HU185239B - Process for preparing 3'-bromo-substituted deacetoxy-cefem-carboxylic acid sulphoxide derivatives - Google Patents
Process for preparing 3'-bromo-substituted deacetoxy-cefem-carboxylic acid sulphoxide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU185239B HU185239B HU81348A HU34881A HU185239B HU 185239 B HU185239 B HU 185239B HU 81348 A HU81348 A HU 81348A HU 34881 A HU34881 A HU 34881A HU 185239 B HU185239 B HU 185239B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- mmol
- trimethylsilyl
- carboxylic acid
- cephem
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 deacetoxycephalosporanic acid sulphoxide derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 160
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 46
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 46
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical group C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DJDBZHRIKZSDOX-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl n-trimethylsilylsulfamate Chemical compound C[Si](C)(C)NS(=O)(=O)O[Si](C)(C)C DJDBZHRIKZSDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RPVBFFYNFVTCBX-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylazepan-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N1CCCCCC1=O RPVBFFYNFVTCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GCBXXRPFVSAYKI-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilyl-3a,4,5,6,7,7a-hexahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1CCCC2C(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C21 GCBXXRPFVSAYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGIJAZGPLFOQJE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl n-trimethylsilylcarbamate Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)O[Si](C)(C)C DGIJAZGPLFOQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 3
- YUWVMABNHZEMGO-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C[Si](C)(C)N1C(=O)CCC1=O YUWVMABNHZEMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JTTBJCQUBWXUHW-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-trimethylsilylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N[Si](C)(C)C JTTBJCQUBWXUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZRAPHEBMDYQXKR-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C2=C1 ZRAPHEBMDYQXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 claims description 3
- FRCLVJBDJNNNGI-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(trimethylsilyl)formamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C=O)[Si](C)(C)C FRCLVJBDJNNNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)[Si](C)(C)C QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 claims description 3
- PBQJFYWCFSNZAL-UHFFFAOYSA-N 1-bromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrN1CC(=O)NC1=O PBQJFYWCFSNZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ASABUEJOVHOJSW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl ASABUEJOVHOJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QKSGIGXOKHZCQZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)C1=CC=CC=C1 QKSGIGXOKHZCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTDORDRKRNHFAS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound BrN1CCOC1=O QTDORDRKRNHFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGTLNHLTOZDVCT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)COC(=O)N1Br UGTLNHLTOZDVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUKCYOUETBBMFV-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N1CCOC1=O AUKCYOUETBBMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical class OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- FSJQEJPDCPNWLC-UHFFFAOYSA-N ethyl n-trimethylsilylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)N[Si](C)(C)C FSJQEJPDCPNWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- ZQPKVWJEAXGPQP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl n,n-bis(trimethylsilyl)sulfamate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)N([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C ZQPKVWJEAXGPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229950001336 bromamide Drugs 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012433 hydrogen halide Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000039 hydrogen halide Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 10
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 abstract description 2
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 280
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 93
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 33
- PHIMLNXVWFHTLQ-MYXBAGLQSA-N (6r)-3-methyl-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2=O)C)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 PHIMLNXVWFHTLQ-MYXBAGLQSA-N 0.000 description 32
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XFXWJGRIBDUMQW-MJDSRZICSA-N (6R)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-4-trimethylsilyl-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C1S([C@H]2N(C(=C1CBr)C(=O)O)C(C2NC(CC1=CC=CC=C1)=O)=O)=O XFXWJGRIBDUMQW-MJDSRZICSA-N 0.000 description 11
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UYUPBMSHAHJMCD-QQDRFEGGSA-N (6r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 UYUPBMSHAHJMCD-QQDRFEGGSA-N 0.000 description 6
- LGVWDLRYIHHXAA-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-(bromomethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LGVWDLRYIHHXAA-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 6
- HRZNDPUIXBTALJ-GGKQNVFXSA-N (6r)-7-benzamido-3-methyl-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2=O)C)C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 HRZNDPUIXBTALJ-GGKQNVFXSA-N 0.000 description 6
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SDXAAZSIHFTITI-GVMQWFMMSA-N trimethylsilyl (6r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O[Si](C)(C)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 SDXAAZSIHFTITI-GVMQWFMMSA-N 0.000 description 6
- CIPQGGYPCPIDBB-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 CIPQGGYPCPIDBB-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 5
- XMVDBDQGXIBZNO-MWPYUEFMSA-N (6r)-7-benzamido-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 XMVDBDQGXIBZNO-MWPYUEFMSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- UJXZOGCYFWARKH-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylbenzenesulfonamide Chemical compound C[Si](C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJXZOGCYFWARKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- MDLVBAPTXLJSFJ-FSTVUMLOSA-N (6r)-7-formamido-3-methyl-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC=O)[C@H]21 MDLVBAPTXLJSFJ-FSTVUMLOSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- KRUQDZRWZXUUAD-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl) sulfate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)O[Si](C)(C)C KRUQDZRWZXUUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLUMSOONSFWPGU-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylbenzamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 BLUMSOONSFWPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- IBVYMOIVCUKAQQ-KPMSDPLLSA-N trimethylsilyl (6R)-3-(bromomethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound BrCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O[Si](C)(C)C)C(C2NC(CC1=CC=CC=C1)=O)=O IBVYMOIVCUKAQQ-KPMSDPLLSA-N 0.000 description 3
- WSDHYKRPZXLCDH-HNAYCGQISA-N trimethylsilyl (6r)-7-benzamido-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O[Si](C)(C)C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 WSDHYKRPZXLCDH-HNAYCGQISA-N 0.000 description 3
- NAEBOKNLGGIJFG-DJZMSNFOSA-N (6R)-3-(bromomethyl)-7-formamido-5,8-dioxo-4-trimethylsilyl-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C1C(=C(N2[C@H](S1=O)C(C2=O)NC=O)C(=O)O)CBr NAEBOKNLGGIJFG-DJZMSNFOSA-N 0.000 description 2
- JBALDBAGYPQKHK-LNUXAPHWSA-N (6r)-7-benzamido-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 JBALDBAGYPQKHK-LNUXAPHWSA-N 0.000 description 2
- XLSYAWHCTYEHRB-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-n-trimethylsilylbenzamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XLSYAWHCTYEHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLDAPARQYMXFQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-bis(trimethylsilyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)N([Si](C)(C)C)C1=O HVLDAPARQYMXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYFFKHMGCCJDSQ-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)CC([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C Chemical compound C[Si](C)(C)CC([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C PYFFKHMGCCJDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGIRVDITHCHNFA-XDVAXFRJSA-N methyl (6r)-7-benzamido-3-methyl-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(C)=C(N2C1=O)C(=O)OC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 KGIRVDITHCHNFA-XDVAXFRJSA-N 0.000 description 2
- REWCKRLDQOECTL-IWHDSFCKSA-N methyl (6r)-7-formamido-3-methyl-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)CS(=O)[C@@H]2C(NC=O)C(=O)N12 REWCKRLDQOECTL-IWHDSFCKSA-N 0.000 description 2
- GYAAKRVFWOWPPA-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C(C)=O)[Si](C)(C)C GYAAKRVFWOWPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBLQASMQZQFFEF-MBFPDIRUSA-N trimethylsilyl (6r)-3-(bromomethyl)-7-formamido-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(=O)C1=C(CBr)CS(=O)[C@@H]2C(NC=O)C(=O)N12 MBLQASMQZQFFEF-MBFPDIRUSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- VIEFVFIPILDYNX-XGJCWSECSA-N (6R)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4-trimethylsilyl-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C1C(=C(N2[C@H](S1=O)C(C2=O)NC(=O)COC3=CC=CC=C3)C(=O)O)CBr VIEFVFIPILDYNX-XGJCWSECSA-N 0.000 description 1
- HQQHSXORAUDBAH-YAJUMTOWSA-N (6R)-4-methoxy-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)OC)C)C(=O)O)C1=O HQQHSXORAUDBAH-YAJUMTOWSA-N 0.000 description 1
- LVYMIGSLGPFIGT-NGTLLYDISA-N (6r)-3-(bromomethyl)-7-formamido-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(CBr)CS(=O)[C@@H]2C(NC=O)C(=O)N12 LVYMIGSLGPFIGT-NGTLLYDISA-N 0.000 description 1
- YYGTVOKEIJFABH-XCGJVMPOSA-N (6r)-3-(bromomethyl)-7-formamido-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(CBr)CS[C@@H]2C(NC=O)C(=O)N12 YYGTVOKEIJFABH-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- YEUHJYYVALFIRT-QQDRFEGGSA-N (6r)-3-methyl-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2=O)C)C(O)=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 YEUHJYYVALFIRT-QQDRFEGGSA-N 0.000 description 1
- RFVYWXRGKHMFFO-JNKNCIAKSA-N (6r)-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS(=O)[C@@H]2CC(=O)N12 RFVYWXRGKHMFFO-JNKNCIAKSA-N 0.000 description 1
- QTYVTFRUAMABSV-LNUXAPHWSA-N (6r)-7-benzamido-3-(bromomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 QTYVTFRUAMABSV-LNUXAPHWSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHJAVRPYCXAFCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C[Si](C)(C)N1CC(=O)N([Si](C)(C)C)C1=O QHJAVRPYCXAFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZTFYJYLDIQSAG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(propan-2-ylamino)propan-1-one Chemical compound CC(C)NC(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AZTFYJYLDIQSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWYQYHSKOJIBGE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4,4-dimethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)N(Br)C(=O)C1 YWYQYHSKOJIBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoazepan-2-one Chemical compound BrN1CCCCCC1=O GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWRJHIUACIIBHV-UHFFFAOYSA-N 3-silylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound [SiH3]C1C(=O)NC(C1)=O XWRJHIUACIIBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKMRCKAPJDPVSY-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-trimethylsilylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)NC1=O FKMRCKAPJDPVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJICRFNONNJTGZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione;potassium Chemical compound [K].CC1=NNC(=S)S1 ZJICRFNONNJTGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- YPAKZCPHSZUMCR-UHFFFAOYSA-N benzene;nitrobenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 YPAKZCPHSZUMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- ZJUMIPRITUTNBQ-ZUHMNMGQSA-N methyl (6r)-7-benzamido-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2S(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)OC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZJUMIPRITUTNBQ-ZUHMNMGQSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- FJXWKBZRTWEWBJ-UHFFFAOYSA-N nonanediamide Chemical compound NC(=O)CCCCCCCC(N)=O FJXWKBZRTWEWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOLYPOKJFDZUEJ-UHFFFAOYSA-M potassium;5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiolate Chemical compound [K+].CC1=NN=C([S-])S1 DOLYPOKJFDZUEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010966 qNMR Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya javított eljárás 3'-helyzetben brómatommal és 7-helyzetben acil-aminocsoporttal szubsztituált dezacetoxi-cefalosporánsav-szulfoxid-származékok előállítására, amelyek a különböző, gyógyászati szempontból jelentős cefalosporánsav-szártnazékok előállításának értékes közbenső termékei.
A találmány közelebbről olyan eljárásra vonatkozik, amely során a 3'-helyzetben szubsztituálatlan dezacetoxi-cefalosporánsav-szulfbid-származék karboxil-csoportját védjük, és a kapott vegyületet brómozzuk.
Olyan eljárások, amelyek a karboxilcsoport védését és az azt követő brómozást alkalmazzák, az irodalomból, például az 1 326 531 számú nagybritanniai szabadalmi leírásból ismertek. Általában a karboxilcsoportot alifás vagy aromás szénhidrogénekből származtatható alkoholokkal történő észteresítéssel védik.
Ez azt jelenti először, hogy a brómozás előtt a karboxil-csoportot észteresíteni kell és másodszor, a farmakológiai szempontból jelentős vegyületek előállításának egy későbbi fázisában az észtercsoportot vissza kell alakítani karboxil-csoporttá.
így, ha szénhidrogén-észter formájában védjük a karboxilcsoportot, két külön reakciót kell elvégezni, ami a művelet munkaigényét megnöveli és a hozamát csökkenti.
Azt találtuk, hogy a 4-helyzetü karboxilcsoport védését és az azt követő brómozást kényelmesen, és jó hozammal el lehet végezni, ha a 3'-helyzetben szubsztituálatlan dezacetoxi-cefalo-sporánsavszulfoxid-származékot egy iners, vízmentes szerves oldószerben szililezzük és a szililvegyületet in situ brómozzuk.
így a találmány olyan eljárást tesz lehetővé, amelyben nem szükséges a közbenső terméket a brómozás előtt elkülöníteni. A védő szililcsoport bevezetését és eltávolítását gyorsan és könnyen, lényegében veszteség nélkül elvégezhetjük.
Á fentebb említett nagy-britanniai szabadalmi leírás csak egy olyan példát tartalmaz, amelyben feltételezhetően a karboxilcsoport védésére sziliícsoportot használnak. Azonban ez a példa éppen azt szemlélteti, hogy a brómozást megelőzően a szilílcsoporttaí védett közbenső terméket időigényes eljárással izolálni és gondosan szárítani kell.
A 72.12992 számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentés olyan eljárást ismertet, amelyben a szilil-származékot nem izolálják a brómozás előtt, azonban a brómozott termék csak rossz hozammal keletkezik.
A találmány szerinti eljárás előnyös az ismeri eljárásokhoz viszonyítva, mivel a közbenső terméket nem kell elkülöníteni - ami azt jelenti, hogy a folyamat simán és eredményesen végbemegy, úgynevezett „egy lombikban végezhető eljárás”-ként és a 3'-bróm-szubsztituált dezacetoxi-cefalosporánsav-szulfoxid-származékok kitűnő hozammal kaphatók.
A találmány szerinti eljárásban iners oldószerben dolgozunk. Megjegyezzük, hogy az „iners oldószer” alatt ezen leírásban olyan oldószereket értünk, amelyek nem vesznek részt a brómozási vagy szintezési reakcióban.
Alkalmas oldószerek az alkil- és aril-halogenidek, így az 1,2-diklór-etán, diklór-metán, kloroform, klór-benzol és o-diklór-benzol; benzol; nitrobenzol; észterek, így az etil-acetát, metil-acetát és etil-formiát és sziloxánok, így hexametil-disziloxán és/vagy ezen oldószerek elegyei. A dezacetoxi-cefalosporánsav-szulfoxid-származékok gyakorlatilag oldhatatlanok ezekben a szerves oldószerekben, annyira, hogy szuszpenziót képeznek. Szükséges azonban, hogy a kiindulási anyag legalább valamennyire oldódjon az alkalmazott oldószerben.
A szililezés befejezésekor általában tiszta oldat keletkezik.
A reakció szempontjából megfelelő hőmérséklettartomány —4O-től 80 °C-ig terjed, előnyösen a reakciót —10 és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A szililezési reakcióhoz szükséges idő néhány perc és néhány óra között változik, a reakciókörülményektől, a szililező szertől és a kiindulási vegyülettől függően. A reakciót előnyösen száraz, iners gáz (például nitrogén) atmoszférában végezzük.
A szintezést előnyösen olyan reagenssel hajtjuk végre, amely (a) általános képletü csoportot tartalmaz - ebben a képletben R', R és R' jelentése azonos vagy különböző tehet, és legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot jelenthetnek - különösen előnyős a trimetil-szililcsoport.
Alkalmas szililező reagensek a szilazánok és a karbamidból, amidokból, imidekből, foszforimidátokból, szulfonamidokból, amidoszulfonátokból, karbamátokból, hidantoinokból és 2-oxazolidinionokból származtatható szilil-vegyületek, és/vagy elegyeík. A következő vegyületeket például önmagukban és/vagy keverék formájában alkalmazhatjuk: hexametil-diszilazán, N,N'-bisz(trimetil-szi!il)karbamid, N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, Ntrimetil-szilil-foszforimid-trimetil-szilil-dietilészter, N-trimetil-szilil-amidoszuIfonsav-trimetil-szililészter, N-metil-N-trimetil-szílil-trifluor-acetamid, N,0-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid, N-metilN-trimetil-szilil-acetamid, bisz(trimetil-szilil)-szulfát, N,N-bisz(trimetil-szilil)-formamid, N-trimetilszilil-karbamidsav-trimetil-szililészter, N-trimetilszilil-acetamid, N-trimetil-szilil-kaprolaktám, bisz(trimetil-szilil)-bisz(trimetíl-szilil)-etán-diimidát, N-lrimetil-szilií-uretán, N-trimetil-szilil-ftálimid, N-trimetil-szilil-szukcinímid, N-trimetil-szilildiacetamid, N-trimetil-szílil-hexahidro-ftálimid,
1.3- bisz(trimetil-szilil)-5,5-dimetil-hidantoin, bisz(trimetil-szilil)-amidoszulfonsav-trimetil-szililészter, N-lrimetil-szilil-triklór-acetamid, N-trimetilszilil-benzamid, N-trimetil-szilil-2-oxazolidinon,
1.3- bisz(trimetil-szilil)-hidantoin, N-trimetil-szili!4-nitro-benzamid, N-trimetil-szilil-2,2-dimetilpropánamid és N-írimetil-szilil-benzolszulfonamid.
A brómozást a dezacetoxi-cefalosporánsavszulfoxid-származékok 3'-helyzetben történő brómozására ismert eljárásokkal végezhetjük. Alkalmas brómozó szerek az N-bróm-amidok, N-brómimidek, N-bróm-hidantoinok és N-bróm-2-oxazolidinonok, így az N-bróm-szukcinimid, N-brómftálimid, l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoin, 3bróm-4,4-dirnetil-2-oxazolidinon, N-bróm-kapro-21
185 239 laktam, N-bróm-acetamid és N-bróm-3,3-dimetilglutárimid. Különösen előnyös az N-bróm szukcinimid és az l,3-dibróm-5,5-dimetil-liidantoin, amelyek könnyen hozzáférhetők. A brómozást előnyösen a reakcióelegy besugárzásával iniciáljuk, így például wolframszálas izzólámpával, vagy más látható vagy ultraibolya fényforrással.
A szililezés után előnyösen savat adunk a reakcióelegyhez, legalább olyan mennyiségben, hogy a jelenlévő bázist vagy bázisokat semlegesítse és adott esetben a reakcióelegyet enyhén megsavanyítsa. A sav nagy feleslegét el kell kerülnünk, mivel a szililezelt termék bomlását okozhatja.
Megfelelő savak a karbonsavak, szulfonsavak és a szervetlen savak. Előnyösen rövidszénláncú karbonsavakat, nitrocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált karbonsavakat, szulfonsavat vagy hidrogén-halogenideket használunk. Ilyen megfelelő savak például az amidoszulfonsav, metánszulfonsav, 10-kámforszulfonsav, 4-klór-benzolszulfonsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, hangyasav, bróm-ecetsav, 2-klór-benzoesav, 4-nitro-benzoesav, 4-p.itro-fenil-ecetsav, alfa-klór-fenil-ecetsav, p-loluol-szulfonsav, kénsav, hidrogén-klorid és hidrogén-bromid. Az amidoszulfonsav különösen előnyös.
A találmány szerinti eljárással előállítható különösen értékes vegyületek az 1 általános képletü 7-acil-amino-származékok; ebben a képletben R, jelentése acil-aminocsoport, és R', R és R' jelen10 lése a fenti.
Az. acil-aminocsoport bármelyik lehet azok közül. amelyeket a kémiai irodalomban (beleértve a szabadalmi leírásokat is) eddig leírtak vagy a penicillin és cefalosporin-kémiában jártas szakember35 ismer, és a természetes vagy f'élszintetikus penicillinekben 6-helyzetben, a természetes vagy félszintelikus cefalosporinokban 7-helyzetben kapcsolódnak.
Az acil-aminocsoport például lehet egyike azoknak. amelyek az ismert penicillinek 6-béta-olda!-40 láncát alkotják, így a fenil-acetamido-, fenoxiacetamido-, benzamido- vagy formamidocsoporl.
Az acil-aminocsoport kiválasztása különböző tényezőktől függ, így a kiindulási anyag hozzáférhetőségétől. a kívánt gyógyászati hatással rendelkező 45 vegyülettöl és a nemkívánatos melléktermékek képződésének lehetőségétől.
A cefem-szulfoxid kiindulási anyagok a megfelelő penicillinekből ismert módszerekkel könnyen előállithatók. Például, ha a 6-acil-amino-penieillán- 50 sav-anhidrid-szulfoxidot egy vízmentes savval, egy szerves szilícium-vegyület jelenlétében hevítjük, mint azt az 1 409415 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti, a megfelelő 7-acil-aminodezaeetoxi-cefalosporánsavat kapjuk, amelyet ezt 55 követően szullbxiddá alakíthatunk. így a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait aránylag olcsó termékekből, például penicillin G-ből könynyen előállíthatjuk.
A cefalosporánsav kiindulási anyagok reakció-60 képes csoportot is tartalmazhatnak, amelyekkel a leírt reakcióban alkalmazott reaktánsok reakcióba léphetnek. Természetesen ezeket a csoportokat védeni kell. A megfelelő védőcsoportokat a penicillin65 vagy cefalosporinkémiában jártas szakemberek ismerik.
A brómozás szokásos melléktermékei a 2-helyzetben vagy a 2- és 3'-helyzetben brómozott származékok. A 2,3'-dibróm-származékokat könnyen a kívánt 3'-bróm-származékokká alakíthatjuk a 78200174.7 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel (amelyet 0001149 szám alatt bocsátottak közre).
Hasonlóképpen, a 2-bróm-származékok ugyanezzel az eljárással a 2-szubszlituálatlan származékokká alakíthatók, és kiindulási anyagként újra felhasználhatók a találmány szerinti eljárásban, megakadályozva ezzel, hogy a kiindulási anyag nemkívánt melléktermék formájában elvesszen.
E módszer szerint a 2-helyzetben a debrómozást úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet olyan debrómozó ágenssel kezeljük hidrogéndonor jelenlétében, amely képes a 2-helyzetű brómatomot hidrogénatommal helyettesíteni.
A találmány szerinti eljárással előállított 3'bróin-származékokat gyógyászati vagy más szempontból értékes cefalosporinokká alakíthatjuk oly módon, hogy
a) a brómatomot a kívánt szubsztituensre cseréljük.
b) a szulfoxidcsoportot redukáljuk,
c) a szililcsoportot eltávolítjuk,
d) kívánt esetben a 7-acil-aminocsoport acilcsoportját másik acilcsoporttal helyettesítjük.
A fenti reakciók elvégzésének módjait az irodalomban leírták. Példaként a következőket említjük.
a) A brómatomot nukleofil szubsztitúciós reakcióban különféle csoportokkal helyettesíthetjük, például a brómvegyülelet alkálifém-tioláttal reagáltatjuk. A reakciót kényelmesen végrehajthatjuk a brómozásnál kapott reakcióeleggyel. Ez egy újabb előnye a találmány szerinti eljárásnak, hogy nem szükséges a brómozott terméket elkülöníteni és tisztítani, mielőtt a brómatomot a 3'-helyzetben különböző szubsztituensekkel helyettesítjük.
b) A szulfoxidot foszfor-trikloriddal vagy -tribromiddal redukálhatjuk.
c) A szililcsoportot könnyen eltávolíthatjuk, ha a származékot olyan vegyülettel reagáltatjuk, amely aktív hidrogént tartalmaz, így vízzel vagy alkoholokkal. A szili lesöpört eltávolítása valamely más reakcióval egy időben is végbemehet.
d) A 7-acil-amino-cefalosporinok dezacilezésének módszerei az irodalomban, így például az i 041 985 és 1 119 806 számú angol, a 719 712 számú belga és a 68/5048 és 68/5327 számú dél-afrikai szabadalmi leírásokban megtalálhatók. A kapott 7-amino-származckok acilezését a penicillin- és a cefalosporinkémia irodalmában leírt acilezőszerekkel végezhetjük.
A találmány szerinti eljárással előállítható termékek közül gyógyászati szempontból értékesek a jól ismert antibiotikumok, a cefazolin, cefaloridin és a cefamandol.
A 3'-lielyzetben brómmal szubsztituált cefalosporánsav-szulfoxíd-származékok mennyiségét a reakcióelegyben a következőképpen határoztuk meg. A leniért reakcióelegyből mintát veszünk, le3 mérjük és feleslegben vett éteres diazometán oldathoz adjuk, amely kb. 10% metanolt is tartalmaz. Amikor a nitrogénfejlődés megszűnik, a diazometán feleslegét jégecet kis feleslegével elbontjuk. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot acetonban oldjuk, és az oldat térfogatát egy előre meghatározott térfogatra egészítjük ki merőlombikban. (Részletes leírás az 1. példában található.)
A 3'-helyzetben brómmal szubsztituált cefalosporánsav-szulfoxid-származék roelílcszlcrénck koncentrációját az így kapott oldatban nagynyomású folyadékkromatográfiás (HLPC) módszerrel határozzuk meg egy összehasonlító oldat segítségével, amely ugyanazon vegyület ismert mennyiségéi tartalmazza.
Az összehasonlító oldat koncentrációját úgy határozzuk meg, hogy a melilésztert az „összehasonlító vegyületek előállítása nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis céljára” fejezetben leírt módon elkészítjük, lemérjük és acetonos oldatot készítünk belőle előre meghatározott térfogatú mérőlombikban, és 300 MHz-es NMR készüléken a mennyiségét meghatározzuk.
A fenti analízismódszerrel kapott hozamértékek pontossága kb. 10%.
Összehasonlító vegyületek előállítása nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis céljára
a) 7-Benzamido-3~metil-3-cefem-4-karbonsavmetilészter-l-oxid g 7-benzamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav1-oxid 150 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját jeges fürdőben hütjük, és éleres diazometán oldatot adunk hozzá feleslegben. Az elegyet fél óra hosszat keverjük és a diazometán feleslegét ecetsavval elbontjuk.
Az oldathoz metanolt adunk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. 4,5 g (86,6%) 7-benzamido-3-metil-3-cefem4-karbonsav-metilészter-l-oxidot kapunk.
NMR-spektrum (CF3COOD): 2,31 (s, 3H). 3,78, 3,84,4,08, 4,14, (ABq, 2H, J 19,5 Hz), 4,10 (s, 3H); 5,23 (D, IH, J 4,5 Hz); 6,43 (d, 1H, J 4,5 Hz); 7,54-7,93 (m, 5H, J 8 Hz).
Infravörös sprektum: 3315, 1790, 1732, 1643, 1530, 1249, 1238, 1039 cm '.
b) 7-Fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4karbonsav-metd-észter-Toxid
7-Fenoxi-acetamido-3-meti!-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidból a fenti módszerrel készítjük, 87-7%-os hozammal.
NMR-spektrum (CDC13-DMSO-D6): 2,08 (s, 3H), 3,64, 3,70, 3,71, 3,78 (ABq. 2H, J 16 Hz); 3,82 (s, 3H); 4,58, 4,63, 4,64, 4,69 (ABq, 2 H, J 13,5 Hz); 4,95 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,99 (dd, 1H, J 4.5 és 9,5 Hz); 6,94, 6,97, 7,00, 7,02, 7,28, 7,31, 7.33 (m. 5H).
Infravörös spektrum: 3368, 1765, 1737, 1698, 1528, 1243, 1230, 1062, 1020 cm '.
c) 7-Formamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsavmetil-észter-l-oxid
Szintén a fenti eljárással állítjuk elő 7-formami39 do-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidból, 84,0%os hozammal.
NMR-spektrum (CF3COOD): 2,32 (s, 3H); 3,78, 3,85, 4,07, 4,13 (ABq, 2H, J 19,5 Hz); 4,10 (s, 3H); 5,15 (d, 1H, J 3,5 Hz); 6,36 (d, 1H, J 3,5 Hz); 8,50 (s, IH).
Infravörös spektrum: 3320, 1780, 1730, 1725, 1645, 1540, 1230, 1023 cm '.
d) 7-Benzamido-3-hróm~metil-3-cefem-4karhonsav-metil-észtcr-l -oxid
1,4 g (4 millimól) 7-benzamido-3-metil-3-cefem4-karbonsav-metilészter-I-oxidot 25 ml diklórmetán- és 50 ml ecetsav elegyével feloldjuk és jeges hűtés mellett 1,2 g (6,8 millimól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. Az elegyet keverjük és 150 W-os wolfrámszálas izzólámpával világítjuk meg másfél órán át. A reakcióelegyet víz és diklórmetán elegyébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk és háromszor 500 ml vízzel mossuk. Aktívszenes kezelés után magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szürletet 20 ml-re pároljuk be vákuumban. A terméket 150 ml dietil-éter hozzáadásával csapjuk ki, szűrjük és dietiiéterrel mossuk. Átkrislályosíláshoz 100 ml forró diklór-metánban oldjuk és 100 ml dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk. így 1,0 g (58,8%) tiszta 7-benzamido-3-bróm-metil-3cefem-4-karbonsav-melilészter-l-oxidot kapunk.
NMR-spektrum (CF3COOD): 3,94, 4,00, 4,31, 4,37 (ABq, 2H, J 19 Hz); 4,14 (s, 3H); 4,44, 4,48, 4,55, 4,58 (ABq, 2H, J 11 Hz); 5,27 (d, IH, J 4 Hz); 6,48 (d, IH, J 4 Hz), körülbelül 7,40 (m, 5H).
Infravörös spektrum: 3270, 1790, 1723, 1713, 1645, 1520, 1027 cm '.
e) 7-Fenoxi-acetamido-3-bróin-metil-3-cefem-4karbonsav-metil-észter-1-oxid
7-Fenoxi-acelamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid brómozásával a fent leírt módon és 33%-os hozammal készítjük. A vegyületet kovasavgélen kromatografáljuk és 10% acetont tartalmazó diklór-metánnal eluálunk.
NMR-spektrum (DMSO-D6): 3,82, 3,89, 4,01, 4,08 (ABq, 2H, J 1 és 18,5 Hz); 3,88 (s, 3Hk 4,51, 4,54, 4,60, 4,64 (ABq, 2H, J 10 Hz); 5,09 (dd, IH, J 1 és 5 Hz); 6,13 (dd, IH, J 5 és 9,5 Hz); 6,97-7,05, 7,32-7,37 (m, 5H), 8,24 (d, IH, J 9,5 Hz).
Infravörös spektrum; 3390, 1790, 1736, 1730, 1700, 1530, 1250, 1233, 1024 cm '.
f) 7-Formamido-3-bróm~metil-3-cefem-4karbonsav-melil-észter-l-oxid
7-Formamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsavmelil-észter-l-oxid brómozásával a 7-benzamido3-bróm-metil-3-cefem-4-karbonsav-metil-észter-loxid brómozására a d) alatt leírtak szerint állítjuk elő 21%-os hozammal.
NMR-spektrum (DMSO-D6): 3,81, 3,86. 3,99, 4,06 (ABq, 2H, J 19 Hz); 3.89 (s, 3H); 4,51, 4,55. 4.65.4.68 (ABq, 2 H,J 10 Hz); 5,06 (d, lH,J5Hz); 6,06 (dd, IH, J 5 és 9,5 Hz); 8.23 (s, IH); 8,50 (d, IH. J 9,5 Hz).
Infravörös spektrum: 3280, 1780, 1725. 1645, 1530, 1038 cm-'.
A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik. A szililezést nitrogén atmoszférában végezzük, a brótnozás során a reakcióelegyet
185 239
150 W-os wolfrámszálas izzólánih val világítjuk meg, kivéve, ha mást említünk.
1. példa
356 mg (1.02 mmól) 3-melil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxidot 10 ml diklór-etánban szuszpendálunk, nitrogén alatt mágneses keverövel keverjük az elegyet és 0,15 ml (0,72 mmól) hexame-9 10 * * * * til-diszilazánl adunk hozzá.
Három órán át 40-45 °C-on keverjük az elegyet és tiszta, kicsit sárgás oldatot kapunk.
Ehhez az oldathoz, amelyet jeges fürdőben hűtünk, 30 ml l ,2-diklór-etánl adunk, majd 61 mg15 (0,63 mmól) amidoszulfonsavat.
perces keverés után 249 mg (1,40 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk az elegyhez és egy fél órán át 150 W-os wolfrámszálas izzólámpával világítjuk meg. Az elegy megzavarosodik. 20
A 48,90 g súlyú reakcióelegyből 3,20 g-os mintái veszünk ki és kb. 10% metanolt tartalmazó feleslegben vett éteres diazometán oldattal észterré alakítjuk. Amikor a nitrogénfejlődés megszűnik, a diazomelán feleslegét ecetsav hozzáadásával elbontjuk és az oldószert vákuumban ledeszlilláljuk. A maradékot acetonban oldjuk és az oldat térfogatát 50 ml-re egészítjük ki. Ennek az oldatnak a 3-bróm-melil-7fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-metiI-észter1-oxid tartalmát HPLC-analízissel, a korábban ismertetett módon határoztuk meg és 0,31 mg/mlnek találtuk.
Ezekből az adatokból a 3-bróm-metil-7-fenilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxid hozamát 53%-nak számoltuk.
2-6. példa
Az 1. példában leírttal azonos módon dolgo-40 zunk, azaz a 3-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-l-oxid (1) szililezését 0,72 mmól hexamclil-díszilazánt tartalmazó 10 ml 1,2-diklórmelánban végezzük, az oldatot 1,2-dikIór-etánnal kb. 40 ml térfogatra hígítjuk, amidoszulfonsavat adunk hozzá és jeges fürdő hőmérsékletén végezzük a brómozást, az 1. táblázatban látható brómozószerekkel. A táblázat további adatokat is tartalmaz.
7. példa
370 mg (1,06 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxid, 10 ml diklór-metán és 0,14 ml (0.67 mmól) hexametil-diszilazán elegyét keverés közben, nitrogén-atmoszférában 2,5 óra hosszat forraljuk.
A kapott, kicsit zavaros oldathoz 50 mg (0,52 mmól) amidoszulfonsavat adunk és fél óra hosszat, jeges fürdő hőmérsékletén 330 mg (1,50 mmól) N-bróm-3.3-dimetil-glulárimiddel brómozzuk.
A 3-bióm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-t rimetil-szilil-észter-1 -oxid-előállításának hozama 48'%,.
8. példa
350 mg (1.00 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxid 10 ml 1,2-diklór-metánnal készüli szuszpenziójához 0,15 ml (0,72 mmól) hexametil-diszilazánl adunk.
A kapott tiszta oldatot 40-50 °C-on 2 óra hoszs/at keverjük, majd jeges fürdőben hűtjük és 30 ml 1,2-diklór-etánnal hígítjuk. 82 mg (0,50 mmól) triklór-ecetsavat adunk az elegyhez és 1 óra hosszat brómozzuk 292 mg (1,64 mmól) N-bróm-szukcinimiddel.
A 3-bróm-metil-7-íenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-lrimetil-szililészter-I-oxid hozamát 45%,-nak találtuk.
I. táblázat
Példa | I mennyisége (mmól) | Szililezcs hőmérséklet (Cl | idő tóra) | HJ1SOJ1 mennyisége (mmól) | Brómozószcr (mmól) | Besu- gárzás ideje (óra) | hozam . (%) |
2, | 1,02 | 30-35 | 5 | 0.57 | N-bróm-ftálimid (1.68) | i/2 | 45 |
3. | 1,00 | 30-35 | 5 | 0.56 | 1.3-dibróm-5.5-dimetil-hidantoin (0.81) | 1/, | 45 |
4. | 1.00 | 40-45 | 4 | 0.63 | 3-brom-44-dimetil-oxazolidinon-2 (1.53) | 1/, | 53 |
5. | 1,02 | 40-45 | 3 | 0,57 | N-bróm-kaprolaktám (1,56) | 1/, | 52 |
6. | 1,00 | 40 45 | 2 | 0.57 | N-bróm-aectamid (1.50) | % | 52 |
55 dat formájában) adunk, az oldatot diklór-metánnal 40 ml-re hígítjuk, és jeges fürdőben hütjük.
A brómozást fél órán át 283 mg (1,60 mmól) N-brőm-szukcinimiddel végezzük.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxid hozama 47%.
9. példa
368 mg (1,06 mmól) 3-metil-7-feníl-acetamido-3cefem-4-kaibonsav- 1-oxidot 122 mg (0,76 mmól) 60 hexametil-díszilazánnal, 25 ml diklór-metánban órán ál történő forralással szililezünk.
A kapott tiszta, kicsit sárgás oldathoz 0,09 mmól hídrogén-bromidot (7 ml 0,013 mólos benzolos ol-51
70. példa
349 mg (1,00 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxidot 10 ml 1,2-diklórmetánban szuszpendálunk és 0,23 ml (1,05 mmól) hexametil-diszilazánt adunk hozzá és keverés közben 30-35 ’C-on tartjuk másfél óra hosszat.
Az elegyet jeges fürdőben hütjük és 0,02 ml (0,3 mmól) metán-szulfonsavat adunk hozzá, majd 167 mg (0,94 mmól) N-bróm-szukcinimidet. 15 perces besugárzás után még 152 mg (0,85 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá és a besugárzást még másfél órán át folytatjuk.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-ceí'em-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxid hozamát 52%-nak találtuk.
77. példa
350 mg (1 mmól) 3-metil-7-fenil-acelamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxidot 10 ml 1,2-diklórmetánban 308 mg (1,51 mmól) N,N'-bisz(trimelilszilil)-karbamiddal szililezzük 2 órán át nitrogén atmoszférában, 30 °C-on történő keverés közben. Az elegyet 40 ml-re hígítjuk 1,2-diklór-etánnal és jeges fürdőben lehűtjük, 0,12 ml (1,56 mmól) trifluorecelsavat adunk hozzá.
A fenti terméket 1 Ά órán át 290 mg (1,63 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk, és 43%' 3_bróm-melil-7-fenil-acetamido-3-eerem-4karbonsav-trimetil-szilil-észter-l-oxidot kapunk.
12. példa
350 mg (1,00 mmól) 3-melil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxidot 315 mg (1,54 mmól) N,N'-bisz(trimetil-sziliI)-karbamiddal szililezzük a 11. példában leírt módon.
A reakeióelegyet jeges fürdőben hütjük és 40 ml-re hígítjuk 1,2-diklór-elánnal, majd (), 11 ml (1,70 mmól) metán-szulfonsavat adunk hozzá.
A brómozást 290 mg (1,63 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük all. példában leírt módon.
A reakció eredményeként 43%, 3-bróm-metíl-7lenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-trimelilszililészler-1 -oxidol kapunk.
13. példa
370 mg (1,06 mmól) 3-rnetil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxidot 303 mg (1.48 mmól)
N, N'-bisz(trimelil-sziIil)-karbamiddal, 40 ml 1.2diklór-etánban, nitrogén atmoszférában, 30 °C-on történő keverés közben másfél órán át szililezünk. A kapott sárgás oldatot jeges fürdőben lehűtjük és
O, 98 ml (1,50 mmól) metán-szulfonsavat adunk hozzá.
A brómozást 230 mg (0.80 mmól) 1,3-dibróm5,5-dimetil-hidanloíiiiial, -¼ óra hosszat végezzük.
A 3-bróm-melil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-I-oxid hozama 45',’.,.
14. példa
363 mg (1,04 mmól) 3-metil-7-fenii-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxidot 20 ml 1,2-diklórmetánban szuszpendálunk. 304 mg (1,49 mmól) N.N'-bisz.(trijnelil-sziIil)-karbamidot adunk hozzá és az elegyet nitrogén atmoszférában 25 °C-on 3 óra hosszat keverjük. A kissé zavaros oldathoz 20 ml 1,2-diklór-etánt adunk.
Az elegyet jeges fürdőben hütjük és 0,98 ml (1,50 mmól) metán-szulfonsavat adunk hozzá.
A brómozást 360 mg (1,59 mmól) N-bróm-szukcinimiddel lel óra hosszat végezzük.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxid hozama 48%.
75. példa
351 mg (1,01 mmól)3-metíl-7-feníl-acetamido-3cefem-4-karboiisav-l-oxidot 20 ml diklór-metánban szuszpendálunk, 600 mg (2,2 mmól) N-trimet i l-szilil-löszíorím id-t rimetil-szilil-dietilésztert adunk hozzá. Félórás, szobahőmérsékleten történő keverés után tiszta oldatot kapunk. 210 mg (2.2 mmól) amidoszulfonsavat adunk hozzá és a térfogatát diklór-metánnal 40 ml-re egészítjük ki.
Az oldatot jeges fürdőben hütjük, majd 320 mg (1,80 mmól) N-bróm-szukcinimiddel 1 órán át brómozzuk.
Λ 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-lrimclil-szililészler-I-oxid hozama 52%,
16. példa
349 mg (1,00 mmól) 3-metiI-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxid, 10 ml 1,2-diklór-etán és 15 ml (0,6 mmól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid clegyél szobahőmérsékleten 1¾ óra hosszat nitrogén alatt keverjük, miután tiszta, sárga színű oldatot kapunk. Ezután 112 mg (1,15 mmól) amidoszulfonsavat és 30 ml 1,2-diklór-etánt adunk hozzá és a kapott elegyet jeges fürdőben lehűtjük.
A brómozást 328 mg (1,84 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük 1 órán át.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 48%-os hozammal kapjuk.
77. példa
370 mg (1,06 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefeni-4-karbonsav-l-oxidot 25 ml forró diklórmetánban szuszpendáljuk és 152 mg (0,75 mmól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá.
A kapott tiszta oldatot negyedórás forralás után diklór-metánnal 40 ml-re hígítjuk, majd jeges fürdőben lehűtjükA brómozást fél óra alatt 310 mg (1,74 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 48%-os hozammal kapjuk.
185 239
18. példa
360 nig (1,03 minői) 3-metil-7-fenil-acelamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxidot 25 ml diklór-metánban szuszpendálunk, 187 mg (0,73 mmól) N,O- 5 bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk hozzá és 2 óra hosszat fórra Íjuk.
Az így kapott tiszta oldatot 40 ml-re hígítjuk díklór-metánnal, majd 200 mg (2,04 mmól) amidoszulfonsavat adunk hozzá. Ez némi csapadékki-10 válási okoz. Az. elegyet jeges fürdőben hütjük és 262 mg (1,47 mmól) N-bróm-szukcinimiddel 30 percig brómozzuk, miközben besugározzuk az elegyet.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-15 karbonsav-trimelil-szililészter-l-oxid hozama 44%.
19. példa
409 mg (1,18 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxidot 25 ml diklór-metánban 354 mg (1,78 mmól) N-metil-N-trimetil-szililtriíluor-aeelamiddal szililezzük, 45 perces szobahőmérsékleten történő keverés közben. 25 mg (0,51 mmól) amidoszulfonsavat adunk hozzá és az elegyet jeges fürdőben lehűtjük.
A brómozást fél órán át 292 mg (1,64 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük.
A 3-bróm-metil-7-fenil-aceÍamido-3-cefem-4- 3θ karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 49%-os hozammal kapjuk.
20. példa
361 mg (1.03 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxid és ,208 mg (1,43 mmól) N-metil-N-trimetil-szilil-acetamid 25 ml diklórmetánnal készült elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük és tiszta oldatot kapunk. 150 ing40 (1,53 mmól) amidoszulfonsavat adunk hozzá és az elegy térfogatát diklór-metánnal 40 ml-re egészítjük ki.
Az elegyet jeges fürdőben hűljük és fél órán át 280 mg (1,57 mmól) N-brótn-szukcinimiddel bró-Ί5 mozzuk.
A 3-bróin-metil-7-fenil-acetamido-3-cefeni-4karbonsav-trimetil-szililészler-l-oxidot 48% hozammal kapjuk.
21. példa
366 mg (1,05 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-I-oxidot 1 órán át szililezünk 55 208 mg (1,43 mmól) N-metil-N-trimetil-szilil-acetamiddal 25 ml diklór-metánban. szobahőmérsékleten történő keverés közben.
Az így kapott tiszta oldatot jeges fürdőben hűljük, és 282 mg (1,58 mmól) N-bróm-szukcinimidde! θθ fél órán át brómozzuk.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acelamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 44%-os hozammal kapjuk.
22. példa
397 mg (1,16 mmól) 3-metil~7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxid, 243 mg (1,28 mmól) N,N-bisz(trimetil-szilil)-formamid és 25 ml diklórmetán elegyét 2,5 óra hosszat forraljuk, miután tiszta, sárga oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz 15 ml diklórmetánt és 250 mg (2,6 mmól) amidoszulfonsavat adunk.
Az elegyet jeges fürdőben lehűtjük és 306 mg (1,71 mmól) N-bróm-szukcinimiddel fél órán át brómozzuk.
A 3-bróm-meti)-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 49%-os hozammal kapjuk.
23. példa
359 mg (1,03 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cef’cm-4-karbonsav-l-oxid 25 ml diklór-metánnal készült forró szuszpenziójához 189 mg (1,45 mmól) N-trimetil-szilil-acetamidot adunk.
A -¾ órás forralás után kapott tiszta oldatot jeges fürdőben hütjük és diklór-metánnal 40 ml-re hígítjuk.
A brómozást fél órán át 287 mg (1,61 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-lrimetil-szililészler-I-oxidot 46%-os hozammal kapjuk.
24. példa
342 mg (0,98 mmól) 3-metil-7-feniI-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxidot 25 ml dikiór-metánban szuszpendálunk és forrásig hevítjük az elegyet. Ezután 157 mg (1,20 mmól) N-trimetii-szilil-acetamidot adunk hozzá és a forralást % órán át folytatjuk. A kapott színtelen, tiszta oldathoz 50 mg (0.51 mmól) amidoszulfonsavat adunk, és az elegyet diklór-metánnal 40 ml-re hígítjuk. A jeges fürdőben lehűtött oldatot fél órán át 280 mg (1,57 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimctil-szililészter-l-oxidot 49%-os hozammal kapjuk.
25. péda
329 mg (0.95 mmól) 3-metil-7-feni!-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxid 25 ml diklór-metánnal készült forró szuszpenziójához 298 mg (2,27 mmól) N-trimetil-szilil-acetamidot adunk. 15 perces keverés után tiszta, színtelen oldatot kapunk.
A forralást 30 percen ál folytatjuk, majd 300 tng (3,06 mmól) amidoszulfonsavat adunk az oldathoz.
A térfogatot diklórmetánnal 40 ml-re egészítjük ki, majd az elegyet jeges fürdőben hütjük.
A brómozást 1 órán át, 280 mg (1,57 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük.
A 3-bróin-metiI-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 50%-os hozammal kapjuk.
185 239
26. példa
363 mg (1,04 mmól) 3-metil-7-fenil-acelamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxid 25 ml diklór-melánnal készült szuszpenziójához 59 mg (0,25 mmól) hisz- ® (trimetil-szilil)-szulfátot és 78 mg (0,48 mmól) hexamelil-diszilazánt adunk szobahőmérsékleten. Tíz percen belül tiszta oldatot kapunk, amit diklórmetánnal 40 ml-re hígítunk és azután jeges fürdőben lehűtünk. 100 mg (1,02 mmól) amidoszulfonsa-10 val adunk hozzá és a brómozásl fél óra alatt 302 mg (1,70 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 42'’„-os hozammal kapjuk. 5
27. példa
360 mg (1,03 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxid 25 ml diklór-metánnal készüli forró szuszpenziójához 255 mg (1,36 mmól) N-trimetil-szilil-kaprolaktámot adunk. Két percen belül tiszta, színtelen oldatot kapunk. A forralást további 25 percig folytatjuk és az oldatot jeges fürdőben hűljük, diklór-metánnal 40 ml-re egészítjük ki. 150 mg amidoszulfonsavat adunk hozzá (1,53 mmól), és 299 mg (1,68 mmól) N-bróm-szukcinimiddel fél órán ál brómozzuk.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acelamido-3-ccTcni-4karbonsav-lrimelil-szililészter-l-oxid hozama 51,,.
28. példa
404,3 mg (1,16 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-^5
3-cefem-4-karbonsav-l-oxid 40 ml diklór-melánnal készült szuszpenziójához, a forrás hőmérsékletén,
426,1 mg (1,95 mmól) N-trimetil-szilil-ftálimidet adunk. Egy óra eltelte után tiszta, világossárga színű oldatot kapunk. 40
Ezt az oldatot jeges fürdőben hütjük és 329,6 mg (1,85 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá és az elegyet fél órán át besugározzuk. Ezután némi esapadékkiválás történik.
A 3-bróm-melil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- 45 karbonsav-lrimelil-szililészter-l-oxid hozama 46„.
29. példa
445,2 mg (1,28 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido3-cefem-4-karbonsav-l-oxid 40 ml diklór-metánnal készült forró szuszpenziójához 333,4 mg (1,95 mmól) N-lrimetil-szilil-szükcinimidet adunk. Tíz pere elteltével tiszta oldatot kapunk. Ezt jeges fürdőben 55 hütjük és fél órán át 318,5 mg (1,79 mmól) N-brómszukcinimiddel brómozzuk..
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-eefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-1 -oxid hozama 48°,,.
30. példa
371,8 mg (1,07 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamidq-3-celcm-4-karbonsav-1-oxidot és 284,7 mg 65 (1,65 mmól) N-trimetil-szilil-diacetamidot 40 ml diklór-melánnal 5 percig forralunk, az így kapott tiszta oldatot jeges fürdőben hűtjük és 290,2 mg (1,63 mmól) N-bróm-szukcinimiddel fél órán át brómozzuk.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-lrimetil-szilil-észter-l-oxid hozama
31. példa
347 mg (1,00 mól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxid 25 ml diklór-metánnal készült forró szuszpenziójához 340 mg (1,5 mmól) N-trimetil-szilil-hexahidroftálimidet adunk. Ötven perces forralás után újabb 340 mg (1,5 mmól) N-trimetii-szilil-hexahidroftálimidet adunk az elegyhez, amelyet még 10 percig forralunk, és az így kapott tiszta oldatot diklór-metánnal kb. 40 ml-re hígítjuk, jeges fürdőben hütjük és 1 órán át 260 mg (1.46 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-lrimetil-szililészter-l-oxidot 45%-os hozammal kapjuk.
32. példa
359 mg (1,03 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefcm-4-karbonsav-1-oxidot 25 ml diklór-metánban szuszpendáljuk és forralás közben 151 mg (0,48 mmól) bisz(lrimelil-szilil)-amidoszulfonsavtrimetil-szililésztert adunk hozzá és a forralást 2 órán át folytatjuk. Az így kapott oldatot diklórmelánnal 40 ml-re hígítjuk, és jeges fürdőben lehűtjük. A brómozást 290 mg (1,67 mmól) N-brómszukcinimiddel fél órán ál végezzük.
A 3-bróm-melil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxid hozama 45%.
33. példa
367 mg (1,05 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-1-oxidot 25 ml diklór-metánban szusz,pendálunk. Az elegyet forrásig melegítjük és 85 mg (0,53 mmól) hexametil-diszilazánt adunk hozzá. Kétórás forralás után 36 mg (0,15 mmól) trimetil-szilil-amidoszulfonsav-trimetil-szililésztert adunk hozzá és a forralást további 2 órán át folytatjuk.
A kissé zavaros oldatot jeges fürdőben hütjük és fél óra hosszat 277 mg (1,56 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4~ karbonsav-trimelil-szililészter-1-oxidot 39%-os hozammal kapjuk.
34. példa
421 mg (1,21 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefcm-4-karbonsav-l-oxid, 97,6 mg (0,60 mmól) hexametil-diszilazán és 88,2 mg (0,47 mmól) Ntrinietil-szilil-kaprolaktám elegyét 25 ml diklórmetánban 1 óra hosszat forraljuk. Az így kapott tiszta oldatot diklór-metánnal 40 ml-re hígítjuk, és jeges fürdőben lehűtjük. Fél órán át 345 mg (1,94 minői) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk.
A 3-bróm-metil-7-feniI-íicc!.ítmÍdo-3-celein-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 45%-os hozammal kapjuk.
35. példa
375 mg (1,08 mmól) 3-mctil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxid 25 ml diklór-metánnal készült, forrásban lévő szuszpenziójához 87 mg (0,54 mmól) hexametil-diszilazánt és 80 mg (0,43 mmól) N-trimetil-szilil-kaprolaklámot adunk. A -¼ órás forralás után kapott tiszta oldatot még egy fél órán át forraljuk, diklór-metánnal kb. 40 ml-re hígítjuk és 10 mg (0,09 mmól) triíluor-ecetsavat adunk hozzá.
Az oldatot lehűtjük jeges fürdőben és 310 mg (1.74 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk fél órán át.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 48% hozammal kapjuk.
36. példa
0,78 g (2,87 mmól) 1,3-bisz(trimelil-szilil)-5,5dimetil-hidantoin 25 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,70 g (2 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidot adunk és az elegyet fél órán át forraljuk. A tiszta, világossárga oldatot kb. 50 ml-re hígítjuk diklór-metánnal, és jeges fürdőben lehűtjük.
A brómozást fél órán át 0,57 g (3,2 mmól) Nbróm-szukcinimiddel végezzük. 35
A 3-bróin-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxid hozama 45%. 37 38 * * * * * *
37. példa 4U
350 mg (1 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxidot 40 ml diklór-metánban szuszpendálunk és 0,3 ml (1,6 mmól) N-metilN-lrimelil-szilil-lrifluor-acctamidol adunk hozzá, 45 és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A kapott szililészter alacsony hőmérsékleten nagyon rosszul oldódik az oldószerben.
A 290 mg (1,63 mmól) N-bróirt-szukcinimides brómozást ezért szobahőmérsékleten kezdjük, de 5θ az elegyet azután 15 perc alatt 0 °C-ra hütjük.
Fél órás besugárzás után a brómozás teljesen végbemegy.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 43%-os ho- 55 zammal kapjuk.
38. példa
354 mg (1,02 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- 60 cefem-4-karbonsav-l-oxid 40 ml o-diklór-benzollal készült szuszpenziójához 0,3 ml (1,6 mmól) Nmetil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamidot adunk szobahőmérsékleten. 15 perces keverés után 20 ml o-diklór-benzolt adunk hozzá és a brómozást a 65
37. példában leírtak szerint 310 mg (1,74 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük. A besugárzást 80 percig folytatjuk.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimelil-szililészter-l-oxidot 45%-os hozamban kapjuk.
39. példa
358 mg (1,03 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxid, 420 mg (1,67 mmól) trimetil-szilil-amidoszulfonsav-trimetil-szililészter és 40 ml etil-acetát elegyét 3A óra hosszat keverjük 40 cC-on. Az így kapott tiszta oldatot szobahőmérsékletre hütjük, és fél órán át 290 mg (1,63 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 57%-os hozammal kapjuk.
40. példa
349 mg (1,00 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3ccfem-4-karbonsav-l-oxidot, 420 mg (1,67 mmól) trimetil-szilil-amidoszulfonsav-trimetil-szililésztert és 40 ml etil-formiátot 40 °C-on keverünk % óra hosszal, miután sok kiválást tartalmazó tiszta oldatot kapunk. Ezt szobahőmérsékletre hűtjük és 290 mg (1,63 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. Öt perces besugárzás után az elegyet jeges fürdőben hüljük és a besugárzást még 25 percig folytatjuk.
A 3-bröm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 52%-os hozammal kapjuk.
41. példa
355 mg (1,02 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-I-oxid 10 ml 1,2-díklór-etánnal készüli szuszpenziójához, amelyet 40 °C-on tartunk, 0,15 ml (0,72 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. Ezen a hőmérsékleten keverjük két óra hosszat, és tiszta oldatot kapunk, amelyhez 30 ml 1,2-diklór-elánt adunk.
Az oldatot jeges fürdőben hütjük, és fél órán át 293 mg (1,65 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk.
A 3-bróm-melil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-lrimetil-szililészter-l-oxidot 42%-os hozammal kapjuk.
42. példa
403 mg (1,16 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxidot 25 ml diklór-metánban 126 mg (0,78 mmól) hexametil-diszilazánnal szililezzük 3 órán át forralva az elegyet. A kapott oldatot diklór-metánnal 40 ml-re hígítjuk és jeges fürdőben lehűtjük. 266 mg (0,93 mmól) 1,3-dibróm-5,5-dimelil-hidantoinnal brómozzuk fél órán át.
Λ 3-bróm-metiI-7-íenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimelil-szililészter-l-oxidot 42%-os hozammal kapjuk.
-9I
185 239
43. példa
394 mg (1,08 mmól) 3-metil-7-fenoxi-acelamido3-cefem-4-karbonsav-l-oxid és 208 mg (0,86 mmól) trimetil-szilil-amidoszulfonsav-trimetil-szililészter elegyél 25 ml diklór-metánban forraljuk 2 óra hoszszat. A kapott áttetsző szuszpenziót jeges fürdőben hűtjük és diklór-metánnal körülbelül 40 ml-re hígítjuk.
A bróinozást fél órán át 289 mg (1,62 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük,
A 3-bróm-metil-7-fenoxi-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-rililészter-l-oxidot 41°n-os hozammal kapjuk.
44. példa
374 mg (1,03 mmól) 3-metil-7-fenoxi-acetamidoszilil-karbaminsav-lnmetil-szililcszterrel s/ililczünk 25 ml diklór-metánban 4 óra hosszat forralva az elegyet. 150 mg (1,53 mmól) amidoszulfonsaval adunk hozzá, az oldatot diklór-metánnal 40 ml-re hígítjuk, jeges fürdőben hüljük, és 261 mg (1,46 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk fél óra hosszat.
A 3-bróm-metil-7-fenoxi-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 47° „ hozammal kapjuk.
45. példa
396.6 mg (1,54 mmól) 7-formainido-3-meiiI-3cefem-4-karbonsav-l-oxid 40 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 162 mg (1,0 mmól) hexametil-diszilazánt és 5,4 mg (0,08 mmól) imidazoll adunk a forrás hőmérsékletén. Háromnegyed órás forralás után tiszta, halványsárga oldatot kapunk. Ehhez 100 mg (1,02 mmól) amidoszulfonsavat adunk és az elegyet fél órán át keverjük szobahőmérsékleten. Jeges fürdőben történő hűtés után
336,2 mg (1,89 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozunk. Félórás besugárzás után újabb 100 mg (0,56 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk az elegyhez és a besugárzást még egy fél óra hosszat folytatjuk.
A 3-bróm-metil-7-formamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 58%-os hozammal kapjuk.
46. példa
280.7 mg (1,09 mmól) 7-formamido-3-metil-3cefem-4-karbonsav-l-oxid 40 ml diklór-metánnal készüli szuszpenziójához 325 mg (1,63 mmól) Nmetil-N-tiimelil-sziiil-trifluor-acelamidot adunk szobahőmérsékleten és az elegyet fél óra hosszat keverjük, miután majdnem tiszta oldatot kapunk. Ezt jeges fürdőben lehűtjük és 69,5 mg (0,71 mmól) amidoszulfonsavat adunk hozzá.
A brómozást 275,8 mg (1,55 mmól) N-brómszukcinimiddel végezzük lel órán át.
A 3-bróm-metil-7-formamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 52%-os hozammal kapjuk.
47. példa
312 mg (1,21 mmól) 7-formamido-3-metil-3cefem-4-karbonsav-l-oxid 25 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához forrás közben 241 mg (1,18 mmól) trimetil-szilil-karbaminsav-trimetilszililészlerl adunk és a forralást 4 óra hosszat folytatjuk.
150 mg (1.53 mmól) amidoszulfonsavat és 15 ml diklór-metánt adunk a kapott oldathoz. Az elegyet jeges fürdőben hütjük és 269 mg (1,51 mmól) Nbróm-szukcinimiddel brómozzuk 1 óra hosszat.
A 3-bróm-metil-7-formamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 49%-os hozammal kapjuk.
48. példa
317 mg (1,23 mmól) 3-metil-7-formamido-3ccfem-4-karbonsav-l-oxid 25 ml diklór-metánnal készüli forrásban lévő szuszpenziójához 71,4 g (0,30 mmól) bisz(trimetil-szilil)-szulfátot és 91,6 mg (0.57 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. 15 perc eltelte után tiszta, színtelen oldatot kapunk. Ezt az oldatot 2 óra hosszat keverjük, diklór-metánnal 40 ml-re hígítjuk és az oldatot jeges fürdőben hütjük, 246 mg (1,38 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk fél óra hosszat.
A 3-bróm-metiI-7-formamido-3-cefem-4-karbonsav-triinetil-szililészter-l-oxidot 50 %-os hozammal kapjuk.
49. példa
357,6 mg (1,39 mmól) 7-formamido-3-metil-3cefem-4-karbonsav-l-oxid 40 ml diklór-metánnal készüli szuszpenziójál forraljuk és 359 mg (1,94 mmól) N-trimetil-szilil-kaprolaktámot adunk hozzá.. Három percen belül tiszta, színtelen oldatot kapunk. Ezt jeges fürdőben hűtjük és 100 mg (1,02 mmól) amidoszulfonsavat adunk hozzá. A brómozást 301,3 mg (1,69 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük fél órán át.
A 3-bróm-meti)-7-formamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 62%-os hozammal kapjuk.
50. példa
348 mg (1,04 mmól) 7-benzamido-3-metil-3cefein-4-karbonsav-l-oxid 25 ml diklór-metánnal készült forrásban lévő szuszpenziójához 114 mg (0.71 mmól) hexametil-diszilazánt adunk és a forralást 2 óra hosszat folytatjuk.
A tiszta, gyengén színes oldatot diklór-metánnal kb. 40 ml-re hígítjuk, 50 mg (0,51 mmól) amidoszulfonsavat adunk hozzá és az oldatot jeges fürdőben lehűljük.
A brómozást 296 mg (1,66 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük fél órán át.
A 7-benzamido-3-bróm-metiI-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 55%-os hozammal kapjuk.
-101
185 239
51. példa
339 mg (1,02 mmól) 7-benzamido-3-metil-3cefem-4-karbonsav-l-oxidot az 50. példában leírt módon szililezzük. Az oldatot 40 ml-re hígítjuk és 5 5 mg (0,05 mmól) metánszulfonsavat adunk hozzá.
Az elegyet jeges fürdőben hűljük és 289 mg (1,62 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk fél órán át.
A 3-bróm-metiI-7-benzamido-3-cefem-4-kar-10 bonsav-trimetil-szililészter-l-oxidol 57%-os hozammal kapjuk.
52. példa
353 mg (1,06 mmól) 7-benzamido-3-metil-3cefem-4-karbonsav-l-oxid 25 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 207 mg (0,86 mmól) trimetil-szilil-amido-szulfonsav-trimetil-szililésztert adunk és az elegyet 40 °C-on 3 óra hosszat kever-20 jük. A színtelen, áttetsző szuszpenziót jeges fürdőben lehűtjük. A brómozásl 277. mg (1,56 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük fél órán át.
A 7-benzamido-3-bróm-melil 3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 49%-os ho-25 zammal kapjuk.
53. példa
335 mg (1,00 mmól) 7-benzamido-3-metil-3-30 cefem-4-karbonsav-l-oxid 25 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 279 mg (1,40 mmól) Nmelil-N-trimetil-sziiil-trifluor-accíamidot adunk és az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Tiszta, sárga színű oldatot kapunk. Ezt jeges für-35 dőn lehűtjük. A brómozást 253 mg (1,42 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük fél órán át.
A 7-benzamido-3-bróm-metil-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 52%-os hozammal kapjuk. 40
54. példa
409 mg (1,22 mmól) 7-benzamido-3-metil-3cefem-4-karbonsav-I-oxid 25 ml diklór-metánnal 4θ készült szuszpenziójához 324 mg (1,63 mmól) Nmetil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamidot adunk.
Tíz percig szobahőmérsékleten keverjük és tiszta, kicsit sárgás oldatot kapunk. Ezt diklór-metánnal 40 ml-re hígítjuk és 50 mg (0,51 mmól) amidoszul-5^ fonsavat adunk hozzá. Ezt az oldatot jeges fürdőben lehűtjük és 301 mg (1,70 mmól) N-bróm-szukcinimiddel fél óra hosszat brómozzuk.
A 7-benzamido-3-bróm-metil-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 59%-os ho-55 zammal kapjuk.
55. példa
357 mg (1,07 mmól) 7-benzamido-3-melil-3- 60 cefem-4-karbonsav-l-oxid 25 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 60,4 mg (0,25 mmól) bisz(trimetíl-szilii)-szulfátot és 80,3 mg (0,50 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. Öt perces, szobahőmérsékleten történő keverés után tiszta oldatot ka- 65 púnk. Ezt az oldatot diklór-metánnal 40 ml-re hígítjuk, és jeges fürdőben lehűtjük, majd 295 mg (1,66 mmól) N-bróm-szukcinimiddel fél óra hoszszat brómozzuk.
A 7-benzamido-3-bróm-metiI-3-cefem-4-karbonsav-trimclil-szililészter-l-oxidot 60%-os hozammal kapjuk.
56. példa
383 mg (1,14 mmól) 7-benzamido-3-metil-3cefem-4-karbonsav-l-oxid 25 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 208 mg (1,59 mmól) Ntrimetil-szilil-acelamidot adunk. Másfél óra hoszszat keverjük szobahőmérsékleten és tiszta oldatot kapunk, amelyet 50 ml-re hígítunk diklór-metánnaf 200 mg (1,04 mmól) amidoszulfonsavat adunk hozzá és az elegyet jeges fürdőben lehűtjük. 310 mg (1,74 mmól) N-bróm-szukcinimiddel fél óra hoszsza* brómozzuk.
A 7-benzamido-3-bróm-metil-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 48%-os hozammal kapjuk.
57. példa
349 mg (1.04 mmól) 7-benzamido-3-metil-3eefcm-4-karbonsav-l-oxid 25 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához a forrás hőmérsékletén 152 mg (0,74 mmól) trimetil-szilil-karbaminsavtrimetil-szililésztert adunk. Négy órás forralás után tiszta oldatot kapunk, amelyet kb. 50 ml-re hígítunk diklór-metánnal és jeges fürdőben lehűtünk. 100 mg (1,02 mmól) amidoszulfonsavat adunk hozzá, és 291 mg (1,63 mmól) N-bróm-szukcinimiddel fél óra hosszat brómozzuk.
A 7-benz.amido-3-bróm-melil-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 55%-os hozammal kapjuk.
58. példa
353,3 mg (1,06 mmól) 7-benzamido-3-metiI-3cefem-4-karbonsav-l-oxid 40 ml diklór-metánnal készült 40 °C-os szuszpenziójához 125 mg (0,78 mmól) hexametil-diszilazánt adunk, és az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 2,5 óra hosszat. A kapott tiszta, világossárga színű oldatot jeges fürdőben hűljük és 70 mg (0.30 mmól) 10-kámfor-szulfonsavat adunk hozzá. A brómozásl 287 mg (1,61 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük 50 percen át.
Á 7-benzamido-3-bróm-metil-3-cefem-4-karbonsav-lrimctil-szililészter-I-oxidot 45%-os hozammal kapjuk.
59-68. példa
7-Benzamido-3-metiI-3-cefem-4-karbonsav-loxidot (II) 50 ml forró diklór-metánban hexametildiszilazánnal szililezünk. A trimetil-szililészter oldatát jeges fürdőben lehűljük, és bizonyos mennyiségű sav hozzáadása után N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk egy 150 W-os wolfrámszálas izzólámpával történő besugárzás mellett. A további részleteket all. táblázatban láthatjuk.
II
-111 *85 239
69. példa
400,5 mg (1,20 mmól) 7-benzamido-3-metil-3cefem-4-karbonsav-l-oxid, 0,69 mg (4,3 mmól) Ntrimetil-szilil-urelán és 20 mg bisz(lrimetil-szilil)szulfát elegyét 40 ml diklór-metánban -¼ óra hoszszat forraljuk, miután tiszta oldatot kapunk. Ezt jeges fürdőben lehűtjük és 200 mg (2,04 mmól) amidoszulfonsavat adunk hozzá, majd 325.3 mg (1,83 mmól) N-bróm-szukcinimiddel fel óra hosz-10 szat brómozzuk.
A 7-benzamido-3-bróm-metil-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 65%-os hozammal kapjuk.
70. példa
375 mg (1,88 mmól) Ν-metil-N-trimetiÍ-sziliÍ-trifluor-acetamidot adunk 387,5 mg (1,16 mmól) 7benzamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid 40 ml benzollal készüli szobahőmérsékletű szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük, és tiszta, sárga színű oldatot kapunk. Ezt 5 °C-ra hütjük és 306,0 mg (1,72 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk fél óra hoszszal.
A 7-benzamido-3-bróm-metil-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 56%-os hozammal kapjuk.
II. táblázat
Példa | II mennyisége (mmól) | Hexamelil- diszilazán (mmól) | A szililez.és ideje (óra) | A hozzáadott sav (mmól) | N-bróm-szukcini- mid (NBS) mennyisége (mmól) | Ho- zam °/ /0 |
59. | l ,32 | 0,88 | 1,5 | 4—CICftH4SO,H (0,22) | 1,88 | 61 |
60. | 1,20 | 0,82 | 1.5 | HCOOH (0.21) | 1,78 | 61 |
6l. | 1,35 | 0,92 | 2,5 | BrCHCOOH (0,15) | 1,97 | 49 |
62. | 1,22 | 0,83 | 2,5 | 4—CH1C6H4S0,H (0,20) | 1,78 | 59 |
63. | 1,40 | 0,92 | 2,0 | 2—C1C6H4COOH (0,15) | 2,04 | 51 |
64. | 1,34 | 0,89 | 2,0 | 4—N0,Cf)H4C00H | 1,96 | 54 |
65. | 1,16 | 0,80 | 3,0 | 4—NÖ2CöH4CH2COOH (0.15) | 1,70 | 52 |
66. | 1,33 | 0,88 | 3,0 | Cf)HsCHClCOOH (0,15) | 1,94 | 53 |
67. | 1,01 | 0,70 | 1,5 | H-SÖ4 (0,05) | 1,57 | 44 |
68. | 1,02 | 0,70 | 1.5 | HCI (0,04) | 1,57 | 51 |
71. példa
420 mg (1,21 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxidoí 60 ml 1,2-diklór-etán- 4Q nal készült szuszpenzióban 1,0 g (4,3 mmól) Ntrimetil-szilil-lriklór-acetamiddal szililezzük 30 ’Con 1,5 óra hosszat keverés közben. A kissé sárga, de lényegében tiszta oldatot jeges fürdőben lehűljük, és 250 mg (0,87 mmól) 1,3-dibróm-5,5-dimetilhidanloinnal 15 percig brómozzuk. A brómozás 4 alatt az elegyet 520 W-os fénycsövei világítjuk meg.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 48%-os hozammal kapjuk.
72. példa
458 mg (1,32 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxidot 40 ml diklór-metán-55 bán 397 mg (2,06 mmól) N-trimetil-szilil-benzamiddal-szilileziink, fél óra hosszat forralva az elegyet. A tiszta, halványsárga színű oldatot jeges fürdőben lehűljük és 378,5 mg (2,13 mmól) Nbróm-szukcinimiddel fél óra hosszal brómozzuk. 60
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szílilészter-l-oxidot 42%-os hozammal kapjuk.
73. példa
753 mg (2,16 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3eefem-4-karbonsav-l-oxid, 785 mg (4,94 mmól) Ntrimetil-szilil-2-oxazolidinon és 70 ml diklór-metán-elcgyél 2 óra hosszat forraljuk, miután tiszta, csaknem színtelen oldatot kapunk. Ezt jeges fürdőben lehűljük, és 624,5 mg (3,51 mmól) N-bróm-szukcinimiddcl fél óra hosszat brómozzuk.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-lrimetil-szililészter-l-oxidot 48%-os hozammal kapjuk.
74. példa
632,4 mg (1,82 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido3-eefem-4-karbonsav-l-oxid, 0,58 g(2,4 mmól) 1,3bisz(lrimetil-szilil)-hidantóin és 50 ml diklór-metán elegyét két óra hosszat forraljuk, így tiszta, halványsárga oldatot kapunk. Ezt jeges fürdőben lehűljük. és 0,52 g (2,9 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk.
Az elegyet fél óra hosszat besugározzuk és a 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililész.ter-1-oxidot 41%-os hozammal kapjuk.
-121
185 239
75. példa
263,4 mg (0,76 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido3-cefem-4-karbonsav-l-oxidot 256 g (1,08 mmól) N-trirnetil-szilil-4-nitro-benzamid 50 ml diklór- 5 metánnal készült oldalához adunk. Az egy órás forralás után tiszta oldatot kapunk, amelyet jeges fürdővel lehűtünk, és 194,4 mg (1,09 mmól) Nbróm-szukcinimiddel fél óra hosszat brómozunk. Húsz perces besugárzás után kevés kiválás történik. 1θ
A 3-bróm-mctil-7-fcnil-acetamido-3-cefcm-4karbonsav-trimetil-szililészler-l-oxidot 44%-os hozammal kapjuk.
76. példa
389,7 mg (2,25 mmól) N-trimetil-szilil-2,2-dimetil-propánamid, 455,8 mg (1,31 mmól) 3-metil-7fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-1 -oxid és ml diklór-metán elegyét 1 óra hosszat forral- 2θ juk és a kapott tiszta oldatot jeges fürdőben lehűtjük. A brómozást 332,2 mg (1,87 mmól) N-brómszukcinimiddel végezzük. Húsz perces besugárzás után kevés csapadék válik ki.
A 3-bróm-metíl-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-25 karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 45%-os hozammal kapjuk.
77. példa
351 mg (1,01 mmól) 3-metiI-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxid 5 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához forrás közben 114 mg (0,70 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. Tíz ml benzol hozzáadása után a forralást 3 órán át foIy-35 tatjuk. A kissé zavaros oldatot 10 ml diklór-metánnai és 15 ml benzollal hígítjuk. 100 mg (1,02 mmól) amídoszulfonsavat adunk az elegyhez, majd jeges fürdőben lehűtjük. 280 mg (1,57 mmól) N-brómszukcinimiddel brómozzuk. 40
Fél órás besugárzás után a 3-bróm-melil-7-fenilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 43%-os hozammal kapjuk.
78. példa
348 mg (1,00 mmól) 3-mctil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxid 10 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 81,5 mg (0,51 mmól) he-50 xametil-diszilazánt és 62,6 mg (0,26 mmól) bisz(trimetil-szililj-szulfátot adunk. Az elegyet 30 percig forraljuk és az így kapott tiszta oldatot 25 ml etilacetáttal hígítjuk, és jeges fürdőben hűtjük, majd 310 mg (1,74 mmól) N-bróm-szukcinimiddel 1 órán 55 át brómozzuk.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acelamido-3-cefem-4karbonsav-l-oxidot 40%-os hozammal kapjuk.
79. példa
350 mg (1,01 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxíd, 62,8 mg (0,25 mmól) bisz(lrimetíl-szilil)-szulfál, 81,7 mg (0,51 mmól) he- 65 xamelil-diszilazún és 10 ml diklór-metán elegyét fél óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, a kapott tiszta oldatot 30 ml elil-formiáttal hígítjuk és jeges fürdőben lehűljük. A brómozást 300 mg (1,69 mmól) N-bróm-szukcinimiddel fél órán át végezzük.
A 3-bróm-iuelil-7-fenil-acelamido-3-cefem-4karbonsav-trimclil-szililészlcr-l-oxidot 46%-os hozammal kapjuk.
80. példa
369 mg (1,06 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxid 25 ml száraz benzollal készüli szuszpenzióján, amely 120 mg (0,74 mmól) hexametil-diszilazánt tartalmaz, nitrogéngázt buborékoltalunk keresztül 2 órán át 40 °C-on. A kapott gélhez 30 ml diklór-metánt adunk és az elegyet 40 ’C-on keverjük 2 óra hosszat. 100 mg (1,02 mmól) amídoszulfonsavat adunk hozzá és az elegyet 10 °C-ra hütjük, majd 300 mg (1,70 mmól) Nbróm-szukcinimiddel 90 percen át brómozzuk.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karhonsav-trimetil-szililész.ter-l-oxidot 46%-os hozammal kapjuk.
81. példa
355,9 mg (2,06 mmól) N-lrimelil-szilil-2,2-dimetil-propánaniidot adunk 426,0 mg (1,22 mmól) 3meliI-7-feniI-acelamido-3-cefem-4-karbonsav-Ioxid 40 ml diklór-metánnal és 2 ml nitro-benzollal készült szuszpenziójához és a kapott elegyet 1 óra hosszat forraljuk. A kapott tiszta oldatot jeges fürdőben lehűtjük és fél órán át 336,6 mg (1,89 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk.
A 3-bróm-metiI-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 44%-os hozammal kapjuk.
82. példa
380,7 mg (1.09 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido3-cefem-4-karbonsav-l-oxidot 60 ml diklór-metánban forralással 320,5 mg (1,85 mmól) N-trimetilszilil-2,2-dimetil-propánamíddal szililezünk fél óra hosszat. 0,1 g(l mmól)amidoszulfonsav hozzáadása után a kapott tiszta, enyhén sárga oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és 291,4 mg (1,64 mmól) Nbróm-szukcinimiddcl brómozzuk.
A 3-bróm-metil-7-feniI-acetamido-3-cefem-4karbonsav-lrimetil-szililészter-l-oxidot 44°()-os hozammal kapjuk.
83. példa
352 mg (1.01 mmól) 3-melil-7-fenil-acetamido-3celem-4-karbonsav-l-oxidot 40 ml kloroformban, 60 ’C-on fél óra hosszat 0.28 g (1,8 mmól) N-trimetibsz.ilil-2.2-dimetil-propán-amiddal szililezünk. A tiszta, világossárga oldatot jeges fürdőben hütjük és fél óra hosszat 0,24 g (1,35 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk.’
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-irimetil-szililcszter-l-oxidot 40%-os hozammal kapjuk.
-131
185 239
84. példa
357 ing (1,02 mmól) 3-metil-7-fenil-acelamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxid, 50 ml kloroform, 2 ml (kb. 10 mmól) N-trimetil-szilil-szukcinimid elegyét ® másfél óra hosszal forraljuk és a kapott tiszta oldatot jeges fürdőben lehűljük, a 0,24 g (1,35 mmól) N-bróm-szukcinimiddel fél óra hosszat brómozzuk.
A 3-bróm-metiI-7-fenil-acetamido-3-cefen-4- 10 karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 42%,-os hozammal kapjuk.
85. példa
571,8 mg (1,64 mmól) 3-melil-7-fenil-acetainido3-cefem-4-karbonsav-l-oxid, 627,7 mg (2,31 mmól)
1,3-bisz(trimetiI-szi(il)-5,5-dimetil-hidantoin és 50 ml diklór-metán elegyét 1 óra hosszal forraljuk és a kapott tiszta oldathoz 0,1 g (1 mmól) aniidoszulfonsavat adunk. Az elegyet jeges fürdőben lehűtjük és 445,5 mg (2,50 mmól) N-brómszukcinimiddel brómozzuk.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-eefem-4karbonsav-lrimelil-szililészter-l-oxidot 42%,-os hozammal kapjuk.
86. példa
601,5 mg (1,73 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido3-ccTem-4-karbonsav-l-oxidot 50 ml diklór-metánban 503,0 mg (2.61 mmól) N-trimetil-szilil-benzamiddal 1 óra hosszat forralunk. 0,1 g (1 mmól) aniidoszulfonsavat adunk a tiszta, kicsit sárga oldathoz. Jeges fürdőben történő hűtés után 464,8 mg (2,61 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk fél óra hosszat.
A 3-bróm-metil-7-feniI-acetamido-3-cefem-4karbonsav-lrinielil-szililészler-l-oxidol 42%,-os hozammal kapjuk.
87. példa
608,7 mg (1,75 mmól) 3-metil-7-fenil-aeelamido3-cefem-4-karbons:>v 1 -oxid és 450 mg (2,83 mmól) N-lrimctil-szilil-2-oxazolidinon, valamint 40 ml diklór-metán eiegyét két óra hosszat forraljuk és a kapott tiszta oldatot jeges fürdőben lehűtjük. 0.1 g (1 mmól) aniidoszulfonsavat adunk hozzá, majd 469 mg (2,63 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidol 46%-os hozammal kapjuk.
88. példa
352 mg (1,01 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxidot 0,45 g (2,0 mmól) Ntrimelil-szilil-benzolszulfonamid 70 ml diklórmetánnal készült oldatához adjuk. Fél órás forralás után kissé zavaros oldatot kapunk. További 0,42 g (1,8 mmól) N-trimetil-szilil-benzoIszulfonamidot adunk hozzá, s a forralást lél óra hosszat folylat14 juk. A kapott tiszta, világossárga oldatot jeges fürdőben lehűtjük és 1 óra hosszat 0,26 g (1,46 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk.
A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 44%-os hozammal kapjuk.
89. példa
0,76 g (3,3 mmól) N-trimetil-szilil-benzolszulfonamid, 350 mg (1,0 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid és 75 ml diklórmetán elegyét másfél óra hosszat forraljuk, és 0,1 g (1 mmól) aniidoszulfonsavat adunk hozzá. A kapott elegyet jeges fürdőben hütjük és 0,26 g (1,46 mmól) N-bróm-szukcinimiddel 1 óra hoszszat brómozzuk.
A 3-bróm-metiI-7-fenil-acetamido-3-cefem-4karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 40%-os hozam ni a I kapjuk.
A következő példák bemutatják a találmány szerinti eljárást, amelyet a brómatom különböző sz.ubsztituensekre történő cseréje követ.
90. példa
3,6 g (10,2 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxid, 1,20 ml (5,7 mmól) 30 liexametil-diszilazán és 25 ml diklór-metán elegyét 3,5 óra hosszat forraljuk. A kapott tiszta oldatot diklór-metánnal kb. 275 ml-re hígítjuk és 0,2 g aniidoszulfonsavat adunk hozzá. Fél órás keverés után az oldatot jeges fürdőben lehűtjük és 2,55 g (14,3 mmól) N-bróm-szukcinimiddel 1 óra hosszat a szokásos módon brómozzuk.
A reakcióelegyből mintát veszünk és nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel analizáljuk. Azt találtuk, hogy az elegy 54% 3-bróm-metil4° 7-fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetilszililészter-l-oxidol és 11% 2-bróm-3-bróm-nietil7-fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetilszililészter-1 -oxidot tartalmaz.
A reakcióelegy megmaradó részéhez 0,75 ml 45 (6 mmól) trimelil-foszfitot adunk és 20 percig keverjük. A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint az elegy 63% 3-bróm-metil-7-fenilacelamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidol tartalmazott a debrómozási reakció 50 után. A reakcióelegy megmaradó részéhez 1,69 g (9,94 mmól) 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiol-káIiumsót adunk és az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a zöldes reakcióelegyet 5 g nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml vízzel készült 55 oldatába öntjük. Az elegy pH-ját 7,5-re állítjuk nátrium-hidrogén-karbonáttal. A vizes réteget elválasztjuk és a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes rétegek nagynyomású folyadékkromatográfiás analízise szerint a 60 3-(5-rnetii-1,3,4-tiadiazoIiI-2)-tiometil-7-fenilacetamido-3-cefeni-4-karbonsav-l-oxid hozama 58
A vizes réteg pH-ját 6,0-ra állítjuk, és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk; a vizes réteget 65 aklívszénnel derítjük, szűrjük és 4 n kénsavval pH
-141
185 239
2-re savanyítjuk. Éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk és a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk.
3,0 g 3-(5-metil-1,3,4-tíadiazolil-2)-tiometil-7-fenilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidot kapunk, 5 amely 85,5%-os tisztaságú kvantitatív NMR-analizis alapján, tehát az elkülönített termék hozama 54%. A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint 4% termék marad az anyalügban.
NMR-spektrum (DMSO-D6): 2,69 (s, 3H), 3,52,10 3,58, 3,67,3,73 (ABq, 2H, J 13 Hz); 3,70, 3,78, 3,90, 3,98 (ABq, 2H, J 18 Hz); 4,09, 4,15, 4,70, 4,76 (ABq, 2H,J 13 Hz); 4,85 (d, lH,J4,5Hz); 5,80 (dd, 1H, J 4,5 és 8,5 Hz); 7,32 (s, 5H); 8,34 (d, 1H,
J 8,5 Hz). 15
Infravörös spektrum: 3280, 1775, 1723, 1658, 1520, 1498, 1453, 99 cm1.
Megjegyzés: A 2-bróm-3-bróm-metil-7-fenilaeetamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szÍlilészter-l-oxid mennyiségét ugyanúgy határozzuk meg, 20 mint a 3’-helyzetben brómmal szubsztituált cefalosporánsav-szulfoxid-származékokét. A metil-észter előállítására, amelyet azonosítási vegyidéiként használunk, a 78200174.7 számú európai szabadalmi bejelentésben szerepel, amelyet 0001149 szám 25 alatt bocsátottak közre.
91. példa
3'
358 mg (1,03 mmól) 3-metil-7-feniI-acetamido-3cefem-4-karbonsav-l-oxid 25 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 322 mg (0,85 mmól) bisz(trimetil-szilil)-bisz(trimetil-sz!lil)etán-diimidátot adunk fél óra alatt. 3 perces keverés után tiszta oldatot kapunk, amelyet még további % óra hosszat keverünk és azután jeges fürdőben lehűtjük, majd fél óra hoszszat 290 mg (1,63 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk. 4
A reakcióelegyből mintát veszünk és nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel analizáljuk a szokásos módon. A 3-bróm-metil-7-fenilacelamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxid hozama 49%. 4
A megmaradó reakcióelegyhez 0,5 g (2,9 mmól) kálium-5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiolátot adunk és az elegyet két óra hosszat keverjük. Ezután 30 ml vizet adunk hozzá, és az. elegy pH-ját 7-re állítjuk.
A diklór-metánt vákuumban ledesztilláljuk és a5 maradékot acetonnal 250 ml-re hígítjuk.
A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a 3-(5-metil-1,3,4-tiadiazolil-2)-tiomelil7-fenil-acetamido-3-cefem-4-ka rbonsav-l-oxidhozama 50%. 5
Claims (14)
1. Eljárás 3'-helyzetben brómatommal és a 7helyzetben acil-aminocsoportlal szubsztituált dez- E acetoxi-cefem-karbonsav-szulfoxid-származékok előállítására 3'-helyzctben szubsztituálatian dezacetoxi-cefem-karbonsav-szulfoxid-származék 4-helyzetű karboxilcsoportjának védése és a keletkező származék brómozása útján, azzal jellemez- ( ve, hogy a 3'-helyzelben szubsztituálatian dezacetoxi-cefem-karbonsav-sz.ulfoxid-származék 4-helyzetü karboxilcsoportját iners, vízmentes oldószerben legalább egy, nitrogénatomhoz kapcsolódó szililcsoportot tartalmazó szililezöszerrel szililezzük, majd a sziíilezöszerből származó vagy visszamaradó bázis semlegesítése után a szililezett vegyületet in situ brómozzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a szililezést olyan szililezöszerrel végezzük, amely (a) általános képletü csoportot tartalmaz ebben a képletben R', R és R' jelentése azonos vagy különböző, és legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporlot jelent.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a szililezést olyan szililezöszerrel végezzük, amelyben az (a) általános képletü csoport trimetilszililcsoport.
4. Az. 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a szililezőszerként szilazánt vagy amidből, karbamidból, amidoszulfonsavból, karbamátból, foszforsavimidből, valamely imidböl, hidanloinból, szulfonamidból vagy 2-oxazolidinonból származtatott szilil-vegyületet vagy ezek elegyét használjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szililezőszerként hexametil-diszilazánt, N,N'bisz(trimctil-szilil)-karbamidol, N,O-bisz(trimetilszilil)-acetamidot, N-trimetil-szilil-foszforimidtrimetil-szilil-dietil-észtert, N-trimetil-szilil-amidoszulfonsav-trimetil-szililésztert, N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acelamidot, N,O-bisz(trimetilszílíl)-trifluor-acelamidot, N-metil-N-trimetil-szilil-acetamidot, N,N-bisz(trimetil-szilil)-formamidot, N-trimetil-szilil-karbamidsav-trimelil-szililészlert, N-lrimetil-szilil-acetamidot, N-trimetil-szililkaprolaktámot, N-trimetil-szilil-uretánt, N-trimetil-szilil-ftálimidet, N-trimetil-szilil-szukcinimidet, N-!rinietil-sziÍiÍ,diacelamidot, N-trimetil-szililhexahidroftálimidet, 1,3-bisz(trimetil-szi!il)-5,5dimelil-hidantoint. bisz(trimetil-szilil)-amidoszulfonsav-trimetil-szililésztert, N-trimetii-szilil-triklór^ acetamidot, N-irimetil-sziiÜ-benzamidot, N-trimetil-szilil-2-oxazolidinont, 1,3-bisz(trimetil-szilil)hidanloint, N-lrimetil-szilil-4-nitro-benzamidot, Ntrime(il-szilil-2,2-dimetil-propánamidot vagy Ntrimetil-szilil-benzolszulfonamidot vagy ezek elegyét használjuk.
6. Az 1 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a brómozást valamilyen N-bróm-amiddal, N-bróm-imiddel, N-brómhidantoinnal vagy N-bróm-2-oxazolidinonnaI végezzük.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a brómozást N-bróm-szukcinimiddel, Nbróm-ftálimiddel. l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoinnal. 3-bróm-4,4-dímetil-2-oxazolidinonnal, Nbróm-kaprolakiámmal, N-bróm-acelamiddal vagy N-bróm-3.3-dimelil-ghttárimiddel végezzük.
8. Λ 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a brómozást N-bróm-szukcinimiddel vagy 1,3-d bi óm-5.5-dimelil-hidantoinnal végezzük.
9. Az 18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítást módja azzal jellemezve, hogy a sz.ilikzés után egy savat' legalább olyan mennyiség15
-151
185 239 ben adunk a reakcióelegyhez, hogy a jelenlevő bázist vagy bázisokat semlegesítse és adott esetben a reakcióelegyet enyhén megsavanyítsa.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve. hogy savként karbonsavat, szulfonsavat vagy b szervetlen savat használunk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy savként rövidszénláncú karbonsavat, nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített karbonsavat, szulfonsavat vagy hidrogén-halogenidél használunk.
12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy savként amido-szulfonsavat, metán-szulfonsavat, 10-kámfor-szulfonsavat. 4-klórbenzolszulfonsavat, triklór-ecetsavat, trifluor-ecel-1 savat, hangyasavat, bróm-ecetsavat, 2-klór-benzoesavat, 4-nitro-benzoesavat, 4-nitro-fenil-ecetsavat, α-klór-fenil-ecetsavat, p-toluol-szulfonsavat.
kénsavat, hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidol használunk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy savként amidoszulfonsavat használunk.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (I) általános képletü 3'-bróm-szubsztituált dezaceloxi-cefem-karbonsav-szulfoxid-származék előállítására - a képletben R, fenil-acetamido-, fenoxi-acelamido-, benzamido- vagy formamidocsoporlol, R', R és R' 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent - azzal jellemezve, hogy (II) általános képletü dezacetoxicefem-karbonsav-szulfoxid-származékot - R, a fenti jelentésű - iners, vízmentes szerves oldószerben szililezünk, majd a szililezőszerből származó vagy visszamaradó bázis semlegesítése után a szililezett vegyületet in situ brómozzuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8004925A GB2069482B (en) | 1980-02-14 | 1980-02-14 | Process for the preparation of 3'-bromosubstituted deacetoxycephalosporanic acid sulphoxide derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU185239B true HU185239B (en) | 1984-12-28 |
Family
ID=10511335
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU81348A HU185239B (en) | 1980-02-14 | 1981-02-12 | Process for preparing 3'-bromo-substituted deacetoxy-cefem-carboxylic acid sulphoxide derivatives |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4366315A (hu) |
EP (1) | EP0034394B1 (hu) |
JP (1) | JPS56128788A (hu) |
KR (1) | KR840002161B1 (hu) |
AT (1) | ATE8788T1 (hu) |
AU (1) | AU538523B2 (hu) |
CA (1) | CA1177065A (hu) |
DE (1) | DE3165149D1 (hu) |
DK (1) | DK55981A (hu) |
ES (1) | ES8202025A1 (hu) |
FI (1) | FI71938C (hu) |
GB (1) | GB2069482B (hu) |
GR (1) | GR73846B (hu) |
HU (1) | HU185239B (hu) |
IE (1) | IE50865B1 (hu) |
IL (1) | IL61988A (hu) |
NO (1) | NO160078C (hu) |
PT (1) | PT72444B (hu) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU566944B2 (en) * | 1983-10-07 | 1987-11-05 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of 3-cephem derivatives |
JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 7−アミノ−3−置換メチル−3−セフエム−4−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
US4578473A (en) * | 1985-04-15 | 1986-03-25 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
US7525659B2 (en) * | 2003-01-15 | 2009-04-28 | Negevtech Ltd. | System for detection of water defects |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1326531A (en) * | 1969-08-26 | 1973-08-15 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
US3922268A (en) * | 1969-12-08 | 1975-11-25 | Lilly Co Eli | 3-Halomethyl-{66 {hu 3-Cephalosporin esters |
BE789291A (fr) | 1971-09-30 | 1973-03-26 | Bristol Myers Co | Composes intermediaires pour la synthese des cephalosporines |
US4182870A (en) * | 1977-09-07 | 1980-01-08 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of 3-bromomethyl-3-cephem sulfoxides |
IL59395A (en) * | 1979-03-06 | 1983-07-31 | Gist Brocades Nv | Bromo-substituted deacetoxycephalosporin derivatives and their preparation |
US4223135A (en) * | 1979-03-19 | 1980-09-16 | Bristol-Myers Company | Production of cephalosporins |
-
1980
- 1980-02-14 GB GB8004925A patent/GB2069482B/en not_active Expired
-
1981
- 1981-01-22 AU AU66549/81A patent/AU538523B2/en not_active Ceased
- 1981-01-26 IL IL61988A patent/IL61988A/xx unknown
- 1981-02-03 PT PT72444A patent/PT72444B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-02-10 DK DK55981A patent/DK55981A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-02-10 NO NO810452A patent/NO160078C/no unknown
- 1981-02-12 HU HU81348A patent/HU185239B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 KR KR1019810000422A patent/KR840002161B1/ko active
- 1981-02-12 FI FI810431A patent/FI71938C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 GR GR64110A patent/GR73846B/el unknown
- 1981-02-13 US US06/234,545 patent/US4366315A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-02-13 CA CA000370844A patent/CA1177065A/en not_active Expired
- 1981-02-13 ES ES499412A patent/ES8202025A1/es not_active Expired
- 1981-02-13 JP JP1998581A patent/JPS56128788A/ja active Granted
- 1981-02-13 IE IE286/81A patent/IE50865B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-13 AT AT81200174T patent/ATE8788T1/de active
- 1981-02-13 EP EP81200174A patent/EP0034394B1/en not_active Expired
- 1981-02-13 DE DE8181200174T patent/DE3165149D1/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK55981A (da) | 1981-08-15 |
US4366315A (en) | 1982-12-28 |
KR830005241A (ko) | 1983-08-03 |
PT72444B (en) | 1982-01-29 |
JPS56128788A (en) | 1981-10-08 |
NO160078B (no) | 1988-11-28 |
FI810431L (fi) | 1981-08-15 |
ATE8788T1 (de) | 1984-08-15 |
ES499412A0 (es) | 1982-01-01 |
CA1177065A (en) | 1984-10-30 |
FI71938C (fi) | 1987-03-09 |
IL61988A (en) | 1984-03-30 |
KR840002161B1 (ko) | 1984-11-24 |
IE50865B1 (en) | 1986-08-06 |
EP0034394A2 (en) | 1981-08-26 |
IE810286L (en) | 1981-08-14 |
IL61988A0 (en) | 1981-02-27 |
AU538523B2 (en) | 1984-08-16 |
JPS6360759B2 (hu) | 1988-11-25 |
AU6654981A (en) | 1981-08-20 |
EP0034394B1 (en) | 1984-08-01 |
EP0034394A3 (en) | 1981-11-25 |
PT72444A (en) | 1981-03-01 |
GB2069482B (en) | 1984-04-04 |
GR73846B (hu) | 1984-05-07 |
ES8202025A1 (es) | 1982-01-01 |
FI71938B (fi) | 1986-11-28 |
GB2069482A (en) | 1981-08-26 |
NO810452L (no) | 1981-08-17 |
NO160078C (no) | 1989-03-08 |
DE3165149D1 (en) | 1984-09-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6458949B1 (en) | Ceftiofur, its intermediate and a process for the preparation of the same | |
HU185239B (en) | Process for preparing 3'-bromo-substituted deacetoxy-cefem-carboxylic acid sulphoxide derivatives | |
US4042585A (en) | Process for preparation of 3-halomethylcephems | |
US4703118A (en) | Synthesis of 3-iodomethyl cephalosporins | |
CA1052769A (en) | Process for preparing cefazolin | |
US3905966A (en) | Cephalosporin cleavage process | |
BG61189B1 (bg) | Метод за получаване на цефалоспоринов антибиотик | |
EP0015629B1 (en) | New intermediates for the preparation of cephalosporins and process for the preparation of the intermediates | |
FI73438C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-acylamino-3-(tiosubstituerad)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra-1-oxid derivat. | |
US4160091A (en) | Process for preparation of 3-halo-3-methylcephams | |
EP0166580A2 (en) | Improvements in or relating to ceftazidime | |
WO1999020631A1 (fr) | Procede de production de composes de 3 cephems | |
HU177431B (en) | Process for producing 3-methylene-cephame-sulfoxides | |
US3994888A (en) | Cephalosporin cleavage process | |
KR830000566B1 (ko) | 3-할로메틸 세펨의 제조방법 | |
US4001239A (en) | Cephalosporin cleavage process | |
JPS6135198B2 (hu) | ||
WO1999052912A1 (fr) | PROCEDE DE PREPARATION D'UN COMPOSE β-LACTAME HALOGENE | |
HU195222B (en) | Process for production of pename-, cefem- and cefamsulphons | |
US4006139A (en) | 1,2,4-Dithiaaz-3-enes | |
PL137674B1 (en) | Method of obtaining derivatives of delta 3-cephemocarboxylic acid | |
JPS6150986A (ja) | スルホキシドの製造法 | |
JPS59155388A (ja) | 3−ハロメチル−「でるた」↑2−セフエム誘導体の製造法 | |
JPS6361953B2 (hu) | ||
HU189381B (en) | Improved process for producing 3-bromo-3-methyl-cephame compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |