JPS63211285A - ２β−置換メチルペニシリン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬品として用いられるβ−ラクタム系抗生
物質又はβ−ラクタマーゼ阻害剤の合成中間体として有
用な下記一般式（Ｉ）の２β−置換メチルペニシリン読
導体の新規な製造法に関する。

従来の技術　びその問題点 一般式 Ｃ式中、Ｒはペニシリンカルボキシル保護基を、Ｒ１及
びＲ２は同−又は相異なって水素原子、ハロゲン原子又
はアシルアミノ基を、Ｙはアジド基又はセレノシアナー
ト基を、夫々示す。〕で表わされる２β−置換メチルペ
ニシリン銹導体の製造法としては、特開昭５８−１８５
５８９号、特公昭５５−３１７８８号に記載の方法又は
それに準じた方法が知られている。

これらの方法は、何れも一般式 〔式中、ＲＳＲ＋及びＲ２は前記に同じ。Ｒ３は含窒素
複素環式基を示す。〕 で表わされるアゼチジノンジスルフィド誘導体にハロゲ
ン、塩化第−銅等のハロゲン化剤を反応させて一般式 （式中、Ｒ，Ｒ＋及びＲ２は前記に同じ。Ｘはハロゲン
原子を示す。） で表わされる２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導
体とし、次いでこれと一般式 ％式％（） 〔式中、Ｙは前記に同じ。〕 で表わされる化合物又はその塩とを脱ハロゲン反応させ
ることにより目的の２β−置換メチルペニシリン誘導体
（Ｉ）を得るものである。

しかしながら、これらの方法には、不安定な２β−ハロ
ゲノ置換メチルペニシリン誘導体（ｎ［）を経由しなけ
ればならず、しかも二工程を要するという問題点がある
。そのため、これらに代わる簡便な２β−置換メチルペ
ニシリン誘導体（Ｉ）の製造法の開発が要望されている
。

問題点を解決する為の手段 本発明者は、不安定な２β−ハロゲノ置換メチルペニシ
リン誘導体（１）を経由することなく目的の２β−置換
メチルペニシリン１４体（Ｉ）を製造する方法について
鋭意検討した結果、アゼチジノンジスルフィド誘導体（
Ｉ）と化合物（ＩＶ）又はその塩とを電解反応せしめる
ことにより一段階で直接目的の２β−置換メチルペニシ
リン誘導体（Ｉ）を製造できることを見出し、本発明を
完成するに至った。

即ち本発明は、一般式（Ｉｆ）で表わされるアゼチジノ
ンジスルフィド誘導体と一般式（ｒＶ）で表わされる化
合物又はその塩とを電解反応せしめることにより、一般
式（Ｉ）で表わされる２β−置換メチルペニシリン誘導
体を得ることを特徴とする２β−置換メチルペニシリン
誘導体の製造法に係る。

本発明は、従来の問題点を悉く解消したものであり、不
安定な化合物を経由せず一段階で目的の２β−置換メチ
ルペニシリン誘導体（Ｉ）を簡便に製造できるものであ
る。

本発明の製造法は、次の反応工程式で表わされる。

〈反応工程式〉 〔式中、Ｒ４Ｐ＋　、Ｒ２、Ｒ３及びＹは、前記に同じ
。〕 本発明に供せられる一般式（ＩＩ）で表わされるアゼチ
ジノンジスルフィド誘導体は、公知の化合物であり、公
知の方法で製造できる（テトラヘトロン　レター、１９
７３，３００１）。

本発明において、Ｒで示されるペニシリンカルボキシル
保護基は、通常公知のもので良く、その代表例は特開昭
４９−８１３８０号公報及びエッチ・イー・フライン纒
セファロスポリン　アンドペニシリンズ、ケミストリー
　アンド　バイオロジー（１９７２年　アカデミツクプ
レス発行）に記載されている。好ましいＲ基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、トリクロロエチル等の置換又は非置換アルキル
基；ベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル
等の置換又は非置換アラルキル基：アセトキシメチル、
アセトキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ピバロ
イルオキシメチル、ピバロイルオキシプロビル、ベンゾ
イルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチル、ベンジル
カルボニルオキシメチル、シクロへキシルカルボニルオ
キシメチル等のアシルオキシアルキル基；メトキシメチ
ル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル等のアルコ
キシアルキル基：その他テトラヒドロピラニル、ジメチ
ルアミノエチル、ジメチルクロロシリル、トリクロロシ
リル基等が例示できる。

また、Ｒ４及びＲ２で示されるハロゲン原子としては、
フッ素、塩素、臭素等が例示できる。また、Ｒ１及びＲ
２で示されるアシルアミノ基としては、ペニシリン又は
セファロスポリンのアシルアミノ側鎖として汎用される
アシルアミノ基であり、具体的にはフェニルアセトアミ
ノ基、フェノキシアセトアミン基等が例示できる。また
、Ｒ３で示される含窒素複素環式基としては窒素原子を
一つ以上含むものであれば良く、好ましいものとしてベ
ンゾチアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピ
リミジル基、オキサシリル基、キノリル基等が例示でき
る。

また、一般式ＨＹ　（ｒＶ）で表わされる化合物は、ア
ジ化水素酸又はセレンシアン酸であり、その塩としては
、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ今風の
塩、カルシウム、マグネシウム、バリウム等のアルカリ
土類金属の塩、アンモニウム、低級アルキルアンモニウ
ム等のアンモニウム塩等を挙げることができる。

電解反応は、一般式（ＩＩ）で表わされるアゼチジノン
ジスルフィド誘導体と一般式（ＴＶ）で表わされる化合
物又はその塩とを、適当な溶媒中で電解することにより
行なわれる。

一般式（ＩＶ）で表わされる化合物又はその塩の使用量
としては、一般式（ＩＩ）で表わされるアゼチジノンジ
スルフィドｌ［体１モルに対して、通常約１〜２０倍モ
ル等量程度、好ましくは約２〜８倍モル等量程度とする
のが適当である。

溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば何れ
も使用でき、ベンゼン、トルエン等の様な非極性溶媒、
ジクロルメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド
、アセトン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒
、テトラハイドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒等の各
種有様溶媒を二種単独で又は二種以上混合して使用でき
る。更には、これら有機溶媒と水との混合溶媒又は有機
溶媒相と水相からなる二相系溶媒も使用できる。

電解反応は、特に酸を存在させずども充分に進行するが
、有機酸又は反応に関与しない鉱酸の存在下で行なうの
が望ましい場合もある。必要に応じ用いられる有機酸と
しては、蟻酸、酢酸、ブＯピオン酸、蓚酸等を例示でき
、鉱酸としては、硫酸、燐酸、過塩素酸等を例示できる
。

電解反応装置としては、例えば単一セル、分離型セル等
の各種電解反応槽等が使用できるが、通常は操作性の良
い単一セルを用いるのが便利である。また、電極として
は、市販の電極を何れも使用できるが、好ましいものと
して白金、チタン上に白金をメッキした電極、炭素、ス
テンレス電極等を例示できる。

電解反応は、定電位電解法でも行えるが、操作性の良い
定電流電解法にて行なうのが好ましい。

電流密度は、通常１〜５００ｍＡ程度、好ましくは１〜
１００ｍＡ程度が適当であり、通電量は、一般式（Ｉｆ
）で表わされるアゼチジノンジスルフィド誘導体１モル
当りで通常２〜１００フアラデ一程度、好ましくは２〜
３０フアラデ一程度とするのが適当である。反応温度は
、通常−３０℃〜６０℃程度の範囲で行なうのが良い。

反応終了後は、生成した目的物は特に単離することなく
、引続く反応に供しても良く、また通常の公知の各種方
法により単離精製して用いることもできる。

斯くして、目的の２β−置換メチルペニシリン誘導体（
Ｉ）を一段階の反応で簡便且つ好適に収得できる。

友亙旦 以下、実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明する
。

実施例１ 単一セルに、３−メチル−２−〔２−オキソ−４−（ベ
ンゾチアゾール−２−イル）ジチオアゼチジン−１−イ
ル〕−３−ブテン酸　ｐ−ニトロベンジルエステル２５
３ｍ（＋　（０，５０ｍｍｏｌ）及びセレンシアン酸カ
リウム３５８１０（Ｊ（２，４８ｍａ＋ｏｌ）を秤取り
、ベンゼン６ｍｌ、アセトニトリル１１、蒸留水３１及
び酢酸１１を加えて撹拌した。これに一対の白金板電極
を取付け、室温下電流値２０ｍＡにて１４時間定電流電
解（通電量２１フアラデー）を行なった。反応液を炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて各２回洗浄後
、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、２α−メチル−２β−セレノシアナートメチルペナム
−３α−カルボンＭ　ｐ−ニトロベンジルエステル１９
８ｍａを得た。

赤外吸収スペクトル（ＮａＣｌ　） ｖ　　　（ｃｍ−１）−２１５０，１７７０、ａＸ １７４０゜ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２） δ（ｐｐｍ）− １，５８（ｓ、３Ｈ）、 ３．０８，３．６０　（ＡＢＸ、２Ｈ，Ｊ−１６Ｈｚ、
Ｊ−４Ｈｚ、Ｊ−２Ｈｚ）、３．５０　（ｓ、２Ｈ）、 ４．８０　（ｓ、ＩＨ）、 ５．１０〜５．５０　（ｍ、ＩＨ）、 ５．２３　（ｓ、２Ｈ）、 ７．４３　（６，２Ｈ，Ｊ−９Ｈｚ）、８．０７　（ｄ
、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

実施例２ 単一セルに、３−メチル−２−〔２−オキソ−４−（ベ
ンゾチアゾール−２−イル）ジチオアゼチジン−１−イ
ル〕−３−ブテン酸　ｐ−ニトロベンジルエステル２５
３ｍａ　（０、５０ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム１
９６ｍａ（３ｍｍｏｌ）を秤取り、ジメチルホルムアミ
ド４ｍ＋及び酢１５ｍ１を加えて撹拌した。これに一対
の白金板電極を取付け、氷冷上電流値１Ｑａ＋Ａにて６
時間定電流電解を行なった。反応液を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水にて各２回洗浄後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２β−アジ
ドメチル−２α−メチルペナム−３α−カルボンＭ　ｐ
−ニトロベンジルエステル４２ｍａを得た。

赤外吸収スペクトル（ＣＨＣＩ３） ν　　（Ｃｍ”）−２０５０，１７７５、ａｘ １７５０゜ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２） δ（ｐｐｍ）− １，３９（Ｓ、３Ｈ）　　、 ３．０６．３．　５９　　（ＡＢＸ、　　２Ｈ，Ｊ−１
６Ｈ２，Ｊ＝４Ｈ７，Ｊ＝２１−ＩＺ）　　、３．４７
　　（ｓ、２Ｈ）　　、 ４、　７８　　（ｓ、　　１Ｈ）　　、５．１５〜５．
４５　　（ｍ、１Ｈ）　　、５．２３　　（ｓ、２Ｈ）
　　、 ７．５０　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−９Ｈｚ）　　、８．１８
　　（ｄ、２）（、Ｊ−９Ｈｚ）　　。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはペニシリンカルボキシル保護基を、Ｒ＿１
   及びＲ＿２は同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原
   子又はアシルアミノ基を、Ｒ＿３は含窒素複素環式基を
   、夫々示す。〕 で表わされるアゼチジノンジスルフイド誘導体と一般式 ＨＹ 〔式中、Ｙはアジド基又はセレノシアナート基を示す。 〕 で表わされる化合物又はその塩とを電解反応せしめるこ
   とにより、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＹは前記に同じ。〕 で表わされる２β−置換メチルペニシリン誘導体を得る
   ことを特徴とする２β−置換メチルペニシリン誘導体の
   製造法