DK162602B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7-acylamino-3-(thio-substitueret)methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-1-oxid-derivater - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 7-acylamino-3-(thio-substitueret)methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-1-oxid-derivater Download PDF

Info

Publication number
DK162602B
DK162602B DK390281A DK390281A DK162602B DK 162602 B DK162602 B DK 162602B DK 390281 A DK390281 A DK 390281A DK 390281 A DK390281 A DK 390281A DK 162602 B DK162602 B DK 162602B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
cephem
oxide
mmol
methyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
DK390281A
Other languages
English (en)
Other versions
DK162602C (da
DK390281A (da
Inventor
Cornelis Adrianus Bruynes
Theodorus Klaas Jurriens
Original Assignee
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades Nv filed Critical Gist Brocades Nv
Publication of DK390281A publication Critical patent/DK390281A/da
Publication of DK162602B publication Critical patent/DK162602B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162602C publication Critical patent/DK162602C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon or a metal, e.g. chelates or vitamin B12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0801—General processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0898—Compounds with a Si-S linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2479—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i
DK 162602 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 7-acylamino-3-(thio-substitueret)me-thyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid-derivater. Mange af disse derivater er værdifulde mellemprodukter ved frem-5 gangsmåder til fremstilling af terapeutisk aktive cepha-losporiner.
Ved en af de kendte fremgangsmåder til indføring af en thio-substituent i 3-methylgruppen af cephalospo-ransyrederivater omsættes 7-amino-3-acetoxymethyl-3-ce-10 phem-4-carboxylsyre med den pågældende thiol. Udgangsmaterialet for denne fremgangsmåde er imidlertid kostbart, og udbytterne ved disse reaktioner er i almindelighed ikke særligt høje. Ved en anden kendt fremgangsmåde til fremstilling af sådanne thio-substituerede derivater er 15 udgangsmaterialerne deacetoxy-cephalosporansyre-deriva-ter, der kan vindes ud fra 7-aminopenicillansyre-l-oxid-derivater ved hjælp af en ring-udvidende reaktion. Disse deacetoxycephalosporansyre-derivater kan på kendt måde omdannes til 7-acylamino-3-brommethyl-3-cephem-4-carbo-20 xylsyre-l-oxid-derivater, der kan anvendes til fremstilling af tilsvarende 3-(thio-substitueret)methyl-deriva-ter.
Til dette formål bliver 3-brommethyl-forbindelser-ne omsat med natrium- eller kalium-saltet af den pågæl-25 dende thiol eller med selve thiolen i nærværelse af et syrebindende middel, for eksempel triethylamin (se for eksempel britisk patentskrift nr. 1.326.531). Det er en ulempe, at disse reaktioner gennemføres under alkaliske betingelser, der resulterer i en stærkt farvet reaktions-30 blanding, hvilket er tegn på dannelse af biprodukter. Udbytter ved disse reaktioner er moderate. Endvidere forløber reaktionerne, når der anvendes natrium- eller kaliumsalte, under heterogene betingelser, og der kræves derfor temmeligt lange reaktionstider.
35 Det har nu overraskende vist sig, at ulemperne ved nævnte kendte fremgangsmåder til indføring af en thio-substituent i 3-methylgruppen af cephalosporansyre-deri- 2
DK 162602 B
vater kan undgås ved at omsætte et 7-acylamino-3-bromme-thy 1-3-c ephem-4-carboxyl syr e-l-oxid-derivat med en trime-thylsilyleret thiol, dvs. en thiol, hvori hydrogenatomet fra mercaptogruppen er erstattet med en trimethylsilyl-5 gruppe. Disse reaktioner finder sted under homogene betingelser, og de forløber glat og under opnåelse af praktisk taget kvantitative udbytter.
Opfindelsen tilvejebringer således en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 7-acylamino-3-(thio-10 substitueret) methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid-deri-vater, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et 7-acylamino-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid-derivat omsættes med en silyleret thiol med den almene formel:
15 R - S - Si(CH3)3 I
hvor R-'er· en 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe, hvorved vindes det tilsvarende 7-acylamino-3-(R-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxyl-syre-l-oxid-derivat.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan gennemføres ved, at et 7-acylamino-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxyl-syre-l-oxid-dervat omsættes med en silyleret thiol med den almene formel I, fortrinsvis i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel ved en temperatur* 25 mellem -20° og 80eC, fortrinsvis mellem 0e og 50°C.
Egnede opløsningsmidler er for eksempel carbonhy-drider, såsom benzen, toluen, xylen og petroleumsether, chlorerede carbonhydrider, såsom chlorbenzen, dichlorme-than, chloroform, carbontetrachlorid og 1,2-dichlorethan, 30 estre, såsom ethylacetat og butylacetat, acetonitril eller blandinger af et eller flere af nævnte opløsningsmidler.
3-Brommethyl-cephalosporansyre-udgangsmaterialet kan anvendes i form af frie syrer såvel som i form af 35 estre deraf. Normale carbonestre (såsom methyl-, t-butyl-, 2-bromethyl-, 2,2,2-trichlorethyl-, benzhydryl-, benzyl-, 4-nitrobenzyl- og 4-methoxybenzyl-estrene) såvel som si-lylestre (såsom trimethylsilyl-, tri-n-propylsilyl-, t-
DK 162602B
3 butyldimethylsilyl-, trihexylsilyl- og chlormethyldime-thylsilyl-estrene) kan anvendes.
7-Acylamino-sidekæden i 3-brommethyl-cephalosporan-syre-udgangsmaterialet kan være en hvilken som helst acyl-5 aminogruppe, der kendes fra cephalosporin-kemien, forudsat at denne gruppe ikke griber ind i fremgangsmåden i-følge opfindelsen. Egnede acylaminogrupper er for eksempel phenylacetamido-, phenoxyacetamido-, benzamido- og formamido-gruppen.
10 Egnede 7-acylamino-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxyl·- syre-l-oxid-udgangsmaterialer til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er for eksempel: t-butyl-7-benzamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid, t-butyl-7-phenylacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxy-15 lat-l-oxid, 2-brommethyl-7-phenylacetamido-3-brommethyl- 3-cephem-4-carboxylat-1-oxid, t-buty1-7-formamido-3-brom-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid, 2,2,2-trichlorethyl- 7-formamido-3-bromme thy1-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid, methyl-7-phenylacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxy-20 lat-l-oxid, t-butyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-3- cephem-4-carboxylat-l-oxid, 2,2,2-trichlorethyl-7-phenoxy-acetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid, benz-hydryl-7-phenylacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxy-lat-l-oxid, benzyl-7-benzamido-3-brommethyl-3-cephem-4-25 carboxylat-l-oxid, 4-nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-brom-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid, 4-methoxybenzyl-7-phenylacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-Garboxylat-l-oxid/ trimethylsilyl-7-phenylacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid, methyl-7-benzamido-3-brommethyl-3-ce-30 phem-4-carboxylat-l-oxid, methyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid, methyl-7-forma-mido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid, trimethyl·· silyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxy-lat-l-oxid, trimethylsilyl-7-formamido-3-brommethyl-3-ce-35 phem-4-carbosylat-l-oxid, trimethylsilyl-7-benzamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid, tri-n-propylsil-yl-7-benzamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid, t-buty ldimethylsilyl-7-benzamido-3-brommethyl-3-cephem-4- 4
DK 162602 B
carboxylat-l-oxid, trihexylsilyl-7~formamido-3-brommethyl- 3-cephera-4-carboxylat-l-oxid, t-butyldimethylsilyl-7-phe-noxyacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid, chlormethyldimethylsilyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-5 3-cephem-4-carboxylat-l-oxid, 7-phenylacetamido-3-bromme-thyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid, 7-phenoxyacetamido- 3-broinmethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-1-oxid, 7-formamido- 3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid og 7-benzami-do-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er særligt egnet til fremstilling af 7-acylamino-3-(thio-substitueret)me-thyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid-derivater, der på kendt måde kan omdannes til kendte terapeutisk aktive 3-(R-thiomethyl)-cephalosporansyre-derivater. Gruppen R i 15 de silylerede thioler med den almene formel I er derfor fortrinsvis en gruppe, der efter udveksling med bromatomet fra 7-acylamino-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylsyre- 1-oxid-derivaterne ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver tilsvarende 3-(R-thiomethyl)-mellemprodukter, der 20 på kendt måde kan omdannes til terapeutisk aktive cephalosporansyre-derivater med den samme 3-(R-thiomethyl)-gruppe.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er imidlertid ikke begrænset til fremstillingen af sådanne mellemproduk-25 ter, men den kan også anvendes til fremstilling af hidtil ukendte 7-acylamino-3-(R-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxyl-syre-l-oxid-derivater.
Egnede 5- eller 6-leddede heterocycliske grupper R er sådanne grupper med 1-4 heteroatomer.
30 Særligt egnede er 5- eller 6-leddede heterocycliske grupper med ét eller flere nitrogen- eller svovlatomer som heteroatomerne, hvilke grupper kan være substitueret med én eller flere lavere alkyl-, carboxy(lavere alkyl)-, (lavere alkyl)amino- eller phenyl-grupper. Ved udtrykket 35 "lavere alkyl" skal der i den foreliggende beskrivelse forstås alkylgrupper med 1-4 C-atomer.
Eksempler på egnede 5- eller 6-leddede heterocycliske grupper er imidazol, triazol, thiadiazol, tetrazol, 5
DK 162602 B
pyrimidin, methyl-imidazol, methyl-thiadiazol, methyl-amino-thiadiazol, carboxymethyl-thiadiazol, methyl-tetra-zol, phenyl-tetrazol, carboxymethyl-tetrazol og dimethyl-pyrimidin.
5 De 7-acylamino-3-brominethyl-3-cephem-4-carboxylsyre- 1-oxid-derivater og carbonestrene deraf, der er udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er i almindelighed kendte forbindelser (se for eksempel britisk patentskrift nr. 1,326.531). De kan passende frem-10 stilles ved anvendelse af fremgangsmåderne beskrevet i europæisk patentskrift nr. 0.001.149.
Nogle af de silylestre af 7-acylamino-3-brommethyl- 3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxider, der er særligt egnede til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden 15 ifølge opfindelsen, er beskrevet for første gang i europæisk patentansøgning nr. 0.015.629. Denne ansøgning omtaler også en hensigtsmæssig fremgangsmåde til fremstilling af nævnte silylestre.
Nogle af de silylerede thioler med den almene for-20 mel I er stadig hidtil ukendte. Forskellige hidtil ukendte repræsentanter for denne gruppe af forbindelser såvel som hidtil ukendte fremgangsmåder til fremstilling af disse forbindelser er beskrevet i europæisk patentansøgning 81.200771.4, (jvf. EP 43630 A).
25 Nævnte ansøgning omtaler fremgangsmåder til trime- thylsilylering af blandt andet thioler med den almene formel R-SH, hvor R er som ovenfor defineret, med hexa-methyldisilazan i nærværelse af katalysatorer med den almene formel X-NH-Y, hvor X og Y er ens eller forskellige, 30 og hver er en elektron-f jernende gruppe, eller X er en elektron-f jernende gruppe, og Y er et hydrogenatom eller en trialkylsilylgruppe, eller X og Y danner saranen en elektronfjernende gruppe, der danner et cyclisk system samnen med nitrogenatanet Egnede katalysatorer til anvendelse ved denne tri-35 methylsilyleringsmetode er for eksempel: trichloracetamid, trifluoracetamid, phthalimid, 3,4,5,6-tetrachlorphthali-mid, 3,4,5,6-tetrabromphthalimid, 1,8-naphthalimid, male-imid, barbitursyre, saccharin, N-benzoyl-4-toluensulfon- 6
DK 162602 B
amid, N- (2-methoxybenzoyl) -4-toluensulfonamid, N-(l-naphthoyl) -4-toluensulfonamid, N-benzoylbenzensulfonamid, N- (2-methoxy-l-naphthoyl) -4-toluensulfonamid, N-(2-metho-xy-l-naphthoyl)methan-sulfonamid, di(4-toluensulfonyl)-5 amin, dimethyl-N-(trichloracetyl) phosphor amidat, di-4-nitrophenyl-N-(trichloracetyl)phosphoramidat, di-4-nitro-phenyl-N-(4-toluensulfonyl)phosphoramidat, diisopropyl-N-(dichloracetyl) phosphoramidat, di-o-chlorphenyl-N- (4-chlorphenylsulfonyl)phosphoramidat, tetraphenyl-imidodi-10 phosphat, sulfamid, N,N-dimethylsulfamid, Ν,Ν'-bis(tri-methylsilyl)sulfamid, 1,2-benzisothiazol-3(2H)-on og 4-benzoyloxy-1,2-dihydro-l-oxo-phthalazin.
Fremgangsmåden til fremstilling af silylerede thio-ler med den almene formel I ved omsætning af thioler med 15 den almene formel R-SH, hvor R er som ovenfor defineret, med hexamethyldisilazan kan gennemføres med eller uden et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem 0° og 150°C.
Hidtil ukendte silylerede thioler med den almene 20 formel I, der er fremstillet ved nævnte fremgangsmåde, og som kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er for eksempel: 2-methyl-5-trimethylsilylthio-l, 3,4-thiadiazol, l-methyl-2-trimethylsilylthioimidazol, 25 2-methylamino-5-trimethylsilylthio-l,3,4-thiadiåzol, l-phenyl-5-trimethylsilylthio-lH-tetrazol, l-methyl-5-trimethylsilylthio-lH-tetrazol,.
4,6-dimethyl-2-trimethylsilylthiopyrimidin, l-trimethylsilyl-5-trimethylsilylthio-lH-l, 2,3-triazol, 30 l-trimethylsilyl-3-trimethylsilylthio-lH-l,2,4-triazol, trimethylsilyl-5-trimethylsilylthio-l, 3,4-thiadiazolyl- 2-acetat og trimethylsilyl-5-trimethylsilylthio-lH-tetrazolyl-l- acetat.
35 Mange af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 7-acylamino-3-(R-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid-derivater kan anvendes til fremstilling af terapeutisk aktive cephalosporiner. Til dette 7
DK 162602 B
formål bliver et 7-acylamino-3-(R-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid-derivat underkastet en reduktionsproces for at reducere sulfoxiddelen og en deacyleringspro-ces for at fraspalte acylgruppen i 7-acylamino-sidekaeden.
5 Disse omdannelser er velkendte processer, se for eksempel britisk patentskrift nr. 1.326.531 og hollandsk patentansøgning nr. 75.08837. Det herved vundne tilsvarende 7-amino-3-(R-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-derivat acyleres derefter på kendt måde med et egnet acylerings-10 middel for at tilvejebringe det ønskede terapeutisk aktive 7-acylamino-3- (R-thiomethyl) -3-cephem-4-carboxylsyre-derivat.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler, hvori 15 1) PMR-spektre er registreret ved 60 MHz, medmindre andet er angivet, og kemiske skift er rapporteret i forhold til tetramethylsilan (6 = 0) anvendt som indre standard.
2) "^C NMR-spektre er taget ved 20 MHz, tetrame-20 thylsilan som indre standard.
3) IR-spektre er opnået på KBr-plader, medmindre andet er angivet.
4) Kogepunkter og smeltepunkter er ukorrigerede.
5) Kvantitative HPLC-analyser er gennemført med op-25 løsninger af egnede koncentrationer, der blev fremstillet ved standardteknik. Når krævet blev renheden af referenceforbindelsen bestemt ved kvantitativ PMR-analyse under anvendelse af en teknik med indre standard.
6) Reaktioner gennemførtes i en atmosfære af tørt 30 nitrogen. En strøm af nitrogen blev ledt over reaktionsblandingen, og i tilfælde af katalyserede silyleringer med hexamethyldisilazan blev dette nitrogen ledt ind i vand og anvendt til at bestemme reaktionstiden ved titrering af den ved reaktionen dannede ammoniak med 0,1 eller 35 1,0N svovlsyre, som egnet. Andre reaktioner fulgtes ved tyndtlagschromatografi på silicagel G.
7) Anvendte opløsningsmidler blev tørret over 4A molekylarsigter og var af en alkoholfri kvalitet. Opløs 8
DK 162602 B
ninger blev tørret over magnesiumsulfat.
8) Alle inddampninger blev gennemført under reduce-ret tryk på rotationsfordamper ved en badtemperatur på højst 35°C.
5
Eksempel 1 (a) Til en tilbagesvalende suspension af 7,0 g (20 mmol) 7-phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre- 1-oxid og 18 mg (0,1 mmol) saccharin i 400 ml dichlorme- 10 than blev der sat 2,15 ml (10,3 mmol) hexamethyldisilazan. Efter at tilbagesvaling var fortsat i 40 minutter, og størstedelen af det faste stof var opløst, blev der tilsat 10 mmol N-trimethylsilylsuccinimid. Den klare opløsning, der vandtes efter 10 minutter, blev tilbagesvalet i 15 yderligere 2 timer. Under denne fremstilling af opløsningen af trimethylsilyl-7-phenylacetamido-3-methyl-3-cephem -4-carboxylat-l-oxid blev en strøm af tørt nitrogen ledt over reaktionsblandingen.
(b) Derefter blev der til opløsningen sat 0,5 g (5 20 mmol) amidosulfonsyre, og efter afkøling af reaktionsblandingen i et isbad blev der tilsat 5,0 g (28 mmol) N-bromsuccinimid, og blandingen blev bestrålet i 45 minutter med en 150 W wolframlampe. Efter tilsætning af 3,5 ml (13 mmol) tributylphosphit blev omrøring fortsat i 10 mi- 25 nutter under isafkøling, og reaktionsblandingen blev derefter fortyndet med dichlormethan til nøjagtigt 500 ml (Opløsning A) . Til 10 ml af opløsning A blev der sat et overskud af en opløsning af diazomethan i ether, og efter at udviklingen af nitrogen var ophørt, blev overskuddet 30 ødelagt med eddikesyre. Den inddampningsrest, der var tilbage efter inddampning til tørhed, og som bestod af den tilsvarende methylester, blev underkastet kvantitativ HPLC-analyse. Det fandtes, at opløsning A indeholdt 0,0247 mmol/ml af trimethylsilyl-7-phenylacetamido-3-3 5 bf ommethyl-3-cephem-4-carbonxylat-l-oxid.
(c) Til 1 g (8 mmol) natrium-1H-1,2,3-triazol-5-thiolat i 15 ml ethylacetat blev der sat 9 ml IN E^SO^. Ethylace-tatlaget blev fraskilt, og vandlaget blev ekstraheret med 9
DK 162602 B
4 portioner på hver 10 ml ethylacetat. De samlede ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til 15 ml. Derefter blev der tilsat 15 ml dichlormethan og 5 mg (0,03 mmol) saccharin, og under tilbagesvaling blev der tilsat 5 2,5 ml (12 mmol) hexamethyldisilazan. Tilbagesvaling blev fortsat i 45 minutter. Fra en lille del af den således vundne klare opløsning blev de flygtige materialer fordampet, og et PMR-spektrum af inddampningsresten (bestående af l-trimethylsilyl-5-trimethylsilylthio-lH-l,2,3-10 triazol) i en opløsning af carbontetrachlorid blev optaget: 0,31 (s, 9H), 0,48 (s, 9H), 7,46 (s, IH). Udbyttet ved reaktionen kunne beregnes til 96%.
Resten af den ovennævnte klare opløsning blev opdelt i to lige store dele, der anvendtes til de nedenfor 15 omtalte omdannelser.
(d) Til 50 ml af opløsning A vundet under (b) blev der sat en opløsning af 4 mmol l-trimethylsilyl-5-trimethyl-silylthio-lH-l,2,3-triazol i dichlormethan/ethylacetat (reaktionen gennemførtes in duplo), og den vundne reak-20 tionsblanding blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur.
Efter fordampning af opløsningsmidlerne blev inddampningsresten underkastet kvantitativ HPLC-analyse. Det fandtes, at opløsningerne indeholdt henholdsvis 1,25 mmol (101%) og 1,27 mmol (103%) af 7-phenylacetamido-3-(lH-l,2,3-tri-25 azolyl-5) thiomethyl-3-cephem-4— carboxylsyre-l-oxid.
Det til HPLC-analysen krævede referencestof blev isoleret som nedenfor beskrevet fra en reaktion som beskrevet ovenfor:
Reaktionsblandingen, der vandtes efter tilsætning 30 af l-trimethylsilyl-5-trimethylsilylthio-lH-l,2,3-triazol til opløsningen af trimethylsilyl-7-phenylacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid, blev hældt i vand under samtidig tilsætning af en IN NaOH-oplØsning, idet pH holdtes ved 7,0. Dichlormethanlaget blev fraskilt 35 og erstattet med ethylacetat. Vandlagets pH-værdi blev indstillet på 5,5 med 4N HjSO^, ethylacetatlaget blev fraskilt, og vandlaget blev vasket to gange med ethylacetat. Derefter blev produktet ekstraheret fra vandlaget
DK 162602 B
10 med acetylacetat ved pH 2. Efter tørring blev ekstrakten inddampet til tørhed, og produktet blev renset ved opløsning i methanol og fornyet udfældning ved tilsætning af diethylether.
5 PMR (300 MHz, DMSO-D6): 3,55, 3,59, 3,69, 3,74 (ABq, 2H, 5 J 14 Hz), 3,78, 3,85, 3,95, 4,02 (ABq, 2H, J 19 Hz), 3,74, 3,78, 4,23, 4,27 (ABq, 2H, J 12,5 Hz), 4,92 (d, IH, J 4,5 Hz), 5,78 (dd, IH, J 4,5 og 8 Hz), 7,22- 7,37 (m, 5H).
10 IR: 3275, 3140, 1770, 1708, 1623, 1529, 1028 cm-1.
Eksempel 2 (a) Hexamethyldisilazan (15,6 ml, 0,075 mmol) blev sat til en tilbagesvalende opløsning af 13,2 g (0,1 mmol) 5- 15 mercapto-2-methyl-l,3,4-thiadiazol og 92 mg (0,5 mmol) saccharin i 25 ml toluen. Det fandtes, at reaktionen var fuldendt efter 30 minutter. Toluen blev fjernet ved destillation ved normalt tryk, og inddampningsresten blev vakuumdestilleret. Der vandtes 18,63 g (91,3%) 2-methyl- 20 5-trimethylsilylthio-l,3,4-thiadiazol, kp. 150-152eC/ 15 mm Hg. Destillatet størknede, smp. 67-69“C.
PMR (CC14): 0,57 (s, 3H), 2,42 (s, IH).
(b) Til en opløsning af 0,125 mmol trimethylsilyl-7-phenylacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid 25 (fremstillet som beskrevet i Eksempel la og b) blev der sat en opløsning af 50 mg (0,25 mmol) 2-methyl-5-trime-thylsilylthio-1,3,4-thiadiazol i 1,4 ml dichlormethan.
Efter omrøring i 15 minutter ved stuetemperatur blev reaktionen undertrykt ved tilsætning af 0,5 ml eddikesyre.
30 Den efter inddampning til tørhed tilbageværende inddamp-ningsrest blev underkastet HPLC-analyse. Det fandtes, at udbyttet af 7-phenylacetamido-3-(2-methyl-l,3,4-thiadia-zolyl-5)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid var 97%.
PMR (300 MHz, DMSO-D6): 2,69 (s, 3H), 3,52, 3,58, 35 3,67, 3,73 (ABq, 2H, J 13 Hz), 3,70, 3,78, 3,90, 3,98 (ABq, 2H, J 18 Hz), 4,09, 4,15, 4,70, 4,76 (ABq, 2H, J 13 Hz), 4,85 (d, IH, J 4,5 Hz), 5,80 (dd, IH, J 4,5 Hz og 8,5 Hz) , 7,32 (s, 5H) , 8,34 (d, IH, J 8,5 Hz) . - - -- - - ...
11
DK 162602 B
Eksempel 3 (a) Til en tilbagesvalende suspension af 429 mg 3-brom-methyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid og 17 mg (0,1 mmol) saccharin i 40 ml dichlormethan blev 5 der sat 122 mg (0,76 mmol) hexamethyldisilazan. Efter tilbagesvaling i 15 minutter vandtes en klar opløsning.
Denne blev afkølet til stuetemperatur, og til yderligere reaktioner som nedenfor beskrevet anvendtes i alle tilfælde en del af denne opløsning indeholdende 0,1 mmol 10 tr ime thy 1 s ily 1- 3 -bromme thy 1- 7-phenylace tamido- 3 -cephem- 4- carboxylat-l-oxid.
(b) Til en del af opløsningen af trimethylsilyl-3-brom-methyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid fremstillet som ovenfor beskrevet blev der sat 71,2 mg 15 (0,35 mmol) 2-methyl-5-trimethylsilylthio-l,3,4-thiadia- zol.
Til en anden del blev der sat 76 mg (0,44 mmol) ka-lium-2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiolat.
Begge blandinger blev omrørt 1 time under isafkø-20 ling. Efter inddampning til tørhed blev inddampningsre-sterne underkastet kvantitativ HPLC-analyse. Det fandtes, at reaktionen med den silylerede thiol var resulteret i et kvantitativt udbytte af 7-phenylacetamido-3-(2-methyl- 1,3,4-thiadiazolyl-5) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-25 1-oxid, mens reaktionen med kaliumsaltet var resulteret i et udbytte på kun 80%.
(c) Til fire dele af opløsningen af trimethylsilyl-3-brommethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid, fremstillet som beskrevet ovenfor, blev der sat henholds- 30 vis 0,15 mmol l-trimethylsilyl-5-trimethylsilylthio-lH- 1,2,3-triazol i 1 ml dichlormethan, 0,30 mmol 1-trimethyl-silyl-5-trimethylsilylthio-lH-l,2,3-triazol i 2 ml dichlormethan, 27 mg (0,22 mmol) natrium-lH-l,2,3-triazol- 5- thiolat og 48 mg (0,39 mmol) natrium-1H-1,2,3-triazol-35 5-thiolat.
Blandingerne blev omrørt i 1 time under isafkøling, hvorefter de blev behandlet som beskrevet under (b).
12
DK 162602 B
Det fandtes ud fra HPLC-analyse, at omdannelserne til 7-phenylacetamido-3-(1H-1,2,3-triazolyl-5)thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid med begge mængder af den silylerede thiol var ens, og at udbyttet deraf var 1,3 5 gange så højt som udbyttet ved reaktionen med 0,39 mmol af natriumsaltet og 2,1 gange så højt som udbyttet ved reaktionen med 0,22 mmol af natriumsaltet af thiolen.
Eksempel 4 10 Til en opløsning af 3,26 g t-butyl-3-brommethyl-7- phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid med en renhed på 88% (5,93 mmol) i 50 ml dichlormethan blev der sat 1,52 g (7,45 mmol) 2-methyl-5-trimethylsilylthio-l,3,4-thiadiazol (fremstillet som beskrevet i Eksempel 2a).
15 Blandingen blev anrørt i 1 time ved stuetemperatur. Efter vask med 50 ml mættet natrixiribicarbonatopløsning og derefter med 100 ml vand blev der organiske lag tørret og filtreret, og derefter blev opløsningsmidlet fordampet. Inddampningsresten blev tritureret med di-ethylether, og derefter blev det faste stof frafiltreret og vasket 20 med 25 ml ether. Efter tørring i vakuum ved stuetemperatur fandtes ved kvantitativ HPLC-analyse, at indholdet af t-butyl-7-phenylacetamido-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl-5) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid i resten (3,50 g) var 93%, hvoraf blev beregnet et udbytte på 103%.
25 PMR (CDCI3): 1,54 (s, 3H), 2,69 (s, 3H) , 3,42, 3,98 (ABq, 2H, J 19,5 Hz), 3,58 (s, 2H), 4,04, 4,71 (ABq, 2H, J 13,5 Hz), 4,44 (d, IH, J 4,5 Hz), 5,94 {dd, IH, J 4,5 og 10 Hz), 7,01 (d, IH, J 10 Hz), 7,26 (s, 5H).
30 Eksempel 5
Til en tilbagesvalende opløsning af 0,432 g (3,27 mmol) 5-mercapto-2-methyl-l,3,4-thiadiazol og 5 mg (0,03 mmol) saccharin i 15 ml toluen blev der sat 0,5 ml (2,4 mmol) hexamethyldisilazan. Efter tilbagesvaling i 1,5 ti- 35 me blev opløsningen inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev opløst i 20 ml dichlormethan, og der blev tilsat 0,648 g 7-phenylacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid med en renhed på 86% (1,31 mmol).
13
DK 162602 B
Efter at blandingen var omrørt i 1 time ved stuetempera-' tur, blev dichlormethanen fordampet, og inddampningsre-sten blev opløst i 25 ml ethylacetat, og der blev tilsat 25 ml methanol. Opløsningen blev derefter inddampet til 5 tørhed, og til det vundne faste stof blev der sat 30 ml af en l:l-blanding af ethylacetat og diethylether. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med 10 ml af den samme blanding af opløsningsmidler og derefter med 10 ml ethylacetat. Det farveløse faste stof blev vakuumtørret ved 10 stuetemperatur, udbytte 0,63 g. Ifølge HPLC-analyse indeholdt dette produkt 92% af 7-phenylacetamido-3-(2-methyl- l,3,4-thiadiazolyl-5)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre- 1-oxid, hvilket er et udbytte på 93%.
15 Eksempel 6
Hexamethyldisilazan (0,55 ml, 2,6 mmol) blev sat til en tilbagesvalende opløsning af 0,46 g (3,5 mmol) 5-mercapto-2-methyl-lr3,4-thiadiazol og 5 mg (0,03 mmol) saccharin i 25 ml toluen. Efter tilbagesvaling i 1,5 time 20 blev flygtige materialer fordampet, og inddampningsresten blev opløst i en blanding af 25 ml dichlormethan og 10 ml acetonitril. 0,60 g (1,66 mmol) 7-Formamido-3-brommethyl- 3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid (renhed 93%) blev sat til den herved vundne opløsning, og blandingen blev omrørt i 25 en time. Blandingen blev inddampet, 10 ml methanol blev tilsat, og efter fordampning af methanolen blev der til den faste inddampningsrest sat 50 ml diethylether. Det faste stof blev frafiltreret, vasket med diethylether, 75 ml af en 10% opløsning af methanol i ether og med 40 ml 30 af en 25% opløsning af methanol i ether. Produktet blev tørret i vakuum ved stuetemperatur. Der vandtes 0,63 g (97,6%) 7-formamido-3-(2-methyl)-1,3,4-thiadiazolyl-5)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid.
PMR (DMSO-D6): 2,67 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,09 og 35 4,71 (ABq, 2H, J 13,5 Hz), 4,89 (d, IH, J 4,5 Hz), 5,83 og 5,98 (dd, IH, J 4,5 og 9Hz) , 8,12 (s, IH), 8,28 (d, IH, J 9 Hz).
IR: 3295, 1785, 1713, 1658, 1635, 1529, 1225, 1001, 993 cm-1.
14
DK 162602 B
Eksempel 7
Til 0,63 g (3 mmol) 2-methyl-5-trimethylsilylthio- 1.3.4- thiadiazol, fremstillet som beskrevet i Eksempel 6, blev der sat 0,56 g (1,0 mmol) t-butyl-7-benzamido-3- 5 brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid (renhed 84%) og 15 ml dichlormethan. Reaktionen var fuldendt efter omrøring i 5 minutter ved stuetemperatur. Efter omrøring i 15 minutter blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed, der blev tilsat 10 ml toluen og 1 ml methanol, hvorefter 10 blandingen igen blev inddampet til tørhed. Det som ind-dampningsrest vundne faste stof blev vasket på en sintret glastragt med diethylether, med 2 portioner 0,1N HCl hver på 5 ml og med 10 ml diethylether. Produktet blev vakuumtørret ved stuetemperatur. Der vandtes 0,53 g (102%) t-15 butyl-7-benzamido-3- (2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl-5) thio-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid.
PMR (CDCI3): 1,56 (s, 9H), 2,67 (s, 3H), 3,54 og 4,08 (QBq, 2H, J 18 Hz), 4,07 og 4,70 (ABq, 2H, J 13,5 Hz), 4,64 (d, IH, J 4,5 Hz), 6,10 og 6,25 (dd, IH, J 4,5 20 og 9 Hz), 7,2 - 7,8 (m, 6H).
IR: 3390, 3060, 1790, 1771, 1710, 1670, 1648, 1602, 1580, 1520, 1153, 1063 cnf1.
Eksempel 8 25 Til en opløsning af 226 mg (0,49 mmol) methyl-7- phenoxyacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid i 25 ml dichlormethan blev der sat 171 mg (0,84 mmol) 2-methyl-5-trimethylsilylthio-l, 3,4-thiadiazol, og blandingen blev omrørt i 2,5 timer ved stuetemperatur. Opløs-30 ningsmidlet blev fordampet, og en opløsning af 0,25 ml ethanol i 25 ml diethylether blev sat til inddampningsre-sten. Det faste stof blev frafiltreret, vasket med ether (to gange 5 ml), 0,1N HCl (to gange 5 ml) og ether (5 ml). Produktet blev vakuumtørret ved stuetemperatur. Der vand-35 tes 230 mg (91,6%) methyl-7-phenoxyacetamido-3-(2-methyl- 1.3.4- thiadiazolyl-5) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid.
15
DK 162602 B
PMR (DMSO-D6): 2,65 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 4,00 og 4,72 (ABq, 2H, J 13,5 Hz), 4,61 (s, 2H), 4,90 (d, IH, J 4,5 Hz), 5,88 og 6,05 (dd, IH, J 4,5 og 9 Hz), 6,8 - 7,4 (m, 5H), 8,05 (d, IH, J 9 Hz).
5 IR: 3392, 3037, 2849, 1777, 1718, 1694, 1633, 1600, 1515, 1438, 1235, 1062 cm"1.
Eksempel 9
En blanding bestående af 0,172 g (l,5o mmol) 2-mer-10 capto-l-methylimidazol, 5 mg (0,027 mmol) saccharin, 15 ml toluen og 0,63 ml (3,0 mmol) hexamethyldisilazan blev tilbagesvalet 1 time. Flygtige materialer blev fordampet, og inddampningsresten blev opløst i 10 ml dichlormethan.
Den således vundne opløsning af l-methyl-2-trimethylsilyl·· 15 thioimidazol blev afkølet i et isbad, og 493 mg (0,95 mmol) t-butyl-7-phenylacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid (renhed 93%) blev tilsat. Efter omrøring i 1 minut blev der tilsat 2 ml ethanol, og reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed. Den farveløse ind-20 dampningsrest blev overført til en sintret glastragt med diethylether. Overskud af thiol blev udvasket med ether (20 gange 10 ml), 2% methanol i ether (5 gange 10 ml) og 5% methanol i ether (to gange 10 ml). Der vandtes 0,54 g (95%) af hydrobromidsaltet af t-butyl-7-phenylacetamido-25 3- (l-methylimidazolyl-2) thiomethyl-3-cepehm-4-carboxylat- 1-oxid.
PMR (CDC13): 1,34 (s, 9H) , 3,66 (s,~ 2H) , 3,71 og 4,11 (ABq, 2H, J 17 Hz), 3,94 (s, 3H), 4,20 og 4,71 (ABq, 2H, J 18 Hz), 5,46 (d, IH, J 4,5 Hz), 5,84 og 6,00 (dd, 30 IH, J 4,5 og 9 Hz), 7,01 (d, IH, J 9 Hz), 7,23 (s, 5H), 7,30 (d, IH, J 1,5 Hz), 7,51 (d, IH, J 1,5 Hz), 8,0 (bred s, omkring IH).
IR: 3400, 1790, 1711, 1675, 1510, 1150, 1008 cm"1. * 35 Eksempel 10 (a) Til en tilbagesvalende suspension af 303 mg (3,0 mmol) 3-mercapto-lH-l,2,4-triazol og 2,0 mg (0,004 mmol) di-4-nitrophenyl-N- (4-toluensulfonyl) phosphoramidat i 5 16
DK 162602 B
ml dichlormethan blev der sat 0,58 ml (2,8 mmol) hexame-thyldisilazan. Tilbagesvaling blev fortsat i 90.minutter, og derefter blev opløsningen afkølet til stuetemperatur, (b) Til en suspension af 653 mg 7-phenylacetamido-3-i 5 broramethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid med et indhold på 86% (1,31 mmol) i 20 ml dichlormethan blev der sat 0,23 ml (1,15 mmol) hexamethyldisilazan. Blandingen blev omrørt i 45 minutter ved stuetemperatur, hvilket resulterede i en lysegul, næsten klar opløsning.
10 (c) Til opløsningen af trimethylsilylestren fremstillet under (b) blev der sat opløsningen af l-trimethylsilyl-3-trimethylsilylthio-lH-l,2,4-triazol fremstillet under (a) , og blandingen blev omrørt i én time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev fordampet, og til inddampnings- 15 resten blev der sat 10 ml ethylacetat og derefter 10 ml diethyl-ether, der først var mættet med vand. Bundfaldet blev frafiltreret og vasket med 20 ml af en 3:1 blanding af ethylacetat og diethylether. Det tørrede faste stof blev behandlet som beskrevet i Eksempel 7. Der vandtes 0,61 g 20 rent 7-phenylacetamido-3-(1H-1,2,4-triazolyl-3)thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid.
PMR (DMSO-D6): 3,63 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,81, 4,04, 4,48, 4,72 (ABq, 2H, J 13,5 Hz), 4,83 (d, IH, J 4,5 Hz), 5,78 (dd, IH, J 4,5 og 7,5 Hz), 7,27 (s, 5H), 8,78 25 (d, IH, J 7,5 Hz).
IR: 3285, 1775, 1703, 1642, 1520, 1491, 1220, 1028 cm-·*·.
Eksempel 11 30 (a) Til en suspension af 502 mg 7-phenylacetamido-3- brommethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid (med et indhold på 86%) i 20 ml dichlormethan blev der sat 0,2 ml (0,96 mmol) hexamethyldisilazan, og blandingen blev omrørt i 45 minutter ved stuetemperatur. Der vandtes en klar op-35 løsning.
(b) En opløsning blev fremstillet af 163 mg (1,10 mmol) 2-methylamino-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol og 2 mg (0,04 mmol) tetraphenyl-imidophosphat i 20 ml ethylacetat.
17
DK 162602 B
Derefter blev der tilsat 0/22 ml (1,06 mmol) hexamethyl-disilazari/ og blandingen blev tilbagesvalet i 45 minutter og derefter koncentreret til 5 ml.
(c) Denne opløsning af 2-methylamino-5-trimethylsilyl-5 thio-l/3,4-thiadiazol blev sat til opløsningen af trime-thylestren fremstillet under (a), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Derefter blev der tilsat 20 ml methanol, og blandingen blev inddampet til tørhed. Det herved vundne faste stof blev behandlet som 10 beskrevet i Eksempel 7. Der vandtes 0,49 g 7-phenylace-tamido-3- (2-methylamino-l, 3,4-thiadiazolyl-5) thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid, der indeholdt ca. 1 mol vand, ifølge NMR-spektret.
PMR (DMS0-D6): 2,97 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,88 (s,
15 2H), 4,03 og 4,53 (ABg, 2H, J 13,5 Hz), 4,91 (d, IH, J
4,5 Hz), 5,76 og 5,90 (dd, IH, J 4,5 og 8,5 Hz), 7,33 (s, 5H), 8,35 (d, IH, J 8,5 Hz).
IR: 3285, 1780, 1718, 1625, 1515, 1030 cm”1.
20 Eksempel 12 (a) Hexamethyldisilazan (1,5 ml, 7,2 mmol) blev sat til en tilbagesvalende blanding af 0,88 g (5,0 mmol) 5-mer-capto-l,3,4-thiadiazolyl-2-eddikesyre, 5,0 mg (0,027 mmol) saccharin og 25 ml toluen. Efter tilbagesvaling i 2 timer 25 blev opløsningsmidlet og overskud af hexamethyldisilazan fordampet. Der vandtes 1,60 g (100%) trimethylsilyl-5-trimethylsilylthio-l,3,4-thiadiazolyl-2-acetat, smp. 38-42 eC.
PMR (CC14): 0,33 (s, 9H), 0,60 (s, 9H), 3,73 (s,2H). -30 (b) 0,50 g (1,0 mmol) 7-Phenylacetamido-3-brommethyl-3- cephem-4-carboxylsyre-l-oxid (renhed 86%) blev silyleret ved omrøring i 15 ml dichlormethan med 0,2 ml (0,96 mmol) hexamethyldisilazan i 1 time ved stuetemperatur. Trime-thylsilyl-5-trimethylsilylthio-l,3,4-thiadiazolyl-2-ace-35 tatet, fremstillet som beskrevet under (a), blev tilsat, og blandingen blev omrørt 1 time ved stuetemperatur. Flygtigt materiale blev fordampet, og diethylether blev sat til inddampningsresten. Det faste stof blev frafiltreret og vasket med diethylether. Det vundne faste stof (0,70 g) 18
DK 162602 B
blev opløst i phosphatpuffer med pH 7,3, ethylacetat (150 ml) blev tilsat, og blandingen blev syrnet til pH 2,5 med IN HC1. Ethylacetatlaget blev fraskilt, og vandlaget blev ekstraheret med ethylacetat (7 gange 150 ml) . De samlede 5 ekstrakter blev tørret, filtreret og inddampet. Inddamp-ningsresten blev tørret i vakuum ved stuetemperatur. Der vandtes 0,48 g (92%) 7-phenylacetamido-3-(2-carboxymethyl -1,3,4-thiadiazolyl-5)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre- 1-oxid.
10 PMR (DMSO-D6): 3,64 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 4,13 og
4,83 (ABq, 2H, J 13,5 Hz), 4,20 (s, 2H), 4,86 (d, IH, J
4,5 Hz), 5,75 og 5,90 (dd, IH, J 4,5 og 9 Hz), 7,33 (s, 5H), 8,35 (d, IH, J 9 Hz).
IR: 3280, 1783, 1780, 1648, 1520, 1235, 1030 cm"1.
15
Eksempel 13 (a) 1,78 g (10 mmol) l-Phenyl-5-mercapto-lH-tetrazol blev silyleret med hexamethyldisilazan (2,60 ml, 12,4 mmol) i 50 ml 1,2-dichlormethan ved tilbagesvalingstem-20 peratur, idet reaktionen blev katalyseret med 5 mg (0,03 mmol) saccharin. Den beregnede mængde ammoniak var udviklet efter 20 minutter. Efter at tilbagesvaling var fortsat i yderligere 10 minutter, blev opløsningsmidlet og overskud af hexamethyldisilazan fordampet. Inddampnings-25 resten blev vakuumtørret ved stuetemperatur. Der vandtes 2,58 g (108%) l-phenyl-5-trimethylsilylthio-lH-tetrazol, smp. 67-68°C.
PMR (CC14): 0,68 (s, 9H), 7,38-7,64 (m, 3H), 7,91- 8,17 (m, 2H).
30 (b) Til en suspension af 294,4 mg 3-brommethyl-7-phe- nylacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid med et indhold på 81% (0,558 mmol) i 39 ml dichlormethan blev der sat 0,2 ml (0,96 mmol) hexamethyldisilazan. Efter omrøring i 1,5 time ved stuetemperatur blev der til den vund-35 ne klare lysegule opløsning sat 314 mg (1,25 mmol) 1- phenyl-5-trimethylsilylthio-lH-tetrazol. Omdannelsen var fuldendt efter omrøring i 5 minutter. Reaktionsblandingen blev inddampet, og den vundne inddampningsrest blev un-
DK 162602 B
19 derkastet HPLC-analyse. Udbyttet af 7-phenylacetatamido- 3-(l-phenyl-lH-tetrazolyl-5)thiomethyl-3-cephem-4-carbo-xylsyre-l-oxid fandtes at være 102%.
Referenceforbindelsen til HPLC-analysen var frem-5 stillet i et separat forsøg under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i slutningen af Eksempel 1.
PMR (DMSO-D6): 3,66 (s, 2H), 3,56, 3,88, 3,93, 4,25 (ABq, 2H, J 19 Hz), 4,12, 4,35, 4,79, 5,01 (ABq, 2H, J
13,5 Hz), 4,89 (d, IH, J 4,5 Hz), 5,90 (dd, IH, J 4,5 og 10 9 Hz), 7,38 (s, 5H), 7,74 (s, 5H), 8,43 (d, IH, J 9 Hz).
IR: 3295, 1788, 1773, 1712, 1660, 1516, 1498, 1240, 1002 cm”1.
Eksempel 14 15 (a) 0,582 g (5,0 mmol) 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol og 5,0 mg (0,03 mmol) saccharin blev opløst i en blanding af 12 ml ethylacetat og 25 ral dichlormethan. Blandingen blev tilbagesvalet, og hexamethyldisilazan (1,26 ml, 5,5 mmol) blev tilsat. Udviklingen af ammoniak standsede ef-20 ter én time. Det flygtige materiale blev fordampet, hvorved vandtes 0,94 g l-methyl-5-trimethylsilylthio-lH-te-trazol.
PMR (CC14): 0,61 (s, 9H) og 3,79 (s, 3H).
(b) På den i Eksempel 13b beskrevne måde blev 240 mg 3-25 brommethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid med et indhold på 81% (0,455 mmol) silyleret med hexamethyldisilazan, og 0,19 g (1,01 mmol-^ l-methyl-5-trimethylsilylthio-lH-tetrazol blev sat til den vundne opløsning. Efter omrøring i 30 minutter ved stuetempera-30 tur blev der gennemført HPLC-analyse, og det fandtes, at udbyttet af 7-phenylacetamido-3-(1-methyl-lH-tetrazolyl- 5)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid var 91%.
Referenceforbindelsen for HPLC-analysen var fremstillet i et separat forsøg under anvendelse af fremgangs-35 måden beskrevet i slutningen af Eksempel 1, PMR (300 MHz, DMSO-D6): 3,53, 3,58, 3,67, 3,72 (ABq, 2H, J 14,5 Hz), 3,71, 3,77, 3,92, 3,98 (ABq, 2H, J 19 Hz), 3,92 (s, IH), 4,13, 4,18, 4,58, 4,63 (ABq, 2H, J 13,5 Hz), 20
DK 162602 B
4,85 (d, IH, J 4,5 Hz), 5,80 (dd, IH, J 4,5 og 8 Hz), 7,22-7,35 (m, 5H), 8,38 (d, IH, J 8 Hz) .
IR: 3395, 1785, 1708, 1523, 1508, 1497, 1250, 1011 -1 cm 5
Eksempel 15
En opløsning af 5 mmol l-methyl-5-trimethylsilyl-thio-lH-tetrazol i 25 ml dichlormethan, fremstillet som beskrevet i Eksempel 14a, blev sat til en suspension af 10 0,38 g (0,99 mmol) 93% 7-formamido-3-brommethyl-3-cephem- 4- carboxylsyre-l-oxid i 20 ml acetonitril. Efter omrøring i 3 timer i et isbad var reaktionen fuldendt. Produktet blev isoleret som dets methylester på følgende måde. En etheropløsning af diazomethan blev tilsat efterfulgt af 15 10 ml methanol. Efter at nitrogenudviklingen var stand set, blev overskud af diazomethan destrueret med eddikesyre. Flygtige materialer blev fordampet, og diethylether blev sat til inddampningsresten. Det faste stof blev frafiltreret, vasket med ether og tørret i vakuum ved stue-20 temperatur. Der vandtes 0,37 g (97,3%) methyl-7-formamido -3-(l-methyl-lH-tetrazolyl-5)thiomethyl-3-cephem-4-carbo-xylat-l-oxid.
PMR (DMS0-D6): 3,83 (s, 3H), 3,95 (s, 5H), 4,11 og 4,70 (ABq, 2H, J 9 Hz), 4,95 (d, IH, J 4,5), 5,93 og 6,10 25 (dd, IH, J 4,5 og 9 Hz), 8,22 (s, IH), 8,45 (d, IH, J 9 Hz) .
IR: 3290, 1775, 1720, 1670, 1520, 1240, 1170, 1028 cm”1.
30 Eksempel 16
Til en tilbagesvalende suspension af 809 mg (5 mmo]) 5- mercapto-lH-tetrazolyl-l-eddikesyre og 10 mg (0,06 mmo]) saccharin i 25 ml toluen blev der sat hexamethyldisilazan (1,6 ml, 7,5 mmol), og tilbagesvaling blev fortsat i 1,5 35 time. Opløsningsmidlet og overskud af hexamethyldisilazan blev fordampet, og inddampningsresten blev opløst i 20 ml dichlormethan. Til denne opløsning af trimethylsily1-5-trimethylsilylthio-lH-tetrazolyl-l-acetat, blev der sat 21
DK 162602 B
t-butyl-7-phenylacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carbo-xylat-l-oxid (485 mg med 93% renhed, 0,93 mmol), og blandingen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur. Produktet blev omdannet til dets methylester som beskrevet i 5 Eksempel 15. Opløsningsmidlerne blev fordampet, og ind-dampningsresten blev optaget i 75 ml ethylacetat og 25 ml vand. Ethylacetatlaget blev fraskilt, og vandlaget blev ekstraheret med 50 ml ethylacetat. De samlede ekstrakter blev tørret, filtreret og inddampet til tørhed. Den som 10 inddampningsrest vundne olie blev tritureret med diethyl-ether. Det vundne faste stof blev frafiltreret, vasket med ether og tørret i vakuum. Der vandtes 0,49 g (96,8%) t-butyl-7-phenylacetamido-3-(1-carboxymethyl-lH-tetrazo-lyl-5)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid.
15 PMR (CDC13): 1,53 (s, 9H), 3,32 og 3,89 (ABq, 2H, J
18 Hz), 3,55 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,09 og 4,52 (ABq, 2¾ J 13,5 Hz), 4,42 (d, IH, J 4,5 Hz), 4,99 (s, 2H), 5,83 og 5,99 (dd, IH, J 4,5 og 9 Hz), 6,88 (d, IH, J 9 Hz), 7,21 (s, 5H) .
20 IR: 3325, 1785, 1753, 1712, 1658, 1522, 1240, 1153, 1040 cm"1.
Eksempel 17
Hexamethyldisilazan (0,63 ml, 3,0 mmol) blev sat 25 til en tilbagesvalende blanding af 0,21 g (1,5 mmol) 4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidin, 5 mg (0,01 mmol) di-4-ni-trophenyl-N-(4-toluensulfonyl) phosphorami-dat og 10 ml toluen. Tilbagesvaling blev fortsat i 1,5 time, og derefter blev toluen og overskud af hexamethyldisilazan fordampet.
30 Inddampningsresten blev opløst i 10 ml dichlormethan, og til den således vundne opløsning af 4,6-dimethyl-2-tri-methylsilylthiopyrimidin blev der under isafkøling sat en opløsning af 143 mg (0,23 mmol) trichlorethyl-7-phenoxy-acetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid (ren-35 hed 92%) i 10 ml dichlormethan. Reaktionen var fuldendt i løbet af 2 minutter. Efter at omrøring var fortsat i 15 minutter, blev der tilsat 2 ml ethanol, og blandingen blev inddampet til tørhed. Produktet blev skilt fra over- 22
DK 162602 B
skud af thiol ved opløsning i 50 ml phosphatpuffer med pH 8,0/ der var lagdelt med 100 ml ethylacetat. Det organiske lag blev fraskilt, og vandlaget blev ekstraheret med 3 portioner ethylacetat på 30 ml. De samlede ekstrakter 5 blev tørret, filtreret og inddampet til tørhed. Inddamp-ningsresten blev tritureret med diethylether, og det faste stof blev frafiltreret og vasket med ether. Produktet blev vakuumtørret ved stuetemperatur. Der vandtes 0,13 g (89%) trichlorethyl-7-phenoxyacetamido-3- (4,6-dimethyl-10 pyrimidinyl-2) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid.
PMR (CDC13 + 3 dråber DMSO-D6) : 2,40 (s, 6H) , 3,74 og 4,02 (ABq, 2H, J 11 Hz), 4,08 og 4,81 (ABq, 2H, J 15 Hz), 4,59 (s, 2H), 4,90 (d, IH, J 4,5 Hz), 4,91 og 5,14 (ABq, 2H, J 12 Hz), 6,05 og 6,22 (dd, IH, J 4,5 og 10 Hz), 15 6,77 - 7,54 (m, 6H), 8,07 (d, IH, J 10 Hz).
IR: 3375, 1788, 1738, 1698, 1630, 1600, 1581, 1520, 1494, 1242, 1172, 1021 cm"1.

Claims (7)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 7-acylamino-3-(thio-substitueret)methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid-derivater, kendetegnet ved, at et 7-acylamino- 5 3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-l-oxid-derivat omsættes med en silyleret thiol med den almene formel; R - S - Si(CH3)3 I 10 hvor R er en 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe, til dannelse af det tilsvarende 7-acylaniino-3- (R-thiomethyl) -3-cephem-4-carboxyl-syre-l-oxid-derivat.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres ved en temperatur 15 mellem -20“ og 80“C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres ved en temperatur mellem 0“ og 50“C.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af 20 kravene 1-3, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel .
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den heterocycliske gruppe har ét eller fle- 25 re nitrogen- eller svovlatomer som heteroatomerne.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den heterocycliske gruppe er substitueret med én eller flere lavere alkyl-, carboxy(lavere alkyl)-, (lavere alkyl)amino- eller phenyl-grupper.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved, at den heterocycliske gruppe er imidazol, triazol, thiadiazol, tetrazol, pyrimidin, methyl-imidazol, methyl-thiadiazol, methylami-no-thiadiazol, carboxymethyl-thiadiazol, methyl-tetrazol, 35 pheny1-tetrazol, carboxymethyl-tetrazol eller dimethyl-pyrimidin.
DK390281A 1980-09-05 1981-09-03 Fremgangsmaade til fremstilling af 7-acylamino-3-(thio-substitueret)methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-1-oxid-derivater DK162602C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8005041A NL8005041A (nl) 1980-09-05 1980-09-05 Werkwijze voor de bereiding van thioethers, alsmede gesilyleerde thiolen voor toepassing bij deze werkwijze.
NL8005041 1980-09-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK390281A DK390281A (da) 1982-03-06
DK162602B true DK162602B (da) 1991-11-18
DK162602C DK162602C (da) 1992-05-11

Family

ID=19835841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK390281A DK162602C (da) 1980-09-05 1981-09-03 Fremgangsmaade til fremstilling af 7-acylamino-3-(thio-substitueret)methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-1-oxid-derivater

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4379923A (da)
EP (1) EP0047560B1 (da)
JP (1) JPS5780389A (da)
KR (1) KR860000283B1 (da)
AT (1) ATE12644T1 (da)
AU (1) AU540377B2 (da)
CA (1) CA1176241A (da)
DE (1) DE3169840D1 (da)
DK (1) DK162602C (da)
ES (1) ES8206536A1 (da)
FI (1) FI73438C (da)
GR (1) GR75764B (da)
HU (1) HU185311B (da)
IE (1) IE51545B1 (da)
IL (1) IL63615A0 (da)
NL (1) NL8005041A (da)
NO (1) NO160004C (da)
PT (1) PT73615B (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0088831A1 (en) * 1982-03-11 1983-09-21 Gist-Brocades N.V. Process for the preparation of thioethers
EP0775145A1 (en) * 1994-08-02 1997-05-28 The Procter & Gamble Company Process for making quinolonyl lactam antimicrobials and novel intermediate compounds
EP0775114B1 (en) * 1994-08-02 2000-03-22 The Procter & Gamble Company Process for making antimicrobial compounds
FR2794751B1 (fr) 1999-06-08 2001-08-10 Atofina Procede de fabrication d'urees bis-silylees

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1241657A (en) * 1967-08-21 1971-08-04 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to cephalosporin compounds
GB1326531A (en) * 1969-08-26 1973-08-15 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4148817A (en) * 1976-03-25 1979-04-10 Eli Lilly And Company Process and intermediates for preparing cephalosporin antibiotics
US4129731A (en) * 1976-12-08 1978-12-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for converting 3-methylene cephalosporins to 3-heterothiomethyl cephalosporins
JPS5559194A (en) * 1978-09-21 1980-05-02 Glaxo Group Ltd Manufacture of cephalosporin compound
US4266049A (en) * 1980-02-20 1981-05-05 Eli Lilly And Company Process for 3-iodomethyl cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
NL8005041A (nl) 1982-04-01
FI73438B (fi) 1987-06-30
CA1176241A (en) 1984-10-16
HU185311B (en) 1985-01-28
DK162602C (da) 1992-05-11
IE812046L (en) 1982-03-05
EP0047560A3 (en) 1982-12-01
EP0047560A2 (en) 1982-03-17
PT73615B (en) 1982-11-16
ES505208A0 (es) 1982-08-16
NO160004B (no) 1988-11-21
IE51545B1 (en) 1987-01-07
IL63615A0 (en) 1981-11-30
PT73615A (en) 1981-10-01
ES8206536A1 (es) 1982-08-16
US4379923A (en) 1983-04-12
EP0047560B1 (en) 1985-04-10
KR860000283B1 (ko) 1986-03-26
NO160004C (no) 1989-03-01
FI73438C (fi) 1987-10-09
DK390281A (da) 1982-03-06
AU7434581A (en) 1982-03-11
JPS5780389A (en) 1982-05-19
GR75764B (da) 1984-08-02
NO812990L (no) 1982-03-08
ATE12644T1 (de) 1985-04-15
FI812724L (fi) 1982-03-06
JPH0133106B2 (da) 1989-07-11
DE3169840D1 (en) 1985-05-15
AU540377B2 (en) 1984-11-15
KR830007687A (ko) 1983-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0286145A2 (en) 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins
EP0048504B1 (en) Intermediate compounds for preparing cephem compounds; processes for their preparation and processes for preparing cephem compounds
SE438855B (sv) 3-hydroxikrotonsyraderivat till anvendning sasom mellanprodukt vid syntesen av 3-cefemforeningar
SE405857B (sv) Forfarande for substituerande av en grupp i 6-resp 7-stellning hos en penicillansyraforening eller cefalosporansyraforening
EP0043546B1 (en) 7-oxo-cephalosporins and 6-oxo-penicillins, their analogues and process for their preparation
CS262674B2 (en) Process for preparing heat stable crystalline cephalosporines
JPH0316351B2 (da)
US4245088A (en) Novel 3-acyloxymethyl-cephem compounds useful as intermediates for preparing cephalosporin antibiotics
DK162602B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 7-acylamino-3-(thio-substitueret)methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-1-oxid-derivater
JPH02790A (ja) ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―ヒドロキシイミノアセトアミド］―３―セフェム化合物の製造法
HU179967B (en) Process for preparing 7-acyl-amido-3-thiomethyl-3-cefem-carboxylic acid derivatives
EP0117872B1 (en) Process for preparing cephalosporin compounds
KR930007260B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US4048155A (en) Process for preparing 7 α-alkoxycephalosporin derivatives
US3767655A (en) Intermediates for the production of cephalosporin compounds
CS203983B2 (en) Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
EP0257275A2 (en) Cephalosporin and penicillin derivatives
EP0120094B1 (en) Azetidinone compounds
DK163925B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser
JPS5924158B2 (ja) 抗菌剤の製法
JPS59122492A (ja) セフアロスポリン誘導体の製造法
HU189381B (en) Improved process for producing 3-bromo-3-methyl-cephame compounds
NO751130L (da)
HU191478B (en) Process for preparing cefem-carboxylic acid derivatives
JPS5939439B2 (ja) ７−置換−３−ｎ，ｓ含有複素環チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed