NO160004B - Fremgangsmaate for fremstilling av 7-acylamino-3-(tiosubstituerte)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av 7-acylamino-3-(tiosubstituerte)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO160004B
NO160004B NO812990A NO812990A NO160004B NO 160004 B NO160004 B NO 160004B NO 812990 A NO812990 A NO 812990A NO 812990 A NO812990 A NO 812990A NO 160004 B NO160004 B NO 160004B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
cephem
carboxylic acid
methyl
oxide
Prior art date
Application number
NO812990A
Other languages
English (en)
Other versions
NO812990L (no
NO160004C (no
Inventor
Cornelis Adrianus Bruynes
Theodorus Klaas Jurriens
Original Assignee
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades Nv filed Critical Gist Brocades Nv
Publication of NO812990L publication Critical patent/NO812990L/no
Publication of NO160004B publication Critical patent/NO160004B/no
Publication of NO160004C publication Critical patent/NO160004C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0801—General processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0898—Compounds with a Si-S linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2479—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 7-acylamino-3-(tiosubstituerte)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd-derivater. Disse deri-
vater er verdifulle mellomprodukter ved fremgangsmåter for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporiner.
I en av de kjente metoder for innføring av en tiosubstituent i 3-metylgruppen i cefalosporansyrederivater blir 7-amino-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre omsatt med det egnede tiol. Imidlertid er utgangsmaterialet for denne prosess kostbart og utbyttet av disse reaksjoner er generelt ikke veldig høyt. I en annen kjent metode for fremstilling av slike tiosubstituerte derivater er utgangsmateri-alene deacetoksycefalosporansyrederivater som kan oppnås fra 7-aminopenicillansyre-l-oksyd-derivater ved hjelp av en ring-utvidelsesreaksjon. Disse deacetoksycefalosporansyrederivat-ter kan omdannes på kjent måte til 7-acylamino-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd-derivater som kan benyttes for fremstilling av tilsvarende 3-(tiosubstituerte)metylderivat-er.
For dette formål blir 3-brommetylforbindelsene omsatt med natrium- eller kaliumsaltet av det egnede tiol eller med tiol selv i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. tri-etylamin (se f.eks. GB-PS 1.326.531). Det er en mangel at disse reaksjoner utføres under alkaliske betingelser, noe som resulterer i sterkt fargede reaksjonsblandinger som an-tyder dannelse av biprodukter. Utbyttene av disse reaksjoner er moderate. Videre skjer når natrium- eller kaliumsalter benyttes, reaksjonene under heterogene betingelser og som et resultat er det nødvendig med heller lange reaksjonstider.
Det er nu overraskende funnet at manglene ved disse kjente metoder for innføring av en tiosubstituent i 3-metylgruppen av cefalosporansyrederivater kan unngås ved å omsette et 7-acylamino-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd-derivat med en trimetylsilylert tiol, dvs. en tiol der hydro-genatomet i merkaptogruppen er erstattet av en trimetylsilyl-gruppe. Disse reaksjoner skjer under homogene betingelser og de skjer glatt og med så å si kvantitative utbytter.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av 7-acylamino-3-(tiosubstituerte) mety 1-3 -cef em-4-karboksylsyre-l-oksyd-derivater med den generelle formel
derR<1>er fenylmetyl, fenoksymetyl, fenyl eller hydrogen, R er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende ett eller flere nitrogen- og/eller sovelatomer som heteroatomer og som kan være substituert med en eller flere lavere alkyl-, karboksylaverealkyl, lavere alkylamino- eller fenylgrupper og R" er hydrogen, trimetylsilyl eller lavere alkyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogen. Denne fremgangsmåte karakteriseres ved at et 7—acylamino-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd-derivat med formelen der R' og R" er som ovenfor, omsettes med et silylert tiol med formelen
der R er som angitt ovenfor.
Fortrinnsvis gjennomføres denne fremgangsmåte ved
en temperatur mellom -20 og +80°C, aller helst mellom 0 og 50° C.
Det er foretrukket å gjennomføre reaksjonen i
nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel.
Egnede oppløsningsmidler er f.eks. hydrokarboner
slik som benzen, toluen, xylen og petroleter; klorerte hydrokarboner slik som klorbenzen, diklormetan, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan; estere slik som etylacetat og butylacetat; acetonitril eller blandinger av ett eller flere av disse oppløsningsmidler.
3-brommetylcefalosporansyre-utgangsmaterialet kan benyttes i form av frie syrer såvel som i form av estere. Vanlige karbonestere slik som f.eks. metyl-, t-butyl-, 2-brometyl-, 2,2,2-trikloretyl-, benzhydryl-, benzyl-, 4-nitrobenzyl-, 4-metoksybenzylestere såvel som silylestere slik som f.eks. trimétylsilyl-, tri-n-propylsilyl-, t-butyldimetyl-silyl-. triheksylsilyl- og klormetyldimetylsilylestere kan benyttes.
7-acylaminosidekjeden i 3-brommetylcefalosporansyre-utgangsmaterialet kan være en hvilken som helst acylami-nogruppe som er kjent i cefalosporankjemien, forutsatt at denne gruppe ikke påvirker oppfinnelsens prosess. Egnede acyl-aminogrupper er f.eks. fenylacetamido-, fenoksyacetamido-, benzamido- og formamidogruppen.
De ifølge oppfinnelsen fremstilte 7-acylamino-3-(tiosubstituerte)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd-derivater kan på kjent måte omdannes til terapeutisk aktive 3-(R-tiometyl)-cefalosporansyrederivater. I henhold til dette er gruppen R i de silylerte tioler med den generelle formel I fortrinnsvis en gruppe som etter utbytting med bromatomet i 7-acyl-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksydderivater i henhold til oppfinnelsens fremgangsmåte gir de tilsvarende 3-(R-tiometyl)-mellomprodukter som kan omdannes på kjent måte til terapeutisk aktive cefalosporansyrederivater med den samme 3-(R-tiometyl)-gruppe.
Spesielt egnet er som nevnt 5- eller 6-leddede heterocykliske grupper med ett eller flere nitrogen- eller svovelatomer som heteroatomer, grupper som kan substitueres med én eller flere lavere alkyl-, karboksy(lavere alkyl)-, lavere alkylamino- eller fenylgrupper. Med uttrykket "lavere alkyl" slik det heri benyttes er ment alkylgrupper med 1-4karbonatomer.
Eksempler på egnede 5- eller 6-leddede heterocykliske grupper er imidazol, triazol, tiadiazol, tetrazol, pyri-midin, metylimidazol, metyltiadiazol, metylaminotiadiazol, karboksymetyltiadiazol, metyltetrazol, fenyltetrazol, karbok-symetyltetrazol og dimetylpyrimidin.
7-acylamino-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd-derivatene og karbonestrene derav som er utgangsstoffer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er generelt sagt kjente forbindelser, se f.eks. GB-PS 1.326.531. De kan på egnet måte fremstilles ved bruk av den metode som er beskrevet i EP-PS 0.001.149.
Et antall silylestere av 7-acylamino-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyder som er spesielt egnet for bruk som utgangsstoffer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er for første gang beskrevet i EP-søknad nr. 0.015.629. Denne søknad beskriver en hensiktsmessig metode for fremstilling også av de nevnte silylestere.
Et antall av de silylerte tioler med den generelle formel I er også nye. Forskjellige nye representanter for denne gruppe forbindelser såvel som nye metoder for fremstilling av disse forbindelser er beskrevet i EP-søknad 81.2000771.4 som ikke er publisert.
Denne søknad beskriver fremgangsmåter for trimetyl-silylering av inter alia tioler med den generelle formel R-SH, hvori R er som beskrevet ovenfor med heksametyldisilazan i nærvær av katalysatorer med den generelle formel X-NH-Y, hvori X og Y er like eller forskjellige og hver representer-er en elektron-tiltrekkende gruppe eller X betyr en elektron-tiltrekkende gruppe og Y betyr et hydrogenatom eller en tri-alkylsilylgruppe, eller X og Y sammen betyr en elektrontil- trekkende gruppe som danner et cyklisk system sammen med nitrogenatomet.
Egnede katalysatorer for bruk ved denne trimetyl-silyleringsmetode er f.eks.: trikloracetamid, trifluoracet-amid, ftalimid, 3,4,5,6-tetraklorftalimid, 3,4,5,6-tetrabrom-ftalimid, 1,8-naftalimid, maleimid, barbitursyre, sakkarin, N-benzoyl-4-toluensulfonamid, N-(2-metoksybenzoyl)-4-toluen-sulfonamid, N-(1-naftoyl)-4-toluensulfonamid, N-benzoylbenz-ensulfonamid, N-(2-metoksy-l-naftoyl)-4-toluensulfonamid, N-(2-metoksy-l-naftoyl)metansulfonamid, di(4-toluensulfonyl)-amin, dimetyl-N(trikloracetyl)fosforamidat, di-4-nitrofenyl-N(4-toluensulfonyl)fosforamidat, diisopropyl-N-(4-klorfenyl-sulfonyl)fosforamidat, tetrafenyl-imidodifosfat, sulfamid, N,N-dimetylsulfamid, N,N'-bis(trimetylsilyl)sulfamid, 1,2-benzisotiazol-3(2H)-on og 4-benzoyloksy-l,2-dihydro-l-okso-ftalazin.
Fremgangsmåten for fremstilling av silylerte tioler med den generelle formel I ved omsetning av tioler med den generelle formel R-SH, hvori R er som beskrevet ovenfor, med heksametyldisilazin, kan gjennomføres med eller uten et organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 0 og 150°C.
Nye silylerte tioler med den generelle formel I som er fremstilt ved denne metode og som kan benyttes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er f.eks.: 2-metyl-5-trimetylsilyltio-l,3,4-tiadiazol, 1- metyl-2-trimetylsilyltioimidazol, 2- metylamino-5-trimetylsilyltio-l,3,4-tiadiazol, 1-fenyl-5-trimetylsilyltio-lH-tetrazol, l-metyl-5-trimetylsilyltio-lH-tetrazol, 4,6-dimetyl-2-trimetylsilyltiopyrimidin, l-trimetylsilyl-5-trimetylsilyltio-lH-l,2,3-triazol, l-trimetylsilyl-3-trimetylsilyltio-lH-l,2,4-triazol, trimetylsilyl-5-trimetylsilyltio-l,3,4-tiadiazol-2-acetat og trimetylsily1-5-trimetylsilyltio-lH-tetrazolyl-1-acetat.
Mange av 7-acylamino-3-(R-tiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd-derivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsens fremgangsmåte kan benyttes for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporiner. For dette formål blir et 7-acylamino-3-(R-tiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd-derivat underkastet en reduksjonsprosess for å redusere sulf-oksyddelen og en deacyleringsprosess for å spalte av acyl-gruppen i 7-acylamino-sidekjeden. Disse omdanninger er vel-kjente prosesser; se f.eks. GB-PS 1.326.531 og NL-søknad 75.08837. Det tilsvarende 7-amino-3-(R-tiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-derivat som således oppnås acyleres deretter på kjent måte med et egnet acyleringsmiddel for å oppnå det ønskede terapeutisk aktive 7-acylamino-3(R-tiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-derivat.
Oppfinnelsen skal illustreres ytterligere ved de følgende eksempler der
1)NMR~spektra ble tatt opp ved 60 MHz hvis ikke annet er angitt; kjemiske skift angis i forhold til tetra-metylsilan (6=0) som benyttes som indre standard. 2)<13>c-NMR-spektra ble tatt opp ved 20 MHz; tetra-metylsilan ble benyttet som indre standard. 3) IR-spektra ble oppnådd på KBr-skiver hvis ikke annet er sagt.
4) Kokepunkter og smeltepunkter er ukorrigert.
5) Kvantitativ HPLC-analyse ble gjennomført med opp-løsninger av egnede konsentrasjoner fremstilt ved standard-teknikker. Hvis nødvendig ble renheten av referansesubstansen bestemt ved hjelp av kvantitativ PMR-analyse ved bruk av en indre standardteknikk. 6) Reaksjonene ble gjennomført i en tørr nitrogen-atmosfære. En strøm av nitrogen ble ført over reaksjonsblandingen, og når det gjaldt katalyserte silyleringer med heksametyldisilazan, ble dette nitrogen ført til vann og benyttet for å bestemme reaksjonstiden ved titrering av den ammoniakk som ble dannet ved reaksjonen med 0,1 eller 1,0N svovelsyre, alt ettersom det var hensiktsmessig. Andre reaksjoner ble fulgt ved tynnsjiktkromatografi på silikagel G. 7) Oppløsningsmidlene som ble benyttet ble tørket over 4A molekylsikter og var av alkoholfri kvalitet. Oppløs-ningene ble tørket over magnesiumsulfat. 8) Alle fordampinger ble gjennomført under redusert
trykk på rotasjonsfordamper ved en badtemperatur som ikke overskred 35°C.
Eksempel 1
(a) Til en under tilbakeløp kokende suspensjon av 7,0 g eller 20 mmol 7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksyl-syre-l-oksyd og 18 mg eller 0,1 mmol sakkarin i 400 ml diklormetan ble det tilsatt 2,15 ml eller 10,3 mmol heksametyldisilazan. Etter at koking under tilbakeløp var fortsatt i 40 minutter og størsteparten av det faste stoff var oppløst ble 10 mmol N-trimetylsilylsuccinimid tilsatt. Den klare oppløsning som ble oppnådd etter 10 minutter ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 2 timer. Under denne fremstilling av oppløsningen av trimetylsilyl-7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd ble en strøm av tørr nitrogen ført over reaksjonsblandingen. (b) Deretter ble 0,5 g eller 5 mmol amidosulfonsyre tilsatt til oppløsningen og etter avkjøling av reaksjonsblandingen i et isbad ble 5,0 g eller 28 mmol N-bromsuccinimid tilsatt og blandingen ble bestrålt i 45 minutter med en 150 watt wolframlampe. Etter tilsetning av 3,5 ml eller 13 mmol tributylfosfitt ble omrøringen fortsatt 10 minutter under is-avkjøling hvoretter reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan til nøyaktig 500 ml (oppløsning A). Til 10 ml av oppløsning A ble det tilsatt et overskudd av en oppløsning av diazometan i eter og etter at utviklingen av nitrogen hadde gitt etter ble overskuddet ødelagt med eddiksyre. Resten som forble etter fordamping til tørr tilstand og som bestod av den tilsvarende metylester ble underkastet kvantitativ HPLC-analyse. Det ble funnet at oppløsning A innéholdt 0,0247
mmol pr. ml trimetylsilyl-7-fenylacetamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
(c) Til 1 g eller 8 mmol natrium-lH-1,2,3-triazol-5-tiolat i 15 ml etylacetat ble 9 ml IN H2S04tilsatt. Etylacetatsjiktet ble separert og vannsjiktet ble ekstrahert med 4 deler 10 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og konsentrert til 15 ml. Deretter ble 15
ml diklormetan og 5 mg eller 0,03 mmol sakkarin tilsatt og under tilbakeløpskoking ble 2,5 ml eller 12 mmol heksametyl-
disilazan tilsatt. Tilbakeløpskokingen ble fortsatt i 45 minutter. Fra en liten del av den klare oppløsning som således ble oppnådd ble flyktige stoffer fordampet og PMR-spekteret av resten (bestående av l-trimetylsilyl-5-trimetyl-silyltio-lH-1,2,3-triazol) i en oppløsning av karbontetraklorid notert: 0,31 (s, 9H), 0,48 (s, 9H), 7,46 (s, 1H). Reaksjonsutbyttet kunne beregnes til 96%.
Resten av den klare oppløsning som er nevnt ovenfor ble delt i to like deler som ble benyttet for de neden-for nevnte omdanninger. (d) Til 50 ml av oppløsning A oppnådd under punkt (b) ble det tilsatt en oppløsning av 4 mmol l-trimetylsilyl-5-trimetylsilyltio-lH-1,2,3-triazol i diklormetan/etylacetat (reaksjonen ble gjennomført i duplikat) og den oppnådde blanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Etter fordamping av oppløsningsmidlene ble resten underkastet kvantitativ HPLC-analyse. Det ble funnet at oppløsningene inneholdt 1,25 mmol eller 101% henholdsvis 1,27 mmol eller 103% 7-fenylacetamido-3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksyl-syre-l-oksyd.
Referansesubstansen som var nødvendig for HPLC-analysen ble isolert som følger fra en reaksjon som beskrevet ovenfor: Reaksjonsblandingen som ble oppnådd etter tilsetning av l-trimetylsilyl-5-trimetylsilyltio-lH-l,2,3-triazol til oppløsningen av trimetylsilyl-7-fenylacetamido-3-brommetyl-3-cefem-4-ka.rboksylat-l-oksyd ble helt i vann mens man samtidig tilsatte en IN NaOH-oppløsning hvorved pH-verdien ble holdt ved 7,0. Diklormetansjiktet ble separert og erstattet av etylacetat. pH-verdien for vannsjiktet ble justert til 5,5 med 4N I^SO^, etylacetatsjiktet ble separert og vannsjiktet ble vasket to ganger med etylacetat. Deretter ble produktet ekstrahert fra vannsjiktet med etylacetat ved pH 2. Etter tørking ble ekstraktet fordampet til tørr tilstand og produktet ble renset ved oppløsning i metanol og utfelling igjen ved tilsetning av dietyleter.
NMR (300 MHz, DMSO-D6): 3,55, 3,59, 3,69, 3,74
(ABq, 2H, 5 J 14 Hz), 3,78, 3,85, 3,95, 4,02 (ABq, 2H, J 19
Hz), 3,74, 3,78, 4,23, 4,27 (ABq, 2H, J 12,5 Hz), 4,92 (d,
1H, J 4,5 Hz), 5.78 (dd, 1H, J 4,5 og 8 Hz), 7,22-7,37 (m, 5H) .
IR: 3275, 3140, 1770, 1708, 1623, 1529, 1028 cm"<1>. Eksempel 2 (a) Heksametyldisilazan (15,6 ml, 0,075 mmol) ble tilsatt til en under tilbakeløp kokende oppløsning av 13,2 g (0,1 mmol) 5-merkapto-2-metyl-l,3,4-tiadiazol og 92 mg (0,5 mmol) sakkarin i 25 ml toluen. Det ble fastslått at reaksjonen var ferdig etter 30 minutter. Toluen ble fjernet ved destillasjon under normalt trykk og resten ble vakuumdestil-lert. Man oppnådde 18,6 g (91,3%) 2-metyl-5-trimetylsilyl-tio-1,3,4-tiadiazol med kokepunkt 150 - 152°C/15 mm Hg. Destillatet ble fast og smeltet ved 67 - 69°C.
NMR (CC14): 0,57 (s, 3H), 2,42 (s, 1H).
(b) Til en oppløsning av 0,125 mmol trimetylsilyl-7-fenylacetamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd (fremstilt som beskrevet i eksempel la og b) ble det til-
satt en oppløsning av 50 mg (0,25 mmol) 2-metyl-5-trimetyl-silyltio-1,3,4-tiadiazol i 1,4 ml diklormetan. Etter omrør-ing i 15 minutter ved romtemperatur ble reaksjonen bråavkjølt ved tilsetning av 0,5 ml eddiksyre. Resten som ble tilbake etter fordamping til tørr tilstand ble underkastet HPLC-analyse. Det ble funnet at utbyttet av 7-fenylacetamido-3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd var 97%.
NMR (300 MHz, DMSO-D6): 2,69 (s, 3H), 3,52, 3,58, 3,67, 3,73 (ABq, 2H, J 13Hz), 3,70, 3,78, 3,90, 3,98 (ABq,
2H J 18 Hz), 4,09, 4,15, 4,70, 4,76 (ABq, 2H, J 13 Hz), 4,85 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,80 (dd, 1H, J 4,5 Hz og 8,5 Hz), 7,32
(s, 5H), 8,34 (d, 1H, J 8,5 Hz).
Eksempel 3
(a) Til en under tilbakeløp kokende suspensjon av 429
mg 3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd og 17 mg eller 0,1 mmol sakkarin i 40 ml diklormetan ble det tilsatt 122 mg (0,76 mmol) heksametyldisilazan.
Etter tilbakeløpskoking i 15 minutter ble det oppnådd en klar oppløsning. Denne ble avkjølt til romtemperatur og for ytterligere reaksjoner som beskrevet ovenfor ble en del av denne oppløsning inneholdende 0,1 mmol trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd benyttet i alle tilfeller. (b) Til en del av oppløsningen av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble det tilsatt 71,2 mg,
(0,35 mmol) 2-metyl-5-trimetylsilyltio-l,3,4-tiadiazol.
Til en annen del ble det tilsatt 76 mg eller 0,44 mmol kalium-2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-tiolat.
Begge blandinger ble omrørt i 1 time under isav-kjøling. Etter fordamping til tørr tilstand ble restene underkastet kvantitativ HPLC-analyse. Det ble funnet at reaksjonen med silylert tiol hadde resultert i et kvantita-tivt utbytte av 7-fenylacetamido-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd mens kaliumsaltet hadde resultert i et utbytte på kun 80%. (c) Til 4 deler av oppløsningen av trimetylsilyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble det tilsatt 0,15 mmol 1-trimetylsilyl-5-trimetylsilyltio-lH-l,2,3-triazol i 1 ml diklormetan, 0,30 mmol l-trimetylsilyl-5-trimetylsilyltio-lH-l,2,3-triazol i 2 ml diklormetan, 27 mg eller 0,22 mmol natrium-lH-1,2,3-triazol-5-tiolat henholdsvis 48 mg eller 0,39 mmol natrium-lH-1,2,3-triazol-5-tiolat.
Blandingene ble omrørt i 1 time under isavkjøling hvoretter de ble behandlet som beskrevet under (b).
Det fremgikk av HPLC-analyser at omdannelsen til 7-fenylacetamido-3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd med begge mengder silylert tiol var like og at utbyttet var 1,3 ganger så høyt som det for reaksjonen med 0,39 mmol av natriumsaltet og sogar 2,1 ganger så høyt som det for reaksjonen med 0,22 mmol av natriumsaltet av tiolen.
Eksempel 4
Til en oppløsning av 3,26 g t-butyl-3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd med renhet 88%
(5,93 mmol) i 50 ml diklormetan ble det tilsatt 1,52 g (7,45 mmol) 2-metyl-5-trimetylsilyltio-l,3,4-tiadiazol (fremstilt
som beskrevet i eksempel 2a). Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Etter vasking med 50 ml mettet natrium-bikarbonatoppløsning og deretter med 100 ml vann ble det organiske sjikt tørket, filtrert og hvoretter oppløsningsmid-let ble fordampet. Resten ble triturert med dietyleter og deretter ble faststoffet filtrert av og vasket med 25 ml eter. Etter tørking under vakuum ved romtemperatur ble det ved hjelp av kvantitativ HPLC-analyse fastslått at innholdet av t-butyl-7-fenylacetamido-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd i resten på 3,5 g var 93% hvorved det ble beregnet et utbytte på 103%.
NMR (CDC13): 1,54 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,42, 3,98 (ABq, 2H, J 19,5 Hz), 3,58 (s, 2H), 4,04, 4,71 (ABq, 2H,
J 13,5 Hz), 4,44 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,94 (dd, 1H, J 4,5 og 10 Hz), 7,01 (d, 1H, J 10Hz), 7,26 (s, 5H).
Eksempel 5
Til en under tilbakeløp kokende oppløsning av 0,432 g (3,27 mmol) 5-merkapto-2-metyl-l,3,4-tiadiazol og 5 mg eller 0,03 mmol sakkarin i 15 ml toluen ble det tilsatt 0,5 ml eller 2,4 mmol heksametyldisilazan. Etter tilbakeløps-koking i 1,5 timer ble oppløsningen fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i 20 ml diklormetan og det ble tilsatt 0,648 g 7-fenylacetamido-3-brommetyl-3-cefem-4-kar-boksylsyre-l-oksyd med en renhet på 86% (1,31 mmol). Etter at blandingen var omrørt i 1 time ved romtemperatur ble diklormetan fordampet og resten oppløst i 25 ml etylacetat og 25 ml metanol ble tilsatt. Oppløsningen ble deretter fordampet til tørr tilstand og til det oppnådde faststoff ble det tilsatt 30 ml etylacetat:dietyleter i forholdet 1:1. Presipitatet ble filtrert av, vasket med 10 ml av den samme blanding av oppløsningsmidler og deretter med 10 ml etylacetat. Det fargeløse faststoff ble vakuumtørket ved romtemperatur og ga et utbytte på 0,63 g. I henhold til HPLC-analyse inneholdt dette produkt 92% 7-fenylacetamido-3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd som utgjør et utbytte på 93%.
Eksempel 6
Heksametyldisilazan (0,55 ml, 2,6 mmol) ble til satt til en under tilbakeløp kokende oppløsning av 0,46 g (3,5 mmol) 5-merkapto-2-metyl-l,3,4-tiadiazol og 5 mg eller 0,03 mmol sakkarin i 25 ml toluen. Etter koking under til-bakeløp i 1,5 timer ble flyktige stoffer fordampet og resten oppløst i en blanding av 25 ml diklormetan og 10 ml acetonitril. 0,60 g (1,66 mmol) 7-formamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd (renhet 93%) ble tilsatt til oppløs-ningen som således ble oppnådd og blandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble fordampet, 10 ml metanol ble tilsatt og etter fordamping av metanolen ble 50 ml dietyleter tilsatt til den faste resten. Faststoffet ble filtrert, vasket med dietyleter, 75 ml av en 10%-ig oppløsning av metanol i eter og 40 ml av en 25%-ig oppløsning av metanol i eter. Produktet ble tørket i vakuum ved romtemperatur. Det ble oppnådd 0,63 g (97,6%) 7-formamido-3-(2-metyl)-1,3,4-tiadiazol -5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd.
NMR (DMSO-D6): 2,67 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,09 og 4,71 (ABq, 2H, J 13,5 Hz), 4,89 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,83 og 5,98 (dd, 1H, J 4,5 og 9 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,28 (d, 1H,
J 9 Hz).
IR: 3295, 1785, 1713, 1658, 1635, 1529, 1225, 1001, 993 cm<-1>.
Eksempel 7
Til 0,63 g (3 mmol) 2-metyl-5-trimetylsilyltio-1,3,4-tiadiazol, fremstilt som i eksempel 6, ble 0,56 g
(1,0 mmol) t-butyl-7-benzamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd (renhet 84%) og 15 ml diklormetan tilsatt. Reaksjonen var ferdig etter omrøring i 5 minutter ved romtemperatur. Etter omrøring i 15 minutter ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand, 10 ml toluen og 1 ml metanol ble tilsatt hvoretter blandingen ble fordampet til tørr tilstand igjen. Gjenværende faststoff ble vasket på
en sintret glasstrakt med dietyleter med 2 deler 5 ml 0,IN HC1 og med 10 ml dietyleter. Produktet ble vakuumtørket ved romtemperatur. Det ble oppnådd 0,53 g (102%) t-butyl-7-benzamido-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
NMR (CDC13): 1,56 (s, 9H), 2,67 (s, 3H), 3,54 og 4,08 (ABq, 2H J 18 Hz), 4,07 og 4,70 (ABq, 2H, J 13,5 Hz), 4,64 (d, 1H, J 4,5 Hz), 6,10 og 6,25 (dd, 1H, J 4,5 og 9
Hz), 7,2-7,8 (m, 6H).
IR: 3390, 3060, 1790, 1771, 1710, 1670, 1648, 1602, 1580, 1520, 1153, 1063 cm"<1>.
Eksempel 8
Til en oppløsning av 226 mg (0,49 mmol) metyl-7-fenoksyacetamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd i 25 ml diklormetan ble det tilsatt 171 mg (0,84 mmol) 2-metyl-5-trimetylsilyltio-l,3,4-tiadiazol hvoretter blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Oppløsnings-midlet ble fordampet og en oppløsning av 0,25 ml etanol i 25 ml dietyleter ble tilsatt til resten. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med to ganger 5 ml eter, to ganger 5 ml 0,1N HC1 og 5 ml eter. Produktet ble vakuumtørket ved romtemperatur. Det ble oppnådd 230 mg (91,6%) metyl-7-f enoksyacetamido-3- (2-metyl-l, 3 , 4-tiadiazoljr5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
NMR (DMSO-D6): 2,65 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,79
(s, 2H), 4,00 og 4,72 (ABq, 2H, J 13,5 Hz), 4,61 (s, 2H),
4,90 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,88 og 6,05 (dd, 1H, J 4,5 og 9 Hz), 6,8-7,4 (m, 5H), 8,05 (d, 1H, J 9 Hz).
IR: 3392, 3037, 2849, 1777, 1718, 1694, 1633, 1600, 1515, 1438, 1235, 1062 cm<-1>.
Eksempel 9
En blanding bestående av 0,172 g (1,50 mmol) 2-merkapto-l-metylimidazol, 5 mg eller 0,027 mmol sakkarin, 15 ml toluen og 0,63 ml (3,0 mmol) heksametyldisilazan ble tilbakeløpskokt i 1 time. Flyktige stoffer ble fordampet og resten ble oppløst i 10 ml diklormetan. Den således fremstilte oppløsning av l-metyl-2-trimetylsilyltioimidazol ble avkjølt i et isbad hvoretter 493 mg (0,95 mmol) t-butyl-7-fenylacetamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd (renhet 93%) ble tilsatt. Etter omrøring i 1 minutt ble 2
ml etanol tilsatt og reaksjonsblandingen ble fordampet til tørr tilstand. Den fargeløse rest ble overført til en sintret glasstrakt med dietyleter. Overskuddet av tiol ble vasket ut med 20 ganger 10 ml eter, 5 ganger 10 ml 2%-ig metanol i
eter og 2 ganger 10 ml 5%-ig metanol i eter. Det ble oppnådd 0,54 g eller 95% av hydrogenbromidsaltet av t-butyl-7-fenylacetamido-3-(l-metylimidazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
NMR (CDC13): 1,34 (s, 9H), 3,66 (s, 2H), 3,71 og 4,11 (ABq, 2H, J 17 Hz), 3,94 (s, 3H), 4,20 og 4,71 (ABq, 2H, J 18 Hz), 5,46 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,84 og 6,00 (dd, 1H,
J 4,5 og 9 Hz), 7,01 (d, 1H, J 9Hz), 7,23 (s, 5H), 7,30
(d, 1H, J 1,5 Hz), 7,51 (d, 1H, J 1,5 Hz), 8,0 (bred s, ca. 1H) .
IR: 3400, 1790, 1711, 1675, 1510, 1150, 1008 cm<-1>. Eksempel 10
(a) Til en under tilbakeløp kokende suspensjon av 303 mg (3,0 mmol) 3-merkapto-lH-l,2,4-triazol og 2,0 mg (0,004 mmol) di-4-nitrofenyl-N-(4-toluensulfonsyl)fosforamidat i 5 ml diklormetan ble 0,58 ml (2,8 mmol) heksametyldisilazan tilsatt. Tilbakeløpskokingen ble fortsatt i 90 minutter hvoretter oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur. (b) Til en suspensjon av 653 mg 7-fenylacetamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd med et innhold på 86% eller 1,31 mmol i 20 ml diklormetan ble det tilsatt 0,23 ml (1,15 mmol) heksametyldisilazan. Blandingen ble omrørt i 45 minutter ved romtemperatur, noe som resulterte i en lyse-gul nesten klar oppløsning. (c) Til oppløsningen av trimetylsilylesteren fremstilt under punkt (b) ble oppløsningen av l-trimetylsilyl-3-tri-metylsilyltio-lH-1,2,4-triazol som ble fremstilt under (a) tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet og til resten ble det tilsatt 10 ml etylacetat og deretter 10 ml dietyleter som først var mettet med vann; presipitatet ble filtrert av, vasket med 20 ml etylacetat:dietyleter i forholdet 3:1.
Det tørre faststoff ble viderebehandlet som beskrevet i eksempel 7. Det ble oppnådd 0,61 g rent 7-fenylacetamido-3-(1H-1,2 ,4-triazol -3-yl) tiometyl-3-cef em-4-karboksylsyre-l-oksyd.
NMR v (DMSO-D6) : 3,63 (s, 2H) , 3,83 (s, 2H) , 3,81, 4,04, 4,48, 4,72 (ABq, 2H, J 13,5 Hz), 4,83 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,78 (dd, 1H, J 4,5 og 7,5 Hz), 7,27 (s, 5H), 8,70
(d, 1H, J 7,5 Hz).
IR: 3285, 1775, 1703, 1642, 1520, 1491, 1220, 1028 cm
Eksempel 11
(a) Til en suspensjon av 502 mg 7-fenylacetamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd (med et innhold på 86%) i 20 ml diklormetan ble det tilsatt 0,2 ml (0,96 mmol) heksametyldisilazan hvoretter blandingen ble omrørt i 45 minutter ved romtemperatur. Det ble oppnådd en klar oppløs-ning. (b) En oppløsning ble laget av 163 mg (1,10 mmol) 2-metylamino-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol og 2mg (0,04 mmol) tetrafenylimidodifosfat i 20 ml etylacetat. Deretter ble 0,22 ml (1,06 mmol) heksametyldisilazan tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 5 minutter og deretter konsentrert til 5 ml. (c) Denne oppløsning av 2-metylamino-5-trimetylsilyl-tio-1,3,4-tiadiazol ble tilsatt til oppløsningen av trimetyl-esteren fremstilt under (a) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 20 ml metanol tilsatt og blandingen ble fordampet til tørr tilstand. Det således oppnådde faststoff ble behandlet som beskrevet i eksempel 7. Det ble oppnådd 0,49 g 7-fenylacetamido-3-(2-metyl-amino-1,3,4-tiadiazolyl-5)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd som inneholdt ca. 1 mol i vann i henhold til NMR-spekteret.
NMR (DMSO-D6): 2,97 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,88
(s, 2H) , 4,03 og 4,53 (ABq, 2H,. J 13,5 Hz), 4,91 (d, 1H,
J 4,5 Hz), 5,76 og 5,90 (dd, 1H, J 4,5 og 8,5 Hz), 7,33
(s, 5H), 8,35 (d, 1H, J 8,5 Hz).
IR: 3285, 1780, 1718, 1625, 1515, 1030 cm"<1>. Eksempel 12
(a) Heksametyldisilazan (1,5 ml, 7,2 mmol) ble tilsatt til en under tilbakeløp kokende blanding av 0,88 g (5,0 mmol) 5-merkapto-l,3,4-tiadiazolyl-2-eddiksyre, 5,0 mg eller 0,027 mmol sakkarin og 25 ml toluen. Etter koking under tilbake-løp i 2 timer ble oppløsningsmidlet og overskudd av heksametyldisilazan fordampet. Det ble oppnådd 1,60 g (100%)
trimetylsilyl-5-trimetylsilyltio-l,3,4-tiadiazol-2-yl-acetat med smeltepunkt 38 - 42°C.
NMR (CC14): 0,33 (s, 9H), 0,60 (s, 9H), 3,73 (s, 2H) . (b) 0,50 g (1,0 mmol) 7-fenylacetamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd (renhet_86%) ble silylert ved omrøring i 15 ml diklormetan med 0,2 ml eller 0,96 mmol heksametyldisilazan i 1 time ved romtemperatur. Trimetylsilyl-5-trimetylsilyltio-l,3,4-tiadiazol-2-yl-acetat, fremstilt som beskrevet under (a),ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Det flyktige materiale ble fordampet og dietyleter ble tilsatt til resten. Faststoffet ble filtrert og vasket med dietyleter. Det oppnådde faststoff, 0,70 g, ble oppnådd i fosfatbuffer med pH 7,3,
150 ml etylacetat ble tilsatt og blandingen ble surgjort til pH 2,5 med IN HC1. Etylacetatsjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert med 7 ganger 150 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tørket i vakuum ved romtemperatur. Det ble oppnådd 0,48 g (92%) 7-fenylacetamido-3-(2-karboksymetyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd.
NMR (DMSO-D6): 3,64 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 4,13
og 4,83 (ABq, 2H, J 13,5Hz), 4,20 (s, 2H), 4,86 (d, 1H,
J 4,5Hz), 5,75 og 5,90 (dd, 1H, J 4,5 og 9 Hz), 7,33 (s,5H), 8,35 (d, 1H, J 9Hz).
IR: 3280, 1783, 1780, 1648, 1520, 1235, 1030 cm"<1>. Eksempel 13 (a) 1,78 g (10 mmol) 1-fenyl-5-merkapto-lH-tetrazol ble silylert med heksametyldisilazan (2,60 ml, 12,4 mmol) i 50 ml 1,2-dikloretan ved tilbakeløpstemperatur, reaksjonen ble katalysert med 5 mg eller 0,03 mmol sakkarin. Den be-regnede mengde ammoniakk var utviklet etter 20 minutter. Etter at tilbakeløpskokingen var fortsatt i ytterligere 10 minutter ble oppløsningsmidlet og overskuddet av heksametyldisilazan fordampet. Resten ble vakuumtørket ved romtemperatur. Det ble oppnådd 2,58 g (108%) 1-fenyl-5-trimetylsilyl-tio-lH-tetrazol, med smeltepunkt 67 - 68°C.
NMR (CC14): 0,68 (s, 9H), 7,38-7,64 (m, 3H), 7,91- 8,17 (m, 2H).
(b) Til en suspensjon av 294,4 mg 3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd med et innhold på 81% (0,558 mmol) i 30 ml diklormetan ble det tilsatt 0,2 ml (0,96 mmol) heksametyldisilazan. Etter omrøring i 1,5 timer ved romtemperatur ble 314 mg (1,25 mmol) 1-fenyl-5-trimetyl-silyltio-lH-tetrazol tilsatt til den oppnådde klare lyse-
gule oppløsning. Omdanningen var ferdig etter omrøring i 5 minutter. Reaks jxxnsblandingen ble ; fordampet og den oppnådde rest ble underkastet HPLC-analyse. Utbytte av 7-fenylacetamido-3- (1-fenyl-lH-tetrazol-5ryl)tiometyl-3-cefem-4-karboksyl-syre-l-oksyd ble funnet å være 102%.
Referansesubstansen for HPLC-analysen ble fremstilt i et separat forsøk ved bruk av metoden beskrevet i slutten av eksempel 1.
NMR (DMSO-D6): 3,66 (s, 2H), 3,56, 3,88, 3,93, 4,25 (ABq, 2H, J 19 Hz), 4,12, 4,35, 4,79, 5,01 (ABq, 2H, J 13,5 Hz), 4,89 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,90 (dd, 1H, J 4,5 og 9 Hz), 7,38 (s, 5H), 7,74 (s, 5H), 8,43 (d, 1H, J 9 Hz).
IR: 3295, 1788, 1773, 1712, 1660, 1516, 1498, 1240, 1002 cm<-1>.
Eksempel 14
(a) 0,582 g (5,0 mmol) 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol
og 5,0 mg (0,03 mmol) sakkarin ble oppløst i en blanding av 12 ml etylacetat og 25 ml diklormetan. Blandingen ble til-bakeløpskokt og det ble tilsatt heksametyldisilazan (1,26
ml, 5,5 mmol). Utviklingen av ammoniakk stoppet etter 1
time. Det flyktige materiale ble fordampet og man oppnådde 0,94 g l-metyl-5-trimetylsilyltio-lH-tetrazol.
NMR (CC14): 0,61 (s, 9H) og 3,79 (s, 3H).
(b) På den måte som er beskrevet i eksempel 13b ble 240 mg 3-brommetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd med et innhold på 81% (0,455 mmol) silylert med heksametyldisilazan og 0,19 g (1,01 mmol) l-metyl-5-trimetyl-silyltio-lH-tetrazol ble tilsatt til oppløsningen som oppnådd. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble HPLC-analyse gjennomført og det ble funnet at utbyttet av 7-fenylacetamido-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-
cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd var 91%.
Referansesubstansen for HPLC-analysen ble fremstilt i et separat forsøk ved bruk av fremgangsmåten som er beskrevet i slutten av eksempel 1.
NMR (300 MHz, DMS0-D6): 3,53, 3,58, 3,67, 3,72 (ABq, 2H, J 14,5 Hz), 3,71, 3,77, 3,92, 3,98 (ABq, 2H, J 19 Hz), 3,92 (s, 1H), 4,13, 4,18, 4,58, 4,63 (ABq, 2H, J 13,5 Hz), 4,85 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,80 (dd, 1H, J 4,5 og 8 Hz), 7,22-7,35 (m. 5H), 8,s8 (d, 1H, J 8 Hz).
IR: 3395, 1785, 1708, 1523, 1508, 1497, 1250,
1011 cm"<1>.
Eksempel 15
En oppløsning av 5 mmol l-metyl-5-trimetylsilyl-tio-lH-tetrazol i 25 ml diklormetan, fremstilt som beskrevet i eksempel 14a, ble tilsatt til en oppløsning av 0,38 g (0,99 mmol) 93%-ig 7-formamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karbok-sylsyre-l-oksyd i 20 ml acetonitril. Etter omrøring i 3 timer i et isbad var reaksjonen ferdig. Produktet ble isolert som metylesteren på følgende måte. En eterisk oppløs-ning av diazometan ble tilsatt fulgt av 10 ml metanol. Etter at utviklingen av nitrogen var ferdig ble overskytende diazometan ødelagt med eddiksyre. Flyktige stoffer ble fordampet og dietyleter ble tilsatt til resten. Faststoffet ble filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum ved romtemperatur. Det ble oppnådd 0,37 g (97,3%) metyl-7-formamido-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
NMR (DMSO-D6): 3,83 (s, 3H), 3,95 (s, 5H), 4,11
og 4,70 (ABq, 2H, J 9 Hz), 4,95 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,93 og 6,10 (dd, 1H, J 4,5 og 9 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,45 (d, 1H,
J 9 Hz).
IR: 3290, 1775, 1720, 1670, 1520, 1240, 1170,
1028 cm"<1>.
Eksempel 16
Til en under tilbakeløp kokende suspensjon av 809 mg (5 mmol) 5-merkapto-lH-tetrazolyl-l-eddiksyre og 10 mg eller 0,06 mmol sakkarin i 25 ml toluen ble heksametyldisilazan (1,6 ml, 7,5 mmol) tilsatt og kokingen under tilbakeløp ble fortsatt i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet og overskuddet av heksametyldisilazan ble fordampet og resten oppløst i 20 ml diklormetan. Til denne oppløsning av trimetylsilyl-5-trimetylsilyltio-lH-tetrazolyl-l-acetat ble t-butyl-7-fenylacetamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd (485 mg med 93% renhet, 0,93 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Produktet ble omdannet til metylesteren som beskrevet i eksempel 15. Oppløsnings-midlet ble fordampet og resten tatt opp i 75 ml etylacetat og 25 ml vann. Etylacetatsjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert med 50 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket og filtrert og fordampet til tørr tilstand. Den gjenværende olje ble triturert med dietyleter. Det oppnådde faststoff ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket i vakuum. Det ble oppnådd 0,49 g (96,8%) t-butyl-7-fenylacetamido-3-(l-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yl)tio-metyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd.
NMR (CDC13): 1,53 (s, 9H), 3,32 og 3,89 (ABq, 2H, J 18 Hz), 3,55 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,09 og 4,52 (ABq,
2H, J 13,5 Hz), 4,42 (d, 1H, J 4,5 Hz), 4,99 (s, 2H), 5,83 og 5,99 (dd, 1H, J 4,5 og 9 Hz), 6,88 (d, 1H, J 9 Hz), 7,21 (s, 5H).
IR: 3325, 1785, 1753, 1712, 1658, 1522, 1240, 1153, 1040 cm"<1>.
Eksempel 17
Heksametyldisilazan (0,63 ml, 3,0 mmol) ble tilsatt til en under tilbakeløp kokende blanding av 0,21 g (1,5 mmol) 4,6-dimetyl-2-merkaptopyrimidin, 5 mg (0,01 mmol) di-4-nitrofenyl-N-(4-toluensulfonyl)fosforamidat og 10 ml toluen. Tilbakeløpskokingen ble fortsatt i 1,5 timer hvoretter toluen og overskudd av heksametyldisilazan ble fordampet. Resten ble oppløst i 10 ml diklormetan og til oppløsningen av 4,6-dimetyl-2-trimetylsilyltiopyrimidin som således ble oppnådd ble det tilsatt en oppløsning av 143 mg (0,23 mmol) trikloretyl-7-fenoksyacetamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd med 92%-ig renhet i 10 ml diklormetan, tilsatt under iskjøling. Reaksjonen var ferdig i løpet av 2 minutter. Etter omrøring i ytterligere 15 minutter ble 2 ml etanol tilsatt og blandingen ble fordampet til tørr tilstand. Produktet ble separert fra overskuddet av tiol ved oppløs-ning av produktet i 50 ml fosfatbuffer med pH 8,0, sjiktdan-net med 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble separert og vannsjiktet ble ekstrahert med 3 andeler 30 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet til tørr tilstand. Resten ble triturert med dietyleter og faststoffet ble samlet ved filtrering og vasket med eter. Produktet ble vakuumtørket ved romtemperatur. Det ble oppnådd 0,13 g eller 89% trikloretyl-7-fenoksyacetamido-3-(4,6-dimetylpyrimidin -2-yl) tiometyl-3-cef em-4-karboksylat-l-oksyd.
NMR (CDC13+ 3 dråper DMSO-D6): 2,40 (s, 6H),
3,74 og 4,02 (ABq, 2H, J 11Hz), 4,08 og 4,81 (ABq, 2H,
J 15 Hz), 4,59 (s, 2H), 4,90 (d, 1H, J 4,5 Hz), 4,91 og
5,14 (ABq, 2H, J 12 Hz), 6,05 og 6,22 (dd, 1H, J 4,5 og 10 Hz), 6,77-7,54 (m, 6H), 8,08 (d, 1H, J 10 Hz).
IR: 3375, 1788, 1738, 1698, 1630, 1600, 1581, 1520, 1494, 1242, 1172, 1021 cm<-1>.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 7-acylamino-3-(tiosubstituerte) metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd-derivater med den- generelle formel
der R<*>er fenylmetyl, fenoksymetyl, fenyl eller hydrogen, R er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende ett eller flere nitrogen- og/eller sovelatomer som heteroatomer og som-kan være substituert med en eller flere lavere alkyl-, karboksylaverealkyl, lavere alkylamino- eller fenylgrupper og R" er hydrogen, trimetylsilyl eller lavere alkyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogen,karakterisert vedat et 7—acylamino-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd-derivat med formelen
der R' og R" er som ovenfor, omsettes med et silylert tiol med formelen
der R er som angitt ovenfor.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at reaksjonen gjennomføres ved en temperatur mellom -20 og +80°C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at reaksjonen gjennomføres ved en temperatur mellom 0 og 50°C.
4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 3,karakterisert vedat reaksjonen gjennomføres i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel.
NO812990A 1980-09-05 1981-09-03 Fremgangsmaate for fremstilling av 7-acylamino-3-(tiosubstituerte)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd-derivater. NO160004C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8005041A NL8005041A (nl) 1980-09-05 1980-09-05 Werkwijze voor de bereiding van thioethers, alsmede gesilyleerde thiolen voor toepassing bij deze werkwijze.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO812990L NO812990L (no) 1982-03-08
NO160004B true NO160004B (no) 1988-11-21
NO160004C NO160004C (no) 1989-03-01

Family

ID=19835841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO812990A NO160004C (no) 1980-09-05 1981-09-03 Fremgangsmaate for fremstilling av 7-acylamino-3-(tiosubstituerte)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd-derivater.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4379923A (no)
EP (1) EP0047560B1 (no)
JP (1) JPS5780389A (no)
KR (1) KR860000283B1 (no)
AT (1) ATE12644T1 (no)
AU (1) AU540377B2 (no)
CA (1) CA1176241A (no)
DE (1) DE3169840D1 (no)
DK (1) DK162602C (no)
ES (1) ES8206536A1 (no)
FI (1) FI73438C (no)
GR (1) GR75764B (no)
HU (1) HU185311B (no)
IE (1) IE51545B1 (no)
IL (1) IL63615A0 (no)
NL (1) NL8005041A (no)
NO (1) NO160004C (no)
PT (1) PT73615B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0088831A1 (en) * 1982-03-11 1983-09-21 Gist-Brocades N.V. Process for the preparation of thioethers
ATE190972T1 (de) * 1994-08-02 2000-04-15 Procter & Gamble Verfahren zur herstellung von antimikrobiellen verbindungen
EP0775145A1 (en) * 1994-08-02 1997-05-28 The Procter & Gamble Company Process for making quinolonyl lactam antimicrobials and novel intermediate compounds
FR2794751B1 (fr) 1999-06-08 2001-08-10 Atofina Procede de fabrication d'urees bis-silylees

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1241657A (en) * 1967-08-21 1971-08-04 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to cephalosporin compounds
GB1326531A (en) * 1969-08-26 1973-08-15 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4148817A (en) * 1976-03-25 1979-04-10 Eli Lilly And Company Process and intermediates for preparing cephalosporin antibiotics
US4129731A (en) * 1976-12-08 1978-12-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for converting 3-methylene cephalosporins to 3-heterothiomethyl cephalosporins
SE7907814L (sv) * 1978-09-21 1980-03-22 Glaxo Group Ltd Cefalosporinforeningar
US4266049A (en) * 1980-02-20 1981-05-05 Eli Lilly And Company Process for 3-iodomethyl cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
ATE12644T1 (de) 1985-04-15
EP0047560A2 (en) 1982-03-17
NO812990L (no) 1982-03-08
AU7434581A (en) 1982-03-11
DK162602B (da) 1991-11-18
FI812724L (fi) 1982-03-06
DK162602C (da) 1992-05-11
DE3169840D1 (en) 1985-05-15
IE51545B1 (en) 1987-01-07
IL63615A0 (en) 1981-11-30
PT73615B (en) 1982-11-16
HU185311B (en) 1985-01-28
FI73438B (fi) 1987-06-30
AU540377B2 (en) 1984-11-15
US4379923A (en) 1983-04-12
KR830007687A (ko) 1983-11-04
JPS5780389A (en) 1982-05-19
EP0047560A3 (en) 1982-12-01
ES505208A0 (es) 1982-08-16
GR75764B (no) 1984-08-02
JPH0133106B2 (no) 1989-07-11
FI73438C (fi) 1987-10-09
CA1176241A (en) 1984-10-16
PT73615A (en) 1981-10-01
ES8206536A1 (es) 1982-08-16
NO160004C (no) 1989-03-01
EP0047560B1 (en) 1985-04-10
NL8005041A (nl) 1982-04-01
KR860000283B1 (ko) 1986-03-26
IE812046L (en) 1982-03-05
DK390281A (da) 1982-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0048504B1 (en) Intermediate compounds for preparing cephem compounds; processes for their preparation and processes for preparing cephem compounds
NO881531L (no) Acylderivater.
HU183008B (en) Process for producing ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives
FI63586B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan
EP0043546B1 (en) 7-oxo-cephalosporins and 6-oxo-penicillins, their analogues and process for their preparation
IE55402B1 (en) Process for the manufacture of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
US4245088A (en) Novel 3-acyloxymethyl-cephem compounds useful as intermediates for preparing cephalosporin antibiotics
NO160004B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 7-acylamino-3-(tiosubstituerte)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd-derivater.
HU191515B (en) Process for the preparation of thioethers
EP0041359B1 (en) Process for the preparation of heterocyclylalkyl guanidines; intermediates and their preparation
US4547573A (en) Process for preparing cephalosporin derivatives
AU619201B2 (en) Process for the preparation of 3-exomethylene cepham derivatives
US4507487A (en) Chemical compounds
EP0048167A2 (en) Bis-tetrazolemethyl thiols and their preparation
EP0397212A1 (en) Process for preparing cephalosporin compounds
US3767655A (en) Intermediates for the production of cephalosporin compounds
NO883219L (no) Framgangsmaate for framstilling av beta-lactam-forbindelse,mellomprodukt for framstilling av denne, og medisinske sammensetninger for behandling av bakteriologiske infeksjonssykdommer inneholdende denne.
NO743582L (no)
JPH1160583A (ja) セファロスポリン誘導体の製造のための反応試薬
KR830002743B1 (ko) 신규 세펨 및 세팜 화합물의 제조방법
EP0120094B1 (en) Azetidinone compounds
NO834651L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporin-derivater
EP0257275A2 (en) Cephalosporin and penicillin derivatives
DK159157B (da) Krystallinske 3-hydroxy-cephalosporin-solvater
NO751130L (no)