JPS59155388A - ３−ハロメチル−「でるた」↑２−セフエム誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３−ハロメチル−Δ２−セフェム誘導体の製造
法に関し、更に詳しくは、次式〔Ｉ〕：（式中、ＲＩＣ
Ｏは有機アシル基を表わし；Ｒ２は水素原子又はカルボ
キシル基の保護基を表わし：Ｘは塩素原子、臭素原子又
はヨウ素原子を表わす。） で示される３−ハロメチル−Δ２−セフェム誘導体の、
ａ進法に関するものである。

式（１）で示される化合物は、３位のメチル基にオ事々
の置換基が導入されたセファロスポリン誘導体、例えば
、セファロチン、セファゾリン、ＭＴ−１４１及びＦ几
−１７０２７等の抗生物質の合成中間体として有用であ
る。

セファロスポリン誘導体を製造するための出発原料とし
ては、現在、工業的規嘆でペニシリンから安価に製造さ
れる７−アシルアミノデスアセトキシセファロスポリン
が多くオ（：用されている。この７−アシルアミノデス
アセトキシセファロスポリンは、自らも有効な抗菌活性
を有しているが、更にその有用性を増すために該化合物
の種々の誘導体が合成されておシ、慣に、その化合物の
３位メチル基が官能化（例えば、ハロゲン化）された３
位置換メチル誘導体の合成が要望されている。

従って、安価な原料である７−アジルアミノゾスアセト
キシセフテロスボリンから、選択的に３位置換メチル誘
導体を製造できれば、その経済的意義は極めて大きなも
のがあると言える。

従来、３−メチル−Δ２−セフェム誘導体の３位メチル
基の選択的ハロゲン化方法としては、ハロゲン化剤、例
えばＮ−ブロモスクシンイミドを、有機溶媒中、４０〜
１００℃で上記化合物と反応せしめる方法（特公昭４９
−２４０７６）等が知られていた。しかしながら、その
収率は約８０係と低く、未反応の原料が残ってしまう他
、構造不明の副生成物が生じるため、上記製造法は実用
土、充分満足できる方法とは言えなかった。尚、副生成
物につき、７位側鎖がフェニルｊアセトアミノ基である
原料を用いた場合においては、該フ千二先アセトアミノ
基のメチレン基がブロム化された副生成物が生じる。

本発明の目的は、高収率で３−ハロメチル−Δ２−セフ
ェム誘導体を製造することが可能な方法を提供すること
である。

本発明にかかる次式［Ｉ〕： Ｃ０ＯＲ，２ （式中、ＲＩＣＯ，Ｒ２及びＸは前記と向ｔである。）
で示される３−ハロメチル−Δ２−セフェム誘導体の製
造法は、 ０ＯＲ２ （式中、Ｒ，ＩＣＯは有機アシル基を表わし；Ｒ２は水
素原子又はカルボキシル基の保護基を表わす。）で示さ
れる３−メチル−Δ２−セフェム銹導体を、次式（１）
　：　　　　　０ ％式％（１） （式中、Ｒ３及びＲ４は同一でも異なっていてもよく、
各々、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基
、炭素数５〜６のシクロアルキル基、置換もしくは非置
換アリール基又はアラルキル基を表わし；Ｘは塩素原子
、臭素原子又はヨウ素原子を表わす。） で示されるＮ−ハロスルホキシイミン類と反応せしめる
ことを特徴とする。

不発明の製造反相として用いられる式Ｅｌｌ）の化合物
において、ＲＩＣＯは有機アシル基を表わす。

有機アシル基の具体例としては、フェニルアセチル基、
フェノキシアセチル基、フェニルプロピオニル基、フェ
ノキシプロビオニル基、α−アミノベンジルカルボニル
基、クロロベンジルカルボニル基、ｐ−ニトロベンジル
カルボニル基が挙げられる。好ましくは、天然由来のペ
ニシリンから容易に誘導されるフェニルアセチル基又は
フェノキシアセチル基等の有機アシル基が挙げられる。

式〔■〕の化合物において、Ｒ２は水素原子又はカルボ
キシル基の保Ｎ基を表わす。カルボキシル基の保護基は
、通常、カルボキシル基を保護するための基として誘導
されるものであればいかなる基であってもよく、その具
体例としては、メチル基、ｔ−ブチル基、２．２．２−
　トリクロルエチル基、ｐ−ニトロベンジル基、メトキ
シベンジル基、ヘンシル基、ジフェニルメチル基（ベン
ズヒドリル基）、トリチル基等が挙げられる。

本発明においてハロゲン化剤として用いられるＮ−ハロ
スルホキシイミン？ｍ［ｌ）は、１９７９年にトルエン
のメチル基のハロゲン化に用いられた報告例〔クミスト
リー・レターズ、５２９〜Ｓ３Ｏ頁。

１９７９年（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　、
　５２９〜５３０（１９７９）　）参照〕があるのみで
、セフェム化合物のハロゲン化剤として使用された例は
全くない。

式〔１〕中、Ｒ３及びＲ４は同一でも異なっていてもよ
く、各々、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐状アルキ
ル基、炭素数５〜６のシクロアルキル基、置換もしくは
非置換アリール基又はアラルキル基を表わし；Ｘ−は塩
素原子、臭素原子又ねヨウ素原子を表わす。

炭素数１〜６の直鎖状もしくけ分岐状アルキル基の具体
例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基等が挙けられる。炭素数５〜６のシ
クロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基が６る。置換もしくは非置換アリール基として
は、フェニルＡ、ｐ−ト！Ｊル基、ｐ−二トロフエ＝　
ル基等カ挙げられる。アラルキル基としては、ベンジル
基等が掌げられる。尚、几５とＲ４とが互いに異なる場
合は、化合物［１３Ｋは二極の光栄異性体が存在するが
、本発明においては、（＋）体又は（−）体のいずれの
光学異性体を用いてもよい。

化合物１の具体例としては、Ｎ−／＼クローェニルメチ
ルスルホキシイミン、Ｎ−ハロージエチルスルホキシイ
ミン、Ｎ−ハロージフェニルスルホキシイミン、Ｎ−ハ
ロ゛−ｐ−トリルメチルスルホキシイミン、Ｎ−ハロー
ジメチルスルホキシイミン、Ｎ−ハローツユニルエチル
スルホキシイミン、Ｎ−ハローｐ　−上’）ルエチルス
ルホキシイミン、Ｎ−ハローメチルエチルスルホキシイ
ミン等が挙げられる。

Ｎ−ハロスルホキシイミン類〔■〕は、例エバ、スルフ
ィド〔■〕又はスルホキシド〔■〕から以下に示した合
成経路を経て容易かつ安価に合成するととができる。

↓ ↑ Ｒ’−８−Ｒ’（良〕 １ −Ｘ （式中、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同’＞％でらる。）
製造法１ スルフィド〔■〕にクロラミンＴ−ｉ反応させてＮ−ト
シルスルイルイミン（ＶＩ）を得、しかる後、い１〕を
中性又はアルカリ性下で酸化し、Ｎ−トシルスルホキシ
イミン〔■〕を得る。次いで、〔Ｖ〕を硫酸で処理して
脱トシル化されたスルホキシイミン［ｒＶ）を得た後、
〔昏〕をアルカリ性下でハロゲンを作用させることによ
シ、Ｎ−ハロスルホキシイミン〔■〕が得られる。

製造法２ 銅触媒下でトシルアジドを分解して発生するナイトレン
をスルホキシド〔■〕と反応させてＮ−）シルスルホキ
シイミン（Ｖ）を得、以後、前記ト同工徨を経ることに
よシ［１］が得られる。

製造法３ スルホキシドい■〕にナトリウムアジドと硫酸とを作用
させてスルホキシイミン［ＩＹ）を得、以後、前記と同
工程を経ることによ］〔■〕が得られる。

不発明方法により化合物Ｅｌ）を製造するには、通常、
有機溶媒中で３−メチル−Δ２−セフェム誘４体（ＩＩ
：］　ニ当ｔモル〜５当量モルのＮ−ハロスルホキシイ
ミン類［１）を反応せしめることにより行なう。反応は
、好ましくは不活性ガス雰囲気中、無水条件のもとに加
熱還流して行なう。反応溶媒としては、通常のハロゲン
化反応に使用される有機溶媒であれば格別限定されない
。具体例としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロルエタン、トリクロルエチレン、テトラ
クロルエチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼ
ン、クロルベンゼン等の芳香族系溶媒；酢酸エチル、酢
酸ブチル等のエステル系溶媒；ギ酸、酢酸等の有機カル
ボン酸類が挙けられる。反応温度は格別限定されないが
、通常Ｏ〜１５０℃、好ましくは４０〜１００℃の範囲
である。また、ル一応時間は通常、３０分〜２０時間の
範囲である。

尚、更に収率を向上させ１、反応時間を短胴するために
は、タングステンランプもしくは水銀ランプ等を用いて
光照射するか；アゾビス１ンブチロニトリルモシくはベ
ンゾイルペルオキシド等のラジカル開始剤を添加するか
；又は、ラジカル開始剤を添加すると同時に光照射して
も良い。用いるラジカル開始剤の使用量及び光照射時間
には格別制限はない。

反応終了後は、通常、反応液の温度を室温に戻してから
該液に水を加え、これを酸性とし、しかる後、有機層を
抽出する。仄いで、該有機層を乾燥した後、溶媒を留去
することによシ目的物が得られる。必要であれば、残渣
ヲ力ラムクロマトグラフイー等の慣用手段によシ精製し
てもよい。

尚、反応終了後、Ｎ−ノ１０スルホキシイミン類［１１
ｊ：Ｎ−無置換スルホキシイミン類となるが、Ｒ３又は
Ｒ４のうち、少なくとも一方が低級アルキル基である上
記イミン類は水に対する溶解度が大きいため、反応液に
水を加え、水層を抽出し、これを水酸化ナトリワム等で
アルカリ性とした後、ハロゲンで処理すると、再びＮ−
）・ロスルホキシイミン類が回収される。

以上のようにして得られた３−ノ・ロメチルーΔ２−セ
フェム誘導体は、適当な条件下で親核試薬、例えば、メ
チルメルカプタン、２−メルカプト−１，３−チアゾー
ル、２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール、５
−メルカプ）−ＩＮ−メチルテトラゾール等と反応させ
ることにより、夫々対応する３−メチルチオメチル誘導
体、３−（１，３−チアゾール−２−イルチオ）−メチ
ル誘導体、３−　（１，３，４−チ了ジアン゛−ルー２
−イルチオ）−メチル誘導体、３−（ＩＮ−メチルテト
ラゾール−２−イルチオ）−メチル誘導体等の３位メチ
ル基の水素が親核基で置換されたセフェム誘導体に導か
れる。かかる７−アシルアミノ−３−親核基ｉｆ　換メ
チルーΔ２−セファロスポリンエステル誘導体は、新規
及び公知のセフェム系抗生物質の合成中間体として有用
である。

以下、実施例を掲けて、不発明を説明する。

実施例１ しりすし月１ｔ２ ７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−Δ２−セフ
ェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル５１４〜
とＮ−ブロモフェニルメチルスルホキシイミン５８５η
　とをりｂロホルム１００−に溶かし、窒素雰囲気中、
タングステンランプ照射下、１．５時間加熱還流した。

反応液を冷却した後、冷、水Ｌｏｏｒｎｌを加え、６Ｎ
−塩酸でｐＨ２，０とし、有機層を更に冷水１００−で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、淡黄色粉末として７−フェノキシアセチルアミン
−３−ブロモメチル−Δ２−セフェムー４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル５７５７９　（９７，０％）ヲ
４だ。

これはシリカゲル薄層クロマトグラフィー上（ベンゼン
：酢酸エチル−５：１）はぼ単一のスポットを示したが
、更にシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ベンゼン：酢酸ニーＦ−Ａ。

＝１０：１）で精製して淡黄色粉末５１１■（８６，２
％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４）　：δ　３．９７　（ｄ　、Ｊ＝１
１Ｈｚ　、　ＩＨ）　。

４．０１（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、ＩＨ）　、　４．５６（
ｓ、２Ｈ）　。

５．３０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＬＨ）、５．４８（ｂｓ、
ＩＨ）。

ｓ、７３（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ、ｓＨｚ、ＩＨ）、６．５（
ｂｓ、ＩＨ）。

７．０６〜７．６（ｍ、１６Ｈ）。

実施例２ ＣＯＯＣＨＰｈ２ ７−フェニルアセトアミド−３−メチル−Δ２−セフェ
ムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル４９８■ト
Ｎ−７’ロモフエニルメチルスルホキシイミン３５１〜
とをクロロホルム１００−に溶かし、窒素雰囲気中、タ
ングステンランプ照射下、１．５時間加熱還流した。以
下実施例１と同じ操作ヲ行すい７−フェニルアセトアミ
ド−３−ブロモメチル−Δ１−セフェムー４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル５２６７ｎＬ！（９１，２％
）を淡黄色粗粉末として得た。

これを実施例１と同様に精製した。収量４８３〜（８３
，７係）。

ＮＭＪ　ＣＤＣ１３）　：δ　３．６２（ｓ、２Ｈ）、
３．９０（ｄ、Ｊ＝１２出。

ＬＨ）、　４．１３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＬＨ）、　５
．１９（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ）、　５．３４（ｂｓ、
ＬＨ）、　５．５９（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ。

８Ｈｚ、ＩＨ）　、　６．２３　（ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ　
、　ＩＨ）　、　６．３８　（ｂｓ。

ＩＨ）　、　６．８７（ｓ　、　ＩＨ）　、　７．１２
〜７．３８　（ｍ、　１５Ｈ）。

実施例３ ７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−Δ２−セフ
ェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル５１４ｍ
？、Ｎ−ブロモフェニルメチルスルホキシイミン５８５
　ｍｆ及びアゾヒスインブチロニトリル８０ｍ９をクロ
ロホルム１００ｒｄに溶かし、窒素雰囲気中、完全遮光
下、２Ｆ＃ｆ間加熱還流した。

反応液を冷却した後、冷水１００　ｔｎｌを加え、６Ｎ
−塩酸でｐＨ２，０として分液し、更妊有機層を冷水１
００ｍｊで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

液量１０ｆｎｌまで溶媒を減圧下留去し、ピリジン１９
８■、１−メチル−５−メルカプトテトラゾール２９０
ｑを加え、室温で２．５時間撹拌し、た。

反応液を冷却した後、冷水１０ｍ１を加え、６Ｎ−塩酸
でｐＨ２，０として分液し、更に有機層に冷水１０ｄを
加え、飽和重曹水でｐＨ７，０として分液した。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、啓媒を減圧下留去
した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン
：酢酸エチル＝５：１）で精製して淡、黄色粉末として
７−フエツキシアセトアミトー３−（１−メチルテトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−Δ２−セフェムー４−
カルホン鍍ベンズヒドリルエステル５３４ｍｇ（二工程
全収率８５．（１）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡｓ　）　　：　　δ　３．８２　（ｓ
　、　３Ｈ）　、　３．９．１　（ｄ　、Ｊ−１４Ｈｚ
、ＬＨ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、ＩＨ）、４．
５（Ｓ。

２Ｈ）、５．２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＬＨ）、５．２６（
ｓ、’ＩＨ）。

５．６５（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ、８Ｈｚ、ＩＨ）、６．５５
（ｓ、ＩＨ）。

６．７５〜６．９５　（ｍ　、　１７Ｈ２）。

実施例４ ７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−Δ２−セフ
エムー４−カルボンｅ　ｔ　−−ｙ−チルエステル４０
４■とＮ−ブロモフェニルメチルスルホキシイミン４６
８■とをクロロホルム１００７に溶がし、窒素雰囲気中
、１８時間加熱還流した。以下実施例１と同じ操作を行
ない、７−フェノキシアセトアミド−３−ブロモメチル
−Δ２−セフェムー４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４７７■（９８，８係）を淡黄色粗粉末として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）　：δ　１．５１（ｓ、９Ｈ）、
４．０８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ。

ＩＨ）、　４．５８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１’Ｈ）　、
　４．６１（ｓ、２Ｈ）。

５．２６（Ｓ、ＩＨ）、　５．３８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、
ＩＨ）、　５．７８（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ、８Ｈｚ、ＩＨ）
、　６．５３（＋ｑ、ＩＨ）。

６．８〜７．９（ｍ、　５Ｈ）。

実施例５ ７−フェニルアセトアミド−３−メチル−Δ２−セフエ
ムー４−カルボンＷｔ−ブチルエステル３８８ｍハＮ−
ブロモフェニルメチルスルホキシイミン５８５■及びア
ゾビＺイソブチロニトリル８０〜を四塩化炭素１００ｍ
１Ｋ懸濁し、窒素雰囲気中、完全遮光下、１．５時間加
熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣を
クロロホルム５０ｒｎｌに溶かし、以下実施例１と向じ
操作を行ない、７−フェニルアセトアミド−３−ブロモ
メチル−Δ２−セフェムー４−カルボン酸ｔ−７’チル
エステル４１５■（８８，９％）を淡黄色粗粉末として
得た。

実施例６ ツーフェノキシアセトアミド−３−メチル−Δ２−セフ
ェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル５１４Ｗ
とＮ−ブロモフェニルメチルスルホキシイミン５８５η
とを四塩化炭素１００−に懸濁し、冥紫雰囲気中、タン
クステンランプ照射下、１時間加熱還流した。以下実施
例１と同じ操作を行ない、７−２エノキシアセトアミド
−３−ブロモメチル−Δ２−セフェムー４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル４９７〜（８３，８％）’２淡
黄色咀粉末として得た。

実施例７ ツーフェノ、キシアセトアミ１ドー３−メチル−Δ２−
セフェムー４−カルホン酸ベンズヒドリルエステル５１
５ｍｇ、Ｎ−７”コモジエチルスルホキシイミン４００
留ハアゾビスインブチロニトリル８２　ｍｙ及びクロロ
ホルム１００ｍ１を遮光下、窒素気流中で１時間加熱還
流した。以下実施例１と同様に後処理し減圧乾固すると
、淡黄色粗粉末として７−フェノキシアセトアミド−３
−ブロモメチル−Δ２−セフェムー４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル４７５即（８０チ）を得た。

実施例８ −　　　１　　　゛　　１　　　　　　　　　ゝ７−フ
ェニルアセトアミド−３−メチル−Δ２−セフェムー４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル４９８■、Ｎ−ブ
ロモジエチルスルホキシイミン４００■、過酸化ベンゾ
イル１２１７ｎｆ及びクロロホルム１００ｄを遮光下、
窒素気流中、１時間加熱還流した。以下実施例１と同様
に後処理し減圧乾固すると、淡黄色粗粉末として７−フ
ェニルアセトアミド−３−ブロモメチル−Δ２−セフェ
ムー４．カルホン酸ベンズヒドリルエステル４５０■（
７８係）を得た。

実施例９ ７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−Δ２−セフ
エムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル５１５ｗ
！、Ｎ−ブロモジエチルスルホキシイミン４００■、ア
ゾビスイソブチロニトリ、／Ｉ／８２■及びクロロホル
ム１００−を窒素気流中、タンクステンランプ照射下、
１時間加熱還流した。以下実施例１と同様に後処理し減
圧乾固すると、淡黄色粉末として７−フェノキシアセト
アミド−３−ブロモメチル−Δ２−セフェムー４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル４７５■（８０％）ｌ！
だ。

実施例１０ ７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−Δ２−セフ
ェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル５１５Ｆ
＃＠、Ｎ−ブロモジエチルスルホキシイミン４００　’
ｆｉ、＋及びクロロポルム１００ｍｅを窒素気流中、タ
ンクステンランプ照射下、１時間加熱還流した。以下実
施例１と同様に後処理し１０ｒＪｕ２まテ：或圧−留去
した。水冷下でピリジン１９８７ｚｐＸ１−メチル−５
−メルカプトテトラゾール２９０〜を加え１５時間すガ
拌後、冷水１０ｙｄを加え５Ｎ−塩酸で′ｐＨ２，０と
して分液し、有機７詩に冷水１０ｒｎｌを加え飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水でｐＨ７，０として分液した。

ＭｇＳＯ４で一乾燥後、減圧留去し残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝５：
１）で精製すると、淡黄色粉末として７−フェニルアセ
トアミドー３−（１−メチルテトラゾール−５イル）チ
オメチル−Δ２−セフェムー４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル４４０　ｍＶ（７０％）を得た。

実施例１１ ７−フェニルアセトアミド−３−メチル−Δ２−セフエ
ムー４−カルボン酸ベンズヒトリールエステル４９８■
、Ｎ−ブロモジエチルスルホキシイミン４００■、アゾ
ビスイソブチロニトリル８２■及び四塩化炭素１００ｍ
１を遮光下、窒素気流中、１時間加熱還流した。以下実
施例１と同様に彼処′理し、減圧乾固すると、淡黄色粗
粉末として７−フェニルアセトアミド−３−ブロモメチ
ル−Δ２−セフエムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル４７１キ（７７係）を得た。

実施例１２ ７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−Δ２−セフ
エムー４−カルホン酸ｔ　−ブチルエステル４０４■、
Ｎブロモジエチルスルホキシイミン４００■及びクロロ
ホルム１００ゴを窒素気流中、タングステンランプ照射
下、１時間加熱還流した。

以下実施例１と同様に後処理し、減圧乾固すると、淡黄
色粗粉末として７−フェニルアセトアミドー、３−−１
０モメチルーΔ２−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチ
ルエステル３９６■（８２％）を得た。

実施例１３ ７−フェニルアセトアミド−３−メチル−Δ２−セフェ
ムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル４９８■、
Ｎ−ブロムジフェニルスルホキシイミン５９４■、アゾ
ビスイソブチロニトリル８２■及びクロロホルム１００
ｔｎｅを窒素気流中、タングステンランプ照射下、１時
間加熱還流した。以下実施例１走同様に後処理し、シリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する
と、淡黄色粉末として７−フェニルアセトアミド−３−
ブロモメチル−Δ２−セフェムー４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル４６２　Ｔｑ（８１）　ヲ’４り。

実施例１４ ７−フェニルアセトアミド−３−メチル−Δ２−セフェ
ムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル４９８Ｔ、
ｆ、Ｎ−−ｊコモジフェニルスルホキシイミン５９４　
ｍ７及びクロロホルム１００−を窒素気流中、タングス
テンランプ照射下、１時間加熱還流した。以下実施例１
と同様、竺後、処理し、１０ｍまで減圧留去した。水冷
下でピリジン１９８■、１−メチル−５−メルカプトテ
トラゾール２９０■を加え１５時間攪拌後、冷水１ｏ−
を別え６Ｎ−塩酸でｐＨ２，０として分液し、有機層に
冷水１゜−を加え飽和ＮａＨＣＯ３水でｐＨ７，０とし
て分液した。

Ｍｇ５Ｏ，で乾燥後、減圧留去し残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル−３：１
）で精製すると、淡黄色粉末として７−フェニルアセト
アミドー３−（１−メチルテトラゾール−５イル）チオ
メチル−Δ２−セフ丘ムー４−カルボン酸ペンズヒドリ
ルエステルヲ４．２８１ｎダ（７０チ）得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（４７３）　：δ　３，５９（Ｓ、２Ｈ）
、　３．８（：８．３Ｈ）。

３．８５（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、ＩＨ）、　４．１９（ｄ
、Ｊ＝１４Ｈｚ。

ＩＨ）、　５．４１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ）、　５．
２（ｓ、ＩＨ）。

５．５２（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ、８Ｈｚ、ＩＨ）、　６．０
９（ｄ、Ｊ＝＝８Ｈｚ、。

ＩＨ）、　６．４８（ｓ、ＩＨ）、　６．８９（Ｓ、Ｉ
Ｈ）、　７．２〜７．９（ｍ、　１５Ｈｚ　）一 実施例１５ ７−フェノキシアセトアミド−３−メチル−Δ２−セフ
ェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルニス？ル５１５　
ｍｙ、Ｎ　−ブロモジフェニルスルホキシイＳ：１５９
４■、過酸化ベンゾイル１２１ｍｙ及０：クロロホルム
１００ｆｎｌを遮光下、窒素気流中、１時間加熱還流し
た。以下実施例１と同様に後処理しシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで′ｔｉＪＭすると、淡黄
色粉末として７−フニノキシアセトアミド−３−フ゛ロ
モメチルーΔ２−＋７エムー４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル４６３ｑ（７８チ）を得た。

実施例１６ ツーフェノキシアセトアミド−３−メチル−Δ２−セヌ
エムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル５１５■
、Ｎ−ブロモジフェニルスルホキシイミン５９４■、ア
ゾビスインブチロニトリル８２■及び四塩化炭素１００
ｒｎｌを遮光下、窒素気流庁、１時間加熱還流した。以
下実施例１と同様に後処理し、シリカ久ルフラッシュカ
ラムクロマトグラフイーで精製すると、淡黄色粉末とし
て７−フェノキシアセトアミド−３−ブロモメチル−Δ
２−セフェムー４−カルポジ酸ベンズヒドリルエステル
４６８■（７９チ）を得た。

実施例１７ ツーフェノキシアセトアミド−３−メチル−Δ２−セフ
ェムー４−カルボンｎｔ−ブチルエステル４０４■、Ｎ
−ブロモジフェニルスルホキシイミン５９４π７、アゾ
ビスインブチロニトリル８２■及びクロロホルム１００
ｍｅを遮光下、屋素気流中、１時間加熱還流した。以下
実施例１と同様に後処理後、シリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色粉末として
７−フェノキシアセトアミド−３−ブロモメチル−Δ２
−セフェムー４−カルボンｍｔ−ブチルエステル３７７
ｒｒｓｉ　（７８俤）を得た。

手続補正書 昭和５８年コＯ月１７　　日 特許庁長官　若　杉　和　夫　　殿 １、事件の表示 昭和５８年　特　許願第　２９２２０　　号２、発明の
名称 ３−ハロメチル−Δ２−セフェム誘導体の製造法３、補
正をする者 事件との関係　　特許出願人 名　称　（６０９）明治製菓株式会社 （氏　名） ５、補正命令の日付　　自　発 ６、補正により増加する発明の詳細な説明（１）明細書
第９頁８行目の 補正する。

（２）　　同第ｔｏ頁１行目の１トシルスルイルイミン
」ヲ「トシルスルフィルイミン」とＮ正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次式： （式中、ＲＩＣＯは有機アシル基を表わし；Ｒ２は水素
   原子又はカルボキシル基の保ｄ基を表わす。） で示される３−メチル−Δ２−セフェム誘導体を、次式
   ：　　　　　０ ％式％ （式中、Ｒ３及びＲ４は同一でも異なっていてもよく、
   各々、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基
   、炭素数５〜６のシクロアルキル基、置換もしくは非置
   換アリール基又はアラルキル基を表わし；Ｘは塩素原子
   、臭素原子又はヨウ素原子を表わす。） で示されるＮ−ハロスルホキシイミン類と反応せしめる
   ことを特徴とする、 次式： （式中、ＲＩＣＯ，Ｒ’及びＸは前記と同義である。）
   で示される３−ハロメチル−Δ２−セフェム誘導体の製
   造法。