-heterothiomethyl cephalosporins |
| US4284766A (en) * | 1978-09-21 | 1981-08-18 | Glaxo Group Limited | Process for the preparation of cephalosporin compounds |
| US4266049A (en) * | 1980-02-20 | 1981-05-05 | Eli Lilly And Company | Process for 3-iodomethyl cephalosporins |
-
1980
- 1980-09-05 NL NL8005041A patent/NL8005041A/nl not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-08-19 IL IL63615A patent/IL63615A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-08-19 AU AU74345/81A patent/AU540377B2/en not_active Ceased
- 1981-08-28 US US06/297,214 patent/US4379923A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-02 AT AT81200981T patent/ATE12644T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-02 DE DE8181200981T patent/DE3169840D1/de not_active Expired
- 1981-09-02 EP EP81200981A patent/EP0047560B1/en not_active Expired
- 1981-09-02 PT PT73615A patent/PT73615B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-09-03 KR KR1019810003284A patent/KR860000283B1/ko active
- 1981-09-03 DK DK390281A patent/DK162602C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-03 JP JP56139208A patent/JPS5780389A/ja active Granted
- 1981-09-03 NO NO812990A patent/NO160004C/no unknown
- 1981-09-03 CA CA000385192A patent/CA1176241A/en not_active Expired
- 1981-09-03 FI FI812724A patent/FI73438C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-03 GR GR65943A patent/GR75764B/el unknown
- 1981-09-03 HU HU812550A patent/HU185311B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-04 IE IE2046/81A patent/IE51545B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-04 ES ES505208A patent/ES8206536A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE12644T1 (de) | 1985-04-15 |
| JPS5780389A (en) | 1982-05-19 |
| NL8005041A (nl) | 1982-04-01 |
| EP0047560A3 (en) | 1982-12-01 |
| IL63615A0 (en) | 1981-11-30 |
| NO160004C (no) | 1989-03-01 |
| EP0047560A2 (en) | 1982-03-17 |
| KR860000283B1 (ko) | 1986-03-26 |
| KR830007687A (ko) | 1983-11-04 |
| JPH0133106B2 (fi) | 1989-07-11 |
| CA1176241A (en) | 1984-10-16 |
| FI73438C (fi) | 1987-10-09 |
| ES505208A0 (es) | 1982-08-16 |
| FI812724L (fi) | 1982-03-06 |
| ES8206536A1 (es) | 1982-08-16 |
| US4379923A (en) | 1983-04-12 |
| PT73615A (en) | 1981-10-01 |
| AU540377B2 (en) | 1984-11-15 |
| NO160004B (no) | 1988-11-21 |
| PT73615B (en) | 1982-11-16 |
| IE51545B1 (en) | 1987-01-07 |
| HU185311B (en) | 1985-01-28 |
| IE812046L (en) | 1982-03-05 |
| GR75764B (fi) | 1984-08-02 |
| NO812990L (no) | 1982-03-08 |
| DK162602C (da) | 1992-05-11 |
| DE3169840D1 (en) | 1985-05-15 |
| AU7434581A (en) | 1982-03-11 |
| EP0047560B1 (en) | 1985-04-10 |
| DK390281A (da) | 1982-03-06 |
| DK162602B (da) | 1991-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4298529A (en) | Alkoxyimino dioxy butyric acid derivatives | |
| EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
| SE405857B (sv) | Forfarande for substituerande av en grupp i 6-resp 7-stellning hos en penicillansyraforening eller cefalosporansyraforening | |
| JPH0316351B2 (fi) | ||
| FI73438B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-acylamino-3-(tiosubstituerad)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra-1-oxid derivat. | |
| JP2600878B2 (ja) | ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―ヒドロキシイミノアセトアミド］―３―セフェム化合物の製造法 | |
| FI79520C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tioetrar. | |
| US4482491A (en) | Thiazolinoazetidinone derivatives and process for the preparation of the same | |
| US4845257A (en) | 4-halogeno-2-oxyimino-3-oxobutyric acids and derivatives | |
| US7790883B2 (en) | Process for the preparation of thiazolopyrimidines | |
| FI71938C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3'- bromsubstituerade deacetoxicefalosporansyrasulfoxidderivat. | |
| EP0117872B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| US4048155A (en) | Process for preparing 7 α-alkoxycephalosporin derivatives | |
| KR930007260B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| EP0120094B1 (en) | Azetidinone compounds | |
| CS203983B2 (en) | Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4379922A (en) | Cepham compounds | |
| US5066799A (en) | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins | |
| JP2669961B2 (ja) | アゼチジノン誘導体及びその製造法 | |
| HU189381B (en) | Improved process for producing 3-bromo-3-methyl-cephame compounds | |
| EP0257275A2 (en) | Cephalosporin and penicillin derivatives | |
| JPH0357107B2 (fi) | ||
| JPH0639474B2 (ja) | セファロスポリン化合物の製造法 | |
| JPH0517229B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GIST-BROCADES N.V. |