FI71938C - Foerfarande foer framstaellning av 3'- bromsubstituerade deacetoxicefalosporansyrasulfoxidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 3'- bromsubstituerade deacetoxicefalosporansyrasulfoxidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI71938C FI71938C FI810431A FI810431A FI71938C FI 71938 C FI71938 C FI 71938C FI 810431 A FI810431 A FI 810431A FI 810431 A FI810431 A FI 810431A FI 71938 C FI71938 C FI 71938C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mmol
- acid
- trimethylsilyl
- cephem
- oxide
- Prior art date
Links
- -1 deacetoxycephalosporanic acid sulphoxide derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 152
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 86
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 85
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical group C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RPVBFFYNFVTCBX-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylazepan-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N1CCCCCC1=O RPVBFFYNFVTCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JTTBJCQUBWXUHW-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-trimethylsilylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N[Si](C)(C)C JTTBJCQUBWXUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- UJXZOGCYFWARKH-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylbenzenesulfonamide Chemical compound C[Si](C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJXZOGCYFWARKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)[Si](C)(C)C QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QHJAVRPYCXAFCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C[Si](C)(C)N1CC(=O)N([Si](C)(C)C)C1=O QHJAVRPYCXAFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YWYQYHSKOJIBGE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4,4-dimethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)N(Br)C(=O)C1 YWYQYHSKOJIBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ASABUEJOVHOJSW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl ASABUEJOVHOJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AUKCYOUETBBMFV-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N1CCOC1=O AUKCYOUETBBMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FSJQEJPDCPNWLC-UHFFFAOYSA-N ethyl n-trimethylsilylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)N[Si](C)(C)C FSJQEJPDCPNWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQPKVWJEAXGPQP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl n,n-bis(trimethylsilyl)sulfamate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)N([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C ZQPKVWJEAXGPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoazepan-2-one Chemical compound BrN1CCCCCC1=O GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBQJFYWCFSNZAL-UHFFFAOYSA-N 1-bromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrN1CC(=O)NC1=O PBQJFYWCFSNZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRAPHEBMDYQXKR-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C2=C1 ZRAPHEBMDYQXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTDORDRKRNHFAS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound BrN1CCOC1=O QTDORDRKRNHFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGTLNHLTOZDVCT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)COC(=O)N1Br UGTLNHLTOZDVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLSYAWHCTYEHRB-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-n-trimethylsilylbenzamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XLSYAWHCTYEHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- FRCLVJBDJNNNGI-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(trimethylsilyl)formamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C=O)[Si](C)(C)C FRCLVJBDJNNNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QKSGIGXOKHZCQZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)C1=CC=CC=C1 QKSGIGXOKHZCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical group NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FKMRCKAPJDPVSY-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-trimethylsilylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)NC1=O FKMRCKAPJDPVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UQNYVWODHYPELQ-UHFFFAOYSA-N CC[SiH2]C1=CC=CC=C1C(=O)N Chemical compound CC[SiH2]C1=CC=CC=C1C(=O)N UQNYVWODHYPELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229950001336 bromamide Drugs 0.000 claims 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 6
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 2
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 282
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 54
- SDXAAZSIHFTITI-GVMQWFMMSA-N trimethylsilyl (6r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O[Si](C)(C)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 SDXAAZSIHFTITI-GVMQWFMMSA-N 0.000 description 53
- PHIMLNXVWFHTLQ-MYXBAGLQSA-N (6r)-3-methyl-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2=O)C)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 PHIMLNXVWFHTLQ-MYXBAGLQSA-N 0.000 description 52
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 40
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HRZNDPUIXBTALJ-GGKQNVFXSA-N (6r)-7-benzamido-3-methyl-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2=O)C)C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 HRZNDPUIXBTALJ-GGKQNVFXSA-N 0.000 description 19
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- WSDHYKRPZXLCDH-HNAYCGQISA-N trimethylsilyl (6r)-7-benzamido-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O[Si](C)(C)C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 WSDHYKRPZXLCDH-HNAYCGQISA-N 0.000 description 8
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- MDLVBAPTXLJSFJ-FSTVUMLOSA-N (6r)-7-formamido-3-methyl-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC=O)[C@H]21 MDLVBAPTXLJSFJ-FSTVUMLOSA-N 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- KRUQDZRWZXUUAD-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl) sulfate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)O[Si](C)(C)C KRUQDZRWZXUUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- MBLQASMQZQFFEF-MBFPDIRUSA-N trimethylsilyl (6r)-3-(bromomethyl)-7-formamido-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(=O)C1=C(CBr)CS(=O)[C@@H]2C(NC=O)C(=O)N12 MBLQASMQZQFFEF-MBFPDIRUSA-N 0.000 description 5
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGIJAZGPLFOQJE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl n-trimethylsilylcarbamate Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)O[Si](C)(C)C DGIJAZGPLFOQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YEUHJYYVALFIRT-QQDRFEGGSA-N (6r)-3-methyl-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2=O)C)C(O)=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 YEUHJYYVALFIRT-QQDRFEGGSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 3
- KGIRVDITHCHNFA-XDVAXFRJSA-N methyl (6r)-7-benzamido-3-methyl-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(C)=C(N2C1=O)C(=O)OC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 KGIRVDITHCHNFA-XDVAXFRJSA-N 0.000 description 3
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLUMSOONSFWPGU-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylbenzamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 BLUMSOONSFWPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHXWDVNBYKJQH-UHFFFAOYSA-N nitroacetic acid Chemical compound OC(=O)C[N+]([O-])=O RGHXWDVNBYKJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- DJDBZHRIKZSDOX-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl n-trimethylsilylsulfamate Chemical compound C[Si](C)(C)NS(=O)(=O)O[Si](C)(C)C DJDBZHRIKZSDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- YUWVMABNHZEMGO-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C[Si](C)(C)N1C(=O)CCC1=O YUWVMABNHZEMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCBXXRPFVSAYKI-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilyl-3a,4,5,6,7,7a-hexahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1CCCC2C(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C21 GCBXXRPFVSAYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLDAPARQYMXFQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-bis(trimethylsilyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)N([Si](C)(C)C)C1=O HVLDAPARQYMXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- MJXSIICFHFRUHI-MPSNEDHUSA-N methyl (6r)-3-methyl-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(C)=C(N2C1=O)C(=O)OC)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 MJXSIICFHFRUHI-MPSNEDHUSA-N 0.000 description 2
- ZJUMIPRITUTNBQ-ZUHMNMGQSA-N methyl (6r)-7-benzamido-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)OC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZJUMIPRITUTNBQ-ZUHMNMGQSA-N 0.000 description 2
- REWCKRLDQOECTL-IWHDSFCKSA-N methyl (6r)-7-formamido-3-methyl-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)CS(=O)[C@@H]2C(NC=O)C(=O)N12 REWCKRLDQOECTL-IWHDSFCKSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- DOLYPOKJFDZUEJ-UHFFFAOYSA-M potassium;5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiolate Chemical compound [K+].CC1=NN=C([S-])S1 DOLYPOKJFDZUEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- JLDFIXATROODCR-UITTUKNJSA-N trimethylsilyl (6r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O[Si](C)(C)C)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 JLDFIXATROODCR-UITTUKNJSA-N 0.000 description 2
- ONIZMZZGAOMHGI-ZFNKEMRRSA-N (6R)-5,8-dioxo-4-[(2-phenylacetyl)amino]-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)NC1S([C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O)=O ONIZMZZGAOMHGI-ZFNKEMRRSA-N 0.000 description 1
- MYNDMOSCINLXLS-ZFNKEMRRSA-N (6R)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2=O)C(=O)O)C1=O MYNDMOSCINLXLS-ZFNKEMRRSA-N 0.000 description 1
- UYUPBMSHAHJMCD-QQDRFEGGSA-N (6r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 UYUPBMSHAHJMCD-QQDRFEGGSA-N 0.000 description 1
- LGVWDLRYIHHXAA-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-(bromomethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LGVWDLRYIHHXAA-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- CIPQGGYPCPIDBB-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 CIPQGGYPCPIDBB-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- RFVYWXRGKHMFFO-JNKNCIAKSA-N (6r)-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS(=O)[C@@H]2CC(=O)N12 RFVYWXRGKHMFFO-JNKNCIAKSA-N 0.000 description 1
- JBALDBAGYPQKHK-LNUXAPHWSA-N (6r)-7-benzamido-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 JBALDBAGYPQKHK-LNUXAPHWSA-N 0.000 description 1
- KNSHKFKHCXJPSC-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-formamido-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC=O)[C@@H]12 KNSHKFKHCXJPSC-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYOQNYLFMVKQHO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)N(C(N)=O)[Si](C)(C)C JYOQNYLFMVKQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIMQSCHTGNBCG-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilyl-1,3-oxazolidin-2-id-4-one Chemical compound C[Si](N1[CH-]OCC1=O)(C)C PHIMQSCHTGNBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHVJEDZELBZNFV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-(trimethylsilylamino)butanoic acid Chemical compound C[Si](NC(CCC(=O)O)=O)(C)C YHVJEDZELBZNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBAGDJCLSSSHQQ-UHFFFAOYSA-N CC(C([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C)(C(NC1=O)=O)N1[Si](C)(C)C Chemical compound CC(C([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C)(C(NC1=O)=O)N1[Si](C)(C)C ZBAGDJCLSSSHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- SFQSXGVSBBMOEH-BLDCVEFLSA-N N-[(6R)-3-(bromomethyl)-8-oxo-4-trimethylsilyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-yl]benzamide Chemical compound C[Si](C)(C)C1S[C@H]2N(C=C1CBr)C(C2NC(C1=CC=CC=C1)=O)=O SFQSXGVSBBMOEH-BLDCVEFLSA-N 0.000 description 1
- FJSYPCRVAYJCEX-AWKYBWMHSA-N N-[(6R)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C=C(CS2)C)C1=O FJSYPCRVAYJCEX-AWKYBWMHSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N diazomethane;ethoxyethane Chemical compound C=[N+]=[N-].CCOCC KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SCWIYGAIDORPGH-JZHDYDEHSA-N methyl (6r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)OC)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 SCWIYGAIDORPGH-JZHDYDEHSA-N 0.000 description 1
- XEPHLSFFPLIQCJ-MPSNEDHUSA-N methyl (6r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)OC)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XEPHLSFFPLIQCJ-MPSNEDHUSA-N 0.000 description 1
- IIAHVPSHRHOJGC-OISMKLOYSA-N methyl (6r)-3-(bromomethyl)-7-formamido-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(CBr)CS(=O)[C@@H]2C(NC=O)C(=O)N12 IIAHVPSHRHOJGC-OISMKLOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- GYAAKRVFWOWPPA-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C(C)=O)[Si](C)(C)C GYAAKRVFWOWPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000006902 nitrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003961 organosilicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010966 qNMR Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJFLPAVAKHHYSM-BLPDRTJKSA-N trimethylsilyl (6r)-3-methyl-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2=O)C)C(=O)O[Si](C)(C)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 VJFLPAVAKHHYSM-BLPDRTJKSA-N 0.000 description 1
- DHLPPAKGWBIVNF-WBXPTJIKSA-N trimethylsilyl (6r)-4-bromo-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)C(Br)C(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O[Si](C)(C)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 DHLPPAKGWBIVNF-WBXPTJIKSA-N 0.000 description 1
- HBACUQCBWSHGIE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylsulfamic acid Chemical compound C[Si](C)(C)NS(O)(=O)=O HBACUQCBWSHGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
, 71938
Menetelmä 3’-bromi-substituoitujen deasetoksikefalo-sporaanihapposulfoksidi-johdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 3'-bromi-substituoitu jen deasetoksikefalosporaanihapposulfoksidi-johdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa erilaisia terapeuttisesti käyttökelpoisia kefalosporaanihappojohdannaisia.
Tarkemmin sanoen keksintö koskee menetelmää 31-bromi-substituoitu jen deasetoksikefalosporaanihapposulfoksidi-johdannaisten valmistamiseksi siten, että 3'-substituoi-mattoman deasetoksikefalosporaanihapposulfoksidi-johdannaisen 4-karboksiryhmä suojataan silyloimalla tämä ryhmä inertissä, vedettömässä, orgaanisessa liuottimessa sily-loimisaineella, joka sisältää ainakin yhden typpeen sidotun silyyliryhmän, ja saatu yhdiste bromataan.
Menetelmät, jotka käsittävät karboksiryhmän suojaamisen ja tämän jälkeen tapahtuvan bromaamisen ovat tunnettuja kirjallisuudesta, katso esim. GB-patenttijulkaisua 1 326 531. Karboksiryhmä suojataan tavallisesti esteröi-mällä sellaisten alkoholien kanssa, jotka on johdettu alifaattisista tai aromaattisista hiilivedyistä.
Ensinnäkin karboksiryhmä on esteröitävä ennen bromauk-sen suorittamista ja toiseksi menetelmän myöhemmässä vaiheessa valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia yhdisteitä on esteriryhmä muutettava uudelleen karboksi-ryhmäksi.
Täten on kaksi erillistä reaktiota toteutettava käytettäessä hiilivetyesteri-suojausta mikä tekee käsittelyn työlääksi ja pienentää saantoa.
2 71938
Nyt on todettu, että 31-bromi-substituoituja deasetoksi-kefalosporaanihapposulfoksidi-johdannaisia voidaan valmistaa yllättävän hyvällä saannolla keksinnön mukaisella menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että sily-loidun yhdisteen bromaus suoritetaan in situ sen jälkeen kun mahdollinen emäs, joka on muodostunut tai jäänyt jäljelle silyyliluovuttajasta, on neutraloitu.
Täten keksinnön avulla aikaansaadaan menetelmä, jossa ei ole tarpeellista erottaa välituotetta ennen bromaa-misen suorittamista. Suojaavan silyyliryhmän lisääminen ja poisto voidaan toteuttaa nopeasti ja helposti ja lisäksi tämä tapahtuu oleellisesti ilman tuotehäviöitä.
Edellä mainitussa GB-patenttijulkaisussa 1 326 531 on ainoastaan yksi esimerkki menetelmästä, jossa on käytetty karboksiryhmän silyylisuojausta (katso sivu 49, esimerkki D 14 c). Tämä esimerkki osoittaa kuitenkin, että on ilmeisesti välttämätöntä käyttää aikaavievää erotusmenetelmää ja silyylin avulla suojatun välituotteen perusteellista kuivaamista ennen bromaamisen suorittamista .
NL-patenttihakemuksessa 72 12992 on esitetty menetelmä, jossa välituotteena saatua silyyliyhdistettä ei eroteta ennen bromaamisen suorittamista. Tätä menetelmää käytettäessä saadaan bromipitoista yhdistettä kuitenkin huonolla saannolla.
Keksinnön mukainen menetelmä kilpailee edullisesti aikaisemmin tunnettujen menetelmien kanssa siinä suhteessa, että mitään välituotteita ei tarvitse erottaa, mikä osoittaa, että menetelmä voidaan toteuttaa helposti ja tehokkaasti niin sanottuna "yksiastiamenetelmänä" ja että 31-bromi-substituoituja deasetoksikefalospo-raanihapposulfoksidi-johdannaisia saadaan erinomaisella saannolla.
Il 3 71938
Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan inertisessä liuottimessa. On ymmärrettävää, että termi "inertinen liuotin", jota käytetään tässä selityksessä, tarkoittaa sitä, että liuotin ei vaikuta silylointiin eikä bromaukseen.
Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat alkyyli- ja aryylihalidit, kuten 1,2-dikloorietaani, dikloorime-taani, kloroformi, klooribentseeni ja o-diklooribent-seeni, bentseeni, nitrobentseeni, eetterit, kuten etyyliasetaatti, metyyliasetaatti ja etyyliformaatti, ja siloksaanit, kuten heksametyylidisiloksaani ja/tai näiden seokset. Desasetoksikefalosporaanihapposulfoksidi- johdannaiset ovat käytännöllisesti katsoen liukenemattomia näihin orgaanisiin liuottimiin niin, että ne muodostavat suspension. On kuitenkin välttämätöntä, että lähtöaine on ainakin jossain määrin liukoinen käytettyyn liuottimeen. Silyloimisen päättymisen jälkeen saadaan tavallisesti kirkas liuos.
Sopivat reaktiolämpötilat ovat välillä -40 ja +80°C ja reaktio toteutetaan edullisesti lämpötilassa välillä -10 ja +20°C. Silyloimisreaktioon tarvittava aika vaihtelee muutamasta minuutista useaan tuntiin riippuen reaktio-olosuhteista, silyloimisaineesta ja käytetystä lähtöaineesta. Reaktio toteutetaan edullisesti kuivassa, inertisessä kaasukehässä (esim. typpi-kehässä).
Silyloiminen toteutetaan edullisesti käyttäen sellaista silyloimisainetta, jossa on silyyliryhmä, jolla on kaava - Si —R' ’ \r. I , 4 71938 jossa kaavassa R', R'' ja R,n ovat 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, jolloin trimetyylisilyyli-ryhmä on erittäin edullinen.
Esimerkkejä sopivista silyloimisaineista ovat silat-saanit ja sellaiset silyyliyhdisteet, jotka on johdettu ureasta, amideista, imideistä, fosfori-imidaa-teista, sulfonamideista, amidosulfonaateista, karbamaa-teista, hydantoiineista ja 2-oksatsolidinoneista ja/ tai näiden seoksista. Esimerkiksi seuraavia aineita voidaan käyttää joko yksin ja/tai seoksina: heksametyyli-disilatsaani, N,N'-bis(trimetyylisilyyli)urea, N,0-bis-(trimetyylisilyyli)asetamidi, dietyylitrimetyylisilyyli-trimetyylisilyylifosfori-imidaatti, trimetyylisilyyli-trimetyylisilyyliamidosulfonaatti, N-metyyli-N-trime-tyylisilyylitrifluoriasetamidi, N,O-bis(trimetyylisilyyli) trifluoriasetamidi, N-metyyli-N-trimetyylisilyyli-asetamidi, N,N-bis(trimetyylisilyyli)formamidi, tri-metyylisilyyli-trimetyylisilyylikarbamaatti, N-trime-tyylisilyyliasetamidi, N-trimetyylisilyylikaprolaktaami, bis(trimetyylisilyyli)bis(trimetyylisilyyli)etaanidi-imidaatti, N-trimetyylisilyyliuretaani, N-trimetyylisi-lyyliftaali-imidi, N-trimetyylisilyylimeripihkahappo-imidi, N-trimetyylisilyylidiasetamidi, N-trimetyylisi-lyyliheksahydroftaali-imidi, 1,3-bis(trimetyylisilyyli)- 5,5-dimetyylihydantoiini, trimetyylisilyyli-bis(trimetyylisilyyli) amidosulfonaatti, N-trimetyylisilyylitri-klooriasetamidi, N-trimetyylisilyylibentsamidi, N-tri-metyylisilyyli-2-oksatsolidinoni , 1,3-bis(trimetyylisilyyli) hydantoiini, N-trimetyylisilyyli-4-nitrobentsamidi, N-trimetyylisilyyli-2,2-dimetyylipropaaniamidi ja N-tri-metyylisilyylibentseenisulfonamidi.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä ei käytetä sellaisia silyloimisaineita, jotka sisältävät pii-halogeeni-sidok- 5 71938 sen, kuten kloori-trimetyylisilaania, sillä tällaisia silyloimisaineita käytettäessä on välttämätöntä lisätä yksi ekvivalentti amiinia, esimerkiksi trietyyliamii-nia, reaktiossa muodostuneen vetyhalogenidin sitomiseksi. Amiinin määrä on erittäin kriittinen: jo pienikin amiiniylimäärä aikaansaa sen, että bromaus tapahtuu 2-asemassa (katso JP-patenttihakemusta 49-36694) .
Bromaus voidaan toteuttaa sinänsä tunnetulla tavalla bromiatomin liittämiseksi deasetoksikefalosporaani-happosulfoksidi-johdannaisen 3'-asemaan. Esimerkkejä sopivista bromausaineista ovat N-bromiamidit, N-bromi-imidit, N-bromihydantoiinit ja N-bromi-2-oksatsolidi-nonit, kuten N-bromi-meripihkahappoimidi, N-bromiftaali-imidi, 1,3-dibromi-5,5-dimetyylihydantoiini, 3-bromi- 4,4-dimetyyli-2-oksatsolidinoni, N-bromikaprolaktaami, N-bromiasetamidi ja N-bromi-3,3-dimetyyliglutarimidi. Erittäin edullisia ovat N-bromimeripihkahappoimidi ja 1,3-dibromi-5,5-dimetyylihydantoiini, jotka ovat helposti valmistettavia yhdisteitä. Bromaus suoritetaan edullisesti säteilyttämällä reaktioseosta esim. volframilampulla tai käyttäen jotain muuta näkyvän tai ultraviolettivalon lähdettä.
Silyloimisen jälkeen lisätään happoa reaktioseoksessa mahdollisesti olevan emäksen tai emästen neutraloimi-seksi ja, jos niin halutaan, reaktioseoksen tekemiseksi lievästi happamaksi. Suurta happoylimäärää on kuitenkin vältettävä, koska se voi aiheuttaa silyylisuojatun yhdisteen hajoamisen.
Sopivia happoja ovat karboksyylihapot, sulfonihapot ja epäorgaaniset hapot. Käytetty happo on edullisesti alempi karboksyylihappo, nitro- tai halogeeni- 6 71 938 substituoitu karboksyylihappo, sulfonihappo tai vety-halidi. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat amidosul-fonihappo, metaanisulfonihappo, 10-kamferisulfonihappo, 4-klooribentseenisulfonihappo, trikloorietikkahappo, trifluorietikkahappo, muurahaishappo, bromietikkahap-po, 2-klooribentsoehappo, 4-nitrobentsoehappo, 4-nit-rofenyylietikkahappo, α-kloorifenyylietikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, rikkihappo, kloorivetyhappo ja bromivetyhappo. Amidosulfonihappo on erittäin edullinen .
Erittäin edullisia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa keksinnön mukaista menetelmää käyttäen, ovat 7-asyyliaminojohdannaiset, joilla on kaava •TÖ ^ CH 2B r 0 I p.
/ R
COOSi-R' ' jossa kaavassa R-^ on asyyliaminoryhmä ja R', R'' ja R''' on määritelty edellä.
Asyyliaminoryhmä voidaan valita sellaisista ryhmistä, jotka tätä ennen on esitetty kemiallisessa kirjallisuudessa (patenttijulkaisut mukaanlukien) tai jotka ovat tunnettuja penisilliinikemian ja kefalosporiini-kemian asiantuntijoille, kiinnitettynä 6-asemaan luonnosta saaduissa tai puolisynteettisissä penisilliini-yhdisteissä tai 7-asemaan luonnosta saaduissa tai puolisynteettisissä kefalosporiiniyhdisteissä. Asyyliaminoryhmä voi olla esimerkiksi sellainen, joka muodostaa tunnettujen penisilliinien 6S-sivuketjun, kuten fe-
II
71938 nyyliasetamido, f enoksiasetamido, bentsamido ja form-amido. Asyyliarainoryhmän valinta riippuu eri tekijöistä, kuten lähtöaineen saatavuudesta, halutusta terapeuttisesti aktiivisesta yhdisteestä ja haitallisten sivutuotteiden mahdollisesta muodostumisesta.
Kefemsulfoksidi-lähtöaineita voidaan helposti saada vastaavista penisilliineistä tunnetuilla menetelmillä. Niinpä 6-asyyliaminopenisillaanihappoanhydridi-sulfoksidia voidaan esimerkiksi kuumentaa vedettömän hapon kanssa organo-piiyhdisteen läsnäollessa siten kuin brittiläisessä patenttijulkaisussa 1 409 415 on esitetty, jolloin saadaan vastaava 7-asyyliamino-desasetoksi-kefalosporaanihappo, joka muutetaan tämän jälkeen sulf-oksidikseen. Täten voidaan keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineita saada helposti suhteellisen huokeista tuotteista, kuten penisilliini-G:stä.
Kefalosporaanihappo-lähtöaine voi sisältää reaktioky-kyisiä ryhmiä, joihin kuvatuissa reaktioissa käytetyt reagoivat aineet voivat vaikuttaa. On ymmärrettävää, että nämä ryhmät on suojattava. Sopivat suojaryhmät ovat tunnettuja penisilliini- ja kefalosporiinikemian asiantuntijoille.
Tavanomaisia bromauksen sivutuotteita ovat sellaiset yhdisteet, jotka on substituoitu 2-asemassa bromiatomil-la sen sijaan, että tämä atomi olisi liittynyt 3'-asemaan. 2,3'-dibromijohdannaiset voidaan muuttaa helposti halutuiksi 3'-bromijohdannaisiksi menetelmällä, joka on kuvattu Euroopan patenttihakemuksessa 78200174.7, joka on julkaistu numerolla 0001149.
Samalla tavoin voidaan 2-bromijohdannaiset muuttaa samaa menetelmää käyttäen vastaavaksi 2-substituoimatto- 8 71938 maksi yhdisteeksi, jota voidaan taas käyttää lähtöaineena keksinnön mukaisessa menetelmässä, jolloin estetään lähtöaineen häviö haitallisten sivutuotteiden muodossa.
Tämän menetelmän mukaisesti aikaansaadaan debromaus 2-asemassa käsittelemällä reaktioseosta debromausaineel-la, joka kykenee korvaamaan vetyä luovuttavan aineen läsnäollessa 2-asemassa bromiatomin vedyllä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut 3'-bromi-johdannaiset voidaan muuttaa terapeuttisesti tai muulla tavoin käyttökelpoisiksi kefalosporiineiksi a) korvaamalla bromiatomi halutulla substituentilla; b) pelkistämällä sulfoksidiryhmä; c) poistamalla silyyliryhmä; d) haluttaessa korvaamalla 7-asyyliaminosubstituentin asyyliryhmä jollain muulla asyyliryhmällä.
Menetelmiä näiden reaktioiden toteuttamiseksi on kuvattu kirjallisuudessa. Seuraavat esitetään esimerkin vuoksi.
a) Bromiatomi voidaan korvata erilaisella substituen-tilla käyttäen nukleofiilista substituutioreaktiota, esimerkiksi saattamalla bromattu yhdiste reagoimaan alkalimetallitiolaatin kanssa. Tämä reaktio voidaan toteuttaa sopivasti sellaisessa reaktioseoksessa, joka on saatu bromausvaiheen jälkeen. Täten eräs toinen keksinnön mukaisen menetelmän etu on se, ettei ole välttämätöntä erottaa tai puhdistaa bromattua yhdistettä ennen bromiatomin korvaamista 3'-asemassa toisella substituentilla.
b) Sulfoksidi voidaan pelkistää fosforitrikloridilla tai -tribromidilla.
S 71938 c) Silyyliryhmä voidaan poistaa helposti saattamalla yhdiste reagoimaan sellaisten yhdisteiden kanssa, jotka sisältävät aktiivista vetyä, kuten veden ja alkoholien kanssa. Silyyliryhmän poistaminen voi myös tapahtua samanaikaisesti jonkin muun reaktion kanssa.
d) Sopivia menetelmiä 7-asyyliaminokefalosporiinien deasyloimiseksi on kuvattu kirjallisuudessa, esimerkiksi brittiläisissä patenttijulkaisuissa 1 041 985 ja 1 119 806, belgialaisessa patenttijulkaisussa 719 712 ja Etelä-Afrikan patenttijulkaisuissa 68/5048 ja 68/5327. Saatujen 7-aminojohdannaisten asylointi voidaan suorittaa käyttäen sellaisia asyloimisaineita, joita on kuvattu penisilliini- ja kefalosporiinike-miaa koskevassa kirjallisuudessa.
Esimerkkejä sellaisista käyttökelpoisista terapeuttisista aineista, joita voidaan valmistaa käyttäen keksinnön mukaisilla menetelmillä saatuja tuotteita, ovat hyvin tunnetut antibiootit kefatsoliini, kefaloridiini ja kefamandoli.
31-bromi-substituoitujen kefalosporaanihapposulfoksi-di-johdannaisten saanto reaktioseoksissa määrättiin seuraavasti. Punnittu näyte, joka oli otettu ounni-tusta reaktioseoksesta, lisättiin ylimäärin käytettyyn diatsometaanin eetteriliuokseen, joka sisälsi noin 10 % metanolia. Kun typen kehittyminen oli päättynyt, hajotettiin diatsometaaniylimäärä lisäämällä vähäinen ylimäärä jääetikkahappoa. Liuottimet haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin asetoniin, ja tämän liuoksen tilavuus säädettiin määrätyn suuruiseksi mitta-asteikolla varustetussa pullossa (menetelmän yksityiskohtainen kuvaus on esitetty esimerkissä 1).
10 71 938 3'-bromisubstituoidun kefalosporaanihapposulfoksidi-johdannaisen väkevyys täten saadussa liuoksessa määrättiin vertaamalla sitä tehokasta nestekromatograafista (HPLC) analyysiä käyttäen vertailuliuokseen, joka sisälsi samaa yhdistettä tunnetussa väkevyydessä.
Tämän vertailuliuoksen väkevyys määrättiin liuottamalla punnittu määrä metyyliesteriä, joka oli valmistettu siten kuin jäljempänä on kuvattu kohdassa "Vertailuyhdis-teiden valmistus HPLC-analyysiä varten", ja analysoitiin käyttäen kvantitatiivista 300 MHz NMR-analyysiä tilavuudeltaan määrätyssä asetonimäärässä mitta-asteikolla varustettua pulloa käyttäen.
Niiden saantojen tarkkuus, jotka on määrätty tätä analyysimenetelmää käyttäen, on noin 10 %.
Vertailuyhdisteiden valmistus HPLC-analyysiä varten a. Metyyli-7-bentsamido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksy- laatti-l-oksidi__
Diatsometaanin eetteriliuosta lisättiin ylimäärin jään avulla jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 5 g 7-bents-amido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 150 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin 1/2 tuntia ja ylimääräinen diatsometaani hajotettiin etik-kahapon avulla.
Sitten lisättiin metanolia ja seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin metanolista. Saatiin 4,5 g (86,6 %) metyyli-7-bentsamido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia.
NMR (CF3COOD): 2,31 (s, 3H); 3,78, 3,84, 4,08, 4,14 (ABq, 2H, J 19,5 Hz); 4,10, (s, 3H); 5,23 (d, 1H, J 4,5 Hz); (d, 1H, J 4,5 Hz); 7,54-7,93 (m, 5H, J 8 Hz).
IR: 3315, 1790, 1732, 1643, 1530, 1249, 1238, 1039 cm-1.
11 71938 b. Metyyli-3-metyyli-7-fenoksiasetamido-3-kefem-4- karboksy1aatti-1-oksidi_ valmistettiin samaa menetelmää käyttäen 3-metyyli-7-fenoksiasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidis-ta, saanto 87,7 %.
NMR (CDCI3-DMSO-D6): 2,08 (s, 3H), 3,64, 3,70, 3,71, 3,78 (ABq, 2H, J 16 Hz); 3,82 (s, 3H); 4,58, 4,63, 4,64, 4,69 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,95 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,99 (dd, 1H, J 4,5 ja 9,5 Hz); 6,94, 6,97, 7,00, 7,02, 7,28, 7,31, 7,33 (m, 5H).
IR: 3368, 1765, 1737, 1698, 1528, 1243, 1230, 1062, 1020 cm-1.
c . Metyyli-7-formamido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksy- laatti-l-oksidi______ valmistettiin samaa menetelmää käyttäen 84,0 %:n saannolla 7-formamido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo- 1-oksidista.
NMR (CF3COOD): 2,32 (s, 3H); 3,78, 3,85, 4,07, 4,13 (ABq, 2H, J 19,5 Hz); 4,10 (s, 3H); 5,15 (d, 1H, J
3.5 Hz); 6,36 (d, 1H, J 3,5 Hz); 8,50 (s, 1H).
IR: 3320, 1780, 1730, 1725, 1645, 1540, 1230, 1023 cm”l.
d. Metyyli-7-bentsamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4- karboksylaatti-l-oksidi_ N-bromimeripihkahappoimidia (1,2 g; 6,8 mmoolia) lisättiin jään avulla jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 1,4 g (4 mmoolia) metyyli-7-bentsamido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia seoksessa, jossa oli 25 ml dikloorimetaania ja 50 ml etikkahappoa. Seosta sekoitettiin ja säteilytettiin 150 W volframlampulla 1.5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja dikloori-metaaniin, orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 12 71 938 kolmasti 500 ml:11a vettä. Käsittelyn jälkeen aktivoidulla hiilellä se kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin noin 20 mlrksi tyhjössä. Tuote saostettiin lisäämällä 150 ml dietyyli-eetteriä, otettiin talteen suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä. Se kiteytettiin liuottamalla 100 ml:aan kiehuvaa dikloorimetaania ja saostamalla lisäämällä 100 ml dietyylieetteriä. Tällöin saatiin puhdasta metyyli-7-bentsamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karbok-sylaatti-l-oksidia (1,0 g; saanto 58,8 %).
N MR (CF3COOD) : 3,94, 4,00, 4,31, 4,37 (ABg, 2H, J 19 Hz); 4,14 (s, 3H); 4,44, 4,48, 4,55, 4,58 (ABq, 2H, J 11 Hz); 5,27 (d, 1H, J 4 Hz); 6,48 (d, 1H, J 4 Hz); noin 7,40 (m, 5H).
IR: 3270, 1790, 1723, 1713, 1645, 1520, 1027 cm"1.
e. Metyyli-3-bromimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-kefem- 4-karboksylaatti-l-oksidi__ valmistettiin samalla tavoin 33 %:n saannolla bromaa-malla metyyli-3-metyyli-7-fenoksiasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidi. Yhdiste puhdistettiin kromato-graafisesti piioksidigeelillä käyttäen eluoimisaineena 10 %:sta asetonia dikloorimetaanissa.
N MR (DMSO-D6) : 3,82, 3,89, 4,01, 4,08 (ABq, 2H, J<1 ja 18,5 Hz); 3,88 (s, 3H); 4,51, 4,54, 4,60, 4,64 (ABq, 2H, J 10 Hz); 5,09 (dd, 1H, J <1 ja 5 Hz); 6,13 (dd, 1H, J 5 ja 9,5 Hz); 6,97-7,05, 7,32-7,37 (m, 5H); 8,24 (d, 1H, J 9,5 Hz).
IR: 3390, 1790, 1736, 1730, 1700, 1530, 1250, 1233, 1024 cm f. Metyyli-3-bromimetyyli-7-formamido-3-kefem-4- karboksylaatti-l-oksidi__ valmistettiin 21 %:n saannolla bromaamalla metyyli-7-formamido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia käyttäen samaa menetelmää, joka on kuvattu edellä koh-
II
13 71 938 dassa d. valmistettaessa metyyli-7-bentsamido-3-bromi-metyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia.
NMR (DMS0-D6): 3,81, 3,86, 3,99, 4,06 (ABq, 2H, J 19 Hz); 3,89 (s, 3H); 4,51, 4,55, 4,65, 4,68 (ABq, 2H, J 10 Hz); 5,06 (d, 1H, J 5 Hz); 6,06 (dd, 1H, J 5 ja 9,5 Hz); 8,23 (s, 1H); 8,50 (d, 1H, J 9,5 Hz).
IR: 3280, 1780, 1725, 1645, 1530, 1038 cm"1.
Keksinnön mukaista menetelmää kuvataan seuraavassa muutamien esimerkkien avulla. Silylointi suoritettiin typ-pikehässä ja bromaaminen säteilyttämällä 150 W volf-ramlampun avulla ellei muuta ole mainittu.
Esimerkki 1
Suspensioon, jossa oli 356 mg (1,02 mmoolia) 3-metyyli- 7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksi-dia 10 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, ja jota pidettiin typpikehässä ja sekoitettiin magneettisesti, lisättiin heksametyylidisilatsaania (0,15 ml; 0,72 mmoolia).
Kun oli sekoitettu 3 tuntia lämpötilassa 40-45°C, saatiin kirkas, hieman kellertävä liuos.
Tähän liuokseen lisättiin samalla jääkylvyn avulla jäähdyttäen 30 ml 1,2-dikloorietaania ja tämän jälkeen 61 mg (0,63 mmoolia) amidosulfonihappoa.
Kun oli sekoitettu 15 min, lisättiin N-bromimeripihka-happoimidiä (249 mg; 1,40 mmoolia) ja seosta säteilytet-tiin 150 W volframlampun avulla 1/2 tuntia. Seos oli tällöin samea.
Reaktioseoksesta (48,90 g) otettiin näyte (3,20 g) ja esteröitiin lisäämällä se ylimäärin käytettyyn dietyyli- 14 71 938 eetterissä olevaan diatsometaaniin, joka sisälsi noin 10 % metanolia. Kun typpeä ei enää kehittynyt, hajotettiin ylimääräinen diatsometaani lisäämällä etikkahappoa ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin asetoniin ja liuoksen tilavuus säädettiin 50 ml:ksi. Tässä liuoksessa olevan metyyli-3-bromimetyyli-7-fenyy-liasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin väkevyys määrättiin HPLC-analyysillä edellä kuvatulla tavalla ja sen todettiin olevan 0,31 mg/ml.
Näistä arvoista laskettiin 3-bromimetyyli-7-fenyyli-asetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saannoksi 53 %.
Esimerkit 2-6 Käytetty menetelmä oli sama kuin esimerkissä 1 kuvattu, so. 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyyli-happo-l-oksidin (I) silylointi suoritettiin 10 ml:ssa 1,2-dikloorietaania käyttäen 0,72 mmoolia heksametyyli-disilatsaania, liuos laimennettiin 1,2-dikloorietaa-nilla noin 40 mlrksi, lisättiin amidosulfonihappoa ja bromaus suoritettiin jääkylvyn lämpötilassa käyttäen taulukossa I esitettyjä bromausaineita, jossa taulukossa on esitetty myös muita yksityiskohtia.
Il 15 71938
O
P
G C(1° LO LT) CO (N (N
to ld ld uo to in i g •p x >1 -H CM CM (N *3* Ή tO CM \ \ \ \ ή en -—. I—I r—t I—) I—t d) *H XI (—f
W +J I
rH ^ —.
oo o ^ o --. I - -H co uo
G Q) O 1—I LD ·Η V
•H -H £ w >1 “ 6 r-l <—I TO *P I>i f—f tO '—1 ο -Η το -P -P ^ (0
0 £ ICO) -P -P
g -H UO -H £ CM X TO
£ I * ·Η -H I G Ή ^ ·Ρ in Ο το ·Η -h £
r—1 I -P I G O G
(l) G •HG'TOP -P
G G £ G - G Qj <1) •H -P O TO -H G tn
G U-t P >ι I TO X G
tn -H -G -G -H -H -H *H
G £~-HI £<H £— £
H G O co TO -P OO O Ό O
g G ID I i—I Pm p LD p O O Λ-Γ0>ιΛ4-ΐΛ*Λ
a: P I H * >i I G I H I
X Λ Z'-rP-pmm^·— z;
P
i—I
P G K G -H n ΕηήΟ r~ id ro I" r-' O CO Li-) UO ID in m 0 2
§ CM O O O O O
ffi
G
Ai — h JO uo m ^ ro cm G ^
H
-P G
G H Lto LT) LD m LD
H -h ^ co co rr o -p u
Ή :0 O I I I I I
> CP'-' i—t g o o o o o -h :g co co rr ·μ·
m rH
G M
•p I
>H m :G cm o o cm o O-P-Po o o o o OTO-P - -· v * v
f JO 0) —I i—I i—I i—I i—I
>1 -p
-H
Ai
| Ai CM CO Ό1 UO CO
•H i-l en Φ W £ 71938 16
Esimerkki 7
Seosta, jossa oli 370 mg (1,06 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia, 10 ml dikloorimetaania ja 0,14 ml (0,67 mmoolia) heksa-metyylidisilatsaania, sekoitettiin ja kuumennettiin palautus j äähdyttäen typpikehässä 2,5 h.
Saatuun hieman sameaan liuokseen lisättiin amidosulfo-nihappoa (50 mg; 0,52 mmoolia) ja bromaus suoritettiin jääkylvyn lämpötilassa 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bro-mausaineena N-bromi-3,3-dimetyyliglutarimidiä (330 mg; 1,50 mmoolia).
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 48 %.
Esimerkki 8
Heksametyylidisilatsaania (0,15 ml; 0,72 mmoolia) lisättiin suspensioon, jossa oli 350 mg (1,00 mmoolia) 3-me-tyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 10 ml:ssa 1,2-dikloorietaania.
Kirkas liuos, joka saatiin 2 tunnin pituisen sekoittamisen jälkeen lämpötilassa 40-45°C, jäähdytettiin jää-kylvyllä ja laimennettiin 30 ml:11a 1,2-dikloorietaania. Kun oli lisättu 82 mg (0,50 mmoolia) trikloori-etikkahappoa, suoritettiin bromaus tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 292 mg (1,64 mmoolia) N-bromimeripih-kahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 45 %.
II
Esimerkki 9 368 mg (1,06 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3- 17 71938 kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia silyloitiin 122 mg:11a (0,76 mmoolia) heksametyylidisilatsaania 25 ml:ssa di-kloorimetaania palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan.
Saatuun kirkkaaseen, hieman kellertävään liuokseen lisättiin 0,09 mmoolia bromivetyhappoa (7 ml; 0,013 mo-laarista bentseeniliuosta) ja liuos laimennettiin dikloo-rimetaanilla 40 ml:ksi ja jäähdytettiin jääkylvyn avulla.
Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bro-mausaineena 283 mg (1,60 mmoolia) N-bromimeripihkahap-poimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 47 %.
Esimerkki 10 349 g (1,00 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia suspendoitiin 10 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja silyloitiin lisäämällä 0,23 ml (1,05 mmoolia) heksametyylidisilatsaania ja sekoitettiin lämpötilassa 30-35°C 1 1/2 tuntia.
Jäähdyttämisen jälkeen jääkylvyn avulla lisättiin 0,02 ml (0,3 mmoolia) metaanisulfonihappoa ja tämän jälkeen 167 mg (0,94 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä. 15 minuutin pituisen säteilyttämisen jälkeen lisättiin toinen erä N-bromimeripihkahappoimidiä (152 mg; 0,85 mmoolia) ja säteilyttämistä jatkettiin 1 1/2 tuntia.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido- 3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saannon todettiin olevan 52 %.
18 71 938
Esimerkki 11 350 mg (1 mmooli) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-ke-fem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 10 mlrssa 1,2-dikloori-etaania silyloitiin 308 mg:lla (1,51 mmoolia) Ν,Ν'-bis-(trimetyylisilyyli)ureaa sekoittamalla lämpötilassa 30°C 2 tuntia typpikehässä. Seos laimennettiin 40 ml:ksi 1,2-dikloorietaanilla ja jäähdytettiin jääkylvyn avulla. Sitten lisättiin trifluorietikkahappoa (0,12 ml; 1,56 mmoolia).
Bromaus suoritettiin 1 1/4 tunnin kuluessa käyttäen 290 mg (1,63 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä bro-mausaineena, jolloin saatiin 43 %:n saannolla triraetyy-lisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem- 4-karboksylaatti-l-oksidia.
Esimerkki 12 350 mg (1,00 mmoolia) 3-metyyli-7-fenvyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia silyloitiin 315 mg:11a (1,54 mmoolia) N,N1-bis(trimetyylisilyyli)ureaa esimerkissä 11 kuvatulla tavalla.
Jäähdyttämisen jälkeen jääkylvyn avulla ja kun reaktio-seos oli laimennettu 40 ml:ksi 1,2-dikloorietaanilla lisättiin 0,11 ml (1,70 mmoolia) metaanisulfonihappoa.
Bromaus suoritettiin esimerkissä 11 kuvatulla tavalla käyttäen bromausaineena 290 mg (1,63 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä .
Saanto 43 % trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyli-asetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia.
II
Esimerkki 13 370 mg (1,06 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3- 19 71 938 kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia silyloitiin 303 mg:lla (1,48 mmoolia) N,N'-bis (trimetyylisilyyli)ureaa 40 mlrssa 1,2-dikloorietaania sekoittamalla typpikehäs-sä lämpötilassa 30°C 1 1/2 tuntia. Saatu hieman kellertävä liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja siihen lisättiin metaanisulfonihappoa (0,98 ml; 1,50 mmoolia).
Bromaus suoritettiin 3/4 tunnin kuluessa käyttäen 230 mg (0,80 mmoolia) 1,3-dibromi-5,5-dimetyylihydantoiinia bromausaineena.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 45 %.
Esimerkki 14 363 mg (1,04 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia suspendoitiin 20 ml:aan 1,2-dikloorietaania. Sitten lisättiin Ν,Ν'-bis-(trimetyylisilyyli)ureaa (304 mg; 1,49 mmoolia) ja seosta sekoitettiin typpikehässä lämpötilassa 25°C 3 tuntia. Hieman sameaan liuokseen lisättiin 1,2-dikloorietaania (20 ml).
Seos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja siihen lisättiin 0,98 ml (1,50 mmoolia) metaanisulfonihappoa.
Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen 360 mg (1,59 mmoolia) N-bromiftaali-imidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 48 %.
Esimerkki 15
Suspensioon, jossa oli 351 mg (1,01 mmoolia) 3-metyyli- 7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 20 7 1 9 3 8 20 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin dietyyli-trimetyy-lisilyyli-triraetyylisilyylifosfori-imidaattia (600 mg; 2,2 mmoolia). Kun oli sekoitettu 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa, saatiin kirkas liuos. Sitten lisättiin amido-sulfonihappoa (210 mg; 2,2 mmoolia) ja liuoksen tilavuus saatettiin 40 ml:ksi dikloorimetaania lisäämällä.
Liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla, jonka jälkeen bromaus suoritettiin tunnin kuluessa käyttäen bromaus-aineena 320 mg (1,80 mmoolia) N-bromimeripihkahappo-imidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 52 %.
Esimerkki 16
Seosta, jossa oli 349 mg (1,00 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia, 10 ml 1,2-dikloorietaania ja 0,15 ml (0,6 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpikehässä 1 3/4 tuntia, jonka jälkeen saatiin kirkas keltainen liuos. Sitten lisättiin 112 mg (1,15 mmoolia) amidosulfonihappoa ja 30 ml 1,2-dikloorietaania ja saatu seos jäähdytettiin jääkylvyn avulla.
Bromaus suoritettiin tunnin kuluessa käyttäen bromaus-aineena 328 mg (1,84 mmoolia) N-bromimeripihkahappo-imidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 48 %:n saannolla.
Esimerkki 17
Suspensioon, jossa oli 370 mg (1,06 mmoolia) 3-metyyli- 21 71938 7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-1-oksidia 25 mlrssa palautusjäähdytettyä dikloorimetaania, lisättiin 152 mg (0,75 mmoolia) Ν,Ο-bis(trimetyylisilyy-li)asetamidia.
Kirkas liuos, joka saatiin 1/4 tunnin palautusjäähdyttä-misen jälkeen, laimennettiin 40 mlrksi dikloorimetaanil-la ja jäähdytettiin jääkylvyn avulla.
Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen 310 mg (1,74 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä bromausai-neena.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 48 %:n saannolla.
Esimerkki 18
Suspensioon, jossa oli 3-metyyli-7-fenyy1iasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia (360 mg; 1,03 mmoolia) 25 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin N,0-bis(tri-metyylisilyyli)trifluoriasetamidia (187 mg; 0,73 mmoolia) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia.
Saatu kirkas liuos laimennettiin dikloorimetaanilla 40 mlrksi ja tähän lisättiin 200 mg (2,04 mmoolia) ami-dosulfonihappoa. Tällöin saatiin sakka. Seos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromattiin käyttäen 262 mg (1,47 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä säteilyttä-mällä samalla seosta 30 min.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 44 %:n saannolla.
71 938 22
Esimerkki 19 409 mg (1,18 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 25 ml:ssa dikloorime-taania silyloitiin 354 mg:an kanssa (1,78 mmoolia) N-metyyli-N-trimetyylisilyylitrifluoriasetamidia sekoittamalla huoneen lämpötilassa 45 min.
Sitten lisättiin amidosulfonihappoa (50 mg; 0,51 mmoolia) ja seos jäähdytettiin jääkylvyn avulla.
Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bro-mausaineena N-bromimeripihkahappoimidiä (292 mg; 1,64 mmoolia).
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 49 %:n saannolla.
Esimerkki 20
Sekoitettaessa seosta, jossa on 361 mg (1,03 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem^-karboksyylihappo-l-oksidia ja 208 mg (1,43 mmoolia) N-metyyli-N-trimetyy-lisilyyliasetamidia 25 ml:ssa dikloorimetaania, 1 tunti huoneen lämpötilassa saatiin kirkas liuos. Sitten lisättiin amidosulfonihappoa (150 mg; 1,53 mmoolia) ja seoksen tilavuus saatettiin noin 40 ml:ksi lisäämällä dikloorimetaania .
Seos jäähdytettiin jääkylvyssä ja bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena N-bromimeripihkahappoimidiä (280 mg; 1,57 mmoolia).
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 48 %.
tl 23 71938
Esimerkki 21 366 mg (1,05 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia silyloitiin 1 tunti huoneenlämpötilassa sekoittamalla sitä 25 ml:ssa dikloo-rimetaania 208 mg:an (1,43 mmoolia) kanssa N-metvyli-N-trimetyylisilyyliasetamidia.
Saatu kirkas liuos jäähdytettiin jääkylvyssä ja bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 282 mg (1,58 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyy1isilyyli-3-bromimetyyli-7-fenvyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 44 %.
Esimerkki 22
Seosta, jossa oli 397 mg (1,14 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia, 243 mg (1,28 mmoolia) N,N-bis(trimetyylisilyyli)form-amidia ja 25 ml dikloorimetaania, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 2 1/2 tuntia, jonka jälkeen saatiin keltainen kirkas liuos. Tähän lisättiin dikloorimetaania (15 ml) ja amidosulfonihappoa (250 mg; 2,6 mmoolia).
Seos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 306 mg (1,71 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 49 %.
Esimerkki 23
Palautusjäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 359 mg (1,03 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 25 mltssa dikloorimetaania lisättiin N-trimetyylisilyyliasetamidia (189 mg; 1,45 mmoolia).
24 71 9 3 8
Kirkas liuos joka saatiin 3/4 tunnin pituisen palautus-jäähdyttämisen jälkeen, jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja laimennettiin 40 ml:ksi dikloorimetaanilla.
Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bro-mausaineena 287 mg (1,61 mmoolia) N-bromimeripihkahappo-imidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 46 %:n saannolla.
Esimerkki 24 342 mg (0,98 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia suspendoitiin 25 ml:aan dikloorimetaania ja tätä seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen. Sitten lisättiin N-trimetyylisilyyli-asetamidia (157 mg; 1,20 mmoolia) ja kuumentamista palautus j äähdyttäen jatkettiin 3/4 tuntia. Saatuun kirkkaaseen värittömään liuokseen lisättiin amidosulfonihappoa (50 mg; 0,51 mmoolia) ja seos laimennettiin 40 mlrksi dikloorimetaanilla. Jään avulla jäähdytetty liuos bro-mattiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 280 mg (1,57 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 49 %:n saannolla .
Esimerkki 25
Palautusjäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 329 mg (0,95 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 25 mi:ssa dikloorimetaania, lisättiin 298 mg (2,27 mmoolia) N-trimetyylisilyyli-asetamidia. 15 minuutin kuluttua saatiin kirkas väritön liuos.
li 25 71 938
Kuumentamista palautusjäähdyttäen jatkettiin vielä 30 min, jonka jälkeen lisättiin 300 mg (3,06 mmoolia) amidosulfonihappoa.
Seos laimennettiin dikloorimetaanilla 40 ml:ksi ja jäähdytettiin jääkylvyn avulla.
Bromaus suoritettiin tunnin kuluessa käyttäen bromaus-aineena 280 mg (1,57 mmoolia) N-bromimeripihkahappo-imidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kef em-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 50 : n saannol la.
Esimerkki 26
Suspensioon, jossa oli 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia (363 mg; 1,04 mmoolia) 25 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin bis(trimetyy-lisilyyli)sulfaattia (59 mg; 0,25 mmoolia) ja heksametyy-lidisilatsaania (78 mg; 0,48 mmoolia) huoneen lämpötilassa. Kirkas liuos saatiin 10 minuutin kuluessa. Tämä laimennettiin dikloorimetaanilla 40 ml:ksi ja jäähdytettiin jääkylvyn avulla. Sitten lisättiin amidosulfonihappoa (100 mg; 1,02 mmoolia) ja bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena N-bromimeri-pihkahappoimidiä (302 mg; 1,70 mmoolia).
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 42 %:n saannolla.
Esimerkki 27 N-trimetyylisilyylikaprolaktaamia (255 mg; 1,36 mmoolia) lisättiin palautusjäähdytettyyn suspensioon, jossa oli
_________ — TTT
26 71 9 38 360 mg (1,03 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 25 ml:ssa dikloori-metaania. Kirkas väritön liuos saatiin 2 minuutin kuluessa. Kuumentamista palautusjäähdyttäen jatkettiin vielä 25 min ja liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja laimennettiin 40 ml:ksi dikloorimetaanilla. Sitten lisättiin amidosulfonihappoa (150 mg; 1,53 mmoolia) ja bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 299 mg (1,68 mmoolia) N-bromimeripihka-happoimidiä. Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyy-liasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 51 %.
Esimerkki 28
Suspensioon, jossa oli 404,3 mg (1,16 mmoolia) 3-metyy-li-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 40 mlrssa dikloorimetaania ja jota pidettiin palautusjäähdytyslämpötilassa, lisättiin N-trimetyyli-silyyliftaali-imidiä (426,1 mg; 1,95 mmoolia). 1 tunnin kuluttua saatiin kirkas, vaaleankeltainen liuos.
Tämä liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla, siihen lisättiin 329,6 mg (1,85 mmoolia) N-bromimeripihkahappo-imidiä ja seosta säteilytettiin 1/2 tunnin ajan. Tämän ajan kuluttua oli muodostunut jonkin verran sakkaa.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 46 %.
Esimerkki 29
Palautus jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 4 4 5,2 mc; (1,28 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyli-asetamido-3-kefem- 4-karboksyylihappo-l-oksidia 40 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin N-trimetyylisilyylimeripihkahappoimidiä 27 719 38 (333,4 mg; 1,95 mmoolia).10 minuutin kuluttua saatiin kirkas liuos. Tämä jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromattiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 318,5 mg (1,79 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 48 %.
Esimerkki 30
Kirkas liuos, joka saatiin sen jälkeen kun oli kuumennettu palautusjäähdyttäen suspensiota, jossa oli 371,8 mg (1,07 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem- 4-karboksyylihappo-l-oksidia ja 284,7 mg (1,65 mmoolia) N-trimetyylisilyylidiasetamidia 40 ml:ssa dikloorime-taania, 5 min, jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromattiin 1/2 tuntia käyttäen 290,2 mg (1,63 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyy1isilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 47 %.
Esimerkki 31
Palautusjäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 347 mg (1,00 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 25 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin N-trimetyylisilyyliheksahydroftaali-imidiä (340 mg; 1,5 mmoolia). Kun oli kuumennettu palautusjääh-dyttäen 50 min, lisättiin toinen erä N-trimetyylisilyyliheksahydrof taali- imidiä (340 mg; 1,5 mmoolia). Kirkas liuos, joka saatiin 10 min pituisen kuumentamisen jälkeen palautusjäähdyttäen, laimennettiin dikloorimetaa-nilla noin 40 ml:ksi, jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromattiin sitten tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 260 mg (1,46 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
28 71 9 38
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3- kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 45 %.
Esimerkki 32
Palautusjäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 359 mg (1,03 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 25 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 151 mg (0,48 mmoolia) trimetyylisilyyli-bis-(trimetyylisilyyli)amidosulfonaattia ja kuumentamista palautusjäähdyttäen jatkettiin 2 tuntia. Saatu liuos laimennettiin 40 ml:ksi dikloorimetaanilla ja jäähdytettiin jääkylvyn avulla. Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 290 mg (1,67 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 45 %.
Esimerkki 33 367 mg (1,05 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia suspendoitiin 25 ml:aan dikloorimetaania. Seos kuumennettiin palautus-jäähdytyslämpötilaan ja siihen lisättiin heksametyyli-disilatsaania (85 mg; 0,53 mmoolia). 2 tunnin pituisen kuumentamisen jälkeen palautusjäähdyttäen lisättiin trimetyylisilyyli-trimetyylisilyyliamidosulfonaattia (36 mg; 0,15 mmoolia) ja kuumentamista palautusjäähdyttäen jatkettiin vielä 2 tuntia.
Saatu hieman samea liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 277 mg (1,56 mmoolia) N-bromimeripihka- happoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-
II
29 71 938 kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 49 %:n saannolla .
Esimerkki 34
Seosta, jossa oli 421 mg (1,21 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia, 97,6 mg (0,60 mmoolia) heksametyylidisilatsaania ja 88,2 mg (0,47 mmoolia) N-trimetyylisilyylikaprolaktaa-mia 25 ml:ssa dikloorimetaania, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 1 tunti. Saatu kirkas liuos laimennettiin 40 mlrksi dikloorimetaanilla ja jäähdytettiin jääkylvyn avulla. Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 345 mg (1,94 mmoolia) N-bromimeri-pihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-l-kef em-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 45 %:n saannolla .
Esimerkki 35
Palautusjäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 375 mg (1,08 mmoolia) 3-metyvli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 25 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 87 mg (0,54 mmoolia) heksametyylidisilatsaania ja 80 mg (0,43 mmoolia) N-trimetyylisilyylikapro-laktaamia. Kirkasta liuosta, joka saatiin 3/4 tunnin pituisen kuumentamisen jälkeen palautusjäähdyttäen, kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä 1/2 tuntia, laimennettiin dikloorimetaanilla noin 40 ml:ksi ja siihen lisättiin trifluorietikkahappoa (10 mg; 0,09 mmoolia).
Liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromattiin 310 mg;11a (1,74 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä 1/2 tunnin kuluessa.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-f enyyliasetamido-3- kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 48 %.
30 7 1 9 3 8
Esimerkki 36
Liuokseen, jossa oli 0,78 g (2,87 mmoolia) 1,3-bis-(trimetyylisilyyli)-5,5-dimetyylihydantoiinia 25 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin 0,70 g (2 nunoolia) 3-metyy-li-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-ok-sidia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1/2 tuntia. Saatu kirkas, vaaleankeltainen liuos laimennettiin noin 50 ml:ksi dikloorimetaanilla ja jäähdytettiin jääkylvyn avulla.
Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bro-mausaineena 0,57 g (3,2 mmoolia) N-bromimeripihkahappo-imidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 45 %.
Esimerkki 37
Suspensioon, jossa oli 350 mg (1 mmooli) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 40 mlrssa klooribentseeniä, lisättiin N-metyyli-N-tri-metyylisilyylitrifluoriasetamidia (0,3 ml; 1,6 mmoolia) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Saatu silyyliesteri liukeni huonosti liuottimeen alhaisissa lämpötiloissa. Bromaus käyttäen 290 mg (1,63 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä aloitettiin tämän johdosta huoneen lämpötilassa, mutta seos jäähdytettiin lämpötilaan 0° 15 min kuluessa.
1/2 tunnin pituisen säteilyttämisen jälkeen bromaus oli tapahtunut täydellisesti.
Il
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3- kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 43 %.
31 — 71938
Esimerkki 38 N-metyyli-N-trimetyylisilyylitrifluoriasetamidia (0,3 ml; 1,6 mmoolia) lisättiin huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa oli 354 mg (1,02 mmoolia) 3-metyyli-7-fe-nyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 40 ml:ssa o-diklooribentseeniä. 15 minuutin pituisen sekoittamisen jälkeen lisättiin 20 ml o-diklooribentseeniä ja bromaus suoritettiin esimerkissä 37 kuvatulla tavalla käyttäen bromausaineena 310 mg (1,74 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä. Säteilyttämistä jatkettiin 80 min.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 45 %:n saannolla .
Esimerkki 39 40 ml:aan etyyliasetaattia lisättiin 358 mg (1,03 mmoo-lia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyyli-happo-l-oksidia ja 420 mg (1,67 mmoolia) trimetyylisi-lyyli-trimetyylisilyyliamidosulfonaattia ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 40°C 3/4 tuntia. Saatu kirkas liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 290 mg (1,63 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 57 %:n saannolla.
Esimerkki 40
Seosta, jossa oli 349 mg (1,00 mmoolia) 3-metyyli-7- 32 7 1 9 3 8 fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-1-oksidia, 420 mg (1,67 mmoolia) trimetyylisilyyli-trimetyylisi-lyyliamidosulfonaattia ja 40 ml etyyliformaattia, sekoitettiin lämpötilassa 40°C 3/4 tuntia, jonka jälkeen saatiin kirkas liuos, joka sisälsi raskaan sakan. Tämä jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin 290 mg (1,63 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
5 minuutin pituisen säteilyttämisen jälkeen seos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja sitä säteilytettiin vielä 25 min.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 52 %:n saannolla.
Esimerkki 41
Suspensioon, jossa oli 355 mg (1,02 mmoolia) 3-metyyli- 7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksi-dia 10 ml:ssa 1,2-dikloorietaania ja jota pidettiin lämpötilassa 40°C, lisättiin 0,15 ml (0,72 mmoolia) heksametyylidisilatsaania. Kun oli sekoitettu tässä lämpötilassa 2 tuntia, saatiin kirkas liuos, johon lisättiin 30 ml 1,2-dikloorietaania.
Liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 293 mg (1,65 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 42 %:n saannolla .
Esimerkki 42 403 mg (1,16 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia silyloitiin 25 ml:ssa dikloorimetaania 126 mg :11a (0,78 mmoolia) heksametyyli- i 33 71 938 disilatsaania kuumentamalla palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Saatu liuos laimennettiin dikloorimetaanilla 40 mltksi ja jäähdytettiin jääkylvyn avulla. Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen 266 mg (0,93 mmoolia) 1,3-dibromi-5,5-dimetyylihydantoiinia bromaus-aineena.
Saanto 42 % trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyli-asetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia.
Esimerkki 43
Seosta, jossa oli 394 mg (1,08 mmoolia) 3-metyyli-7-fenoksiasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia ja 208 mg (0,86 mmoolia) trimetyylisilyyli-trimetyyli-silyyliamidosulfonaattia 25 ml:ssa dikloorimetaania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Saatu kirkas suspensio jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja laimennettiin dikloorimetaanilla noin 40 mlrksi-
Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bro-mausaineena 289 mg (1,62 mmoolia) N-bromimeripihkahap-poimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 41 %:n saannolla .
Esimerkki 44 374 mg (1,03 mmoolia) 3-metyyli-7-fenoksiasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia silyloitiin 159 mg:lla (0,78 mmoolia) trimetyylisilyyli-trimetyylisilyy-likarbamaattia kuumentamalla palautusjäähdyttäen 25 mltssa dikloorimetaania 4 tuntia. Sitten lisättiin 150 mg (1,53 mmoolia) amidosulfonihappoa, liuos laimennettiin 40 ml:ksi dikloorimetaanilla, jäähdytettiin 34 7 1 9 3 8 jääkylvyn avulla ja bromaus suoritettiin käyttäen 261 mg (1/46 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä 1/2 tunnin kuluessa.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 47 %.
Esimerkki 45
Suspensioon, jossa oli 396,6 mg (1,54 millimoolia) 7-formamido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksi-dia 40 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin 162 mg (1,0 mmoolia) heksametyylidisilatsaania ja 5,4 mg (0,08 mmoolia) imidatsolia palautusjäähdytyslämpötilassa. Kun oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 3/4 tuntia, saatiin kirkas, hieman kellertävä liuos. Sitten lisättiin amido-sulfonihappoa (100 mg; 1,02 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen jääkylvyn avulla suoritettiin bromaus lisäämällä 336,2 mg (1,89 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
1 tunnin pituisen säteilyttämisen jälkeen lisättiin toinen erä N-bromimeripihkahappoimidiä (100 mg; 0,56 mmoolia) ja säteilyttämistä jatkettiin vielä 1/2 tuntia.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-formamido-3-kefem- 4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 58 %.
Esimerkki 46
Suspensioon, jossa oli 280,7 mg (1,09 mmoolia) 7-form-amido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 40 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin 325 mg (1,63 mmoolia) N-metyyli-N-trimetyylisilyylitrifluoriaset-amidia huoneen lämpötilassa ja seosta sekoitettiin 1/2 tuntia, jonka jälkeen saatiin melkein kirkas liuos.
Tämä jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja siihen lisättiin 69,5 mg (0,71 mmoolia) amidosulfonihappoa.
Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bro- 35 71 9 3 8 mausaineena 275,8 mg (1,55 mmoolia) N-bromimeripihka-happoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-formamido-3-kefem- 4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 52 %.
Esimerkki 47
Palautusjäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 312 mg (1,21 mmoolia) 7-formamido-3-metyyli-3-kefem-4-karbok-syylihappo-l-oksidia 25 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin trimetyylisilyyli-trimetyylisilyylikarbamaattia (241 mg; 1,18 mmoolia) ja kuumentamista palautusjäähdyttäen jatkettiin 4 tuntia.
Saatuun liuokseen lisättiin amidosulfonihappoa (150 mg; 1,53 mmoolia) ja 15 ml dikloorimetaania. Seos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromaus suoritettiin tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 269 mg (1,51 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-formamido-3-kefem- 4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 49 %.
Esimerkki 48
Kiehuvaan seokseen, jossa oli 317 mg (1,23 mmoolia) 7-formamido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 25 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin 71,4 mg (0,30 mmoolia) bis(trimetyylisilyyli)sulfaattia ja 91,6 mg (0,57 mmoolia) heksametyylidisilatsaania. 15 minuutin kuluttua saatiin kirkas väritön liuos. Tätä liuosta sekoitettiin 2 tuntia, siihen lisättiin dikloorimetaania liuoksen laimentamiseksi 40 mlrksi, ja saatu liuos jäähdytettiin sitten jääkylvyn avulla ja bro-mattiin 1/2 tunnin kuluessa 246 mg:11a (1,38 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-formamido-3-kefem- 4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 50 %.
36 71938
Esimerkki 49
Suspensiota, jossa oli 357,6 mg (1,39 mmoolia) 7-form-amido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 40 mlrssa dikloorimetaania, kuumennettiin palautusjääh-dyttäen ja siihen lisättiin 359 mg (1,94 mmoolia) N-tri-metyylisilyylikaprolaktaamia. Kirkas väritön liuos saatiin 3 minuutin kuluessa. Tämä jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja siihen lisättiin 100 mg (1,02 mmoolia) amido-sulfonihappoa. Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 301,3 mg (1,69 mmoolia) N-bro-mimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-formamido-3-kefem- 4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 62 %.
Esimerkki 50
Palautusjäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 348 mg (1,04 mmoolia) 7-bentsamido-3-metyyli-3-kefem-4-karbok-syylihappo-l-oksidia 25 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin 114 mg (0,71 mmoolia) heksametyylidisilatsaania ja kuumentamista palautusjäähdyttäen jatkettiin 2 tuntia.
Kirkas, hieman värillinen liuos laimennettiin dikloori-metaanilla noin 40 mlrksi, lisättiin amidosulfonihappoa (50 mg; 0,51 mmoolia) ja liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla.
Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena N-bromimeripihkahappoimidiä (296 mg; 1,66 mmoolia).
Trimetyylisilyyli-7-bentsamido-3-bromimetyyli-3-kefem- li 37 71 938 4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 55 %:n saannolla. Esimerkki 51 339 mg (1,02 mmoolia) 7-bentsamido-3-metyyli-3-kefem- 4-karboksyylihappo-l-oksidia silyloitiin esimerkissä 50 kuvatulla tavalla. Laimentamisen jälkeen 40 ml:ksi lisättiin metaanisulfonihappoa (5 mg; 0,05 mmoolia).
Seos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena N-bromimeripihkahappoimidiä (289 mg; 1,62 mmoolia)
Trimetyylisilyyli-7-bentsamido-3-bromimetyyli-3-kefem- 4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 57 %.
Esimerkki 52
Suspensioon, jossa oli 353 mg (1,06 mmoolia) 7-bents-amido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-1-oksidia 25 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 207 mg (0,86 mmoolia) trimetyylisilyyli-trimetyylisilyyliamidosul-fonaattia ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 40°C 3 tuntia. Väritön, läpikuultava suspensio jäähdytettiin jääkylvyn avulla. Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena N-bromimeripihkahappoimidiä (277 mg; 1,56 mnoolia) .
Tr ime tyy 1 isi lyyli-7-bentsamido-3-bromime tyyli-3-k.efem- 4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 49 %.
Esimerkki 53
Suspensioon, jossa oli 335 mg (1,00 mmoolia) 7-bents-amido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 25 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin N-metyyli-N-tri-metyylisilyylitrifluoriasetamidia (279 mg; 1,40 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 10 min huoneen lämpötilassa. Saatiin kirkas, keltainen liuos. Tämä jäähdytettiin 38 7 1 9 3 8 jääkylvyn avulla. Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena N-bromimeripihkahappo-imidiä (253 mg; 1,42 mmoolia).
Trimetyylisilyyli-7-bentsamido-3-bromimetyyli-3-kefem- 4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 52 %:n saannolla.
Esimerkki 54
Suspensioon, jossa oli 409 mg (1,22 mmoolia) 7-bents-amido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 25 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 324 mg (1,63 mmoolia) N-metyyli-N-trimetyylisilyylitrifluoriaset-amidia. Kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 10 min, saatiin kirkas, hieman kellertävä liuos. Tämä laimennettiin 40 ml:ksi dikloorimetaanilla ja lisättiin ami-dosulfonihappoa (50 mg; 0,51 mmoolia). Tämä liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromattiin tunnin kuluessa käyttäen 301 mg (1,70 mmoolia) N-bromimeripihkahappo-imidiä.
Trimetyylisilyyli-7-bentsamido-3-bromimetyyli-3-kefem- 4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 59 %:n saannolla.
Esimerkki 55
Suspensioon, jossa oli 357,0 g (1,07 mmoolia) 7-bents-amido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 25 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin bis(trimetyyli-silyyli)sulfaattia (60,4 mg; 0,25 mmoolia) ja heksame-tyylidisilatsaania (80,3 mg; 0,50 mmoolia). Saatiin kirkas liuos kun oli sekoitettu 5 min huoneen lämpötilassa. Laimentamisen jälkeen 40 ml:ksi dikloorimetaanilla ja jäähdyttämisen jälkeen jääkylvyn avulla suoritettiin bromaus 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 295 mg (1,66 mmoolia) N-bromimeripihkahappo-imidiä.
li
Trimetyylisilyyli-7-bentsamido-3-bromimetyyli-3-kefem- 4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 60 %.
39 71 9 38
Esimerkki 56
Suspensioon, jossa oli 383 mg (1,14 mmoolia) 7-bents-amido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 25 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin N-trimetyylisilyy-liasetamidia (208 mg; 1,59 mmoolia). Kun oli sekoitettu 1 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa saatiin kirkas liuos, joka laimennettiin dikloorimetaanilla 50 ml:ksi. Sitten lisättiin amidosulfonihappoa (200 mg; 1,04 mmoolia) ja seos jäähdytettiin jääkylvyn avulla. Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausainee-na 310 mg (1,74 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-7-bentsamido-3-bromimetyyli-3-kefem- 4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 48 %.
Esimerkki 57
Suspensioon, jossa oli 349 mg (1,04 mmoolia) 7-bents-amido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 25 ml;ssa dikloorimetaania, ja joka oli kuumennettu palautusjäähdytyslämpötilaan, lisättiin 152 mg (0,74 mmoolia) trimetyylisilyyli-trimetyylisilyylikarbamaat-tia. 4 tunnin pituisen palautusjäähdyttämisen jälkeen saatiin kirkas liuos. Liuos laimennettiin n. 50 mltksi dikloorimetaanilla ja jäähdytettiin jääkylvyn avulla. Lisättiin amidosulfonihappoa (100 mg; 1,02 mmoolia) ja bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen 291 mg (1,63 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä bro-mausaineena.
Trimetyylisilyyli-7-bentsamido-3-bromimetyyli-3-kefem- 4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 55 %.
40 71938
Esimerkki 58 Lämpimään (40°C) suspensioon, jossa oli 353,3 mg (1,06 mmoolia) 7-bentsamido-3-metyyli-3-kefem-4-karbok-syylihappo-l-oksidia 40 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin heksametyylidisilatsaania (125 mg; 0,78 mmoolia) ja saatua seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 2 1/2 tuntia. Kirkas hieman kellertävä liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja siihen lisättiin 10-kamferi-sulfonihappoa (70 mg; 0,30 mmoolia). Bromaus suoritettiin 50 minuutin kuluessa käyttäen bromausaineena N-bromimeripihkahappoimidiä (287 mg; 1,61 mmoolia).
Trimetyylisilyyli-7-bentsamido-3-bromimetyyli-3-kefem- 4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 45 %.
Esimerkit 59 - 68 7-bentsamido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia (II) silyloitiin 50 ml:ssa palautusjäähdytettyä dikloorimetaania heksametyylidisilatsaanin avulla. Trimetyylisilyyliesterin liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla, lisättiin määrätty happomäärä ja bromaus suoritettiin käyttäen N-bromimeripihkahappoimidiä ja sätei-lyttämällä 150 W volframlampun avulla 1/2 tuntia. Muut yksityiskohdat on esitetty taulukossa II.
Il 41 71938 <#>
O
-P
C r-H ι—I CJV C3V rH N (N Γ0 Ν' I
3 VO VO Ν' U0 LO LO LT) LO Ν' U0
tO
en a
CQ
2 co oo co n vo o ν' Γ'-γ- tooo Γ' σν Γ' o σ\ σν νηνη •rH — ν ^ ^ ^ V V ·. V**
ι—I ι—I ι—Ιι—Ιι—I (N rH ι—I ι—I ι—I ι—I
0 Ο — a LO Ο Η Ο ο ~ a a υ CUK .—. O ro X o cn Κ — &, ro rH — O O O ffi Ο a 3 ο <ν a o o u ο ο ,— a —.a - a ν< υ n n υ - ν· 3 n· o o a n· a a ή οο >ι -h a '-ouoa vo νο υ — 4-> rH vo-. υ u vo-. u —. u — a —. o -PO U (N a CN Γ0 O O UO (N LO (NUO CJ LT) Ν’ — :3 O Ή cn O a a (N r-ι h ΟΉ O rH m r-! o
m g U * O O U - U' 2^2' a - a rH
H -H Elo CJ P ΙΟ | O | O | O VO i—I CN CJ
h rH'-'rj·'— te m n-'-' (N-- n — ν'— cj'—a a o
X
x ι 3 tn i~) Ή 3 E — to -na EH O a a a a o o o o ma r—ι . .-- -- % *. ^ ·. -.
>1 f0 1—I ι—I (N CN (N CN ro ΓΟ r—I r—I
Ή Λ! •H -H W 3 3
•rl 00 CNCNCO (N (Tl O 00 OO
i—ι oo co σν oo co oo co oo r-~ γ- o a - - ~ - -- - - - 0 Ω o ooo o o o o oo
g S
g a
H
M
:3 a a
3 Φ CN O a CN O N VO ro rH (N
•H +j ro (N ro cn N* ro rH ro oo r—ι en ^ — ·. -. ·. ·.
0 *rl ι—I ι—I r—I rH ι—I r-H ι—I ι—I ι—I rH
0 T3 1 Λ g > λ; I λ; σν o ι—ι cn ro n* a vo r~ oo
-ripin VOVOVO vo VO VO VO VOVO
en <u M g 71938 42
Esimerkki 69
Seosta, jossa oli 400,5 mg (1,20 mmoolia) 7-bentsamido- 3- metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia, 0,69 g (4,3 mmoolia) N-trimetyylisilyyliuretaania ja 20 mg bis(trimetyylisilyyli)sulfaattia 40 mlrssa dikloorime-taania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3/4 tuntia, jonka jälkeen saatiin kirkas liuos. Tämä jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromaus suoritettiin sen jälkeen kun oli lisätty 200 mg (2,04 mmoolia) amidosulfonihappoa käyttäen bromausaineena 325,3 mg (1,83 mmoolia) N-bro-mimeripihkahappoimidiä. Bromaus kesti 1/2 tuntia.
Trimetyylisilyyli-7-bentsamido-3-bromimetyyli-3-kefein- 4- karboksylaatti-l-oksidia saatiin 65 %:n saannolla.
Esimerkki 70 375 mg (1,88 mmoolia) N-metyyli-N-trimetyylisilyyli-trifluoriasetamidia lisättiin suspensioon, jossa oli 387,5 mg (1,16 mmoolia) 7-bentsamido-3-metyyli-3-kefem- 4-karboksyylihappo-l-oksidia 40 mlrssa bentseeniä, huoneen lämpötilassa. Kun oli sekoitettu 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa, saatiin kirkas keltainen liuos.
Tämä jäähdytettiin lämpötilaan 5°C ja bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 306,0 mg (1,72 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-7-bentsamido-3-bromimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidi saatiin 56 %:n saannolla.
Esimerkki 71 420 mg (1,21 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia silyloitiin sekoittamalla lämpötilassa 30°C 1,5 tuntia 60 mlrssa 1,2-di-kloorietaania käyttäen 1,0 g (4,3 mmoolia) N-trimetyy-lisilyylitriklooriasetamidia. Saatu hieman keltainen, li 43 71 938 melkein kirkas liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromaus suoritettiin 15 minuutin kuluessa käyttäen bro-mausaineena 250 mg (0,87 mmoolia) 1,3-dibromi-5,5-dime-tyylihydantoiinia. Bromausreaktion aikana säteilytet-tiin 520 W fluorisoivalla lampulla.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 48 %.
Esimerkki 72 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-1-oksidia (458 mg? 1,32 mmoolia) silyloitiin 40 ml:ssa dikloorimetaania käyttäen 397 mg (2,06 mmoolia) N-tri-metyylisilyylibentsamidia ja kuumentamalla palautusjääh-dyttäen 1/2 tuntia. Kirkas vaaleankeltainen liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen 378,5 mg (2,13 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä bromausaineena.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 42 %.
Esimerkki 73
Seosta, jossa oli 753 mg (2,16 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia, 785 mg (4,94 mmoolia) N-trimetyylisilyyli-2-oksatsoli-dinonia ja 70 ml dikloorimetaania, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 2 tuntia, jonka jälkeen saatiin kirkas, melkein väritön liuos. Tämä jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 624,5 mg (3,51 mmoolia) N-bro-mimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido- 44 71 938 3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 48 %:n saannolla.
Esimerkki 74
Kuumennettaessa 2 h palautusjäähdyttäen seosta, jossa oli 632,4 mg (1,82 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliaset-amido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia, 0,58 g (2,4 mmoolia) 1,3-bis(trimetyylisilyyli)hydantoiinia ja 50 ml dikloorimetaania, saatiin kirkas vaaleankeltainen liuos. Tämä jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromaus suoritettiin käyttäen 0,52 g (2,9 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin säteilytet-täessä seosta 1/2 tuntia 41 %:n saannolla.
Esimerkki 75 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihap-po-l-oksidia (263,4 mg; 0,76 mmoolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 256 mg (1,08 mmoolia) N-trimetyylisilyy-li-4-nitrobentsamidia 50 mlissa dikloorimetaania. Kirkas liuos joka saatiin sen jälkeen kun mainittua seosta oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 1 tunti, jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 194,4 mg (1,09 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä. Jonkin verran sakkaa oli muodostunut 20 minuutin pituisen sätei-lyttämisen jälkeen.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 44 %.
Esimerkki 76
Kirkas liuos, joka oli saatu sen jälkeen, kun seosta, li 45 71 938 jossa oli 389,7 mg (2,25 mmoolia) N-trimetyylisilyyli-2,2-dimetyylipropanamidia, 455,8 mg (1,31 mmoolia) 3- metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihap-po-l-oksidia ja 40 ml dikloorimetaania, oli kuumennettu palautusjäähdyttäen tunnin ajan, jäähdytettiin jää-kylvyn avulla. Tämän jälkeen bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 332,2 mg (1,87 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä. 20 minuutin pituisen säteilyttämisen jälkeen muodostui sakka.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 45 %.
Esimerkki 77
Heksametyylidisilatsaania (114 mg; 0,70 mmoolia) lisättiin palautusjäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 351 mg (1,01 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem- 4- karboksyylihappo-l-oksidia 5 ml:ssa dikloorimetaania. Kun oli lisätty 10 ml bentseeniä, jatkettiin kuumentamista palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Saatu hieman samea liuos laimennettiin 10 ml:11a dikloorimetaania ja 15 ml:11a bentseeniä. Sitten lisättiin amidosulfonihappoa (100 mg; 1,02 mmoolia) ja seos jäähdytettiin jääkyvlyn avulla. Bromaus suoritettiin käyttäen 280 mg (1,57 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 43 %:n saannolla sen jälkeen, kun seosta oli säteilytetty 1/2 tuntia.
Esimerkki 78
Suspensioon, jossa oli 348 mg (1,00 mmoolia) 3-metyyli- 7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 10 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin heksametyylidi- 46 71 938 silatsaania (81,5 mg; 0,51 mmoolia) ja bis (trimetyyli-silyyli)sulfaattia (62,6 mg; 0,26 mmoolia). Kirkas liuos, joka saatiin kun seosta oli kuumennettu palautus jäähdyttäen 30 min, laimennettiin 2 5 ml :11a etyyliasetaattia ja jäähdytettiin jääkylvyn avulla, jonka jälkeen bromaus suoritettiin tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 310 mg (1,74 mmoolia) N-bromimeripihka-happoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 40 %.
Esimerkki 79
Kirkas liuos, joka oli saatu sen jälkeen, kun seosta, jossa oli 350 mg (1,01 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyli-asetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia, 62,8 mg (0,25 mmoolia) bis(trimetyylisilyyli)sulfaattia, 81,7 mg (0,51 mmoolia) heksametyylidisilatsaania ja 10 ml dikloorimetaania, oli sekoitettu 1/2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, laimennettiin 30 ml :11a etyyli-formaattia ja jäähdytettiin jääkylvyn avulla. Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 300 mg (1,69 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä. Bromauksen aikana muodostui sakka.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 46 %.
Esimerkki 80
Typen annettiin poreilla sellaisen suspension lävitse, jossa oli 369 mg (1,06 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliaset-amido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 25 ml:ssa kuivaa bentseeniä, joka sisälsi 120 mg (0,74 mmoolia) heksametyylidisilatsaania, 2 tuntia lämpötilassa 40°C.
Il 71938 47
Saatuun geeliin lisättiin 30 ml dikloorimetaania ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 40°C 2 tuntia. Sitten lisättiin amidosulfonihappoa (100 mg; 1,02 mmoolia) ja seos jäähdytettiin lämpötilaan 10°C ja bromaus suoritettiin 90 minuutin kuluessa käyttäen bromausaineena 300 mg (1,70 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 46 %.
Esimerkki 81 355,9 mg (2,06 mmoolia) N-trimetyylisilyyli-2,2-dime-tyylipropanamidia lisättiin suspensioon, jossa oli 426,0 mg (1,22 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia seoksessa, jossa oli 40 ml dikloorimetaania ja 2 ml nitrobentseeniä, ja saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti. Saatu kirkas liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 336,6 mg (1,89 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä .
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 44 %.
Esimerkki 82 380,7 mg (1,09 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia silyloitiin kuumentamalla palautusjäähdyttäen 60 ml:ssa dikloorimetaania 320,5 mg:an (1,85 mmoolia) kanssa N-trimetyylisi-lyyli-2,2-dimetyylipropanamidia 1/2 tuntia. Kun oli lisätty 0,1 g (1 mmooli) amidosulfonihappoa, jäähdytettiin kirkas, hieman kellertävä liuos jääkylvyn avulla ja bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen 48 71 938 bromausaineena 291,4 mg (1,64 mmoolia) N-bromimeripih-kahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 44 %.
Esimerkki 83 352 mg (1,01 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia silyloitiin 40 mlrssa kloroformia lämpötilassa 60°C 1/2 tuntia käyttäen 0,28 g (1,8 mmoolia) N-trimetyylisilyyli-2,2-dimetyylipropan-amidia. Saatu kirkas vaaleankeltainen liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 0,24 g (1,35 mmoo-lia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 40 %.
Esimerkki 84
Kirkas liuos, joka oli saatu sen jälkeen, kun oli kuumennettu palautusjäähdyttäen seosta, jossa oli 357 mg (1,02 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia, 50 ml kloroformia ja 2 ml (noin 10 mmoolia) N-trimetyylisilyylimeripihkahappo-amidia, 1 1/2 tuntia, jäähdytettiin jääkylvyn avulla. Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 0,24 g (1,35 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 42 %.
Esimerkki 85 0,1 g (1 mmooli) amidosulfonihappoa lisättiin kirkkaa-
II
71938 49 seen liuokseen, joka oli saatu sen jälkeen, kun oli kuumennettu palautusjäähdyttäen seosta, jossa oli 571,8 mg (1,64 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia, 627,7 mg (2,31 mmoolia) 1,3-bis(trimetyylisilyyli)-5,5-dimetyylihydan-toiinia ja 50 ml dikloorimetaania, 1 tunti. Seos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 445,5 mg (2,50 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia saatiin 42 %:n saannolla .
Esimerkki 86 601,5 mg (1,73 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia silyloitiin kuumentamalla palautusjäähdyttäen 50 ml:ssa dikloorimetaania 1 tunti yhdessä 503 mg:an (2,61 mmoolia) kanssa N-trimetyylisilyylibentsamidia. Saatuun kirkkaaseen, hieman kellertävään liuokseen lisätttiin amidosulfonihap-poa (0,1 g; 1 mmooli). Jäähdyttämisen jälkeen jääkylvyn avulla suoritettiin bromaus 1/2 tunnin kuluessa käyttäen 464,8 mg (2,61 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 42 %.
Esimerkki 87
Kirkas liuos, joka saatiin kuumennettaessa palautus-jäähdyttäen seosta, jossa oli 40 ml dikloorimetaania, 608,7 mg (1,75 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia ja 450 mg (2,83 mmoolia) N-trimetyylisilyyli-2-oksatsolidonia, 2 tuntia, 50 71938 jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja siihen lisättiin amidosulfonihappoa (0,1 g; 1 mmooli) . Bromaus suoritettiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 469 mg (2,63 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 46 %.
Esimerkki 88 352 mg (1,01 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia lisättiin liuokseen, jossa oli 0,45 g (2,0 mmoolia) N-trimetyylisilyy-libentseenisulfonamidia 70 ml:ssa dikloorimetaania. 1/2 tunnin pituisen kuumentamisen jälkeen palautusjäähdyt-täen saatiin hieman samea liuos. Sitten lisättiin vielä N-trimetyylisilyylibentseenisulfonamidia (0,42 g; 1,8 mmoolia) ja kuumentamista palautusjäähdyttäen jatkettiin 1/2 tuntia. Saatu kirkas vaaleankeltainen liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromaus suoritettiin tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 0,26 g (1,46 mmoolia) N-bromiraeripihkahappoimidiä.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 44 %.
Esimerkki 89 0,1 g (1 mmooli) amidosulfonihappoa lisättiin kirkkaaseen liuokseen, joka oli saatu palautusjäähdyttämällä 75 ml dikloorimetaania, joka sisälsi 0,76 g (3,3 mmoolia) N-trimetyylisilyylibentseenisulfonamidia ja 350 mg (1,0 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia, 1 1/2 tuntia, ja saatu seos jäähdytettiin jääkylvyn avulla. Bromaus suoritettiin tunnin kuluessa käyttäen 0,26 g (1,46 mmoolia) li 51 71 938 N-bromimeripihkahappoimidiä bromausaineena.
Trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 40 %.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää korvattaessa bromiatomi jollain muulla substituen-tilla.
Esimerkki 90
Liuos, jossa oli trimetyylisilyyli-3-metyyli-7-fenyyli-asetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia, valmistettiin kuumentamalla palautusjäähdyttäen seosta, jossa oli 3,60 g (10,2 mmoolia) 3-metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia, 1,20 ml (5,7 mmoolia) heksametyylidisilatsaania ja 25 ml dikloorimetaa-nia, 3 1/2 tuntia. Saatu kirkas liuos laimennettiin noin 275 ml :11a dikloorimetaania ja siihen lisättiin 0,2 g amidosulfonihappoa. 1/2 tunnin pituisen sekoittamisen jälkeen liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromaus suoritettiin tavalliseen tapaan tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 2,55 g (14,3 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Reaktioseoksesta otettiin näyte ja se analysoitiin HPLC-analyysin avulla. Todettiin, että oli muodostunut 54 % trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetami-do-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidia ja 11 % trimetyy-lisilyyli-2-bromi-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l~oksidia.
Reaktioseoksen jäljellä olevaan osaan lisättiin trime-tyylifosfiittia (0,75 ml; 6 mmoolia) ja sekoittamista jatkettiin 20 min. HPLC-analyysin perusteella oli trimetyylisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3- 52 7 1 9 3 8 kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto tämän debromaus-reaktion jälkeen 63 %. Kalium-5-metyyli-l,3,4-tiadiat-soli-2-tiolaattia (1,69 g; 9,94 mmoolia) lisättiin reak-tioseoksen jäljellä olevaan osaan ja 1 tunnin pituisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa kaadettiin vihertävä reaktioseos liuokseen, jossa oli 5 g nat-riumvetykarbonaattia 100 ml:ssa vettä. Seoksen pH säädettiin arvoon 7,5 lisäämällä natriumvetykarbonaat-tia. Vesikerros erotettiin ja orgaaninen kerros uutettiin kahdesti 50 ml:11a vettä. Yhdistettyjen vesikerros-ten HPLC-analyysi osoitti, että 3-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsolvyli-2)-tiometyyli-7-fenyyliasetamido-3-ke-fem-4-karboksyylihappo-l-oksidin saanto oli 58 %.
Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 6,0, ja kun oli uutettu kahdella 50 ml:n erällä etyyliasetaattia, käsiteltiin vesikerrosta aktiivisella hiilellä, suodatettiin ja ha-potettiin 4-n rikkihapolla pH-arvoon 2,0. Seisottami-sen jälkeen yli yön jäähdytyskaapissa otettiin sakka talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä fosforipentoksidilla. Saatiin 3,0 g 3-(5-me-tyyli-1,3,4-tiadiatsolyyli-2-)tiometyyli-7-fenyyliaset-amido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia, jonka puhtaus oli 85,5 % kvantitatiivisen NMR-analyysin perusteella, jolloin erotetun tuotteen saanto oli 54 %. HPLC-analyysin perusteella voitiin todeta, että 4 % tuotteesta jäi emäliuokseen.
220 MHz NMR (DMSO-D6) : 2,69 (s, 3H) ; 3,52, 3,58, 3,67, 3,73 (ABq, 2H, J 13 Hz); 3,70, 3,78, 3,90, 3,98 (ABq, 2H, J 18 Hz); 4,09, 4,15, 4,70, 4,76 (ABq, 2H, J 13 Hz); 4,85 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,80 (dd, 1H, J 4,5 ja 8,5 Hz); 7,32 (s, 5H); 8,34 (d, 1H, J 8,5 Hz).
IR: 3280, 1775, 1723, 1658, 1520, 1498, 1453, 999 cm"1.
I) 71938 53
Trimetyylisilyyli-2-bromi-3-bromimetyyli-7-fenyyli-asetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto määrättiin samalla tavoin kuin edellä on kuvattu 3'-bromi-substituoitujen kefalosporaanihapposulfoksidi-johdannaisten kysymyksessä ollessa. Vertailuyhdisteenä käytetyn metyyliesterin valmistus on kuvattu eurooppalaisessa patenttihakemuksessa n:o 78200174.7, joka on julkaistu numerolla 0001149.
Esimerkki 91
Suspensioon, jossa oli 358 mg (1,03 mmoolia) 3-metyy-li-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia 25 mlrssa dikloorimetaania, jota pidettiin huoneen lämpötilassa, lisättiin 1/2 tunnin kuluessa 322 mg (0,85 mmoolia) bis(trimetyylisilyyli)bis(trimetyyli-silyyli)etaanidi-imidaattia.
Kun oli sekoitettu vielä 15 min saatiin kirkas liuos. Sekoittamista jatkettiin 3/4 tuntia, jonka jälkeen liuos jäähdytettiin jääkylvyn avulla ja bromattiin 1/2 tunnin kuluessa käyttäen bromausaineena 290 mg (1,63 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä.
Näyte poistettiin reaktioseoksesta ja analysoitiin tavanomaisella tavalla HPLC-analyysin avulla. Trimetyy-lisilyyli-3-bromimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaatti-l-oksidin saanto oli 49 %.
Reaktioseoksen jäljellä oleva osa, kalium-5-metyyli- 1,3,4-tiadiatsoli-2-tiolaatti (0,5 g; 2,9 mmoolia), lisättiin tämän jälkeen ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Sitten lisättiin vettä (30 ml) ja seoksen pH säädettiin arvoon 7,0. Dikloorimetaani haihdutettiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin asetonilla 250 mlrksi.
54 71938 Tämän liuoksen HPLC-analyysin perusteella oli 3-(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsolyyli-2)tiometyyli-7-fenyyli-asetamido-3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidin saanto 50 %.
Il
Claims (14)
1. Menetelmä 31-bromi-substituoitujen deasetoksikefalo-sporaanihapposulfoksidi-johdannaisten valmistamiseksi siten, että 31-substituoimattoman deasetoksikefalosporaanihappo-sulfoksidi-johdannaisen 4-karboksiryhmä suojataan silyloimalla tämä ryhmä inertissä, vedettömässä, orgaanisessa liuottimessa silyloimisaineella, joka sisältää ainakin yhden typpeen sidotun silyyliryhmän, ja saatu yhdiste bromataan, tunnet- t u siitä, että silyloidun yhdisteen bromaus suoritetaan in situ sen jälkeen kun mahdollinen emäs, joka on muodostunut tai jäänyt jäljelle silyyliluovuttajasta, on neutraloitu.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että silylointi suoritetaan käyttäen silyloimisainetta, joka sisältää silyyliryhmän, jolla on kaava - Si—R' ' \R, . , jossa R', R'' ja R1 " ovat 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyyli-ryhmiä, edullisesti metyyliryhmiä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että silyloimisaine on silatsaani tai sellainen silyyli-yhdiste, joka on johdettu amidista, ureasta, amidosulfonaatista, karbamaatista, fosfori-imidaatista, imidistä, hydantoiinista, sulfonamidista tai 2-oksatsolidinonista, tai kahden tai useamman tällaisen aineen seoksesta.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että silyloimisaine on heksametyylidisilatsaani, N,N'-bis(trimetyylisilyyli)urea, Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyli)aset-amidi, dietyylitrimetyylisilyyli-trimetyylisilyylifosfori-imidaatti, trimetyylisilyyli-trimetyylisilyyliamidosulfonaatti, N-metyyli-N-trimetyylisilyylitrifluoriasetamidi, Ν,Ο-bis(tri-metyylisilyyli)trifluoriasetamidi, N-metyyli-N-trimetyyli-silyyliasetamidi, N,N-bis(trimetyylisilyyli)formamidi, tri- 56 71 938 metyylisilyylitrimetyylisilyylikarbamaatti, N-trimetyylisilyy-liasetamidi, N-trimetyylisilyylikaprolaktaami, bis(trimetyyli-silyyli)bis(trimetyylisilyyli)etaanidi-imidaatti, N-trimetyyli-silyyliuretaani, N-trimetyylisilyyliftaali-imidi, N-trimetyyli-silyyli-meripihkahappoimidi, N-trimetyylisilyylidiasetamidi, N-trimetyylisilyyliheksahydroftaali-imidi, 1,3-bis(trimetyyli-silyyli)-5,5-dimetyylihydantoiini, trimetyylisilyyli-bis(tri-metyylisilyyli)amidosulfonaatti, N-trimetyylisilyylitrikloori-asetamidi, N-trimetyylisilyylibentsamidi, N-trimetyylisilyyli- 2-oksatsolidinoni, 1,3-bis(trimetyylisilyyli)hydantoiini, N-trimetyylisilyyli-4-nitrobentsamidi, N-trimetyylisilyyli- 2,2-dimetyylipropaaniamidi tai N-trimetyylisilyylibentseeni-sulfonamidi, tai kahden tai useamman tällaisen aineen seos.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bromaus suoritetaan käyttäen N-bromiamidia, N-bromi-imidiä, N-bromihydantoiinia tai N-bromi- 2-oksatsolidinonia.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bromaus suoritetaan käyttäen N-bromimeripihkahappo-imidiä, N-bromiftaali-imidiä, 1,3-dibromi-5,5-dimetyylihydan-toiinia, 3-bromi-4,4-dimetyyli-2-oksatsolidinonia, N-bromi-kaprolaktaamia, N-bromiasetamidia tai N-bromi-3,3-dimetyyli-glutarimidiä.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bromaus suoritetaan käyttäen N-bromimeripihka-happoimidiä tai 1,3-dibromi-5,5-dimetyylihydantoiinia.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että silyloimisen suorittamisen jälkeen lisätään happoa reaktioseoksessa mahdollisesti olevan emäksen tai emästen neutraloimiseksi ja mahdollisesti reaktio-seoksen tekemiseksi lievästi happamaksi. Il 57 71 938
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty happo on karboksyylihappo, sulfonihappo tai epäorgaaninen happo.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty happo on alempi karboksyylihappo, nitro-tai halogeenisubstituoitu karboksyylihappo, sulfonihappo tai halogeenivetyhappo.
11. Patenttivaatimuksen 9 tai 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty happo on amidosulfonihappo, metaanisulfonihappo, 1O-kamferisulfonihappo, 4-klooribentseeni-sulfonihappo, trikloorietikkahappo, trifluorietikkahappo, muurahaishappo, bromietikkahappo,2-klooribentsoehappo, 4-nitro-bentsoehappo, 4-nitrofenyylietikkahappo, α-kloorifenyylietikka-happo, p-tolueenisulfonihappo, rikkihappo, kloorivetyhappo tai bromivetyhappo.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty happo on amidosulfonihappo.
13. Jonkin patenttivaatimuksista 1-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava O I! 1 Ί Nn/-'CH2Br ty I /R' COOSi— R' ' \R, .. jossa R.j on asyyliamidoryhmä ja R' , R' ' ja R1 M tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 2.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R^ on bentsamido-, fenyyliasetamido-, formamido-tai fenoksiasetamidoryhmä. 58 71 938
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8004925A GB2069482B (en) | 1980-02-14 | 1980-02-14 | Process for the preparation of 3'-bromosubstituted deacetoxycephalosporanic acid sulphoxide derivatives |
| GB8004925 | 1980-02-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810431L FI810431L (fi) | 1981-08-15 |
| FI71938B FI71938B (fi) | 1986-11-28 |
| FI71938C true FI71938C (fi) | 1987-03-09 |
Family
ID=10511335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810431A FI71938C (fi) | 1980-02-14 | 1981-02-12 | Foerfarande foer framstaellning av 3'- bromsubstituerade deacetoxicefalosporansyrasulfoxidderivat. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4366315A (fi) |
| EP (1) | EP0034394B1 (fi) |
| JP (1) | JPS56128788A (fi) |
| KR (1) | KR840002161B1 (fi) |
| AT (1) | ATE8788T1 (fi) |
| AU (1) | AU538523B2 (fi) |
| CA (1) | CA1177065A (fi) |
| DE (1) | DE3165149D1 (fi) |
| DK (1) | DK55981A (fi) |
| ES (1) | ES499412A0 (fi) |
| FI (1) | FI71938C (fi) |
| GB (1) | GB2069482B (fi) |
| GR (1) | GR73846B (fi) |
| HU (1) | HU185239B (fi) |
| IE (1) | IE50865B1 (fi) |
| IL (1) | IL61988A (fi) |
| NO (1) | NO160078C (fi) |
| PT (1) | PT72444B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU566944B2 (en) * | 1983-10-07 | 1987-11-05 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of 3-cephem derivatives |
| JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
| US4578473A (en) * | 1985-04-15 | 1986-03-25 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| US7525659B2 (en) * | 2003-01-15 | 2009-04-28 | Negevtech Ltd. | System for detection of water defects |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1326531A (en) * | 1969-08-26 | 1973-08-15 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US3922268A (en) * | 1969-12-08 | 1975-11-25 | Lilly Co Eli | 3-Halomethyl-{66 {hu 3-Cephalosporin esters |
| BE789291A (fr) * | 1971-09-30 | 1973-03-26 | Bristol Myers Co | Composes intermediaires pour la synthese des cephalosporines |
| US4182870A (en) * | 1977-09-07 | 1980-01-08 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of 3-bromomethyl-3-cephem sulfoxides |
| IL59395A (en) * | 1979-03-06 | 1983-07-31 | Gist Brocades Nv | Bromo-substituted deacetoxycephalosporin derivatives and their preparation |
| US4223135A (en) * | 1979-03-19 | 1980-09-16 | Bristol-Myers Company | Production of cephalosporins |
-
1980
- 1980-02-14 GB GB8004925A patent/GB2069482B/en not_active Expired
-
1981
- 1981-01-22 AU AU66549/81A patent/AU538523B2/en not_active Ceased
- 1981-01-26 IL IL61988A patent/IL61988A/xx unknown
- 1981-02-03 PT PT72444A patent/PT72444B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-02-10 DK DK55981A patent/DK55981A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-02-10 NO NO810452A patent/NO160078C/no unknown
- 1981-02-12 FI FI810431A patent/FI71938C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 GR GR64110A patent/GR73846B/el unknown
- 1981-02-12 HU HU81348A patent/HU185239B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 KR KR1019810000422A patent/KR840002161B1/ko active
- 1981-02-13 US US06/234,545 patent/US4366315A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-02-13 EP EP81200174A patent/EP0034394B1/en not_active Expired
- 1981-02-13 CA CA000370844A patent/CA1177065A/en not_active Expired
- 1981-02-13 IE IE286/81A patent/IE50865B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-13 AT AT81200174T patent/ATE8788T1/de active
- 1981-02-13 JP JP1998581A patent/JPS56128788A/ja active Granted
- 1981-02-13 ES ES499412A patent/ES499412A0/es active Granted
- 1981-02-13 DE DE8181200174T patent/DE3165149D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0034394B1 (en) | 1984-08-01 |
| AU538523B2 (en) | 1984-08-16 |
| JPS6360759B2 (fi) | 1988-11-25 |
| PT72444B (en) | 1982-01-29 |
| JPS56128788A (en) | 1981-10-08 |
| ES8202025A1 (es) | 1982-01-01 |
| IL61988A (en) | 1984-03-30 |
| IL61988A0 (en) | 1981-02-27 |
| ATE8788T1 (de) | 1984-08-15 |
| ES499412A0 (es) | 1982-01-01 |
| GR73846B (fi) | 1984-05-07 |
| FI71938B (fi) | 1986-11-28 |
| GB2069482A (en) | 1981-08-26 |
| CA1177065A (en) | 1984-10-30 |
| KR840002161B1 (ko) | 1984-11-24 |
| NO160078C (no) | 1989-03-08 |
| IE810286L (en) | 1981-08-14 |
| DK55981A (da) | 1981-08-15 |
| PT72444A (en) | 1981-03-01 |
| DE3165149D1 (en) | 1984-09-06 |
| AU6654981A (en) | 1981-08-20 |
| KR830005241A (ko) | 1983-08-03 |
| EP0034394A3 (en) | 1981-11-25 |
| IE50865B1 (en) | 1986-08-06 |
| GB2069482B (en) | 1984-04-04 |
| NO810452L (no) | 1981-08-17 |
| HU185239B (en) | 1984-12-28 |
| NO160078B (no) | 1988-11-28 |
| US4366315A (en) | 1982-12-28 |
| FI810431L (fi) | 1981-08-15 |
| EP0034394A2 (en) | 1981-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3302369B2 (ja) | セファロスポリン合成 | |
| US6552186B2 (en) | β-lactam production | |
| EP0019345A1 (en) | Process for the preparation of a (D-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido) group containing cephalosporanic acid derivatives | |
| EP1546155B1 (en) | Intermediate cefdinir salts | |
| US4714760A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| FI71938C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3'- bromsubstituerade deacetoxicefalosporansyrasulfoxidderivat. | |
| US3632578A (en) | Cleavage of acylamidocephalosporins and acylamidopenicillins | |
| US4695639A (en) | Thiazole derivatives | |
| CS247080B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| US4868294A (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| FI73438B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-acylamino-3-(tiosubstituerad)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra-1-oxid derivat. | |
| FI66186B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat | |
| EP0112481A1 (en) | Beta-lactam compound | |
| KR20050035178A (ko) | 알킬- 또는 아릴-술포네이트를 경유한 세픽심의 제조방법 | |
| US3959266A (en) | Process for the conversion of penicillin S-oxide into a corresponding desatoxycephalosporin | |
| IL26135A (en) | Esters of 7-aminocephalosporanic acid and their preparation | |
| US5159071A (en) | Process for the manufacture of 7-amino-3-exomethylene-3-cepham-4-carboxylic acid ester | |
| EP0595467B1 (en) | Process for preparing antifolate 4-hydroxypyrrolo 2,3-d pyrimidine derivatives | |
| US4005074A (en) | Process for cleaving an imido side chain from penicillins and cephalosporins | |
| CS203983B2 (en) | Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4301072A (en) | Process for preparing aminopenicillins | |
| US4231954A (en) | Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom | |
| HU202539B (en) | Process for producing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| JP2669961B2 (ja) | アゼチジノン誘導体及びその製造法 | |
| JPH0214348B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GIST-BROCADES N.V. |