HU185311B - Process for producing 7-acylamino-3-bracket-thio-substituted-bracket closed-methyl-3-cephema-4-carboxylic acid-1-oxide derivatives - Google Patents

Process for producing 7-acylamino-3-bracket-thio-substituted-bracket closed-methyl-3-cephema-4-carboxylic acid-1-oxide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU185311B
HU185311B HU812550A HU255081A HU185311B HU 185311 B HU185311 B HU 185311B HU 812550 A HU812550 A HU 812550A HU 255081 A HU255081 A HU 255081A HU 185311 B HU185311 B HU 185311B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboxylic acid
cephem
methyl
oxide
mmol
Prior art date
Application number
HU812550A
Other languages
English (en)
Inventor
Cornelis A Bruynes
Theodorus K Jurriens
Original Assignee
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades Nv filed Critical Gist Brocades Nv
Publication of HU185311B publication Critical patent/HU185311B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0801—General processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0898—Compounds with a Si-S linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2479—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás 7-acilamino-3-(tio-szubsztituált)-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-származékok előállítására. Ezen származékok közül nagyon sok a gyógyászatilag hatásos cefalosporinok előállítására szolgáló eljárások értékes intermedieije.
A cefalosporánsav-származékok 3-helyzetű metilcsoportjába a tiocsoport bevezetése az egyik ismert eljárás szerint úgy történik, hogy a 7-amino-3-acetoxi-metil3- cefem-4-karbonsavat a megfelelő tiollal reagáltatják. Azonban ezen eljárás kiindulási anyagai költségesek, és a reakciók hozamai általában nem nagyon magasak. Az ilyen tioszubsztituált származékok előállítására szolgáló másik ismert eljárás kiindulási anyagai olyan dezacetoxicefalosporánsav-származékok, amelyeket 6-amino-peniciílánsavl-oxid-származékokból gyűrűbővítéssel lehet előállítani. Ezek a dezacetoxi-cefalosporánsav-származékok ismert módon 7-acilamino-3-brómmetil-3-cefem4- karbonsav-l-oxid-származékokká alakíthatók, melyek a megfelelő 3-(tioszubsztituált)-metil-származékok előállítására felhasználhatók.
E célból a 3 -brómmetil-vegyületeket a megfelelő tiol nátrium vagy káliumsójával, vagy magával a tiollal reagáltatja'k savmegkötő, például trietilamin jelenlétében (id. például az 1 326 531 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást). Ezen reakciók hátránya, hogy alkalikus körülmények között mennek végbe, s ennek eredményeként erősen színes reakcióelegy keletkezik, ami melléktermékek képződésére utal. Ezen reakciók hozama mérsékelt. Emellett, ha nátrium- vagy káliumsókkal dolgozunk, a reakció heterogén körülmények között játszódik le, és következésképpen meglehetősen hosszú reakcióidőt igényei.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a cefalosporánsavszármazékok 3-metilcsoportjába a tioszubsztituens bevezetésére szolgáló eljárások ezen ismert hátrányai kiküszöbölhetők, ha a 7-acilamino-3-brómmeti!-3-cefem4-karbonsav-l-oxid származékot trimetilszililezett tiollal reagáltatjuk, azaz olyan tiollal, amelyben a merkaptocsoport hidrogénatomját trimetilszililcsoport helyettesíti. Ezek a reakciók homogén körülmények között játszódnak le, és könnyen végbemennek, lényegében kvantitatív hozamot eredményezve.
Így a találmány a (II) általános képletü 7-acilamino-3(tioszubsztituált)-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid származékok - a képletben R jelentése 5- vagy 6-tagú, legfeljebb négy nitrogénatomot és adott esetben egy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy két kevés szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, kevés szénatomos alkil-aminocsoporttal vagy karboxi-(kevés szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált, R' jelentése fenil-acetil-, fenoxi-acetil-, benzoilvagy formilcsoport, R hidrogénatom, trimetil-szililcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport előállítására alkalmas új eljárásra vonatkozik (III) általános képletü 7-acilamino-4-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-származékok — R' és R a fenti jelentésű — és az (I) általános képletü szililezett tiol-származék reagáltatásával - R a fenti jelentésű -.· A megfelelő 7-acilamino3-(R-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-származékot kapjuk.
A találmány szerinti élj árast úgy is végezhetjük, hogy a 7-acilamino-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidszárinazékot egy (1) általános képletü szililezett tiollal reagáltatjuk, előnyösen iners szerves oldószer jelenlété2 ben, —20 és 80 °C közötti, előnyösen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten.
Megfelelő oldószerek például a szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol és petroléter; klórozott szénhidrogének, így a klórbenzol, diklórmetán, kloroform, széntetraklorid és 1,2-diklóretán; észterek, így az etilacetát és butilacetát; acetonitril vagy két vagy több fenti oldószer elegye.
A 3-brómmetil-cefalosporánsav kiindulási anyagot alkalmazhatjuk szabad sav, valamint észterei formájában. Az észter például metil-, tcrc-butil-, 2-bróm-etil-, 2,2,2triklór-etilészter, továbbá trinietil-szililészter lehet.
A találmány szerinti eljáráshoz alkalmas (Hl) általános képletü 7-acilamino-3-brómmetil-3-cefeni-4-karbonsav1-oxid kiindulási anyagok például: 7-benzamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-terc-butilészter, 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-tercbutilészter, 7-fenilacetamido-3-brónimetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-(2-bróm-metil)-észter, 7-formamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-terc-butilészter, 7-formamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-(2,2,2-triklór-etil)-észter, 7-fenil-acetamido-3-brómnietil-3-cefem-4karbonsav-l-oxid-inetilészter, 7-fenoxiacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-terc-butilészter, 7-fenoxiacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid(2,2,2-triklór-etil)-észter, 7-fenilacetamido-3-brómmetil3- cefem-4-karbonsav-l-oxid-trimetilsziliIészter, 7-benzamido-3-bróminetil-3-cefern-4-karbonsav-l-oxid-metilészter, 7-fenoxiacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-metilészter, 7-formamido-3-brómmetil-3-cefem4- karbonsav-l-oxid-metilészter, 7-fenoxiacetamido-3brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-trimeti!sziliiészter, 7-formamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidtrimetilszililészter, 7-benzamido-3-brónmietil-3-cefem-4karbonsav-l-oxid-trimetilszililészter, 7-fenilacetamido3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid, 7-fenoxiacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid, 7-formamido-3-brómmetiI-3-cefem-4-karbonsav-l-cxid és 7-benzamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid,
A találmány szerinti eljárással előállított 7-acilamino3-(tioszubsztituált)-metil-3-cefem-4-kaibonsav-l-Qxidszármazékok szokásos módon ismert, gyógyhatású 3(R-tiometil)-cefalosporánsavszármazékokká alakíthatók. Következésképpen az (I) általános képletü szililezett tiolokban az R csoport olyan csoport, amely a találmány szerinti 7-acilamino-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-loxid-származékok brómatomjával történő cseréje után a megfelelő 3-(R-tiometil)-intermediereket eredményezi, melyek ismert módon ugyanezt a 3-(R-tiomctil)-csoportot tartalmazó gyógyászati hatással rendelkező cefalosporánsav-származékokká alakíthatók.
Bár a találmány szerinti eljárás nem korlátozódik ilyen intermedierek előállítására, új 7-acilamino-3-(Rtiometil)-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-származékok előállítására is alkalmazható.
Az R szubsztituens jelentésében megfelelő csoportok az öt-vagy hattagú, 1-4 hetcroatomot tartalmazó heterogyűrűs csoportok.
Különösen megfelelő azok az öt-vagy hattagú heterogyűrűs csoportok, amelyek egy vagy több nitrogénvagy kénatomot tartalmaznak heteroatomként, és amely csoportok egy vagy két rövidszénláncú alkil-, karboxi(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amir.o-vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehetnek. A „rövidszén-2185 311 láncú” alkilcsoport kifejezés e leírásban 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Megfelelő öt- vagy hattagú heterogyűrűs csoportok például az imidazol, triazol, tiadiazol, tetrazol, pirimidin, metil-imidazol, metil-tiadiazol, metilamino-tiadiazol, 5 karboximetil-tiadiazol, metil-tetrazol, fenil-tetrazol, karboximetil-tetrazol és dimetilpirimidin.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt 7-acilamino-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav1-oxid-származékok és észtereik általában ismert vegyü- 10 letek (Id. például az 1 326 531 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást). A 0 001 148 számú Európa-szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel a fenti vegyületek megfelelően előállíthatok.
A 7-acilamino-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxi-15 dók szililészterei közül számosat a 0 015 629 számú Európa-szabadalmi bejelentésben ismertettek először, ezek a vegyületek a találmány szerinti eljárás különösen alkalmas kiindulási anyagai. Ez a bejelentés kényelmes módszert közöl az említett szililészterek előállítására is. 20
Az (I) általános képletü sziiilezett tiolok közül még sok új. Ezen vegyületcsoportok különböző új képviselőit, valamint ezen vegyületek előállítására alkalmas új eljárásokat a még közzé nem tett - ezért itt vázlatosan ismertetendő - 81.200711.4 számú Európa-szabadalmi be-25 jelentés ismerteti.
Ez a bejelentés eljárásokat közöl többek között az R-SH általános képletü tiolok trimetilszililezésére — ebben a képletben R jelentése az előbbiekben megadott — hexametildiszilazánnal, X—NH-Y általános 30 képletü katalizátor jelenlétében - ebben a képletben Y és X azonos vagy különböző, és mindkettő elektronszívócsoportot jelent, vagy X jelentése elektronszívó csoport és Y hidrogénatomot vagy trialkilszililcsoporí, vagy X és Y együtt egy elektronszívócsoportot képez, 35 mely a nitrogénatommal együtt egy gyíírüsrendszert alkot
Élthez a trirnetilszililezési eljáráshoz megfelelő katalizátorok például a következők: triklór-acetamid, trifluoracetamid, ftálimid, 3,4,5,6-tetraklór-ftáiimid, 3,4,5,6- 4θ tetrabróm-ftálimid, 1,9-naftalimid, maleinimid, barbitursav, szacharin, N-benzoil-4-toluolszulfonamid, N-(2-metoxi-benzoíl)-4-toluolszulfonamid, N-(l-naftoil)-4-toluolszulfonamid, N-benzoil-benzolszulfonamid, N-(2-metoxil-naftoil)-4-toluolszulfonamid, N-(2-metoxi-l-naftoil)- 45 metánszuífonamid, di(4-toluolszulfonil)-amin, dimetil-N(triklóracetil)-foszforamidát, di(4-nitrofenil)-N-(triklóracetilj-foszforamidát, di-(4-hitrofenil)-N-(4-toluolszulfonil)-foszforamidát, díizopropil-N-(diklóracetil)-foszforamidát, di(o-klórfenil)-N-(4-klórfenilszulfonil)-foszfor- “θ amidát, tetrafenil-imidodifoszfát, szulfamid, N,N-dimetilszulfamid, N,N'-bisz(trimetilszilil)-szulfamid, 1,2-benzizotiazol-3(2H)-on és 4-benzoiloxi-l,2-dihidro-l-oxoftalazin,
Az (I) általános képletü sziiilezett tiolok előállítására 55 alkalmas eljárásban az R-SH általános képletü tiolokat - ebben a képletben R jelentése az előbbiekben megadott -hexametil-diszilazánnal oldószerben vagy anélkül reagáltatjuk 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten.
Ezzel a módszerrel készült, és a találmány szerinti eljárásban alkalmazható (I) általános képletü új szililezett tiolok például a következők:
2-metil-5-trimetilsziltio-l,3,4-tiadiazol,
1- metil-2-trimetilszililtio-imidazol,
2- metilamino-5-trimetilszililtio-l,3,4-tiadiazol, l-fenil-5-trímetilszihlfio-lH-tetrazol, l-metil-5-trimetilszililtio- lH-tetrazol, 4,6-dimetiI-2-trimetilszililtio-pirimidin, l-trimetilszilil-5-trimetilszililtio-1 H-l,2,3-triazol, l-trimetilszilil-3-trimetilszililtio- 1H-1,2,4-triazol, trimetilszilil-5-tiimetilszililtio-l,3,4-tiadiazol-2-acctáí és t r imetilszilil-5 - trimet ilszililtio-1 H-tetrazolil-1 -ace tá t.
A találmány szerinti eljárással készített 7-acilamino-3(R-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-szánnazékok közül sok alkalmazható gyógyászati hatással rendelkező cefalosporinok előállítására. Ebből a célból egy 7-acitamino-3-(R-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid-származékot redukciós folyamatba viszünk, hogy a szulfoxidrészt redukáljuk és a 7 -acilanrino-oldalláncról az acilcsoportot lehasítsuk. Ezek az átalakítások jól ismert folyamatok; lásd például az 1 326 531 számú r^gy-britanniai szabadalmi leírást és a 75.08837 számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentést. Az így kapott, megfelelő 7-amino-3-(R-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavsz.ármazékokat aztán ismert módon acilezzük, hogy a kívánt, gyógyászati hatással rendelkező 7-acilamino-3(R-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-szárntazékot kapjuk.
A találmány szerinti eljárást a következő példák mutatják be, melyekben:
1) A PMR-spektrumot 60 MHz-en vettük fel, kivéve ha másként jelöljük; a kémiai eltolódásokat tetrametilszilán delta = 0) belső standardra vonatkoztatva adjuk meg.
2) A 13C NMR-spektriunokat 20 MHz-en vettük fel; a belső standard tetrametilszilán.
3) Az IR-spektrumokat KBr tabletta alkalmazásával vittük fel, kivéve ha másként jelöljük.
4) A forráspontok és olvadáspontok korrigálatJanok,
5) A kvantitatív HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízist standard technikával készült, megfelelő koncentrációjú oldatokkal végezzük. Szükség esetén az összehasonlító anyag tisztaságát kvantitatív FMR-analízissel határozzuk meg, belső standard technikával.
6) A reakciókat száraz nitrogénáramban végezzük. Nitrogénáramot vezetünk keresztül a reakciőelegyen, és a hexametildiszilazánnal történő katalizált szililezés esetében ezt a nitrogént vízbe vezetjük, és a reakcióban fejlődött ammónia 0,1 vagy 1,0 n kénsavval, titrálással meghatározott mennyiségéből állapítjuk meg a reakcióidőt. Más reakciókat kovasavgél G adszorbensen végzett vékonyréteg-kromatografálással követünk.
7) 4A molekulaszíirőn szárított és alkoholmentes oldószereket alkalmazunk. Az oldatokat magnéziumszulfáton szárítjuk.
Minden bejaárlást csökkentett nyomáson, forgó bepárlóban, 35 6C-t nem meghaladó hőmérsékletű fürdőben végzünk.
1, példa
a) 7,0 g (20 mmól) 7-fenÍlacetamido-3-metil-3-cefem4-karbonsav-l-oxid és 18 mg (0,1 mmól) szacharin 400 ml riiklórmetánnal készült forró szuszpenziójához 2,15 ml (10,3 mmól) hexametildiszilazánt adunk. A forralást még 40 percen át folytatjuk, eközben a szilárd anyag nagyobb része feloldódik, majd 10 mmól N-trimetilszililszukcinimidet adunk hozzá. Tíz perc elteltével a kapott 3
-3185 311
1' tiszta oldatot további 2 órán át forraljuk. Az előállítás során a 7-fenilacetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav1-oxid-trimetilszililészter oldatán száraz nitrogénáramot vezetünk keresztül.
b) Ezután 0,5 g (5 mmól) amidoszulfonsavat adunk az oldathoz, és miután a reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük, 5,0 g (28 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá, és az elegyet 45 percen át 150 W-os wolframlámpával besugározzuk. 3,5 ml (13 mmól) tributilfoszfitot adunk hozzá, jeges hűtés közben a keverést még 10 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet diklórmetánnal pontosan 500 ml térfogatra hígítjuk (A oldat). Az A oldat 10 ml-éhez éteres diazometán oldatot adunk feleslegben, és a nitrogénfejlődés megszűnése után a felesleget ecetsavval elbontjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradék - ami a megfelelő metilésztert tartalmazza — kvantitatív HPLC analízise azt mutatja, hogy az A oldat *0,0247 mmól/ml 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-trimetilszililésztert tartalmaz.
c) 1 g (8 mmól) nátrium-lH-l,2,3-triazol-5-tioláthoz 15 ml etilacetátban 9 ml n kénsavat adunk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 4X10 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szüljük, és 15 ml-re bepároljuk. Ezt követően 15 ml diklórmetánt és 5 mg (0,03 mmól) szacharint, és forrás közben 2,5 ml (12 mmól) hexametildiszilazánt adunk az oldathoz. A fonalast még 45 percen át folytatjuk, a tiszta oldat kis mintájából az illékony anyagokat lepároljuk, és a maradék (ami í-trimetilszilil-5-trimetilszililtio-lH-1,2,3-triazol) PMR-spektrumát széntetrakloridos oldatban felvesszük: 0,31 (s, 9H); 0,48 (s, 9H); 7,46 (s, 1H). A reakció hozama 96%-nak számítható.
A fentebb említett tiszta oldat maradékát két egyenlő részre osztjuk, melyeket a következőkben ismertetett átalakításokhoz használunk fel.
d) A b) szerint kapott A oldat 50 rnl-éhez 4 mmól i-trimetilszilil-5-trimetilszililtio-lH-l,2,3-triazolt adunk diklórmetán-etilacetát elegyben oldva (a reakciót párhuzamosan végezzük), és a kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot HPLC-vei kvantitatív analízisnek vetjük alá. Azt találjuk, hogy az oldatok 1,25 mmól és 1,27 mmól (103%) 7-fenilacetamido-3-(lH-l,2,3-triazolil-5)-ticmetil-3-cefem-4-karborisav-l-oxidot tartalmaznak.
A HPLC analízishez szükséges összehasonlító anyagot a következőképpen izoláljuk a fentebb leírt reakció végén:
A 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsavl-oxid-trimeíilszililészter oldatának és az 1-trimetilszilil5-trimetilszililtio-lH-l,2,3-triazol egyesítésével kapott reakcióelegyet vízbe öntjük, miközben n nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá, ezzel a pH-t 7,0 -es értéken tartjuk. A diklórmetános réteget elválasztjuk, és etilacetáttal helyettesítjük. A vizes réteg pH-ját 4 n kénsawal 5,5-re állítjuk, az etilacetátos réteget elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer mossuk etilacetáttal. Ezt követően a terméket 2 pH-η extraháljuk etilacetáttal a vizes rétegből. Az extraktumot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a terméket metanolban történő oldással és dietiléterrel történő kicsapással tisztítjuk.
PMR-spektrum (300 MHz, DMS0-D6): 3,55, 3,59, 3,69, 3,74 (ABq, 2H, 5 J 14 Hz); 3,78, 3,85, 3,95,4,02 (ABq, 2H, J 19 Hz); 3,74, 3,78, 4,23, 4,27 (ABq, 2H, 4
J 12,5 Hz); 4,92 (d, 1H, J 4,5); 5,78 (dd, 1H, J 4,5 és 8 Hz); 7,22—7,37 (m, 5H).
IR: 3275, 3140, 1770, 1708, 1623, 1529, 1028 cm-1.
2. példa
a) 13,2 g (0,1 mmól) 5-merkapto-2-metil-l,3.4-tiadiazol és 92 mg (0,5 mmól) szacharin 25 ml toluollal készült, forrásban lévő elegyéhez 15,6 ml (0,075 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. A reakció 30 perc alatt végbemegy. A toluolt légköri nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot vákuumdesztilláljuk. 18,63 g (91,3%)
2-metil-5-trimetilszililtio-l,3,4-tiadiazolt kapunk, ami 150—152 °C-on fon, 15 Torr nyomáson. A desztillátum megszilárdul; 67-69 °C-on olvad.
PMR-spektrum (CC14): 0,57 (s, 3H); 2,42 (s, 1H).
b) 0,125 mmól 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxld-trimetilszililészter oldathoz (melyet az la) és b) példa szerint készítünk) 50 mg (0,25 mmól) 2-metil-5-trimetilszililtio-1,3,4-tiadiazolt adunk
1,4 ml diklórmetánban. 15 percig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd 0,5 ml ecetsawal kimossuk és szárazra pároljuk. A maradékot HPLC módszerrel analizáljuk. Azt találjuk, hogy a 7-fenilacetamido-3-(2metil-l,3,4-tiadiazolil-5)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-loxid hozama 97 %.
PMR-spektrum (300 MHz, DMSO-DJ: 2,69 (s, 3H); 3,52, 3,58, 3,67, 3,73 (ABq, 2H, J 13 Hz); 3,70, 3,78, 3,90, 3,98 (ABq, 2H, J 18 Hz); 4,09, 4,15, 4,70, 4,76 (ABq, 2H, J 13 Hz); 4,85 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,80 (dd, 1H, J 4,5 és 8,5 Hz); 7,32 (s, 511); 8,34 (d, 1H, J 8,5 Hz).
3. példa
a) 429 mg 3-brómmetil-7-fenilaceíamido-3-cefem-4karbonsav-l-oxid és 17 mg (0,1 mmól) szacharin 40 ml diklórmetánnal készült és forró elegyéhez 122 mg (0,76 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. 15 perces forralás után tiszta oldatot kapunk. Ezt szobahőmérsékletre hütjük, és az alábbiakban leírt reakciókhoz ezen oldat 0,1 mmól 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem4- karbonsav-l-oxid-trimetilszililésztert tartalmazó részét használjuk.
b) A 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3~cefem-4-karbonsav- 1-oxid-trimetilszililészter fentebb készült oldatának egy részéhez 71,2 mg (0,35 mmól) 2-metil-5-trimetilszililtio-1,3,4-tiadiazolt adunk.
Másik részletéhez 76 mg (0,44 mmól) 2-me til-1,3,4tiadiazol-5-tÍol-káliumsót adunk.
Mindkét elegyet 1 órán át keverjük jeges hűtés közben. Az elegyeket szárazra pároljuk és HPLC módszerrel analizáljuk. Azt találjuk, hogy a szililezett tiollal a 7fenilacetamido-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazolil-5)-tiometil-3cefem-4-karbonsav-l-oxid kvantitatív hozammal keletkezett, míg a káliumsóval csak 80%-os hozammal.
c) A fentebb leírt módon készült 7-fenilacetamido3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-trimetilszililészter-oldat négy részletéhez 0,15 mmól l-trimetilszilil5- trimetilszililtio-l H-l ,2,3-triazolt 1 ml diklórmetánban, 0,30 mmól 1 -trimetilszilil-5-trimetilszililtio- 1H, 1,2,3-triazolt 2 ml diklórmetánban, 27 mg (0,22 mmól) nátriumul- 1,2,3-triazol-5-tiolátot és 48 mg (0,39 mmól) nátrium-1H-1,2,3-triazol-5-tiolátot adunk.
185 311
Az elegyeket 1 órán át jéghűtés közben keveqük, majd a b) alatt leírt módon feldolgozzuk.
A HPLC analízisből kiderül, hogy a 7-fenilacetamido3-(lH-l,2,3-triazolil-5)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-loxiddá való konverzió a szililezett tiol mindkét mennyi- 5 ségével kvantitatív, és 1,3-szer annyi, mint 0,39 mmól nátriumsóval, és 2,1-szer annyi, mint 0,22 mmól tiolnátriumsóval.
4. példa
3,26 g (88%-os tisztaságú, 5,93 mmól) 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-terc-butilészter 50 ml diklórmetánnal készült oldatához 1,52 g (7,45 15 mmól) 2-metil-5-trimetilszililtio-l,3,4-tiadiazolt adunk, melyet a 2a) példa szerint készítünk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveqük, majd 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 100 ml vízzel mossuk, a szerves réteget szárítjuk, szűrjük és aztán az 20 oldószert lepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, és a szilárd anyagot kiszűrjük, majd 25 ml éterrel mossuk. Vákuumban, szobahőmérsékleten történő szárítás után kvantitatív HPLC-vel megállapítható, hogy a
3,5 g maradék 7-fenilacetamido-3-(2-metiI-l,3,4-tiadi- 25 azolil-5-)-tjometil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-terc-butilészter tartalma 93 %, így a hozam 103 %.
PMR-spektrum (CDC13): 1,54 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 3,42, 3,98 (ABq, 2H, J 19,5 Hz); 3,58 (s, 2H); 4,04,
4,71 (ABQ, 2H, J 13,5 Hz); 4,44 (d, 1H, 4,5 Hz); 5,94 30 (dd, 1H, J 4,5 és 10 Hz); 7,01 (d, 1H, J 10 Hz); 7,26 (s, 5H).
5. példa 35
0,432 g (3,27 mmól) 5-merkapto-2-metil-l,3,4-tiadiazol és 5 mg (0,02 mmól) szacharin 15 ml toluollal készült forró oldatához 0,5 ml (2,4 mmól) hexametildiszilazánt adunk. 1,5 órás forralás után az oldatot száraz- 40 ra pároljuk. A maradékot 20 ml diklórmetánban oldjuk és 0,648 g (1,31 mmól) 86%-os tisztaságú 7-fenilacetam ido-3 -b rómme til-3-ce fem-4-karbonsav-1 -oxidot adunk hozzá. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, a diklórmetánt lepároljuk, és a maradékot 25 ml 45 etilacetátban oldjuk és 25 ml metanolt adunk hozzá. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, és a kapott szilárd anyaghoz etilacetát és dietüéter 1:1 arányú elegyéből 30 ml-et adunk. A csapadékot kiszűrjük, a fenti oldószerelegy 10 ml-ével, majd 1Ö ml etilacetáttal mossuk. 50 A színtelen, szilárd anyagot vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk, a hozam 0,63 g. A HPLC analízis szerint a termék 92%7-fenilacetamido-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazolil-5)-tionietil-3-cefein-4-karbonsav-l-oxidot tartalmaz, ami 93 %-os hozamnak felel meg. . 55
6. példa
0,46 g (3,5 mmól) 5-merkapto-2-metil-l,3,4-tiadiazol θθ és 5 mg (0,03 mmól) szacharin 25 ml toluollal készült forró oldatához 0,55 ml (2,6 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. 1,5 órás forralás után az illékony komponenseket lepároljuk, és a maradékot 25 ml diklórmetán és 10ml acetonitril elegyében oldjuk, 0,60g (1,66 mmól) ®5 %-os tisztaságú 7-formamido-3-brómmetil-3-cefem4-karbonsav-l-oxidot adunk az előbbiekben kapott oldathoz, és 1 órán át keverjük az elegyet, majd bepároljuk, 10 inl metanolt adunk hozzá, a metanolt ledesztilláljuk, és 50 ml dietilétert adunk a szilárd maradékhoz. A szilárd anyagot kiszűrjük, dietiléterrel 75 ml 10% metanolt tartalmazó éterrel és 40 ml 25% metanolt tartalmazó éterrel mossuk. A terméket vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk. 0,63 g (97,6%) 7-formamido-3-(2-metill,3,4-tiadiazolil-5)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidot kapunk.
FMR-spektrum (DMS0-D6): 2,67 (s,3H); 3,88 (s, 2H); 4,09 és 4,71 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,89 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,83 és 5,98 (dd, 1H, J 4,5 és 9 Hz); 8,12 (s, 1H): 8,28 (d, 1H, J 9 Hz). i
IR: 3295, 1785, 1713, 1658, 1635, 1529, 1225, 1001,993 cm-1.
7. példa
0,63 g (3 mmól) 2-metil-5-trimetilszililtio-l,3,4-tiadiazol (melyet a 6. példa szerint készítünk), 0,56 g (1,0 mmól), 84%-os tisztaságú 7-benzamido-3-bróinmetil-3-cefem-4-karbonsav- 1-oxid-terc-butilésztert és 15 ml diklórmetánt adunk A reakció 5 percnyi szobahőmérsékleten való keverés után teljes. További 15 perces keverés után az elegyet szárazra pároljuk, 10 ml toluolt és 1 ml metanolt adunk hozzá, majd ismét szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot zsugorított üvegszűrőn dietiléterrel, 2X5 ml 0,1 n sósavval és 10 ml dietiléterrel mossuk. A terméket szobahőmérsékleten, vákuumban szárítjuk. 0,53 g 7-benzamido-3-(2-iuetiIl,3,4-tiadiazolil-5)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxídterc-butilésztert kapunk.
PMR-spektrum (CDC13): 1,56 (s, 9H); 2,67 (s, 3H); 3,54 és 4,08 (ABq, 2H, J 18 Hz); 4,07 és 4,70 (ABq, 2R, J 13,5 Hz); 4,64 (d, 1H, J 4,5 Hz); 6,10 és 6,25 (dd, J 4,5 és 9 Hz): 7,2-7,8 (m, 6H).
IR: 3390, 3060, 1790, 1771, 1710, 1670, 1648, 1602, 1580, 1520, 1153,1063 cm !.
8. példa
226 g (0,49 mmól) 7-fenoxiacetamido-3-brómmetil3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-metilészter 25 ml diklórmetánnal készült oldatához 171 mg (0,84 mmól) 2-metil5-rrimetil-szililtio-1,3,4-tiadiazolt adunk, és az elegyet
2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz 0,25 ml etanolt tartalmazó 25 ml dietilétert adunk. A szilárd anyagot kiszűrjük, 2X5 ml éterrel, 2X5 ml 0,1 n sósavval cs 5 ml éterrel mossuk. A terméket szobahőmérsékleten, vákuumban szárítjuk. 230 mg (91,6%) 7-fenoxiacetamido-3-(2metil-1,3,4-tiadiazolil-5)-t jometil-3-cefeni-4-karbonsav-1 oxid-metilésztert kapunk.
PMR-spektrum (DMSO-D6): 2,65 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,79 (s, 2H); 4,00 és 4,72 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,61 (s, 2H); 4,90 (d, 1H, J 4,5 Hz): 5,88 és 6,05 (dd, UL J 4,5 és 9 Hz); 6,8-7,4 (m, 5H), 8,05 (d, 1H, J 9 Hz).
IR: 3392, 3037, 2849, 1777, 1718, 1694, 1633, 1500, 1515, 1438, 1235, 1062 cm '.
185 311
9. példa
0,172 g (1,50 mmól) 2-merkapto-l-metil-imidazol, 5 mg (0,027 mmól) szacharin, 15 ml toluol és 0,63 ml .(3,0 mmól) hexametil-diszilazán elegyét egy órán át forraljuk. Az illékony anyagokat lepároljuk, és a maradékot 10 ml diklórmetánban oldjuk. Az így készített 1-metil-2-trimetilszililtio-imidazol oldatot jeges fürdőben hűtjük, és 493 mg (0,95 mmól) 93 %-os tisztaságú 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-tercbutilésztert adunk hozzá. Egy percig keverjük, majd 2 ml etanolt adunk hozzá, és a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A színtelen maradékot dietiléterrel zsugorított üvegszűrőre visszük. A tiol feleslegét 20X10 ml éterrel, 5X10 ml 2% metanolt tartalmazó éterrel és 2X10 ml 5% metanolt tartalmazó éterrel mossuk ki. Így 0,54 g (95 %) 7-fenilacetamido-3-(l-metil-imidazoliI-2)-tiometil3-cefem-4-karbonsav-1 -oxid-terc-butilészter-hidrogénbromidot kapunk.
PMR-spektrum (CDC13): 1,34 (s, 9H); 3,66 (s, 2H);
3.71 és 4,11 (ABq, 2H, J 17 Hz); 3,94 (s, 3H); 4,20 és
4.71 (ABq, 2H, J 18 Hz); 5,46 (d, IH, J 4,5 Hz): 5,84 és 6,00 (dd, IH, J 4,5 és 9 Hz); 7,01 (d, IH, J 9 Hz); 7,23 (s, 5H); 7,30 (d, IH, J 1,5 Hz); 7,51 (d, IH, J 1,5 Hz); 8,0 (széles s, kb. IH).
IR:3400,1790, 1711,1675,1510,1150,1008 cm-1.
10. példa
a) 303 mg (3,0 mmól) 3-merkapto-lH-l,2,4-triazol és 2,0 mg (0,004 mmól) di(4-nitro-fenil)-N-(4-toluolszuifonilj-foszforamidát 5 ml diklórmetánnal készült forró szuszpenzíójához 0,58 ml (2,8 mmól) hexametildiszilazánt adunk. A forralást 90 percen át folytatjuk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük.
b) 653 mg (1,31 mmól) 86 %-os tisztaságú 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefém-4-karbonsav-l-oxid 20 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójához 0,23 ml (1,15 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, és világossárga, csaknem tiszta oldatot kapunk.
c) A b) szerint készült trimetilszililészter oldathoz az a) szerint készült l-trimetilszilil-3-trimetilszililtiolH-l,2,4-triazol oldatát adjuk, és az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz 10 ml etilacetátot és aztán 10 ml dietilétert adunk, melyet előzőleg vízzel telítettünk; a csapadékot kiszűrjük, 20 ml etilacetát-dietiléter 3:1 arányú eleggyel mossuk. A szárított szilárd anyagot a továbbiakban a 7. példában leírtak szerint kezeljük. Így 0,61 g tiszta 7-fenilacetamido-3-(lH-l,2,4-triazolil-3)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-1-oxidot kapunk.
PMR-spektrum (DMS0-D6): 3,63 (s, 2H); 3,83 (s, 211); 3,81, 4,04, 4,48, 4,72 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,83 (d, IH, J 4,5 Hz); 5,78 (dd, IH, J 4,5 és 7,5 Hz); 7,27 (s,5H); 8,78 (d, 1H,J 7,5 Hz).
IR: 3285, 1775, 1703, 1642, 1520, 1491, 1220, 1028 cm1.
11. példa
a) 502 mg (86 %-os tisztaságú) 7-fenilacetamido-3brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid 20 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójához 0,2 ml (0,96 mmól) 6 hexametil-diszilazánt adunk, és az elegyet 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Tiszta oldatot kapunk.
b) 163 mg (1,10 mmól) 2-mctilamino-5-iuerkaplo1,3,4-tiadiazolt és 2 mg (0,04 mmól) tetrafenilimidodifoszfátot 20 ml etilacetáttal oldunk. Ezután 0,22 ml (1,06 mmól) hexametil-diszilazánt adunk az oldathoz, és 45 percen át forraljuk az elegyet, majd 5 ml-rc bcpároljuk.
c) A 2-metilamino-5-trimetilszililtio-l,3,4-tiadiazol fentiek szerint készült oldatát az a) szerint készített trimetilszililészter oldatához adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Azután 20 ml metanolt adunk hozzá és szárazra pároljuk. Az így kapott szilárd anyagot a 7. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. 0,49 g 7-fenilacetamido-3-(2-inetil-amino-l ,3,4-liadiazoliI-5)-tiometil3-cefem-4-karbonsav-l-oxidot kapunk, amely 1 mól vizet tartalmaz az NMR-spektrum szerint.
PMR-spektrum (DMSO-D6): 2,97 (s, 3H); 3,64 (s, 2H); 3,88 (s, 2H); 4,03 és 4,53 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,91 (d, IH, J 4,5 Hz); 5,76 és 5,90 (dd, IH, J 4,5 és
8,5 Hz); 7,33 (s, 5H); 8.35 (d, IH, J 8,5 Hz).
IR:3285, 1780, 1718, 1625, 1515, 1030 cm *.
12. példa
a) 0,88 g (5,0 mmól) 5-merkapto-l,3,4-tiadiazolil2-ecetsav, 5,0 mg (0,027 mmól) szacharin és 25 ml toluol forró elegyéhez 1,5 ml (7,2 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. Két órás forralás után az oldószert és a hexametildiszilazán feleslegét ledesztilláljuk. 1,60 g (100%) 5-trimetilszililtio-1,3,4-tiadiazolil-2-ecelsav-trimetilszililésztert kapunk, mely 38 és 42 °C között olvad.
PMR-spektrum (CC14): 0,33 (s, 9H); 0,60 (s, 9H); 3,73 (s, 2H).
b) 0,50 g (1,0 mmól) (86 %-os tisztaságú) 7-fenilacetamido-3-brómmetiI-3-cefem-4-karbonsav-1-oxidot 15 ml diklórmetánban 0,2 ml (0,96 mmól) hexametildiszilazánnal, 1 órán át szobahőmérsékleten történő keveréssel szililezünk. Az a) szerint készített 5-trimetilszililtio-l,3,4tiadiazolil-2-ecetsav-trimetilszililésztert hozzáadjuk és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Az illékony komponenseket lepároljuk, és dietilétert adunk a maradékhoz. A szilárd anyagot kiszűrjük, dietiléterrel mossuk. A kapott 0,70 g szilárd anyagot 7,3 ρΗ-jú foszfát pufferben oldjuk, 150 ml etilacetátot adunk hozzá, és az elegyet n sósavval pH 2,5-re savanyítjuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 7X150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk. így 0,48 g (92%) 7fenilacetamido-3-(2-karboximetil-l,3,4-tiadiazolil-5)-tiometil-3-cefein-4-karbonsav- 1-oxidot kapunk.
PMR-spektrum (DMS0-D6): 3,64 (s, 2H), 3,88 (s, 2H); 4,13 és 4,83 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,20 (s, 2H); 4,86 (d, IH, J 4,5 Hz): 5,75 és 5.90 (dd, IH, J 4,5 és 9 Hz): 7,33 (s, 5H); 8,35 (d, IH, J 9 Hz).
IR: 3280, 1783, 1780, 1648, 1520, 1235, 1030 cm
13. példa
a) 1,78 g (10 mmól) l-fenil-5-merkapto-lH-tetrazolt 2,60 ml (12,4 mmól) hexametil-diszilazánnal 50 ml 1,2diklórmetánban a forrás hőmérsékletén szililezünk,
185 311 katalizátorként 5 mg (0,03 mmól) szacharint használunk. 20 perc alatt az ammónia számított mennyisége képződik. Ezután a forralást még 10 percig folytatjuk, az oldószert és a hexametil-diszilazán feleslegét lepároljuk. A maradékot vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk. 2,58 g l-fenil-5-trimetilszililtio-lH-tetrazolt kapunk, op.: 67-68 °C.
PMR-spektrum (CC14): 0,68 (s, 9H); 7,38-7,74 (m, 3H); 7,91-8,17 (m, 2H).
b) 294,4 mg (0,558 mmól) 81 %-os tisztaságú 7-fenilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid 39 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójához 0,2 ml (0,96 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 314 mg (1,25 mmól) l-fenil-5-trimetilszililtio-lH-tetrazolt adunk a tiszta, világossárga oldathoz. Öt perces keverés alatt a reakció teljesen végbemegy. A reakcióelegyet bepároljuk, és a kapott maradékot HPLC módszenei analizáljuk. A 7-fenilacetamido-3-(l-fenil- ΙΗ-tet rázol-5-rl)-tiometil-3~cefem-4-karbonsav 1-oxi mennyisége 102%-nak adódik.
A HPLC analízishez az összehasonlító anyagot külön kísérletben, az 1. példa végén leírt módszerrel állítjuk elő.
PMR-spektrum (DMS0-D6): 3,66 (s, 2H); 3,56, 3,88, 3,93, 425 (ABq, 2H, J 19 Hz); 4,12, 4,35, 4,79, 5,01 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,89 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,90 (dd, 1H, J 4,5 és 9 Hz); 7,38 (s, 5H); 7,74 (s, 5H); 8,43 (d, 1H, J 9 Hz),
IR: 3295, 1788, 1773, 1712, 1660, 1516, 1498, 1240, 1002 cm-1.
14. példa
a) 0,582 g (5,0 mmól) 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazol és 5,0 mg (0,03 mmól) szacharint 12 ml etilacetát és 25 ml diklórmetán elegyében oldunk. Az elegyet forrásig melegítjük, és 1,26 ml (5,5 mmól) hexametildiszilazánt adunk hozzá. Az ammóniafejlődés 1 óra elteltével befejeződik. Az illékony anyagokat lepároljuk, így 0,94 g l-metil-5-trimetilszililtio-lH-tetrazolt kapunk.
PMR-spektrum (CC14): 0,61 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
b) 240 mg (0,455 mmól) 81 %-os tisztaságú 7-feniíacetamido-3-brómmetil-3 cefem-4-karboRsav-l-oxidot a 13b) példában leírt módon hexametil-diszilazánnal szililezünk, és 0.19 g (1,01 mmól) 1 -metil-5-trimetilszililtio-lH-tetrazolt adunk a kapott oldathoz. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd HPLC módszerrel analizáljuk, és azt találjuk, hogy a 7-feníl-acetamido-3-(l-meti]-lH-tetrazolil-5)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-l-oxid hozama 91 %.
A HPLC analízishez az összehasonlító mintát külön kísérletben az 1. példa végén leírtak szerint készítjük.
PMR-spektrum (300 MHz, DMS0-D6): 3,53, 3,58, 3,67, 3,72 (ABq, 2H, J 14,5 Hz); 3,71, 3,77, 3,92,3,98 (ABq, 2H, J 19 Hz); 3,92 (s, 1H); 4,13,4,18,4,58,4,63 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,85 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,80 (dd, 1H, J 4,5 és 8 Hz); 7,22-7,35 (m, 5H); 8,38 (d, 1H,
J 8 Hz).
IR: 3395, 1785, 1708, 1523, 1508, 1497, 1250, 1011 cm *.
15. példa mmól l-metil-5-trimetilszililtio-lH-tetrazol 25 ml diklórmetánnal a 14a) példa szerint készült oldatát 0,38 g (0,99 mmól) 93 %-os tisztaságú 7-formamido-3brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid 20 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához adjuk. Az elegyet jeges fürdőben 3 órán át keverjük, míg a reakció teljesen végbemegy. A terméket metilésztere formájában a követ kezűképpen különítjük el. Éteres diazometán oldatot, majd 10 ml metanolt adunk hozzá. Amikor a nitrogénfejlődés megszűnik, a diazometán feleslegét ecetsavval elbontjuk. Az illékony komponenseket lepároljuk, és a maradékhoz dietilétert adunk. A szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk, és vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk. 0,37 g (97,3%) 7-formamido-3-(l-metillH-tetrazolil-5)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxíd-metil-észtert kapunk.
PMR-spektrum (DMS0-D6): 3,83 (s, 3H); 3,95 (s, 5H); 4,11 és 4,70 (ABq, 2H, J 9 Hz); 4,95 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,93 és 6,10 (dd, 1H, J 4,5 és 9 Hz); 8,22 (s, 1H); 8,45 (d, 1H, J 9 Hz).
IR: 3290, 1775, 1720, 1670, 1520, 1240, 1170, 1028 cm L
16. példa
809 mg (5 mmól) 5-merkapto-lH-tetrazolil-l-ecetsav és 10 mg (0,06 mmól) szacharin 25 ml toluollal készült forró szuszpenziójához 1,6 ml (7,5 mmól) hexametildiszilazánt adunk, és a forralást 1,5 órán át folytatjuk. Az oldószert és a hexametil-diszilazán feleslegét lepároljuk, és a maradékot 20 ml diklórmetánban oldjuk. Az 5tr imetilszililtio-1H-tét razolil-1 -ecetsav-trimet ilszililészter fentebb kapott oldatához 485 mg (0,93 mmól) 93 %-os tisztaságú 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefeni-4-karbonsav-l-oxid-terc-butilésztert adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket a 15. példában leírt módon metilészterré alakítjuk. Az oldószereket lepároíjuk, és a maradékot 75 ni! etilacetát és 25 ml víz elegyében felvesszük. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A kapott, olajat etiléterrc.1 vákuumban eldörzsöljük, 0,49 g (96,8%) 7-fenil3cetamido-3-(lkarboxÍmetil-lH-tetrazoIil-5)-tiometi!-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-terc-butilésztert kapunk.
PMR-spektrum (CDC13): 1,53 (s, 9H); 3.32 és 3,89 (ABq, 2H, J 18 Hz); 3,55 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,09 és 4,52 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,42 (d, 1H, J 4,5 Hz); 4,99 (s, 2H); 5,83 és 5,99 (dd, 1H, J 4,5 és 9 Hz); 6,88 (d, lHJ9Hz);7,21 (s,5H).
IR: 3325, 1785, 1753, 1712, Í658, 1522, 1240, 153, 1040 cm”1.
17. példa
0,21 g (1,5 mmól) 4,6-dímetil-2inerkaptopirinüdin, 5 mg (0,01 mmól) di(4-nitro-fenil)-N-(4-toluolszulfonil>foszforamidát és 10 ml toluol forró elegyéhez 0,63 ml (3,0 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. A forralást
1,5 órán át folytatjuk, és aztán a toluolt és a hexametildiszilazán feleslegét lepároljuk. A maradékot 10 ml diklórmetánban oldjuk, és a 4,6-dimetil-2-trirnetilszililtiopirimidin igy kapott oldatához 143 mg (0,23 mmól) 92 %-os tisztaságú 7-fenoxiacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-triklóretilésztert adunk 10 ml diklórmetánban oldva, jeges hűtés közben. A reakció 7
185 311 perc alatt végbemegy, A keverést még 15 percig folytatjuk, 2 ml etanolt adunk hozzá, és az elegyet szárazra pároljuk. A terméket úgy választjuk el a tiol feleslegétől, hogy 50 ml 8,0-as pH-jú foszfát pufferben oldjuk, melyre 100 ml etilacetátot rétegezíink. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 3X30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot dietiléterrel eídörzsöljük, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, és éterrel mossuk. A terméket vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk. 0,13 g (89%) 7-fenoxiacetamido-3-(4,6-dimetil-pÍrimidinil-2)-tiometil-3-cefem4-karbonsav- 1-oxid-triklór-etilésztert kapunk.
PMR-spektrum (CDC13 + 3 csepp DMS0-D6): 2,40 (s, 6H); 3,74 és 4,02 (ABq, 2H, J 11 Hz); 4,08 és 4,81 (ABq, 2H, J 15 Hz); 4,59 (s, 2H); 4,90 (d, 1H, J 4,5 Hz); 4,91 és 5,14 (ABq, 2H, J 12 Hz); 6,05 és 6,22 (dd, 1H, J 4,5 és 10 H6); 6,77-7,54 (m, 6H); 8,07 (d, 1H, J 10 Hz).
IR: 3375, 1788, 1738, 1698, 1630, 1600, 1581,
1520, 1494, 1242, 1172, 1021 cm-1.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a (II) általános képletű 7-acilamino-3-(tioszubsztituált)-metil-3-cefém-4-karbonsav-l-oxid-szánnazékok előállítására - a képletben
    R jelentése 5- vagy 6-tagú, legfeljebb 4 nitrogénatomot és adott esetben egy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy két kevés szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, kevés szénatomos alkil-aminocsoporttal vagy karboxi-(kevés szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált;
    5 R' jelentése fenil-acetil-, fenoxi-acetil-, benzoil- vagy formilcsoport és
    R jelentése hidrogénatom, trimetil-szililcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport —
    0 (III) általános képletű 7-acilamino-3-bróm-metil-3-cefém4-karbonsav-l-oxid származékból azzal jellemezve, hogy a (111) általános képletű 7-acilaniino-3-bróin-niettl-3cefém-4-karbonsav-l-oxid-szánuazékot - R' és R a fenti jelentésű — ,(I) általános képletű szililezett tiaollal
    5 — R a fenti jelentésű — reagáltatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót —20 és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, 0 hogy a reakciót 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót iners szerves oldószer jelenlétében végezzük.
  5. 5 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan (J) általános képletű szililezett tiollal reagáltatunk, amelyben R triazolil-, tiadiazolil-, metil-tiadiazolil-, inetil-imidazolil-, mctil-aininotiadiazolil-, karboxi-metil-tiadiazolil-, fenil-letrazolih,
    0 metil-tetrazolil-, karboxi-metil-tetrazolil- vagy dimetilpirimidinil-csoport.
HU812550A 1980-09-05 1981-09-03 Process for producing 7-acylamino-3-bracket-thio-substituted-bracket closed-methyl-3-cephema-4-carboxylic acid-1-oxide derivatives HU185311B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8005041A NL8005041A (nl) 1980-09-05 1980-09-05 Werkwijze voor de bereiding van thioethers, alsmede gesilyleerde thiolen voor toepassing bij deze werkwijze.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185311B true HU185311B (en) 1985-01-28

Family

ID=19835841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812550A HU185311B (en) 1980-09-05 1981-09-03 Process for producing 7-acylamino-3-bracket-thio-substituted-bracket closed-methyl-3-cephema-4-carboxylic acid-1-oxide derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4379923A (hu)
EP (1) EP0047560B1 (hu)
JP (1) JPS5780389A (hu)
KR (1) KR860000283B1 (hu)
AT (1) ATE12644T1 (hu)
AU (1) AU540377B2 (hu)
CA (1) CA1176241A (hu)
DE (1) DE3169840D1 (hu)
DK (1) DK162602C (hu)
ES (1) ES8206536A1 (hu)
FI (1) FI73438C (hu)
GR (1) GR75764B (hu)
HU (1) HU185311B (hu)
IE (1) IE51545B1 (hu)
IL (1) IL63615A0 (hu)
NL (1) NL8005041A (hu)
NO (1) NO160004C (hu)
PT (1) PT73615B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0088831A1 (en) * 1982-03-11 1983-09-21 Gist-Brocades N.V. Process for the preparation of thioethers
EP0775145A1 (en) * 1994-08-02 1997-05-28 The Procter & Gamble Company Process for making quinolonyl lactam antimicrobials and novel intermediate compounds
ATE190972T1 (de) * 1994-08-02 2000-04-15 Procter & Gamble Verfahren zur herstellung von antimikrobiellen verbindungen
FR2794751B1 (fr) 1999-06-08 2001-08-10 Atofina Procede de fabrication d'urees bis-silylees

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1241657A (en) * 1967-08-21 1971-08-04 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to cephalosporin compounds
GB1326531A (en) * 1969-08-26 1973-08-15 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4148817A (en) * 1976-03-25 1979-04-10 Eli Lilly And Company Process and intermediates for preparing cephalosporin antibiotics
US4129731A (en) * 1976-12-08 1978-12-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for converting 3-methylene cephalosporins to 3-heterothiomethyl cephalosporins
US4284766A (en) * 1978-09-21 1981-08-18 Glaxo Group Limited Process for the preparation of cephalosporin compounds
US4266049A (en) * 1980-02-20 1981-05-05 Eli Lilly And Company Process for 3-iodomethyl cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
ATE12644T1 (de) 1985-04-15
JPS5780389A (en) 1982-05-19
NL8005041A (nl) 1982-04-01
EP0047560A3 (en) 1982-12-01
FI73438B (fi) 1987-06-30
IL63615A0 (en) 1981-11-30
NO160004C (no) 1989-03-01
EP0047560A2 (en) 1982-03-17
KR860000283B1 (ko) 1986-03-26
KR830007687A (ko) 1983-11-04
JPH0133106B2 (hu) 1989-07-11
CA1176241A (en) 1984-10-16
FI73438C (fi) 1987-10-09
ES505208A0 (es) 1982-08-16
FI812724L (fi) 1982-03-06
ES8206536A1 (es) 1982-08-16
US4379923A (en) 1983-04-12
PT73615A (en) 1981-10-01
AU540377B2 (en) 1984-11-15
NO160004B (no) 1988-11-21
PT73615B (en) 1982-11-16
IE51545B1 (en) 1987-01-07
IE812046L (en) 1982-03-05
GR75764B (hu) 1984-08-02
NO812990L (no) 1982-03-08
DK162602C (da) 1992-05-11
DE3169840D1 (en) 1985-05-15
AU7434581A (en) 1982-03-11
EP0047560B1 (en) 1985-04-10
DK390281A (da) 1982-03-06
DK162602B (da) 1991-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0286145A2 (en) 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins
HU202538B (en) Process for producing new beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
FI63586B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan
EP0043546B1 (en) 7-oxo-cephalosporins and 6-oxo-penicillins, their analogues and process for their preparation
HU195664B (en) Process for producing cepheme derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU194888B (en) Process for production of substituted penem-derivatives
HU185311B (en) Process for producing 7-acylamino-3-bracket-thio-substituted-bracket closed-methyl-3-cephema-4-carboxylic acid-1-oxide derivatives
EP0215435B1 (en) 2-oxa-isocephem compounds, compositions containing same and processes for preparing same
HU184882B (en) Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives
US3637678A (en) Delta-2 cephalosporin compounds
GB2071664A (en) Phosphonic acid derivatives of 7-((2-amino-4- thiazolyl)oximino)cephalosporins
IE850336L (en) 1 - dethia - 2 - thia cephalosporanic acid
US4547573A (en) Process for preparing cephalosporin derivatives
HU179967B (en) Process for preparing 7-acyl-amido-3-thiomethyl-3-cefem-carboxylic acid derivatives
US4994454A (en) Cepham derivatives
KR930007260B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US4239758A (en) Cephalosporins
US3767655A (en) Intermediates for the production of cephalosporin compounds
EP0397212A1 (en) Process for preparing cephalosporin compounds
LU82979A1 (fr) Derives thiazolyle n-substitues de cephalosporines substituees par un groupe oxy-imino
KR950010083B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
CA1203235A (en) Process for the manufacture of cephalosporins
KR960011778B1 (ko) 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법
EP0367124A1 (en) Penicillanic acid derivatives
KR810000759B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee