DK163925B - Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK163925B
DK163925B DK400882A DK400882A DK163925B DK 163925 B DK163925 B DK 163925B DK 400882 A DK400882 A DK 400882A DK 400882 A DK400882 A DK 400882A DK 163925 B DK163925 B DK 163925B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
compound
added
alkyl
formula
Prior art date
Application number
DK400882A
Other languages
English (en)
Other versions
DK163925C (da
DK400882A (da
Inventor
Kenzo Naito
Masayasu Kato
Kazuo Tsukamura
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP14330281A external-priority patent/JPS5843979A/ja
Priority claimed from JP666882A external-priority patent/JPS58124793A/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DK400882A publication Critical patent/DK400882A/da
Publication of DK163925B publication Critical patent/DK163925B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163925C publication Critical patent/DK163925C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

DK 163925 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af cephalosporinforbindelser med den almene formel 5 Rxm - ._n JLch0r i / Γ 2
COOR
hvor R^ er et hydrogenatom eller en acylgruppe, R er et hydro- 10 genatom eller en esterrest, den brudte linje angiver at der en dobbeltbinding i cephemringens 2- eller 3-stilling og R4 er resten af en nukleofil forbindelse, eller salte deraf, direkte i ét trin ud fra forbindelser med den almene formel
1 5 -('S
-_N ji-CH-OH II
</ 2
COOR
hvor R , R og den brudte linje har de ovenfor angivne betyd- 20 ninger, eller salte deraf, og denne fremgangsmåde er særlig nyttig ved industriel produktion.
Cephalosporinforbindelserne I er ikke blot værdifulde antimikrobielle forbindelser, men også vigtige mellemprodukter til fremstilling af sådanne cephalosporinforbindelser.
25 Der kendes flere forskellige fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne med formel I, men endnu er der ikke fremkommet nogen tilfredsstillende proces til fremstilling af forbindelserne I direkte ud fra forbindelserne II som udgangsmateriale.
30 Blandt de kendte processer til fremstilling af forbin delserne I er der bl.a. (i) fremgangsmåder hvor en cephemfor-bindelse med en acyloxymetylgruppe i cephemringens 3-stilling og en tiolforbindelse (1) omsættes i vand eller en blanding af vand og et organisk opløsningsmiddel under sure til svagt 35 alkaliske betingelser (de japanske offentliggjorte og eksaminerede patentansøgninger nr. 17936/1964 og 13023/1971, US patentskrift nr. 3641021, de britiske patentskrifter nr.
2
DK 163925 B
1283811 og 1321412 og tysk offentliggørelsesskrift nr.
2262477 m.fl), (2) opvarmes i et organisk opløsningsmiddel (bl.a. japansk offentliggjort ueksamineret patentansøgning nr. 43043/1980), (3) ansættes i nærværelse af en syre eller et syre-5 kompleks i et organisk opløsningsmiddel (tysk offentliggørelsesskrift nr. 2804896, de britiske patentskrifter nr. 1565941, 2027429 og 2048257, og de japanske offentliggjorte, ueksaminerede patentansøgninger nr. 20724/1980, 49383/1980 og 153790/1980 m.fl); (ii) en fremgangsmåde ved hvilken acetoxygruppen i 3-acetoxymetylgrup-10 pen i cephemkernen substitueres med et nukleofilt reagens (A.B. Taylor: Journal of the Chemical Society, side 7020, 1965); (iii) en fremgangsmåde ved hvilken hydroxygruppen i 3-hydroxy-metylgruppen på cephemringen omdannes til halogen der derpå substitueres med en nukleofil forbindelse (A.B. Bywood et al, 15 Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, 139, 1977); (iv) en fremgangsmåde ved hvilken 3-hydroxymetylgruppen i cephemkernen acyleres til en acyloxymetylgruppe, efterfulgt af substituering med et nukleofilt reagens (Tsushima et al: Chemical and Pharmaceutical Bulletin 2^7, 696, 1979) og så frem-20 deles.
Imidlertid er kvaliteten og udbyttet af den ønskede forbindelse i processerne (i) (1) og (2) på grund af hydrolyse af B-laktamringen under reaktionsbetingelserne for lav.
I reaktion (i) (3) er bireaktioner såsom laktonisering og spalt-25 ning af β-laktamringen tilbøjelig til at finde sted. Desuden er reaktionsudstyret underkastet visse begrænsninger og efterbehandlingerne er komplicerede, når der bruges en Lewis-syre eller et kompleks deraf som nævnte syre. Desuden må syren efter reaktionen fraskilles ved neutralisation med et alkali, 30 der er tilbøjeligt til at bevirke nedbrydning og farvning af produktet. Udbyttet af den ønskede forbindelse I er også meget dårligt, alt i afhængighed af typerne af udgangsmateriale og syre. Hvis der finder laktonisering, nedbrydning af B-laktam-ringen eller farvning sted, har de tilsvarende urenheder af-35 ledet deraf tilbøjelighed til at finde vej ind i slutproduktet I, og fjernelse af sådanne urenheder er besværlig og bevirker nedgang i udbyttet. Desuden må udgangsmaterialet ved proces (i) (3) have lavt fugtighedsindhold, men det fordrer et tørre- 3
DK 163925 B
trin og det tørre pulver har tilbøjelighed til at spredes og påvirke arbejdsmiljøet. Da fx 7-aminocephalosporansyre har den egenskab at bevirke kontaktdermatitis hos mennesker (Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 3. udgave 1978, 5 bind 2, side 907-908), er processen ufordelagtig ud fra industrielle synspunkter. I proces (ii), der indebærer kraftige reaktionsbetingelser, er udgangsmaterialet og produktforbindelsen tilbøjelig til at blive sønderdelt. I proces (iii) må 4-karboxygruppen forestres eller beskyttes på anden måde for 10 at undgå laktonisering, og de forestrede eller beskyttede forbindelser undergår let isomerisation af dobbeltbindingen i ce-phemringen. I proces (iv) kan reaktionsbetingelserne være forholdsvis milde i sammenligning med proces (ii), men er ikke tilstrækkeligt milde. Desuden er det med undtagelse af det 15 tilfælde, hvor der anvendes et specielt acyleringsmiddel, i almindelighed nødvendigt at udføre en acyleringsreaktion og en substitueringsreaktion i distinkte faser, hvorved man begrænser udbyttet og kvaliteten af slutforbindelsen. Processen er således tidsrøvende, fordrer ekstra udstyr og er derfor 20 ikke tilfredsstillende til industrielle formål.
Efter en omhyggelig undersøgelse af mulige processer til fremstilling af cephalosporinforbindelser med den almene formel I under anvendelse af forbindelser med den almene formel II som udgangsmaterialer, herunder desacetyl-cephalosporin 25 C (DCPC) og en forbindelse som kan opnås ved kemisk eller enzymatisk behandling af DCPC eller cephalosporin C, lykkedes det overraskende at konstatere at det er muligt i et organisk opløsningsmiddel at omsætte en forbindelse II eller et salt deraf, en nukleofil forbindelse eller et salt deraf og (1) en 30 trivalent eller pentavalent cyklisk fosforforbindelse med delstrukturen med formel III
W
„ X>’ 2 1
hvor W er et oxygenatom, et svovlatom eller gruppen NR , W
3 2 3 er et oxygenatom, et svovlatom eller NR og R og R er ens eller forskellige og hver er et hydrogenatom eller en kulbrin 4
DK 163925 B
tegruppe, eller et salt deraf, eller (2) et reaktionsprodukt af en forbindelse med delstrukturen med formlen X.
hvor W og har de ovenfor angivne betydninger, eller et salt deraf, med et fosforoxyhalogenid, fosfortrihalogenid eller fosforpentahalogenid; det viser sig også at reaktionen skrider 1 0 frem under meget milde betingelser (dvs. på kort tid, ved lav temperatur, ved atmosfæretryk etc.) til frembringelse af ce- phalosporinforbindelsen I i godt udbytte; og at den ønskede forbindelse I, vundet fra det vandfri reaktionssystem, kan bruges uden isolering fra reaktionsblandingen og uden at komplekse tørretrin er nødven-1 5 dige, når forbindelsen I underkastes en acylerings- eller deacyleringsreaktion under vandfri betingelser i det påfølgende trin. Reaktionen er derfor nyttig ved fremgangsmåder til fremstilling af forbindelsen I direkte i ét trin ud fra forbindelsen II ved industriel produktion. Disse resultater og efterfølgende undersøgelser 20 førte frem til den endelige udformning af den foreliggende opfindelse. I kraft af denne kan forbindelserne I nu fremstilles med lavere omkostninger end hidtil.
I de foran viste formler er et hydrogenatom eller en acylgruppe, Den af Rx repræsenterede acylgruppe kan bl.a.
25 være en af de acylgrupper som er kendte som substituenter på aminogruppen i 6-stillingen i hidtil kendte penicillinderivater eller i 7-stillingen i cephalosporinderivater. Sådanne acyl- 5 5 grupper kan fx gengives ved formlen R -CO- (V), hvor R er et hydrogenatom eller en alkyl-, fenylx- eller heterocykliskx ^ gruppe, eller med formlen
R1-NH-CH-C0- VI
l7
R
g hvor R er et hydrogenatom, en aminosyrerest, en aminobeskyt-
O
35 tende gruppe eller en gruppe med formlen R -(CH«) -CO- (hvor 8 x Δ ni R er en heterocyklisk gruppe og er et helt tal 0-2) og 7 x x R er en alkyl-, fenyl - eller heterocyklisk gruppe, eller 9 10 9 med formlen R -R -CO- (VII), hvor R er en gruppe med formlen 5
DK 163925 B
ri:l-c-
II
å-R12 5 hvor R11 er en alkylx-, heterocykliskx eller fenylx-gruppe og R^ et hydrogenatcm, en alkylgruppe eller en gruppe med formlen -R^-R”^ 13 k 14 (hvor R er en alkylen- eller alkenylen -gruppe og R er en fenylx-, karboxyl-, forestret karboxyl- eller mono- eller dialkylaminogruppe) og R^ er en direkte binding eller en 15 15 1ø gruppe med formlen -CO-NH-CH(R )- (hvor R er en alkyl-,
X X
fenyl - eller tiazolyl -gruppe, eller med formlen R17
^y^-co- VIII
15 R
hvor R"*·^ er en hydroxy-, hydroxysulfonyloxy-, karboxy-, urei- dox-, sulfamoylx-, sulfo-, fenoxyx-karbonyl- eller formyloxy- 17 gruppe og R er et hydrogen- eller halogenatom eller en alkyl-, alkoxy-, nitro- eller hydroxygruppe, eller 20 med formlen R^-R^-CI^-CO- (IX), hvor R^ er en cyan-, fe- nylx-, fenoxyx-, alkylx-, acyloxy-, alkenylX- eller heterocy-x 19 klisk gruppe og R er en direkte binding eller -S-. 1 2 19 Når de foran nævnte, med symbolerne R til R repræsenterede grupper er grupper som eventuelt kan være substitue-25 rede, så er sådanne grupper i nærværende beskrivelse markeret med en asterisk "x". En alkylgruppe som eventuelt kan være substitueret anføres således som "alkylx". I sådanne tilfælde er antallet af substituenter ikke begrænset til én, men vedkommende substituerede gruppe kan have to til flere substitu-30 enter, der kan være ens eller forskellige. En alkylgruppe er fortrinsvis en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1- 2 kulstofatomer, fx metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl eller isohexyl. En alkenylgruppe er fortrinsvis en ligekædet eller 35 forgrenet alkenylgruppe med 2-6 kulstofatomer, fx vinyl, al-lyl, isopropenyl, 2-metallyl, 2-butenyl eller 3-butenyl. En heterocyklisk gruppe er bl.a. en gruppe afledet af en 5- til 8-leddet ring som indeholder et eller flere heteroatomer såsom 6
DK 163925 B
nitrogen (der kan være i form af N-oxyd), oxygen og/eller svovl, eller atomer eller kondenserede ringe svarende dertil såsom 2- eller 3-pyrrolyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-tie-nyl, 2- eller 3-pyrrolidinyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, N-oxido-5 2-, -3- eller -4-pyridyl, 2-, 3- eller 4-piperidinyl, 2-, 3- eller 4-pyranyl, 2-, 3- eller 4-tiopyranyl, pyrazinyl, 2-, 4- eller 5-tiazolyl, 2-, 4- eller 5-oxazolyl, 3-, 4- eller 5- isotiazolyl, 3-, 4- eller 5-isoxazolyl, 2-, 4- eller 5-imi-dazolyl, 3-, 4- eller 5-pyrazolyl, 3- eller 4-pyridazinyl, 10 N-oxido-3- eller -4-pyridazinyl, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, N-oxido-2-, -4- eller -5-pyrimidinyl, piperazinyl, 4- eller 5-(l,2,3-tiadiazolyl), 3- eller 5-(1,2,4-tiadiazolyl), 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 4- eller 5-(1,2,3-oxadiazolyl), 3- eller 5-(l,2,4-oxadiazolyl), 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxa-15 diazolyl, 1,2,3- eller 1,2,4-triazolyl, IH- eller 2H-tetrazo-lyl, pyrido[2,3-d]-pyrimidyl, benzopyranyl, 1,8-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 2,7- eller 2,6-naftyridyl, quinolyl og tieno[2,3-b]-pyridyl, der hyppigt anvendes. En alkoxygruppe er fortrinsvis en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1-6 kulstofato-20 mer såsom metoxy, ætoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-he-xyloxy eller isohexyloxy. Halogen omfatter fluor, klor, brom og jod. Aminosyrerester kan fx være glycyl, alanyl, valyl, leucyl, isoleucyl, seryl, treonyl, cysteyl, cystyl, metionyl, 25 a- eller β-aspartyl, a- eller γ-glutamyl, lysyl, arginyl, fe-nylalanyl, fenylglycyl, tyrosyl, histidyl, tryptofanyl, prolyl og så fremdeles. En alkylengruppe er fortrinsvis en sådan indeholdende 1-6 kulstofatomer såsom metylen, ætylen, propylen eller isopropylen. En alkenylengruppe er fortrinsvis en lige-30 kædet eller forgrenet alkenylengruppe med 2-4 kulstofatomer, fx vinylen eller propenylen. Den esterdannende gruppe på kar-boxylgruppen er fx en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer såsom metyl, ætyl, propyl, n-butyl, isobutyl eller t-butyl. Den ami-nobeskyttende gruppe kan være en hvilken som helst af dem der 35 konventionelt bruges til samme formål på 6-laktamkemiens område og ved peptidsynteser, og eksempler herpå er således aromatiske acylgrupper såsom ftaloyl, toluoyl, naftoyl, benzoyl, 7
DK 163925 B
klorbenzoyl, p-nitrobenzoyl, p-t-butylbenzoyl, p-t-butylben-zensulfonyl, benzensulfonyl, toluensulfonyl og fenylacetyl; alifatiske acylgrupper såsom formyl, acetyl, propionyl, vale-ryl, kaprylyl, n-dekanoyl, akryloyl, pivaloyl, monokloracetyl, 5 dikloracetyl, trikloracetyl, metansulfonyl, ætansulfonyl, kam-fersulfonyl, trifluoracetyl, maleyl og succinyl; forestrede karboxylgrupper såsom metoxykarbonyl, ætoxykarbonyl, t-butoxy-karbonyl, isopropoxykarbonyl, 2-cyanætoxykarbonyl, B,B,B-tri-klorætoxykarbonyl, β-trimetylsilylætoxykarbonyl, 6-metylsulfo-10 nylætoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, p-metoxybenzyloxykarbonyl, difenylmetyloxykarbonyl, metoxyme-tyloxykarbonyl, acetylmetyloxykarbonyl, isobornyloxykarbonyl og fenyloxykarbonyl; Substituerede karbamoylgrupper såsom me-tylkarbamoyl, fenylkarbamoyl og naftylkarbamoyl; endvidere 15 trityl, 2-nitrofenyltio, benzyliden, 4-nitrobenzyliden, tri-alkylsilyl, benzyl og p-nitrobenzyl;fosforylgrupper såsom di-ætylfosforyl, dimetylfosforyl, difenylfosforyl, diisopropyl-fosforyl, diisobutylfosforyl, dibutylfosforyl, o-hydroxyfenyl-fosforyl og metyl-(o-hydroxyfenyl)-fosforyl; fosfinylgrupper 20 såsom dimetylfosfinyl og difenylfosfinyl; fosfonylgrupper såsom fenylfosfonyl og butylfosfonyl; samt lignende aminobeskyttende grupper ud over acylgrupper. Valg af den aminobeskyttende gruppe er ikke kritisk for gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Acyloxygruppens acyldel forholder sig som nævnt 20 22 25 nedenfor i R^ til κ .
Blandt disse kan alkyl og alkenyl være substitueret med 1-3 substituenter, fx cykloalkylx, cykloalkenylx, arylx, heterocykliske grupperx, alkoxykarbonyl, acyl, oxo, halogen, cyan, trifluormetyl, hydroxy, alkoxy, arylxoxy, acyloxy, carba-30 moyloxy, hydroxysulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, arylxsulfonyl-oxy, nitro, amino, karboxy, aminokarbonyl, alkyltiokarbonyl,
X
merkapto, alkyltio, aminoalkyltio, acylaminoalkyltio, aralkyl -tio, aryl tio, heterocyklo tio og/eller kvaternært ammonium .
Den substituerede alkylgruppe kan fx være en sådan med form-35 len ?20 ' 22
-C- (CH0) -R^ X
^21 2 n2 8
DK 163925 B
20 21 hvor n2 er et helt tal 0-3, R og R er ens eller forskellige og hver hydrogen, alkyl, cykloalkylx, aralkylx, arylx, en heterocykliskx gruppe, alkoxykarbonyl eller acyl, idet dog 20 21 R og R også tilsammen kan betegne en oxogruppe, og hvor 22 xx x 5 R er hydrogen, alkyl, cykloalkyl , aryl , en heterocyklisk gruppe, halogen, cyan, hydroxy, alkoxy, arylxoxy, acyloxy, karbamoyloxy, hydroxysulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, arylXsul- fonyloxy, nitro, amino, karboxy, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkyltiokarbonyl, acyl, merkapto, alkyltio, aminoalkyltio, 10 acylaminoalkyltio, aralkylxtio, arylxtio, heterocykloxtio el- x 20 21 22 ler kvaternært ammonium . I grupperne R , R og R indeholder cykloalkyl fortrinsvis 3-8 kulstofatomer og er fx cyklopro-pyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl eller a-damantyl. Aryl er fx fenyl, α-naftyl, B-naftyl, bifenyl eller 15 antryl; navnlig bruges hyppigt fenyl, naftyl eller lignende.
En aralkylgruppe kan fx være benzyl, fenætyl, fenylpropyl eller naftylmetyl. Som eksempler på en acylgruppe kan nævnes formyl, alkylkarbonyl, aryl karbonyl, aralkyl karbonyl, hetero-cyklo karbonyl og heterocyklo acetyl. Foretrukket blandt andre 20 er acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, n-pentanoyl, n-hexanoyl, benzoyl, 4-hydroxybenzoyl, 4-metoxybenzoyl, fenyl-acetyl, 4-hydroxyfenylacetyl, 4-metoxyfenylacetyl, 2-tienyl-karbonyl, 2-furylkarbonyl, 2-, 4- eller 5-tiazolylacetyl, 2-eller 3-tienylacetyl, 2- eller 3-furylacetyl eller 2-amino-25 4- eller -5-tiazolylacetyl. En kvaternær ammoniumgruppe kan fx være pyridinium eller quinolinium. Som eksempler på en cy-kloalkenylgruppe kan nævnes sådanne med 3-8 kulstofatomer, fx 1-cyklopropenyl, 1-cyklohexenyl og 1-cykloheptenyl.
Substituenterne på cykloalkyl-, cykloalkenyl-, aral-30 kyl-, aryl-, den heterocykliske og den kvaternære ammoniumgruppe kan fx være alkyl, alkoxy, alkenyl, aryl, aralkyl, merkapto, alkyltio, aryltio, aralkyltio, alkylsulfonyl, arylsul-fonyl, aralkylsulfonyl, trihalogenalkyl, hydroxy, oxo, tioxo, halogen, nitro, amino, cyan, karbamoyl, karboxy, acyl, acyl-35 oxy, acylamino, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, halogenalkyl eller mono- eller dialkylaminoalkyl, idet nævnte alkyl, alkoxy, alkenyl, aryl, aralkyl og acyl forholder sig som nævnt foran.
9
DK 163925 B
En fenoxyx-gruppe kan have de samme substituenter som y nævnt ovenfor for en aryl -gruppes vedkommende. Desuden kan y tiazolyl være substitueret med en acylaminogruppe indeholdende 2-4 kulstofatomer, der atter er substitueret med fx al-5 kyl, alkoxy, halogen, hydroxy eller amino. Den heterocykli-skex gruppe kan være substitueret med en fenylgruppe der er substitueret med fx alkyl, alkoxy, halogen, nitro eller ami-no. Substituenten pa en ureido -gruppe er fx sulfo i form af et passende salt med fx natrium eller kalium, karbamoyl, sul-10 famoyl, amidino eller C^_.j alkyl. Substituenten på sulfamoylx kan fx være alkyl eller amidino. Substituenten på alke- nylen kan fx være karboxy eller cyan.
Formlen r1;l-c-
15 S
O-R12 9 i R repræsenterer 5yn-isomeren med formlen r1;l-c-
20 I
Vr12 såvel som anti-isomeren med formlen 8U-C-
A
25 R12-/ eller en blanding af disse.
Hvad angår den ovennævnte acylgruppe er en typisk sådan acylgruppe, repræsenteret af den almene formel V, en gruppe 30 med formlen R^a-CO- (Va), hvor R“*a er hydrogen, C^_g alkyl, fenyl som eventuelt er substitueret med nitro eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe indeholdende O, S og/eller N som heteroatom eller heteroatomer og som kan være substitueret med en alkyl-, oxo-, fenyl- eller halogenfenylgruppe; 35 et typisk eksempel på en acylgruppe med den almene formel VI er en gruppe med formlen R6a-NH-CH-CO- VI3 10
DK 163925 B
6 3 hvor R er et hydrogenatom eller en gruppe med formlen R^a-(CH2)n -CO- (hvor R^a er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe indeholdende O, S og/eller N som heteroatom eller he- teroatomer eller en kondenseret ring svarende dertil og som 5 kan være substitueret med C^_g alkyl, oxo, hydroxy, karboxy, formyl, halogen eller c-j_-6 alkylsulfonyl, og hvor n^ har den ovenfor angivne betydning) og R7a er fenyl som eventuelt er substitueret med hydroxy, alkoxy eller benzyloxy, eller en « tienylgruppe; et typisk eksempel på en acylgruppe med form-10 len VII er en gruppe med formlen R9a-R10a-CO (VIIa), hvor R9a er en gruppe med formlen
Rlla-C- l-R12a 15 Ha hvor R er 5-leddet heterocyklisk gruppe indeholdende O, S og/eller N som heteroatom eller heteroatomer og som kan være substitueret med en aminogruppe, eller fenyl, og R er et hydrogenatom eller en gruppe med formlen -R'*'^a-R'*'^a (hvor R^a er 20 CEL I 3 -CEL- eller -C- <^3 og R14a er en karboxylgruppe), og hvor R10a er en direkte bin- 25 o ding; et typisk eksempel pa en acylgruppe med formlen VIII er en gruppe med formlen R17a /'"V-CH-CO- VIIia 30 |l6a hvor R^a er hydroxyl, karboxyl eller sulf o og R^7a er hydrogen eller hydroxyl; et typisk eksempel på en acylgruppe med 18a 1Qa a formlen IX er en gruppe med formlen R -R -CH„-CO- (IX ) 1 ^ 35 hvor R er cyan, fenoxy, cyan-C1_6 alkyl eller en 5-leddet heterocyklisk gruppe indeholdende O, S og/eller N som heteroatom eller heteroatomer der kan være substitueret med amino, 19 og hvor R er en direkte binding.
DK 163925 B
n
Som ovennævnte acylgruppe anvendes der desuden hyppigt a Vn a en gruppe med formlen R -R -CO (A), hvor R er en arylgruppe eller 5-leddet heterocyklisk gruppe indeholdende et nitrogen og/eller svovlatom, der eventuelt er substitueret med en ami-5 nogruppe1 eller en gruppe med formlen /rC -CH , \Rd c d hvor R er en aminogruppe som kan være beskyttet og R er en 10 b karboxylgruppe som kan være beskyttet, og hvor R° er en C^_g alkylengruppe eller en gruppe med formlen -C- ft S** 15 hvor Re er en C^_g alkylgruppe der eventuelt er substitueret med en karboxylgruppe; hyppigere er acylgruppen en gruppe med formlen R -R9-C0- (B), hvor R1 er fenyl, tienyl, aminosubsti-tueret tiazolyl eller en gruppe med formlen
20 /RC
-CH .
\Rd cd cr hvor Rc og Ra har de ovenfor angivne betydninger og R9 er en C^_g alkylengruppe eller en gruppe med formlen
25 T
N
j)Rh hvor Rn er en C^_g alkylgruppe.
En særlig foretrukken acylgruppe R^ er en gruppe med 30 formlen
Ra'-CH(CH2)3CO-
COOH
a * hvor R er en aminogruppe der fx er beskyttet med en aromatisk acylgruppe eller forestret karboxylgruppe.
Med hensyn til den ovennævnte acylgruppe er eksempler på acylgruppen repræsenteret med formlen R -CO- formyl, acetyl, 12
DK 163925 B
hexanoyl, benzoyl, p-nitrobenzoyl, 3-(2,6-diklorfenyl)-5-me-tylisoxazol-4-yl-karbonyl, 5-metyl-3-fenyl-4-isoxazolylkarbo-nyl og 4-ætyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonyl.
Eksempler på en acylgruppe med formlen 5 R6-NH-CH-CO- l7
R
er D-alanyl, benzyl-Na-karbobenzoxy-Y-D-glutamyl-D-alanyl, D-fenylglycyl-D-alanyl, N-karbobenzoxy-D-alanyl, N-karbobenz-10 oxy-D-fenylglycyl, D-alanyl-D-fenylglycyl, γ-D-glutamyl-D-ala-nyl, 2-(4-æty1-2,3-dioxo-l-piperazinokarboxamido)-2-fenylace-tyl, 2-(4-ætyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarboxamido)-2-(4-sulf-oxyfenyl)-acetyl, N-(4-ætyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonyl)-D-alanyl, N-(4-ætyl-2,3-ditioxo-l-piperazinokarbonyl)-D-fenyl-15 glycyl, 2,2-bis-(4-ætyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarboxamido)- acetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(4-ætyl-2,3-dioxo-l-piperazi-nokarboxamido)-acetyl, 2-(4-hydroxy-6-metylnikotinamido)-2-fenylacetyl, 2-(4-hydroxy-6-metylnikotinamido)-2-(4-hydroxy-fenyl)-acetyl, 2-[ 5,8-dihydro-2-(4-formyl-l-piperazinyl)-5-20 oxopyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-karboxamido]-2-fenylacetyl, 2-(3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-acetyl, 2-(3-furfurylidenamino-2-oxoimidazolidin-l-karboxami-do)-2-fenylacetyl, 2-(cumarin-3-karboxamido)-2-fenylacetyl, 2-(4-hydroxy-7-metyl-l,8-naftyridin-3-karboxamido)-2-fenyl-25 acetyl, 2-(4-hydroxy-7-trifluormetylquinolin-3-karboxamido)- 2- fenylacetyl, N-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-acetyl]-D-fenylgly-cyl, 2-(6-brom-l-ætyl-l,4-dihydro-4-oxotieno[2,3-b]-pyridin- 3- karboxamido)-2-fenylacetyl, 2-(4-ætyl-2,3-dioxo-l-piperazino-karboxamido)-2-tienylacetyl, 2-(4-n-pentyl-2,3-dioxo-l-pipera- 30 zinokarboxamido)-2-tienylacetyl, 2-(4-n-oktyl-2,3-dioxo-l-pi- perazinokarboxamido)-2-tienylacetyl, 2-(4-cyklohexyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarboxamido)-2-tienylacetyl, 2-[4-(2-fenylætyl)- 2,3-dioxo-l-piperazinokarboxamido]-2-tienylacetyl, 2-(3-metyl-sulfonyl-2-oxoimidazolidin-l-karboxamido)-2-fenylacetyl, 2-35 (3-furfurylidenamino-2-oxoimidazolidin-l-karboxamido)-2-(4- hydroxyfenyl)-acetyl, 2-(4-ætyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbox-amido)-2-(4-benzyloxyfenyl)-acetyl, 2-(4-ætyl-2,3-dioxo-l-pi-perazinokarboxamido)-2-(4-metoxyfenyl)-acetyl og 2-(8-hydroxy- 13
DK 163925 B
1,5-naftyridin-7-karboxamido)-2-fenylacetyl.
9 10
Eksempler på en acylgruppe med formlen R -R -CO- er N-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetyl]-D-alanyl, N-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetyl]-D-fenylglycyl, 5 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxyimi- noacetamido]-acetyl, 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoxy-iminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-ætoxyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazo-lyl)-2-propoxyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-butoxy-10 iminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-benzyloxyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-allyloxyiminoacetyl, 2-(2-amino-5-klor-4-tiazolyl)-2-metoxyiminoacetyl, 2-(2-amino-5-brom-4-tia-zolyl)-2-metoxyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-oxyimino-acetyl, 2-(2-amino-4-tiazoly1)-2-[(1-metyl-l-karboxyætyl)-oxy-15 iminoJ-acetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboxymetyloxyimino- acetyl, 2-tienyl-2-metoxyiminoacetyl, 2-furyl-2-metoxyiird.no-acetyl, 2-(1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoxyiminoacetyl, 2-(1,2,4-tiazol-5-yl)-2-metoxyiminoacetyl, 2-(1,3,4-tiadiazolyl)-2-metoxyiminoacetyl, 2-(4-hydroxyfenyl)-2-metoxyiminoacetyl, 2-fenyl-20 2-metoxyiminoacetyl, 2-fenyl-2-oxyiminoacetyl, 2-[4-(γ-D-glu-tamyloxy)-fenyl]-2-oxyiminoacetyl og 2-[4-(3-amino-3-karboxy-propoxy)-fenyl]-2-oxyiminoacetyl.
Eksempler på en acylgruppe med formlen R17 25 /"V-CH-CO- er α-sulfofenylacetyl, α-karboxyfenylacetyl, a-hydroxyfenylace-2Q tyl, α-ureidofenylacetyl, α-sulfoureidofenylacetyl, a-sulfamo-ylfenylacetyl, α-fenoxykarbonylfenylacetyl, a-(p-tolyloxykar- bonyl)-fenylacetyl og a-formyloxyfenylacetyl.
o 18 19
Eksempler på en acylgruppe med formlen R -R -CH^-CO- er cyanacetyl, acetoacetyl, fenylacetyl, fenoxyacetyl, 5-amino- 5-karboxyvaleryl, 5-oxo-5-karboxyvaleryl, 4-karboxybutyryl, trifluormetyltioacetyl, cyanometyltioacetyl, lH-tetrazolyl- 1-acetyl, tienylacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-acetyl, 4-pyri- dyltioacetyl, 2-tienyltioacetyl, 3,5-diklor-l,4-dihydro-4-oxopy- 14
DK 163925 B
ridin-l-acetyl, B-karboxyvinyltioacetyl og 2-(2-aminometyl-fenyl)-acetyl.
Aminogruppen og/eller karboxylgruppen og/eller hydroxy-gruppen i ovennævnte acylgruppe kan have en beskyttelsesgrup-5 pe.
Beskyttelsesgruppen på denne aminogruppe kan være den samme som beskyttelsesgruppen på den forannævnte aminogruppe. Beskyttelsesgruppen på karboxygruppen kan være en hvilken som helst af de kendte karboxylbeskyttende grupper der generelt 10 er anvendelige på 6-laktamkemiens område og den organiske kemis område, fx esterrester eller silylgrupper, fx C^_g alkyl (fx metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl eller t-amyl), ar-alkylx (fx benzyl, 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl, p-nitroben-zyl, p-metoxybenzyl), 1-indanyl, arylx (fx fenyl, p-nitrofe-15 nyl), alkylx (fx metoxymetyl, benzhydryl, ætoxymetyl, fenacyl, benzyloxymetyl, acetoxymetyl, pivaloyloxymetyl, B-metylsul-fonylætyl, B-trimetylsilylætyl, metyltiometyl, trityl, Β,Β,Β-triklorætyl, B-jodætyl, acetylmetyl, p-nitrobenzoylmetyl, p-mesylbenzoylmetyl, ftalimidometyl, propionyloxymetyl, 1,1-di-20 metylpropyl, succinimidometyl, mesylmetyl, benzensulfonylme-tyl, fenyltiometyl, dimetylaminoætyl, pyridin-l-oxido-2-metyl, metylsulfinylmetyl, bis-(ρ-metoxyfenyl)-metyl og 2-cyano-l,l-dimetylætyl), alkenylx (fx 3-metyl-3-butenyl), silyl (fx tri-metylsilyl eller dimetylsilyl). Beskyttelsesgruppen på hydroxy-25 gruppen kan være en hvilken som helst af de hydroxybeskyttende grupper der i almindelighed er brugbare på B-laktamkemiens område og i den organiske kemi, fx esterrester såsom acetyl eller kloracetyl, forestrede karboxygrupper såsom B,B,B-tri-klorætoxykarbonyl og B-trimetylsilylætoxykarbonyl, æterrester 30 såsom t-butyl, benzyl p-nitrobenzyl, trityl, metyltiometyl og B-metoxyætoxymetyl; silylæterrester såsom trimetylsilyl og t-butyldimetylsilyl og acetalrester såsom 2-tetrahydropyra-nyl og 4-metoxy-4-tetrahydropyranyl. Det konkrete valg af de nævnte beskyttelsesgrupper er ikke kritisk ved udførelse af 35 den foreliggende fremgangsmåde, og det samme gælder for amino-beskyttende grupper og karboxybeskyttende grupper.
Symboler R i formlerne I og II repræsenterer et hydrogenatom eller en esterrest. En esterrest R kan fx være C^_g 15
DK 163925 B
alkyl (fx metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl eller t-amyl), aralkylx (fx benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoxybenzyl, difenylmetyl eller bis-(p-metoxyfenyl)-metyl).
Symboler R4 i formel I repræsenterer resten af en nu-5 kleofil forbindelse. De nukleofile forbindelser omfatter mange forskellige nukleofile substanser der allerede er beskrevet i litteraturen for cephalosporinkemiens område, og de er fx karakteriseret ved at indeholde et nukleofilt nitrogen-, kulstof- eller svovlatom. En sådan nukleofil forbindelse er fx 10 en nukleofil svovlholdig forbindelse, en nukleofil nitrogen-holdig forbindelse eller en nukleofil kulstofholdig forbindelse. Som eksempler på nukleofile svovlholdige forbindelser (R^a-SH) kan bl.a. nævnes alkylxtiol, arylxtiol, aralkylXtiol og nitrogenholdige heterocyklotioler som indeholder 1-5 ni-15 trogenatomer og kan indeholde et oxygen-, svovl- og/eller andet heteroatom eller heteroatomer end nitrogen (alkylx, arylx og aralkylx har de samme betydninger som defineret foran i forbindelse med R1). Heterocyklotiolgrupperne kan være substitueret på kernen. Eksempler på sådanne nitrogenholdige hetero-20 cykliske grupper er 6-leddede nitrogenholdige heterocykliske grupper såsom pyridyl, N-oxidopyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, N-oxidopyridazinyl og triazinyl, 5-leddede nitrogenholdige heterocykliske grupper såsom imidazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl og tetrazolyl og kondenserede ringe 25 svarende dertil.
Disse nitrogenholdige heterocykliske grupper kan have sådanne substituenter som hydroxyl, amino, karboxy, trifluor-metyl, karbamoyl, lavere alkyl ( fx metyl, ætyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl), lavere alkoxy (fx metoxy, æto-30 xYf propoxy eller butoxy), halogen (fx klor eller brom) og forskellige substituenter med en valens over en polyvalent gruppe såsom lavere alkylen, -S- eller -N-. Når den polyvalente gruppe er en lavere alkylengruppe kan substituenterne fx være lavere mono- eller dialkylamino, morfolin, karboxy, sulfo, kar-35 bamoyl, alkoxykarbonyl, lavalkylkarbamoyl, alkoxy, alkyltio, alkylsulfonyl, acyloxy eller morfolinokarbonyl (acylgruppen er som defineret foran i forbindelse med R^). Når den polyva- lente gruppe er -S- eller -N- kan substituenterne fx være lav- t 16
DK 163925 B
alkyl eller lavalkylen med en substituent som nævnt ovenfor.
Når den polyvalente gruppe er -N- kan der eventuelt være al-koxykarbonyl, acyl, karbamoyl, lavalkylkarbamoyl eller en lignende gruppe direkte bundet dertil. Et typisk eksempel på R4a 5 er alkyl, fenyl der eventuelt er substitueret med karboxy eller en usubstitueret eller substitueret 5- eller 6-leddet nitrogenholdig heterocyklisk gruppe eller en sådan gruppe kondenseret med benzen, idet substituenten fx kan være C^_g alkyl, mono- eller di-C^_g-alkylamino-C^_g-alkyl, karboxy-C^_g-10 alkyl, oxo, hydroxy, karboxy eller C^_g-alkoxykarbonyl-C^_g-alkyltio.
Særlige eksempler på heterocyklotiolgruppen er pyridin-tiol, pyrimidintiol, metylpyridazintiol, 4,5-dihydro-6-hydro-xy-4-metyl-l,2,4-triazin-3-tiol, 2-metyl-5,6-dioxo-l,2,5,6-15 tetrahydro-l,2,4-triazin-3-tiol, 2,5-dihydro-2-metyl-5-oxo- 1,2,4-triazin-3-tiol, imidazoltiol, 1,3,4-tiadiazoltiol, 1,2,3-tiadiazol-5-tiol, 2-metyl-l,3,4-tiadiazoltiol, tiazoltiol, 5-metyl-l,3,4-oxadiazoltiol, l,2,3-triazol-5-tiol, 1-metylte-trazoltiol, l-(2-dimetylaminoætyl)-tetrazoltiol, l-(2-sulfo-20 ætyl)-tetrazoltiol, 1-sulfometyltetrazoltiol og 1-karboxymetyl-tetrazoltiol. Der kan også bruges alifatiske eller aromatiske tioler såsom metantiol, ætantiol og tiofenol, tiourinstof, tiourinstofderivater såsom N-metyltiourinstof, tioamidderiva-ter såsom tioacetamid og tiobenzamid osv. Disse nukleofile 25 svovlholdige forbindelser kan føres til reaktionen i fri form eller i form af et salt dannet mellem deres sure gruppe og en base, eller mellem deres basiske gruppe og en syre. Som eksempler på de nukleofile nitrogenholdige forbindelser kan bl.a. nævnes sekundære eller tertiære alifatiske, aromatiske, 30 aromatisk-alifatiske og cykliske aminer, fx dialkylaminer (fx dimetylamin eller diætylamin), trialkylaminer såsom tri-ætylamin, pyridinbaser såsom pyridin og alkylpyridiner samt heterocykliske aminer som indeholder mere end ét heteroatom og hvoraf mindst ét er et nitrogenatom såsom pyrimidiner, 35 morforiner, puriner, pyridaziner, pyra2iner, pyrazoler, imid-azoler, triazoler og tiazoler. Foretrukne nukleofile nitrogenholdige forbindelser er forbindelser med formlen 17
DK 163925 B
G-'·”··, 5 23 o hvor er et helt tal 0-5 og R , der såfremt er et tal 2-5, kan være ens eller forskellige og er en alifatisk gruppe såsom lavalkyl (fx metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl), en aryl- gruppe såsom fenyl, en aromatisk-alifatisk gruppe såsom fenyl- lavalkyl (fx benzyl, fenylætyl), alkoxymetyl såsom metoxyme- ^ tyl, ætoxymetyl, n-propoxymetyl eller isopropoxymetyl, acyloxy- metyl såsom alkanoyloxymetyl, fx acetoxymetyl, formyl, karba- moyl, acyloxy såsom alkanoyloxy, fx acetoxy, forestret karboxy, alkoxy såsom metoxy, ætoxy, n-propoxy eller isopropoxy, aryl- oxy såsom fenoxy, aralkoxy såsom benzyloxy, alkyltio såsom 1 5 metyltio eller ætyltio, aryltio, aralkyltio, cyan, hydroxy, N-mono-lavalkylkarbamoyl såsom N-metylkarbamoyl eller N-ætyl-karbamoyl, Ν,Ν-dialkylkarbamoyl såsom N,N-dimetylkarbamoyl eller Ν,Ν-diætylkarbamoyl, N-(hydroxyalkyl)-karbamoyl såsom N-(hydroxymety1)-karbamoy1 eller N-(hydroxyætyl)-karbamoy1 2 0 eller karbamoylalkyl såsom karbamoylmetyl eller karbamoylætyl.
En hyppigt anvendt nukleofil nitrogenholdig forbindelse er en forbindelse med formlen R23a N <~—R23b 25 \R23c 2 3 3 2 3 lo 2 3 o hvor R^ , og R^ kan være ens eller forskellige og hver er hydrogen eller en alkylgruppe der eventuelt er substitueret med cyan eller en 5-leddet nitrogenholdig heterocyklisk grippe; eller hvor R23a, 2 3 Id 2 3 o 30 R og R^ tilsammen og sammen med nitrogenatomet er en usub-stitueret eller substitueret 5- eller 6-leddet nitrogenholdig heterocyklisk gruppe hvor substituenten er karbamoyl, cyan, C^_g alkoxykarbonyl eller C^_g alkyl.
Særlige eksempler er sådanne nitrogenholdige heterocy-35 kliske forbindelser som pyridin, picolin, nikotinsyre, nikotinamid, isonikotinamid, pyridinsulfonsyre, pyrazin, 2-kar-bamoylpyrazin, pyridazin, pyrimidin, imidazol og 1-metylimida-zol. Som eksempler på den nukleofile kulstofholdige forbindelse 18
DK 163925 B
kan bl.a. nævnes cyanider, pyrrol og substituerede pyrroler (fx indoler) og forbindelser med evne til at frembringe stabiliserede karbanioner såsom acetylener, β-diketonforbindelser, fx acetoeddikesyreestere og malonsyreestere, samt cyklohexan-5 1,3-dioner, enaminer, inaminer og enoler. Fx kan der bruges en forbindelse som er i stand til i cephalosporinkernens 3-stilling at indføre en gruppe med formlen R24 I 26
10 -CH„.C.C0.R XII
12 5 R 3 24 25 hvor R og R er ens eller forskellige og hver betegner hydrogen, cyan, alkyl (fx metyl eller ætyl), fenyl, substitueret I,. fenyl (fx med halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, amino eller lavere alkylaminofenyl), lavere alkoxykarbonyl, mono- eller diarylalkoxykarbonyl, lavere alkylkarbonyl, aryl- 26 alkyl eller C^- eller Cg- cykloalkyl, og hvor R er hydrogen, lavere alkyl som fx metyl eller ætyl, fenyl, substitueret fe-2g nyl (fx med halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, amino eller alkylaminofenyl), arylalkyl eller C^- eller Cg-cyklo-alkyl.
En særlig foretrukken nukleofil forbindelse er en sådan 4b 4b med formlen R -SH (C), hvor R er C^_g alkyl, fenyl som even- tuelt er substitueret med karboxyl eller substitueret eller 25 usubstitueret tetrazolyl, tiadiazolyl, benzotiazolyl, benzoxa-zolyl, benzimidazolyl, pyrimidinyl, N-oxidopyridyl eller tria-zinyl, idet substituenten er C^_g alkyl, di-C^_g-alkylamino-C^_g-alkyl, karboxy-C^_g-alkyl, C^_g-alkoxykarbonyl-C^_g-alkyl-2g tio, oxo, hydroxyl eller karboxyl; eller med formlen .R4c
N^—-R4d D
\R4e 4c 4cl 4e hvor R , R og R kan være ens eller forskellige og hver 35 betegner hydrogen, C, alkyl, cyan-C, --alkyl eller tetrazolyl-C, ,-alkyl, 4c 4d 1 D 4e .
eller hvor R , R og R tilsammen og sammen med nitrogenatcmet er et substitueret eller usubstitueret pyridin eller pyrrol, idet substituenten er karbamoyl, cyan, C1_6 alkoxykarbonyl eller 19
DK 163925 B
C1_6 alkyl.
I formlerne I og II angiver den brudte linje ^^or* enten dobbeltbindingen i stilling 2 i cephem-ringstrukturen
Xx
COOR
eller dobbeltbindingen i stilling 3 'Λ
COOR
Den cykliske forbindelse af trivalent eller pentavalent fosfor, der skal bruges ved udøvelse af den foreliggende fremgangsmåde har den med formel III viste delstruktur som hoved-20 del eller i det mindste som en del af sin kemiske struktur.
P i formel III repræsenterer følgelig et trivalent eller pentavalent fosforatom. I formel III er W et oxygenatom eller 2 1 svovlatom eller NR , og W er et oxygenatom eller svovlatom 3 1 eller NR . W og W kan være ens eller forskellige. I alminde- 1 2 3 25 lighed er det fordelagtigt hvis W og W er ens. R og R er ens eller forskellige og er hver et hydrogenatom eller en kul- 2 brintegruppe. Som eksempler på kulbrintegruppe R og/eller 1 2 3 xxx R kan bl.a. nævnes alkyl , cykloalkyl , alkenyl , cykloalke- 2 nylx, alkynylx, arylx og aralkylx. Som disse grupper, undtagen 30 alkynylgrupperne bruges fortrinsvis dem der er nævnte i forbin- 3 19 delse med symbolerne R -R . Alkynylgruppen er fortrinsvis en ligekædet eller forgrenet alkynylgruppe med 2-6 kulstofatomer, fx ætynyl, 1-propynyl eller 2-propynyl. Alkynylgruppen kan være substitueret med sådanne substituenter som er nævnt 5 19
35 i forbindelse med alkyl- og alkenylgrupperne R -R
En sådan trivalent eller pentavalent fosforforbindelse kan fx gengives ved den almene formel x 20
DK 163925 B
odC><:
Li 5 eller ved formlen QV^W1· 10 12 hvor Q og Q er ens eller forskellige og hver betegner en kulbrintegruppe eller en heterocykliskx gruppe, eller hvor 12 N.
Q og Q tilsammen og sammen med D er en cyklisk kulbrintegruppe eller en heterocykliskx gruppe, og hvor X, Y og Z er ens eller forskellige og hver betegner en gruppe med formlen 15 2 3 2 28 -W -Q , hvor W er et oxygen- eller svovlatom, en gruppe NR , 2 8 hvor R er et hydrogenatom eller en kulbrintegruppe, eller 3 en direkte binding, og hvor Q er et halogenatom eller en kulbrintegruppe eller heterocykliskx gruppe, dog således at hvis Q er et halogenatom så er W en direkte binding; desuden kan 20 to af grupperne X, Y og Z tilsammen være en oxogruppe eller 3 4 4 4 en gruppe med formlen -W ~Q -W -, hvor Q er et kulbrinteatom x 3 4 eller en heterocyklisk gruppe og hvor W og W er ens eller forskellige og hver betegner et oxygenatom eller svovlatom 29 29 eller en gruppe NR , hvor R er et hydrogenatom eller en 25 kulbrintegruppe eller en bindingsvalens, idet X yderligere kan være en gruppe med formlen c /W Q1 2 Λ W.Q3
-W4-p/ Y eller -W4-p/ Y
\Aq2 VV
30 5 30 hvor W er et oxygenatom eller svovlatom eller en gruppe NR , hvor R3® er et hydrogenatom eller en kulbrintegruppe, og hvor de øvrige symboler har de foran angivne betydninger mens de resterende symboler W og W"*" har de foran angivne betydninger.
1 2 35 I formlerne XIII og XIV er Q og Q ens eller forskellige og betegner hver en kulbrintegruppe eller en heterocyklisk grup- 1 2 pe. Kulbrintegruppen Q og/eller Q kan bl.a. eksemplificeres 3 x 2 ved dem der er nævnt foran for R og R . Den heterocykliske 3 4 21
DK 163925 B
5 19 gruppe kan bl.a. være en af dem der er nævnt foran for R -R 1 2
Desuden kan Q og Q tilsammen og sammen med den tilstødende kulbrintegruppe ( ^ ) være en cyklisk kulbrintegruppe eller heterocykliskx gruppe. En sådan cyklisk kulbrintegruppe kan 5 fx være en cykloalkenyl - eller aryl -gruppe. Eksempler på 2 3 disse grupper er bl.a. dem der er anført foran for R og R .
1 2 I almindelighed er det fordelagtigt at Q og Q er ens eller at de tilsammen er en cyklisk kulbrintegruppe. X, Y og Z er 2 3 ens eller forskellige og er hver en gruppe med formlen -W -Q , 2 28 10 hvor W er et oxygen- eller svovlatom eller en gruppe NR , 2 8 hvor R er hydrogen eller en kulbrintegruppe, eller en bin- 3 dmgsvalens og Q er et halogenatom eller en kulbrintegruppe 3f o 2 eller heterocyklisk gruppe, dog således at W er en direkte o 3 28 2 binding når Q er et halogenatom. R i en af W repræsenteret 28 15 gruppe NR er et hydrogenatom eller en kulbrintegruppe. En 28 kulbrintegruppe R og kulbrintegruppen og den heterocykliske 3 gruppe Q kan bl.a. være de grupper der er nævnt foran for 1 2 2 Q og Q . W kan være identisk med eller forskellig fra de 1 3 foran nævnte grupper W og/eller W . Halogenatomet Q kan være 5 19 20 et af dem der er nævnt foran i forbindelse med R -R .To af grupperne X, Y og Z, fx X og Y eller Y og Z, kan tilsammen 3 4 4 4 være en gruppe med formlen -W -Q -W -. Q er en kulbrintegruppe eller heterocykliskx gruppe, og eksempler på sådanne kulbrintegrupper og heterocykliske grupper er bl.a. dem der er nævnt 1 2 3 4 25 foran for Q og Q. W og W kan være ens eller forskellige 29 og er hver et oxygen- eller svovlatom, en gruppe NR eller 29 en direkte binding. R er et hydrogenatom eller en kulbrinte- 29 gruppe. En kulbrintegruppe R kan fx være en af dem der er 2 3 3 4 nævnt foran for R og R . W og W kan være identiske med el-30 ler forskellig fra de foran nævnte W og/eller W . Desuden kan X være en gruppe med formlen -xx: -- ~4<x: 22
DK 163925 B
2 3 delse med R og R . Foretrukne blandt sådanne cykliske, trivalente eller pentavalente fosforforbindélser er cykliske fosforforbindelser der fx repræsenteres ved formlen hvor A er en substituent på benzenringen, na er et helt tal 1-4 og X^ er halogen, alkylx, aralkylx, alkylxoxy, arylxoxy,
XXX X
1 o aralkyl oxy, alkyl amino, aryl amino, aralkyl amino eller arylx, eller ved formlen
(A)na_XVI
15 al hvor A, n og X har de foran angivne betydninger, eller ved formlen hvor A og n har de ovenfor angivne betydninger og X , Υυ og Z^ er ens eller forskellige og hver har samme betydning som X^. A i formlerne XV, XVI og XVII er en substituent på benzen-25 ringen og kan være en hvilken som helst sådan der er inert i forhold til reaktionen, fx alkylx, alkylxoxy, alkylxtio,
V
halogen, nitro, cyan, hydroxy, karboxy, alkyl oxykarbonyl, alkylxsulfonyl, karbamoyl, alkylxkarbamoyl, alifatisk acyl såsom acetyl eller propionyl, eller aromatisk acyl såsom ben-30 zoyl eller p-klorbenzoyl. Desuden kan A være en metylendioxy-gruppe eller en gruppe med formlen C eiier cc eller en lignende gruppe, der kan være substitueret med halogen (fx klor eller brom), nitro, cyan og/eller lignende. I grupperne A, x\ X°, og kan halogenatomet og alkylX-, 35 23
DK 163925 B
aryl - og aralkyl -grupperne fx være sådanne der er nævnt for grupperne R^-R^. Foretrukne eksempler på X^, X^, Y^ og Z^ er halogenatomer såsom klor, brom og fluor; eventuelt substituerede c^_5 alkoxygrupper såsom metoxy, ætoxy, 2,2,2-triklor-5 ætoxy, 2-cyanætoxy og 2-metylsulfonylætoxy; eventuelt substituerede aryloxygrupper såsom fenoxy, 4-klorfenoxy og 4-nitro-fenoxy? eventuelt substituerede aralkyloxygrupper såsom ben-zyloxy, aryloxy, p-nitrobenzyloxy og 1,1-dimetylaryloxy; eventuelt substituerede alkylgrupper såsom metyl, ætyl, propyl, 10 2-klorætyl og 2-metoxyætyl; og eventuelt substituerede aryl-grupper såsom fenyl, tolyl og klorfenyl. To af grupperne X°, Y® og Z^, fx X^* og Y° eller Y^ og Z^ kan sammen fx være en o-fenylendioxy- eller ætylendioxygruppe. I formlerne XV og XVI kan X^ tillige være en forbindende gruppe -O- således at 15 den cykliske fosforforbindelse kan være i form af en dimer.
En hyppigt anvendt trivalent eller pentavalent cyklisk fosforforbindelse er en forbindelse med formlen „ SO- - SO-€ · la 2a hvor Q og Q hver for sig er C-^_g alkyl eller tilsammen og sammen med strukturen ^)j betegner benzen som eventuelt er substitueret med C^_g alkyl, hydroxy eller C^_g alkoxykar-bonyl; og hvor X , Y og Z er ens eller forskellige og hver ^ betegner halogen, C^_g alkylamino, cg_jg aryl eller en gruppe 3a 3a med formlen -0-Q , hvor Q er usubstitueret eller substitue ret C^g alkyl, C2_6 alkenyl, Cg_g cykloalkyl eller cg_jg aryl, idet substituenten er et halogenatom eller en nitrogrup-pe; endvidere kan to af symbolerne X , Y og Z tilsammen be-tegne en oxogruppe eller en gruppe med formlen vC^(Aa’»a 3 3 ^ hvor A er et halogenatom og n er et helt 0-4.
Et foretrukket eksempel på en pentavalent cyklisk fosforforbindelse er en forbindelse med formlen 24
DK 163925 B
5 hvor A' betegner hydroxy, C^_g alkyl eller C^_g alkoxykarbo-nyl, n3 er tallet 0 eller 1 og X*3 er C^_g alkoxy, fenyl eller fenoxy. Eksempler på de cykliske fosforforbindelser er bl.a. o-fenylenfosforkloridat, o-fenylenfosforfluoridat, metyl-o-fenylenfosfat, ætyl-o-fenylenfosfat, n-propyl-o-fenylenfosfat, 10 isopropyl-o-fenylenfosfat, n-butyl-o-fenylenfosfat, isobutyl- o-fenylenfosfat, s-butyl-o-fenylenfosfat, cyklohexyl-o-feny-lenfosfat, fenyl-o-fenylenfosfat, p-klorfenyl-o-fenylenfosfat, p-acetylfenyl-o-fenylenfosfat, 2-klorætyl-o-fenylenfosfat, 2.2.2- triklorætyl-o-fenylenfosfat, ætoxykarbonylmetyl-o-feny-15 lenfosfat, karbamoylmetyl-o-fenylenfosfat, 2-cyanoætyl-o-fe- nylenfosfat, 2-metylsulfonylæty1-o-fenylenfosfat, benzyl-o-fenylenfosfat, 1,l-dimetyl-2-propenyl-o-fenylenfosfat, 2-pro-penyl-o-fenylenfosfat, 3-metyl-2-butenyl-o-fenylenfosfat, 2-tienylmetyl-o-fenylenfosfat, 2-furfurylmety1-o-fenylenfosfat, 20 bis-o-fenylenpyrofosfat, 2-fenyl-l,3,2-benzodioxafosfol-2-oxid, 2-(p-klorfenyl)-1,3,2-benzodioxafosfol-2-oxid, 2-(n-butyl)- 1.3.2- benzodioxafosfol-2-oxid, 2-anilino-l,3,2-benzodioxafos-fol-2-oxid, 2-fenyltio-l,3,2-benzodioxafosfol-2-oxid, 2-meto-xy-5-metyl-l,3,2-benzodioxafosfol-2-oxid, 2-klor-5-ætoxykar- 25 bonyl-1,3,2-benzodioxafosfol-2-oxid, 2-metoxy-5-ætoxykarbonyl- 1.3.2- benzodioxafosfol-2-oxid, 5-ætoxykarbonyl-2-fenyl-l,3,2-benzodioxafosfol-2-oxid, 2,5-diklor-l,3,2-benzodioxafosfol-2-oxid, 4-klor-2-metoxy-.l, 3,2-benzodioxaf osf ol-2-oxid, 2-meto-xy-4-metyl-l,3,2-benzodioxafosfol-2-oxid, 2,3-naftylenmetyl- 30 fosfat, 5,6-dimetyl-2-metoxy-l,3,2-benzodioxafosfol-2-oxid, 2.2- dihydro-4,5,6,7-tetraklor-2,2,2-trimetoxy-l,3,2-benzodioxaf osf ol, 2,2-dihydro-4,5,6,7-tetraklor-2,2,2-trifenoxy-l,3,2-benzodioxafosfol, 2,2-dihydro-2,2-ætylendioxy-2-metoxy-l,3,2-benzodioxafosfol, 2,2-dihydro-2-benzyl-2,2-dimetoxy-l,3,2-ben- 35 zodioxafosfol, 2,2-dihydro-4,5-benzo-2,2,2-trimetoxy-l,3,2- benzodioxafosfol, 2,2-dihydro-2,2,2-trifenoxy-l,3,2-benzodioxaf osf ol , 2,2-dihydro-2,2-(o-fenylendioxy)-2-fenoxy-1,3,2-ben-zodioxafosfol, 2-klor-2,2-dihydro-2,2-(o-fenylendioxy)-1,3,2-benzodioxafosfol, 2,2-dihydro-2-metoxy-2,2-(o-fenylendioxy)- 25
DK 163925 B
1.3.2- benzodioxafosfol, 2,2-dihydro-2,2,2-triklor-l,3,2-benzo-dioxafosfol, 9,10-fenantrendioxytrimetoxyfosfor, o-fenylen- fosforkloridit, o-fenylenfosforbromidit, o-fenylenfosforfluo-ridit, metyl-o-fenylenfosfit, n-butyl-o-fenylenfosfit, metoxy-5 karbonylmetyl-o-fenylenfosfit, fenyl-o-fenylenfosfit, p-klor-eller p-nitrofenyl-o-fenylenfosfit, 2-fenyl-l,3,2-benzodioxafosfol, bis-o-fenylenpyrofosfit, 2-metoxy-5-metyl-l,3,2-benzodioxafosfol, 5-acetyl-2-fenoxy-l,3,2-benzodioxafosfol, 9,10-fenantrenfosforkloridit, 2-klor-4-metyl-l,3,2-benzodioxafos-10 fol, 5-ætoxykarbonyl~2-fenyl-l,3,2-benzodioxafosfol, 2-klor- 2-tioxo-l,3,2-benzodioxafosfol, 2-fenoxy-2-oxo-l,3,2-benzodia-zafosfol, 2-fenoxy-l,3,2-benzoxazafosfol, 2,2-dihydro-2-oxo-2-metoxy-4,5-dimetyl-l,3,2-dioxafosfol, 2,2-dihydro-2-oxo-2-klor-4,5-dimetyl-l,3,2-dioxafosfol, 2,2-dihydro-2-oxo-2-(1-15 imidazolyl)-4,5-dimetyl-l,3,2-dioxafosfol, 2,2-dihydro-2,2-ætylendioxy-2-metoxy-4,5-dimetyl-l,3,2-dioxafosfol, 2,2-di-hydro-2,2-dimetoxy-2-fenoxy-4,5-dimetyl-l,3,2-dioxafosfol, 2.2- dihydro-2,2,2-trimetoxy-4,5-dimetyl-l,3,2-dioxafosfol, 2.2- dihydro-2,2,2-trifenoxy-4,5-dimetyl-l,3,2-dioxafosfol, 20 2,2-dihydro-2,2,2-triætoxy-4,5-difenyl-l,3,2-dioxafosfol, 2,2- dihydro-2,2,2-trimetoxy-4,5-difenyl-l,3,2-dioxafosfol, 2,2-dihydro-2-oxo-2-metoxy-4,5-difenyl-l,3,2-dioxafosfol, 2,2-di-hydro-2,2,2-trimetoxy-l,3,2-dioxafosfol, 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoxy-4-fenyl-1,3,2-dioxafosfol, 2,2-dihydro-2,2,2-trime-25 toxy-4-metyl-l,3,2-dioxafosfol, 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoxy- 4-metyl-5-fenylkarbamoyl-l,3,2-dioxafosfol, 2,2,4,5,6,7-hexa-hydro-2,2,2-trimetoxy-l,3,2-benzodioxafosfol, 2,2'-oxybis-(4,5-dimetyl-2,2-dihydro-l,3,2-dioxafosfol) og 2,2'-oxybis-(4,5-dimetyl-2,2-dihydro-l,3,2-dioxafosfol-2-oxid). Disse cy-30 kliske fosforforbindelser kan enten fås i handelen eller er i og for sig kendte forbindelser (se fx R.S. Edmundson et al., Chemistry and Industry 1962, 1770-1778; K. Darell Berlin et al., Tetrahedron, 1964, 2_0, 2709-2716; F. Ramirez et al., Tetrahedron, 1968, 2_4, 5041-5051; L. Anschiitz et al., Annalen, 35 1927, 454, 109-120; T. Koizumi et al., Tetrahedron Letters, 1973, 4763-4766; P.C. Crofts et al., J. Chem. Soc., 1958, 4250-4254; Marianne M.C.F. Castelijins et al., J. Org. Chem.
1981, £6, 47-53), eller de kan fremstilles ved kendte metoder.
26
DK 163925 B
Forbindelserne kan bruges enten i renset tilstand eller som de fremkommer ved reaktionen.
Ved udøvelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der bruges et produkt resulterende fra omsætning af en forbin-5 delse med partielstrukturen IV med et fosforoxyhalogenid, fos-fortrihalogenid eller fosforpentahalogenid i stedet for de ovennævnte cykliske trivalente eller pentavalente fosforforbindelser. Forbindelsen med delstrukturen IV kan fx være en forbindelse med formlen 10
qIs^WH
fj XVIII
Q^JU.W1H 11 2 hvor W, W , Q og Q har de foran angivne betydninger. Et fo-15 0 retrukket eksempel herpå er en forbindelse med formlen , xix 27
DK 163925 B
af et fosforoxyhalogenid eller fosfortrihalogenid eller omkring 1/3 til 1,0 mol ækvivalent af et fosforpentahalogenid pr. mol af forbindelsen med delstrukturen IV. Reaktionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom metylenklorid, 1,2-di-5 klorætan, acetonitril, ætylacetat, tetrahydrofuran, dioxan, æter, benzen eller brombenzen. Foretrukket er bl.a. metylenklorid, acetonitril og tetrahydrofuran. I nogle tilfælde opnås der gunstige resultater ved at man udfører reaktionen i nærværelse af en base. Egnede baser er bl.a. triætylamin, 10 dicyklohexylamin, diisobutylamin og di-n-butylamin, og foretrukne aminer er fx triætylamin, tri-n-butylamin og di-n-butylamin. Reaktionen udføres i almindelighed ved en temperatur mellem -50°C og +100°C, fortrinsvis mellem -20°C og +50°C, og i 5-120 minutter, fortrinsvis 10-60 minutter. Reak-1 5 tionstemperaturen og reaktionstiden er imidlertid ikke begrænset til de ovennævnte, blot der opnås det ønskede reaktionsprodukt. I almindelighed bruges reaktionsblandingen som den er som råmateriale til den egentlige, ønskede reaktion uden isolation. Om nødvendigt kan det uomsatte udgangsmateria-20 le, nemlig forbindelsen med delstrukturen IV og fosforoxyhalo- genidet, fosfortrihalogenidet eller fosforpentahalogenidet og/eller det hydrogenhalogenid, der dannes ved reaktionen eller et salt deraf med basen, fraskilles forud for den egentligt ønskede reaktion i overensstemmelse med den foreliggende 25 opfindelse. Nogle af forbindelserne med delstrukturen IV kan fås i handelen og andre kan fremstilles ved kendte metoder eller modifikationer deraf.
I overensstemmelse med opfindelsen kan det ønskede produkt med den almene formel I fremstilles ved at man omsætter 30 en forbindelse II med en nukleofil forbindelse og (1) en cyklisk trivalent eller pentavalent fosforforbindelse med delstrukturen III, eller (2) et reaktionsprodukt af en forbindelse med delstrukturen IV og et fosforoxyhalogenid, fosfortrihalogenid eller fosforpentahalogenid (et sådant reaktionspro-35 dukt vil i det følgende også simpelt hen blive betegnet "reaktionsprodukt"), i et organisk opløsningsmiddel.
Forbindelsen II kan bruges enten i fri form med hensyn til den sure gruppe såsom karboxy eller sulfo, eller i form 28
DK 163925 B
af et salt med en ugiftig kation såsom natrium eller kalium eller en organisk amin såsom triætylamin, tri-n-butylamin, di-n-butylamin, dicyklohexylamin, pyrifin, kollidin eller 2,6-lutidin. Når der er en basisk gruppe til stede i R og/eller 5 R·*" kan denne gruppe være i form af et salt med en organisk syre såsom eddikesyre, vinsyre eller metansulfonsyre eller en uorganisk syre som fx saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre eller fosforsyre. Den nukleofile forbindelse kan have form af et basisk salt eller et surt salt i afhængighed af arten 10 deraf, og et sådant basisk salt eller et surt salt kan også bruges som råmateriale ved udøvelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. De basiske salte og sure salte kan fx være af samme arter som dem der er nævnt ovenfor for forbindelsen II.
Forbindelsen II, den nukleofile forbindelse og (1) den 15 cykliske trivalente eller pentavalente fosforforbindelse med delstrukturen III eller (2) reaktionsproduktet af forbindelsen med delstrukturen IV og fosforoxyhalogenid, fosfortrihalogenid eller fosforpentahalogenid såvel som det organiske opløsningsmiddel kan tilføres i vilkårlig rækkefølge. Når der bruges 20 forbindelsen II, den nukleofile forbindelse, den cykliske fosforforbindelse og det organiske opløsningsmiddel udføres reaktionen i almindelighed ved at man blander forbindelsen II med den nukleofile forbindelse i det organiske opløsningsmiddel, efterfulgt af tilsætning af den cykliske fosforforbindelse 25 eller en opløsning deraf i et organisk opløsningsmiddel; eller ved at man blander den cykliske fosforforbindelse med den nukleofile forbindelse i det organiske opløsningsmiddel, efterfulgt af tilsætning af forbindelsen II eller en opløsning deraf i et organisk opløsningsmiddel. Når der bruges reaktionspro-3q duktet af forbindelsen med delstrukturen IV og et fosforoxyha-logenid, fosfortrihalgoenid eller fosforpentahalogenid udføres reaktionen på samme måde som i tilfælde af at der bruges en cyklisk fosforforbindelse. Hvad angår mængdeforholdet ved blandingen foretrækkes det at bruge den nukleofile forbindelse 35 i en mængde på ikke over 1,0 mol og fortrinsvis 1,0-10,0 mol pr. mol af forbindelsen II, og den cykliske fosforforbindelse i en mængde på ikke under 1,0 mol og fortrinsvis 1,0-6,0 mol pr. mol af forbindelsen II. Når der bruges et reaktionsprodukt 29
DK 163925 B
af forbindelsen med delstrukturen IV og et fosforoxyhalogenid, fosfortrihalogenid eller fosforpentahalogenid foretrækkes det at bruge mindst 1,0 mol og fortrinsvis 1,0-10,0 mol af den nukleofile forbindelse og 1,0-6,0 mol af forbindelsen med del-5 strukturen IV samt 1,0-6,0 mol fosforoxyhalogenid eller fosfortrihalogenid eller 1/3-2,0 mol af fosforpentahalogenidet pr. mol af forbindelsen II.
Som opløsningsmiddel for reaktionen kan der bruges et hvilket som helst organisk opløsningsmiddel der er inert i 10 forhold til reaktionen. Egnede opløsningsmidler er således fx amider såsom formamid, dimetylformamid og dimetylacetamid; halogenerede kulbrinter såsom klorætan, isobutylklorid, metylenklorid, kloroform, 1,2-diklorætan, kulstoftetraklorid, 1,1,1-triklorætan, 1,1,2-triklorætan, 1,1,2,2-tetraklorætan, fluor-15 benzen og diklorbenzen; ætere såsom dimetylæter, diætylæter, tetrahydrofuran og dioxan; karboxylsyrer såsom iseddikesyre og propionsyre; estere såsom metylacetat, ætylacetat, isobu-tylacetat, metylpropionat og ætylenkarbonat; nitriler såsom acetonitril, propionitril og benzonitril; nitroforbindelser 20 såsom nitrometan og nitroætan; ketoner såsom acetone og metyl-ætylketon; og kulbrinter såsom benzen, toluen og mesitylen; samt blandinger af disse. Specielt kan der opnås gunstige resultater når reaktionen udføres i et sådant organisk opløsningsmiddel som metylenklorid, acetonitril, formamid, en blan-25 ding af formamid og acetonitril, en blanding af formamid og acetonitril, en blanding af metylenklorid og tetrahydrofuran eller en blanding af metylenklorid og acetonitril. Når der bruges et reaktionsprodukt af en forbindelse med delstrukturen IV og et fosforoxyhalogenid, fosfortrihalogenid eller et 20 fosforpentahalogenid kan reaktionsblandingen selv tjene som organisk opløsningsmiddel. I afhængighed af arten af de enkelte udgangsmaterialer og det organiske opløsningsmiddel kan tilsætning af en base påvirke reaktionen gunstigt. Tilsætning af en sådan base kan gøres på passende måde på tidspunktet 35 for sammenblanding af udgangsmaterialerne og det organiske opløsningsmiddel. I almindelighed blandes denne base med det organiske opløsningsmiddel sammen med forbindelsen II eller den nukleofile forbindelse. Basen bruges fortrinsvis generelt 30
DK 163925 B
i en mængde på 0-5 mol pr. mol af forbindelsen II. En hvilken som helst base med evne til at accelerere reaktionen eller neutralisere den syre der resulterer fra reaktionen eller til at opløseliggøre et hvilket som helst af udgangsmaterialerne, 5 men som er inert i forhold til reaktionen, kan bruges som base.
Fx bruges der fortrinsvis en C^_g alkylamin såsom triætylamin, tri-n-butylamin, di-n-butylamin eller diisobutylamin, en C3-8 cykloalkylamin såsom dicyklohexylamin eller en cyklisk amin såsom pyridin eller lutidin. Reaktionstemperaturen og ·] q reaktionstiden kan variere i afhængighed af arten og mængden af forbindelsen II, den cykliske fosforforbindelse eller nævnte reaktionsprodukt, den nukleofile forbindelse, det organiske opløsningsmiddel og/eller basen. I nogle tilfælde er reaktionen fuldført på et øjeblik ved så lav en temperatur son -60°C.
1 g I almindelighed uføres reaktionen under milde betingelser ved en temperatur mellem -80°C og +50°C og vil være fuldført i løbet af nogle sekunder til 10 timer eller mere. Nanvlig udføres reaktionen fortrinsvis ved en temperatur mellem -40 og +40°C i 5-120 minutter. Selv om det er den almene regel at 2q højere reaktionstemperaturer fører til kortere reaktionstider, udføres reaktionen fortrinsvis ved en forholdsvis lav temperatur, bl.a. for at undgå bireaktioner eller sekundære reaktioner. Den på denne måde vundne cephalosporinforbindelse I kan isoleres og renses ved kendte metoder såsom opløsningsmiddel-25 ekstraktion, regulering af pH, faseoverføring, udsaltning, krystallisation, omkrystallisation og kromatografering. Når acylgruppen er af en særlig art er det også muligt at omdanne forbindelsen I uden at isolere den til den tilsvarende 7-aminocephemforbindelse (en forbindelse med formlen I hvor R1 3q er et hydrogenatom), der er nyttig som mellemprodukt til fremstilling af antibakterielle substanser, ved en kendt metode til spaltning af acylgrupper i stilling 7 og bestående i at der til reaktionsblandingen sættes dimetylanilin, trimetylsi-lylklorid, fosforpentaklorid, metanol og vand i nævnte række-25 følge. Når produktet I er i fri form kan det omdannes til et salt på konventionel måde. Det ønskede produkt med formel I kan også have saltform. Den saltdannende komponent i et sådant salt af produktet med formlen I kan være af samme art som nævnt 31
DK 163925 B
for udgangsmaterialet med formel II. Sådanne salte kan fx være salte af den sure gruppe i forbindelsen II med alkalimetaller såsom litium, natrium eller kalium, jordalkalimetaller såsom magnium eller kalcium eller aminer såsom di-n-butylamin, 5 dicyklohexylamin, diisobutylamin, di-t-butylamin, triætylamin, pyridin, 2,6-lutidin eller tributylamin, eller salte af den basiske gruppe II med uorganiske syrer såsom saltsyre eller svovlsyre, organiske syrer såsom oxalsyre, myresyre, triklor-eddikesyre eller trifluoreddikesyre, sulfonsyrer såsom metan-10 sulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre eller kamfer-sulfonsyre, fosforsyrer såsom metylfosforsyre, dimetylfosforsyre eller difenylfosforsyre, eller fosfonsyrer såsom fenyl-fosfonsyre. Nogle af de på den beskrevne måde vundne produkter med den almene formel I er i sig selv nyttige som antibakte-15 rielle midler, mens andre er nyttige som råmaterialer til fremstilling af kraftigere virkende antibakterielle midler. For eksempel kan den cephalosporinforbindelse I, der indeholder en 5-ftalimido-5-karboxyvalerylgruppe som R^, omdannes til 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]- eller 7-[2-(2-aminotia-20 zol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-forbindelsen ved spaltning af acylgruppen i stilling 7 i formel I på konventionel måde, efterfulgt af omsætning med (2-aminotiazol-4-yl)-eddikesyre eller 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoeddikesyre eller et reaktivt derivat deraf. Som antibiotisk stof kan fx 7-[2-25 (2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-[1-dimetylaminoætyl)-lH-te- trazol-5-yl]-tiometyl~3-cephem-4-karboxylsyre eller 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-(1-metyl-lH-tetra-zol-5-yl)-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre yderligere fremstilles derudfra.
30 35 32
DK 163925 B
Fremstilling af nogle af udgangsforbindelserne XV, dvs. 1,3,2-dioxafosfoler_
Det følgende angår fremstilling af 1,3,2-dioxafosfoler med formlen
A I IB
1q hvor j'^jj βΓ βη eventuelt substitueret benzenring og R
er en eventuelt substitueret aryl-, alkoxy- eller aralkoxygrup-pe.
Forbindelserne med formel IB er nyttige fx som neutrale 1 g katalysatorer ved derivering af cephalosporinantibiotika som har vigtig betydning til behandling af bakterielle sygdomme, eller mellemprodukter dertil ud fra penicillinforbindelser ved ringudvidelse (japansk offentliggjort og ueksamineret patentansøgning nr. 4091/1975), og er også nyttige til fremstil-2q ling af cephalosporinforbindelser der i stilling 3 har en metylgruppe substitueret med en nukleofil gruppe, hvilke forbindelser er vigtige som antibiotika eller mellemprodukter dertil, ved omsætning af desacetylcephalosporin C (DCPC) som kan vindes ved gæring, eller et derivat deraf, eller af cepha-25 losporin C, der ligeledes kan vindes ved gæring, hvilket derivat har en gruppe -CI^OH i stilling 3, med et nukleofilt middel som nævnt foran.
Der har tidligere været foretaget en række undersøgelser med henblik på fremstilling af sådanne 1,3,2-dioxafosfo-2Q ler med formel IB, og fx kendes som belyst i nedenstående reaktionsskema ved reaktionsvejene (I): φ + φ + φ (L. Anschutz,
Annalen 454, 109-120, 1927); (II): Φ + ® + © + φ . (T.A. Khwaja et al., J. Chem. Soc. (C), 1970, 2092-2100) og (III): 0+(4) + 0 (H. Gross et al., Chem. Ber., £6, 1387-1394(1963) (1963) og østtysk patentskrift nr. 50606, bekendtgjort 5. maj 1971): 33
DK 163925 B
OC^OO ” ^ ot><=., 5 Φ * (D \ ® PC1.\ 2/ (CH^CO) -O \ 0>* QO < ^ TO ø © -> ULc/ Njr1 15 ® hvor R er en alkoholrest.
Nævnte metode I er imidlertid ufordelagtig fordi råmaterialet PC15 er sublimerbart og derfor kun kan håndteres med 2Q vanskelighed samt ved at udbyttet er lavt og at der dannes metylklorid, der har frastødende lugt og er farlig. Metode II er også ufordelagtig fordi det nødvendige antal reaktionstrin er stort, ved at udbyttet er lavt og ved at destillation af mellemprodukter © og 0 giver store mængde remanens med 25 tendens til størkning, og følgelig er vanskelig at håndtere.
Selv metode III er problematisk fordi udbyttet er lavt. For alle metoderne I til III gælder det desuden at mellemprodukterne © , © og © er hygroskopiske og let sønderdeles ved absorption af fugtighed, således at de er vanskelige at hånd-2Q tere. Af disse og andre grunde er disse metoder alle ufordelagtige til kommerciel produktion i stor målestok af forbindelsen IB. Der foreligger derfor et påtrængende behov for en mere fordelagtig fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel IB.
I forbindelse med den foreliggende opfindelse blev der foretaget forskellige undersøgelser over fremstilling af forbindelserne IB, og det har nu overraskende vist sig at forbindelserne IB kan vindes i et trin på industrielt meget fordelagtig måde i gode udbytter og på kort tid ved at man omsætter
DK 163925B
34 en forbindelse med formlen t^Vh
I A I IIB
5 hvor r^*^» har den ovenfor angivne betydning, med-en forbin- delse med den almene formel X X>
10 HIB
hvor X er et halogenatom og R har den foran angivne betydning, ved en temperatur på ikke over 30°C og i nærværelse af en base. Metoden til fremstilling af 1,3,2-dioxafosfoler IB be- 15 o o står således i at man omsætter forbindelsen IIB med forbindelsen IIIB ved en temperatur på ikke over 30°C i nærværelse af en base.
I de foranstående formler er en benzenring der
kJ
20 eventuelt kan være substitueret idet benzenringen kan have en til fire substituenter som er inerte i forhold til reaktionen og som er udvalgt blandt ligekædede og grenede C^_g alkylgrup- per (fx metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, pentyl), ligekædede og grenede C, alkoxygrupper (fx metoxy, ætoxy, 25 isopropyloxy), ligekædede og grenede alkyltiogrupper (fx metyltio, ætyltio, n-propyltio, isopropyltio), C2_g acyl- grupper (fx acetyl, propionyl), C2_g acyloxygrupper (fx ace- toxy, propionyloxy), C2_g acylaminogrupper (fx acetylamino), di-C, g-alkylamino-C._,-alkylgrupper (fx dimetylaminometyl, 30 -Lo lb dimetylaminoætyl, diætylaminometyl, diætylaminoætyl), C^g alkoxykarbonylgrupper og Cg_1Q aryloxykarbonylgrupper (fx me-toxykarbonyl, ætoxykarbony1, fenoxykarbonyl), nitro, halogen (Br, Cl, I, F), cyan, karboxy, hydroxy og lignende monovalente grupper. Desuden kan benzenringen indeholde sådanne divalente ^ substituenter som fx metylendioxy, ætylendioxy,
Celler , hvilken substituent eventuelt kan 35
DK 163925 B
være yderligere substitueret med fx halogen, cyan, nitro, oxo og/eller karboxyl. Særlige eksempler på forbindelser med formel IIB er pyrokatakol, homokatekol, pyrogallol, mety1-3,4-dihydroxybenzoat, 2-hydroxy-4~propionylfenol, 3,4-dihydroxy-5 klorbenzen, 3,4-dihydroxymetoxybenzen og 1,2-dihydroxynafta-len. I særlig grad foretrækkes pyrokatekol.
I formel HIB er X er halogenatom såsom F, Cl eller Br. Særlig opnås der gode resultater når X er Cl. R er en eventuelt substitueret aryl-, alkoxy- eller aralkoxygruppe. Som 10 eksempler på en arylgruppe R kan nævnes fenyl, tolyl, xylyl, bifenylyl og naftyl. Alkoxygruppen kan fx være en ligekædet eller grenet cj-6 al^oxygruppe som nævnt ovenfor i forbindelse med Som eksempler på aralkoxygruppen kan nævnes
kJ
^ benzyloxy, fenætyloxy, fenylpropyloxy og naftylmetyloxy. Disse aryl-, alkoxy- og aralkoxygrupper kan eventuelt være substitueret og som eksempler på mulige substituenter kan nævnes halogen, nitro, cyan, oxo, C^_g alkoxy, C1-6 alkyltio og alko-xygrupper som nævnt i forbindelse med , og desuden fx 20 I^j C^_g alkylsulfonyl (fx metylsulfonyl, ætylsulfonyl, n-propyl-sulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl), og allylsulfo-nyl. Særlige og foretrukne eksempler på R er metoxy, ætoxy, ^ propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, n-hexyloxy, benzyloxy, fenætyloxy, 2-cyanætoxy, 2-metylsulfonylætoxy, 2-metoxykarbonyl-ætoxy og 2-metoxyætoxy. Særlig opnås der gode resultater hvis R fx er en lavalkoxygruppe såsom metoxy eller ætoxy.
Processen udføres ved at man omsætter forbindelsen IIB
med forbindelsen HIB ved en temperatur på ikke over 30°C i 30 nærværelse af en base.
Forbindelsen IIB kan bruges i reaktionen enten i fri form eller i form af et salt med en base som nævnt nedenfor.
Den base der bruges ved udøvelse af metoden kan fx være en tertiær amin såsom trimetylamin, triætylamin, tri-n-butylamin, 35 N-metylpiperidin, cyklohexyldimetylamin eller N-metylmorfolin; en dialkylamin såsom di-n-butylamin, diisobutylamin eller di-cyklohexylamin; en aromatisk amin såsom pyridin, lutidin eller 36
DK 163925 B
Ύ-kollidin; en anden organisk amin, et alkalimetal såsom litium, natrium eller kalium, et jordalkalimetal såsom kalcium eller magnium, en kvaternær ammoniumforbindelse såsom tetra-ætylammonium eller tetrabutylammonium eller en anden uorga-5 nisk base. Basen kan bruges i form af et salt med den fenoli-ske hydroxygruppe i forbindelsen IIB, eller den kan tilsættes under udførelse af reaktionen eller bruges i blanding med forbindelsen IIB. Foretrukne baser er tri-C^_g-alkylaminer såsom trimetylamin, triætylamin og tri-n-butylamin samt aromatiske 10 aminer med en 6-leddet ring såsom pyridin og lutidin. Særlig foretrækkes triætylamin, tri-n-butylamin, pyridin og lignende baser.
Reaktionen udføres fortrinsvis ved at man blander forbindelsen IIB med forbindelsen HIB og derpå blander denne 15 blanding med en base ved en temperatur under ca. 30°C; ved at man blander forbindelsen IIB med en base og derpå sammenblander denne blanding med forbindelsen HIB ved en temperatur under ca. 30°C; eller ved at man blander et salt af forbindelsen IIB og en base som nævnt foran med forbindelsen HIB ved 20 en temperatur under ca. 30°C. Reaktionstemperaturen er fortrinsvis 0°C eller derunder, navnlig mellem -5°C og -40°C. Reaktionen kan udføres på mere fordelagtig måde ved anvendelse af et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan der bruges en organisk base som er inert i forhold til reaktionen. Eftersom 25 udgangsforbindelsen HIB og produktet IB er let hydrolyserbare ved kontakt med vand er anvendelse af et vandfrit aprotisk opløsningsmiddel praktisk. Eksempler på et sådant opløsningsmiddel som er ude af stand til at reagere med forbindelsen IIIB er halogenerede kulbrinter såsom metylenklorid, kloro-30 form, kulstoftetraklorid, 1,2-diklorætan og 1,1,2-triklorætan; ætere såsom dimetylæter, metylætylæter, diætylæter, tetrahydro-furan og dioxan; organiske nitriler såsom acetonitril og pro-pionitril; nitroalkaner såsom nitrometan og nitroætan; estere såsom metylacetat, ætylacetat og metylpropionat; ketoner så-35 som acetone og metylætylketon, aromatiske kulbrinter såsom benzen, toluen, klorbenzen og brombenzen; alifatiske kulbrinter såsom petroleumsæter, hexan og cyklohexan; sulfoner såsom sulfolan; og blandinger heraf. Blandt sådanne brugbare opløs- 37
DK 163925 B
ningsmidler foretrækkes halogenerede kulbrinter såsom metylenklorid og kloroform, ætere såsom diætylæter og tetrahydrofu-ran og organiske nitriler såsom acetonitril og propionitril. Særlig foretrukket er bl.a. diætylæter, metylenklorid og ace-5 tonitril’. Når der bruges et sådant organisk opløsningsmiddel udføres reaktionen i almindelighed ved at man blander forbindelsen IIB med forbindelsen HIB i det organiske opløsningsmiddel og derefter blander den således dannede blanding med en base ved en temperatur under ca. 30°C, ved at man blander 10 forbindelsen IIB med en base i det organiske opløsningsmiddel og sammenblander blandingen med forbindelsen HIB ved en temperatur under ca. 30°C; eller ved at man blander et salt af forbindelsen IIB med en base som nævnt ovenfor med forbindelsen HIB i det organiske opløsningsmiddel ved under ca. 30°C. For-15 bindeisen HIB bruges almindeligvis i en mængde på 0,8-1,2 mol, fortrinsvis 0,95-1,05 mol pr. mol af forbindelsen IIB. Støkiometrisk udkræves der 2 mol af basen pr. mol af forbindelsen IIB, idet reaktionen giver 2 mol hydrogenhalogenid pr. mol af forbindelsen IIB og hydrogenhalogenidet danner et salt 20 med basen. Imidlertid bruges basen hensigtsmæssigt, med mindre det påvirker reaktionen i ugunstig retning, i en mængde på 1,6-2,4 mol, fortrinsvis 1,8-2,2 mol pr. mol af forbindelsen IIB. Når der bruges et organisk opløsningsmiddel bruges det i en mængde på 0,1-20 liter, fortrinsvis 0,5-10 liter pr. mol 25 af forbindelsen IIB. Det ønskes at holde reaktionstemperaturen lav og i almindelighed er den ca. 30°C eller derunder eftersom højere temperaturer har tendens til let at bevirke dannelse af biprodukter. Med hensyn til udbyttet af biprodukter og den afkølingsgrad der er realiserbar i industriel praksis, ligger 30 sidstnævnte i almindelighed i området mellem 30°C og -100°C.
Når renheden og udbyttet af det ønskede produkt samt effektiviteten af afkølingen tages i betragtning er det fra et industrielt synspunkt fordelagtigt at udføre reaktionen ved en temperatur inden for området 10°C til -50°C, navnlig fra -10°C til 35 -30°C. Reaktionen er exoterm og voldsom i det trin hvor man blander forbindelsen IIB med forbindelsen HIB i nærværelse af en base, og det er derfor tilrådeligt at gennemføre sammenblandingen portionsvis under afkøling. Reaktionstiden er fra 38
DK 163925 B
nogle minutter til flere timer i afhængighed af kølingseffektiviteten og andre faktorer. Da endvidere udgangsforbindelsen HIB og produktet IB let kan reagere med vand foretrækkes det at udgangsmaterialerne og opløsningsmidlet kun indeholder en 5 minimal mængde vand, og det foretrækkes også at udføre reaktionen under beskyttelse mod fugt.
Produktet IB, der fremkommer ved reaktionen, kan bruges i form af en reaktionsblanding. Efter behov kan reaktionsblandingen indeholdende forbindelsen IB opbevares ved lav tempera-10 tur, nemlig ved under ca. 30°C og fortrinsvis ved en temperatur mellem 10°C og -50°C under beskyttelse fra fugt, siden forbindelsen IB i nærværelse af en base eller hydrokloridet deraf er ustabilt ved højere temperaturer og desuden let kan reagere med vand. Om ønsket kan forbindelsen IB let isoleres 15 fra reaktionsblandingen, fx ved at man fjerner basens hydro-halogenidsalt (bundfaldet) ved filtrering eller på anden måde med eller uden tilsætning til reaktionsblandingen af et hydro-genhalogenid eller et opløsningsmiddel i hvilket saltet af basen og det ved reaktionen dannede hydrogenhalogenid er tungt 20 opløseligt mens forbindelsen IB er let opløselig; et sådant opløsningsmdidel kan hensigtsmæssigt være fx æter, benzen, metylenklorid, acetonitril eller ætylacetat; derpå kan man fx koncentrere filtratet. Den på denne måde vundne forbindelse IB kan renses yderligere ved destillation, krystallisation 25 eller andre rensningsmetoder.
Den forbindelse IIB der bruges ved den netop beskrevne metode kan let fremstilles fx ved at man omsætter en forbindelse med formlen RH (hvor R har den ovenfor angivne betydning) med et fosforoxyhalogenid eller et difosforyltetrahalogenid 30 (Mizuma et al., Yakugaku Zasshi, 81, 51-52 (1961) og H. Gunze, Chem. Ber., 92,, 850-854 (1959)), eller ved at man bruger en modifikation af en sådan reaktion.
Ved denne beskrevne fremstillingsmåde kan det ønskede produkt IB fremstilles i høj renhed og godt udbytte i ét trin 35 under milde betingelser på kort tid ud fra råmaterialer som let kan håndteres i industriel drift og er billige. Denne fremstillingsmåde er industrielt meget fordelagtig til fremstilling af forbindelsen IB.
Referenceeksempel 1 39
DK 163925 B
1,691 g (15,36 inM) pyrokatekol opløstes i 60 ml æter.
Der tilsattes 3,109 g (30,72 mM) triætylamin dråbevis. Dråbe-tragten vaskedes med 10 ml æter. Blandingen omrørtes sammen med vaskevæskerne og der tilsattes dråbevis 2,287 g (15,36 mM) metyldiklorfosfat under afkøling til -40°C til -35°C. Dråbetragten vaskedes med 10 ml æter og blandingen omrørtes sammen med vaskevæskerne ved samme temperatur i 10 minutter. Der-efter fjernedes kølebadet og efter at temperaturen var steget til stuetemperatur (20-25°C) anbragtes reaktionsblandingen i et glasfilter og filtreredes under nitrogentryk. Remanensen på filteret vaskedes med 2 x 15 ml æter. Filtratet og vaskevæskerne koncentreredes under nedsat tryk på et vandbad ved 20°C. Der vandtes 1,847 g (96,0%) metyl-o-fenylenfosfat som 15 en farveløs viskos olie. Ved henståen i køleskab krystalliserede det.
NMR (CDC13), Si 3,82 og 4,03 (3H, hver s, P-OCH3), 7,09 (4H, s, £X ). Der iagttoges også signaler for spormængder 2Q æter og triætylamin.
Rf i TLC: 0,31 (kiselgel 60F-254, acetonitril/vand/99%s myresyre 220:20:1).
Referenceeksempel 2 25 1,249 g (ll,35mM) pyrokatekol opløstes i 42 ml æter og under anvendelse af 2,297 g (22,70 mM) triætylamin og 1,849 g (11,35 mM) ætyldiklorfosfat udførtes reaktionen ved -40°C til -35°C og reaktionsblandingen behandledes på samme måde som i referenceeksempel 1. Der vandtes 2,159 g (95,0%) 30 ætyl-o-fenylenfosfat som en farveløs viskos olie.
NMR (CDC13), θ: 1,42 (3H, t, J=7Hz, C-CH3), 4,23 og 4,40 (2H, hver q, J=7Hz, P-0-CH2), 7,08 (4H, s, ). Der iagttoges også signaler for spormængder æter og triætylamin.
R^ i TLC: 0,36 (under samme betingelser som i referen-35 ceeksempel 1).
Referenceeksempel 3 40
DK 163925 B
0,993 g (0,92 mM) pyrokatekol opløstes i 50 ml æter og under anvendelse af 1,825 g (18,04 mM) triætylamin og ^ 1,723 (9,02 mM) n-butyldiklorfosfat udførtes reaktionen ved -5°C til 0°C hvorpå reaktionsblandingen behandledes på samme måde som i referenceeksempel 1. Der vandtes 1,914 g (93,0%) n-butyl-o-fenylenfosfat som en farveløs viskos olie.
NMR (CDC13), «: 0,7^2,0 (7H, m, C-CH2CH2CH3), 4,13 10 og 4,28 (2H, hver t, J=6,5Hz, P-0-CH2), 7,10 (4H, s, ¢( ).
Der iagttoges også signaler for spormængder æter og triætylamin.
R^ i TLC: 0,45 (under samme betingelser som i referenceeksempel 1).
15
Referenceeksempel 4 0,856 g (7,77 mM) pyrokatekol opløstes i 32 ml æter og under anvendelse af 1,573 g (15,54 mM) triætylamin og 1,484 g (7,77 mM) n-propyldiklorfosfat udførtes reaktionen 2 0 ved -30°C til -25°C og reaktionsblandingen behandledes på samme måde som i referenceeksempel 1. Der vandtes 1,695 g (95,6%) n-propyl-o-fenylenfosfat som en viskos olie (svagt uklar).
NMR (CDC13), δ: 0,97 (3H, t, J=7Hz, C-CH3), 1,77 (2H, q, J=7x7,5Hz, 0-C-CH2), 4,15 og 4,29 (2H, hver q, J=7,5Hz, ^ P-0-CH2), 7,08 (4H, s, ). Der iagttoges også signaler for spormængder æter og triætylamin.
R^ i TLC: 0,41 (under samme betingelser som i referenceeksempel 1).
30
Referenceeksempel 5 2,211 g (21,86 mM) triætylamin sattes til en opløsning af 1,989 g (10,93 mM) ætyl-3,4-dihydroxybenzoat i 30 ml æter. Blandingen afkøledes til -30°C til -20°C og der tilsattes 35 dråbevis under omrøring i løbet af 10 minutter en opløsning af 1,627 g (10,93 mM) metyldiklorfosfat i 10 ml æter. Reaktionsblandingen omrørtes ved samme temperatur i 5 minutter hvorpå badet fjernedes og temperaturen fik lov til at stige til 20°C.
41
DK 163925 B
Filtrering og vask udførtes som beskrevet i referenceeksempel 1 og filtratet og vaskevæskerne koncentreredes ved stuetemperatur (20-25°C) under nedsat tryk. Der vandtes 2,387 g (84,6%) 5-ætoxykarbonyl-2-metoxy-2-oxo-l,3,2-benzodioxafosfol som en 5 viskos olie.
NMR (CH2C12), δ: 1,26 (3H, t, J=7Hz, C-CH3), 3,84 og 4,05 (3H, hver s, P-0-CH3), 4,34 (2H, q, J=7Hz, C-CH2), 7,0~ 8,0 (3H, m, .XX ). Der iagttoges også signaler for CH2C12 og spormængderEter.
10 Rf i TLC: 0,38 (under samme betingelser som i referen ceeksempel 1).
Referenceeksempel 6 ,_ 1,686 g (13,58 mM) 3,4-dihydroxytoluen opløstes i 40 ml æter og under anvendelse 2,748 g triætylamin og 2,022 g metyldiklorfosfat behandledes reaktionsblandingen på samme måde som i referenceeksempel 5. Der vandtes 2,400 g (88,4%) 2-metoxy-5-metyl-2-oxo-l,3,2-benzodioxafosfol som en viskos olie.
20 NMR (CH2C12), 6: 2,32 (3H, s, C-CH3), 3,78 og 3,99 (3H, hver s, P-O-CH^), 6,8-7,1 (3H, m, Der iagttoges også signaler for CH2C12 og spormængder æter.
i TLC: 0,31 (under samme betingelser som i referen-ceeksempel 1.
Referenceeksempel 7 1,747 g (10,91 mM) 2,3-dihydroxynaftalen opløstes i 40 ml æter og under anvendelse af 2,208 g triætylamin og O Π e 1,625 g metyldiklorfosfat fulgtes fremgangsmaden i referenceeksempel 5 til frembringelse af 2,20 g (85,4%) 2-metoxy-2-oxo-nafto[2,3-d]-l,3,2-dioxafosfol som et hvidt pulver.
NMR (CH2C12), 6: 3,82 og 4,03 (3H, hver s, P-OCH3), 7,1-7,9 (6H, m, ).
35 COv v R^ i TLC: 0,30 (under samme betingelser som i referenceeksempel 1).
Referenceeksempel 8 42
DK 163925 B
Til 1,180 g (10,72 mM) pyrokatekol sattes der 11 ml metylenklorid og 1,596 g metyldiklorfosfat, blandingen omrør-5 tes ved stuetemperatur (20-25°C) i 20 minutter og afkøledes derpå til -30°C. Så tilsattes der dråbevis under omrøring ved -30°C til -20°C i løbet af 7 minutter 2,169 g triætylamin. Dråbetragten vaskedes med 1 ml metylenklorid og vaskevæskerne sattes til blandingen. Reaktionsblandingen omrørtes ved samme 1 q temperatur i 15 minutter og efter at temperaturen var steget til 10°C filtreredes den for at fjerne bundfaldet af triætyl-amin-hydroklorid, der vaskedes med metylenklorid. Filtratet og vaskevæskerne analyseredes ved NMR-spektroskopi, hvorved det viste sig at udbyttet af metyl-o-fenylenfosfat som var til 15 stede i filtratet og vaskevæskerne var 89%.
NMR (CH?C19),6 : 3,81 og 4,02 (3H, hver s, P-OCH-J, Z z O O e ^ 7,16 (4H, s, )· Signaler på grund af tilstedevæ- UJU/ relse af CH0C10 og triætylamin-hydroklorid såvel som et svagt 20 Δ Δ signal (multiplet) ved 6,2-7,6 ppm på grund af . Udbyttet af det ønskede produkt beregnedes på basis af forholdet (89%) mellem signalet (7,16 ppm) for i det ønskede produkt og signalet i området 6,2-7,6 ppm.
25
Referenceeksempel 9
Til 0,710 g (6,45 mM) pyrokatekol sattes der 7 ml metylenklorid. Derefter tilsattes der 0,960 g metyldiklorfosfat og 1 ml metylenklorid. Blandingen afkøledes til -15°C til -30 -10°C under omrøring og der tilsattes dråbevis 2,390 g tri- n-butylamin i løbet af 8 minutter. Dråbetragten vaskedes med 3 ml metylenklorid og vaskevæskerne sattes til reaktionsblandingen. Blandingen omrørtes ved samme temperatur i 5 minutter og temperaturen fik derefter lov til at stige til 10°C. Analy-35 se af den flydende reaktionsblanding ved NMR-spektroskopi viste at udbyttet af metylen-o-fenylenfosfat var 89%.
NMR (CH2C12), δ: 3,81 og 4,02 (3H, hver s, P-0CH3), 43
DK 163925 B
7,14 (4H, s, )· Signaler på grund af tilstede- UAc/ værelse af CH2C12 og tributylamin-hydroklorid såvel som et 5 svagt signal (multiplet) ved 6,2-7,6 ppm på grund af .
Udbyttet af det ønskede produkt bestemtes på samme måde som i referenceeksempel 8.
Referenceeksempel 10 10 ~~
Fremgangsmåden i referenceeksempel 9 fulgtes med di-n-butylamin eller pyridin i stedet for tri-n-butylamin; udbyttet af metyl-o-fenylenfosfat i den flydende reaktionsblanding var henholdsvis 71% og 91%, bestemt på samme måde som i referenceeksempel 9.
Referenceeksempel 11
Til 1,418 g pyrokatekol sattes der 1,917 g metyldiklor-fosfat og 11 ml acetonitril. Blandingen afkøledes til -25°C 20 og der tilsattes dråbevis 2,605 g triætylamin ved -25°C til -20°C under omrøring. Dråbetragten vaskedes med 1 ml acetonitril og vaskevæskerne sattes til blandingen. Efter omrøring ved samme temperatur i 10 minutter fik temperaturen lov til at stige til 10°C hvorpå reaktionsblandingen filtreredes. Filtre-25 ringsresten vaskedes med først 5 ml og derpå 3 ml acetonitril. Filtratet og vaskevæskerne koncentreredes under nedsat tryk på et vandbad ved 15-20°C og gav 3,102 g metyl-o-fenylenfosfat som en svagt uklar olie.
NMR (CH2C12), 5: 3,81 og 4,01 (3H, hver s, P-OCH3), 20 7,12 (4H, s, ^ ). Der iagttoges også signaler for urenhederne CH2C12 og triætylamin-hydroklorid (ca. 0,25 mol pr. mol ønsket produkt).
35
Referenceeksempel 12
Til 0,963 g pyrokatekol sattes der 7 ml metylenklorid 44
DK 163925 B
og 1,30 ml metyldiklorfosfat. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur (20-25°C) i 10 minutter og derefter tilsattes der dråbevis under afkøling til -20 til -15°C 1,86 g triætylamin. Dråbetragten vaskedes med 1 ml metylenklorid og vaskevæskerne 5 sattes til blandingen. Den resulterende blanding omrørtes ved samme temperatur i 5 minutter og gav en reaktionsblanding indeholdende metyl-o-fenylenfosfat og triætylamin-hydroklorid.
Referenceeksempel 13 10
Til en opløsning af 3,11 g fenylfosfonsyrediklorid i 10 ml æter sattes der 1,76 g pyrokatekol og 20 ml æter. Den resulterende opløsning afkøledes til -25 til -28°C og der tilsattes dråbevis under omrøring i løbet af 8 minutter en opløste· ning af 3,23 g triætylamin i 10 ml æter. Derefter fik reaktionsblandingen lov til at vende tilbage til stuetemperatur (20-25°C) og bundfaldet frafiltreredes under nitrogenatmosfære og vaskedes med 30 ml æter. Filtratet og vaskevæskerne forenedes og æteren afdestilleredes under nedsat tryk hvorved der 2Q vandtes 3,46 g (94,4%) 2-fenyl-2-oxo-l,3,2-benzodioxafosfol som en farveløs olie. Ved henståen i køleskab natten over krystalliserede den.
NMR (CDC13), δ: 7,11 (4H, s, ), 7,2~8,1 (5H, m, <0· Der iagttoges også signaler for en spormængde æter.
__ R- i TLC: 0,35 (under samme betingelser som i referenda i ceeksempel 1.
Referenceeksempel 14
En opløsning af 1,75 g 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovale-^ ramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-di-tri-n-butyl-aminsalt og 0,35 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol i 20 ml metylenklorid afkøledes til -25°C, der sattes 0,74 g metyl-o-fenylenfosfat dertil og blandingen omrørtes ved -25°C til -20°C i 2 timer. Til reaktionsblandingen sattes der 15 ml te-trahydrofuran og 15 ml vand hvorefter der foretoges omrøring og faseadskillelse. Det vandige lag ekstraheredes med en blanding af 5 ml tetrahydrofuran og 10 ml metylenklorid. De organiske lag og ekstrakter forenedes, vaskedes med 20 ml vand og tørredes over vand- 45
DK 163925 B
frit magniumsulfat. Opløsningsmidlerne afdestilleredes under nedsat tryk og remanensen opløstes i en ringe mængde acetone hvorpå opløsningen sattes til 100 ml æter. Det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med æter og tørre-5 des i vakuum og gav 1,14 g (94,7%) 76-(D-5-karboxy-5-ftalimi-dovaleramido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cephem- 4-karboxylsyre.
IR (KBr) cm"1: 3340, 2950, 1775, 1715, 1534, 1394.
NMR (DMSO-dg), δ: 1,40~2,40 (6H, m, -(CH2)3~), 3,62 10 (2H, bred, 2-CH2), 3,94 (3H, s, N-CH3), 4,30 (2H, ABg, J=15Hz, 3-CH2), 4,73 (IH, t, J=8Hz, >CH-), 5,01 (IH, d, J=5Hz, 6-H), 5,62 (IH, q, J=5 og 8Hz, 7-H), 7,91 (4H, s, n ), 8,77 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).
Referenceeksempel 15 2q En opløsning af 3,52 g 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidova- leramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-di-triætyl-aminsalt og 1,00 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol i 25 ml metylenklorid afkøledes til -20°C og der tilsattes 0,25 g tri-ætylamin under omrøring. Til denne opløsning sattes hele den 2^ i referenceeksempel 12 fremstillede reaktionsblanding dråbevis under omrøring ved -20°C til -15°C. Dråbetragten vaskedes med 6 ml metylenklorid og vaskevæskerne sattes til reaktionsblandingen. Blandingen omrørtes ved samme temperatur i 20 minutter og derefter ved -5°C til 0°C i 60 minutter. Efter tilsæt-ning af 10 ml vand til reaktionsblandingen afdestilleredes opløsningsmidlet under nedsat tryk og der sattes en ny portion på 30 ml metylenklorid og 15 ml tetrahydrofuran til remanensen. Efter faseadskillelse vaskedes det organiske lag med IN saltsyre og derpå med en mættet vandig opløsning af natri-3j. umklorid hvorpå der tørredes over magniumsulfat. Opløsningsmidlerne afdestilleredes under nedsat tryk, remanensen opløstes i en ringe mængde acetone, opløsningen udhældtes i æter og det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering, vaske- 46
DK 163925 B
des med æter og tørredes i vakuum til 2,82 g (93,8%) af samme produkt som vundet i referenceeksempel 14. IR- og NMR-spektrum for dette produkt bekræftede dets identitet med den i referenceeksempel 14 vundne substans.
5 10 15 20 25 30 35 47
DK 163925 B
Eksempler
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses mere udførligt ved nogle eksempler.
^ Ved de foranstående referencerenceeksempler og de efter følgende eksempler udførtes eluering under søjlekromatografe-ring under iagttagelse af TLC (tyndlagskromatografi). I TLC anvendtes der "Merck" ® forovertrukket TLG-plade 6OF254 og en ultraviolet (UV) lampe til opdagelse.
•jq Til silikagelkromatografi brugtes der silikagel 60 til søjlekromatografi, fremstillet af E. Merck i Tyskland. Harpiksen "Amberlite"® XAD-2 er et produkt fremstillet af Rohm & Haas Co. i USA. Alle temperaturer er ukorrigerede og udtrykket stuetemperatur betyder 20-25°C. Alle procentangivelserne 15 er på vægtbasis undtagen i tilfælde af opløsningsmidler, hvor alle procenterne er på rumfangsbasis. NMR-spektrene måltes under anvendelse af et "Varian" model EM 390 (90 MHz) eller Hitachi Perkin-Elmer R-20 (60MHz) spektrcmeter med tetrametylsilan eller natrium-2,2-dimetyl-2-silapentan-5-sulfonat som intern 2Q eller ekstern reference, og alle ΰ-værdier er i ppm. Symbolet s betyder singlet, d dublet, q kvartet, ABq kvartet af typen AB, t triplet, dd dobbelt dublet, m multiplet, br bred og J en koblingskonstant. Infrarøde (IR) spektre aflæstes på et Hitachi EPI-S2-spektrometer. Nogle forkortelser i reference-25 eksemplerne og eksemplerne har følgende betydninger: Hz herz; NMR nukleærmagnetisk resonans; DMSO dimetylsulfoxyd; D20 tungt vand; THF tetrahydrofuran; TLC tyndlagskromatografi.
Eksempel 1 30
Til 0,70 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol sattes der 30 ml metylenklorid og 0,61 g triætylamin, og ved stuetemperatur tilsattes der 1,14 g o-fenylenfosforkloridat. Opløsningen afkøledes til -60°C og der tilsattes på en gang en opløsning af 2,12 g 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxy-35 metyl-3-cephem-4-karboxylsyre-di-triætylaminsalt i 10 ml metylenklorid. Blandingen varmedes en gang op til 15°C og afkøledes derpå og der tilsattes 20 ml THF og 20 ml vand. Efter fasead- 48
DK 163925 B
skillelse ekstraheredes det vandige lag med 5 ml THF og 10 ml metylenklorid. Det organiske lag og ekstrakten forenedes, tørredes med vandfrit magniumsulfat, koncentreredes til ca.
10 ml under nedsat tryk og sattes til 100 ml æter. Bundfaldet 5 opsamledes ved filtrering, vaskedes med æter og tørredes i vakuum og gav 1,33 g (73,7%) 73-(D-5-karboxy-5-ftalimidovalera-mido)-3-(1-mety1-lH-tetrazol-5-yl)-tiomety1-3-cephem-4-karboxy1-syre.
IR (KBr) cm_1; 3340, 2950, 1775, 1715, 1534, 1394 10 NMR (DMSO-dg); 6 1,40~2,40 (6H, m, -(CH^-), 3,62 (2H, bred, 2-CH2) 3,94 (3H, s, >N-CH3), 4,30(2H, ABq, J=15Hz, 3-CH2), 4,73 (IH, t, J=8Hz, >CH-), 5,01 (IH, d, J=5Hz, 6-H), 5,62 (IH, q, J=5 & 8Hz, 7-H) , 7,91 (4 H, s, ), 8,77 (IH,
15 d, J=8Hz, -C0NH-) O
Eksempel 2
Til 1,04 g l-(2-dimetylaminoætyl)-5-merkapto-lH-tetrazol sattes der 60 ml metylenklorid og 0,61 g triætylamin 20 hvorpå der ved stuetemperatur tilsattes 1,14 g o-fenylenfosfor- kloridat. Blandingen afkøledes til -60°C og der tilsattes i en portion en opløsning af 2,12 g 73-(D-5-karboxy-5-ftalimido- valeramido)-3-hydroxymety1-3-cephem-4-karboxylsyre-ditriætyl- aminsalt i 10 ml metylenklorid. Blandingen opvarmedes til 25 o 15 C og bundfaldet opsameldes ved filtrering og vaskedes med metylenklorid. Det faste stof suspenderedes i 30 ml metylenklorid og der tilsattes 0,71 g triætylamin under isafkøling. Suspensionen omrørtes i 30 minutter og uopløseligt stof fra- filtreredes. Derefter tilsattes der dråbevis til filtratet 30 Q o ved en temperatur pa 0 C eller derunder 10 ml IN ætanolisk saltsyre og 20 ml æter. Bundfaldet opsamledes ved·filtrering, vaskedes med metylenklorid og tørredes i vakuum til 1,51 g (72,4%) 73-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-[1-(2-dimetylaminoætyl) -lH-tetrazol-5-yl]-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre-35 hydroklorid.
49
DK 163925 B
IR (KBr) cm-1; 1775, 1715, 1640 NMR (DMSO-d6); 61,30-2,40 (6H, m, -(CH2)3-), 2,83 (6H,s,
PH
N<p„3 ), 3,5"3,8 (4 H, m, 2-CH~&-CH0NO , 4,30 (2H, bred, 5 3-CH'2), 4,5~4,9 (3H, m, -CH< & =N>^CH2-), 5,03 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,60 (IH, q, J=5 og 8 Hz, C?-H), 7,90 (4H, s, ) » 8 / 77 (IH, d, 8Hz, -CONH-) 1 q Eksempel 3
Til en blanding af 2,12 g 73-(D-5-karboxy-5-ftalimido-valeramido)-3-hydroxymety1-3-cephem-4-karboxylsyre-ditriæty1-aminsalt og 0,52 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol sattes der 30 ml metylenklorid og 0,61 g triætylamin, og den resulterende
^ 8 Q
opløsning afkøledes til -15 C. Til denne opløsning sattes der 1,67 g metyl-o-fenylenfosfat og reaktionen fik lov til at skride frem ved -15°C til -10°C i 30 minutter. Til reaktionsblandingen sattes der 20 ml THF og 20 ml vand og hele blan-dingen reguleredes til pH 2 med 6N saltsyre. Efter faseadskillelse ekstraheredes det vandige lag med 5 ml THF og 10 ml metylenklorid. Det organiske lag og ekstrakten forenedes og tørredes over vandfrit magniumsulfat.
Dette produkt behandledes yderligere som beskrivet i eksempel 1 og gav 1,64 g (90,9%) af det ønskede produkt. IR- 2.0 og NMR-spektrum for dette produkt var identiske med spektrene for den i eksempel 1 vundne forbindelse.
Eksempel 4 30
Til en opløsning af 1,71 g af o-fenylenfosforkloridat i 15 ml metylenklorid sattes der 0,91 g triætylamin. Derefter tilsattes der ved stuetemperatur 0,29 g metanol og reaktionen fik lov til at forløbe ved stuetemperatur i 10 minutter. Ved anvendelse af den således vundne opløsning af metyl-o-fenylen-
3 R
fosfatopløsning i stedet for 1,67 g metyl-o-fenylenfosfat udførtes reaktionen og efterbehandlingen på samme måde som i eksempel 3 og der vandtes 1,62 (89,8%) af det ønskede produkt.
50
DK 163925 B
Dette produkts IR-spektrum var identisk med det for den i eksempel 1 vundne forbindelse.
Eksempel 5 5
En opløsning af 1,75 g 7$-(D-5-karboxyl-5-ftalimido-valer amido) -3 -hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditri-n-butylaminsalt og 0,35 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol i 20 ml metylenklorid afkøledes til -20°C. Til denne opløsning 10 sattes der 0,74 metyl-o-fenylenfosfat og reaktionen fik lov til at forløbe ved -25°C til -20°C i 2 timer. Til reaktionsblandingen sattes der 15 ml THF og 15 ml vand og hele blandingen omrørtes grundigt og fik lov til at henstå ved faseadskillelse. Det vandige lag ekstraheredes med 5 ml THF og 15 10 ml - Det organiske lag og ekstrakten forenedes, vaskedes med 20 ml vand og tørredes over vandfrit magniumsulfat. Derefter afdestilleredes afløsningsmidlet under nedsat tryk og remanensen opløstes i en ringe mængde acetone og sattes til 100 ml æter. Bundfaldet opsamledes ved filtrering, 20 'vaskedes med æter og tørredes i vakuum og gav 1,14 g (94,7%) af det ønskede produkt. Dette produkts IR-spektrum var identisk med IR-spektret for den i eksempel 1 vundne forbindelse.
Eksempel 6 25
Til 0,52 g l-(2-dimetylammoætyl)-5-merkapto-lH-tetra-zol sattes der 40 ml metylenklorid og 0,40 g triætylamin, efterfulgt af 1,41 g 7B-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditriætylaminsalt. Til blandingen sattes der 1,12 g metyl-o-fenylenfosfat og reak-30 n tionen fik lov til at forløbe ved 20-25 C i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen afkøledes og der tilsattes 5 ml lN æterisk saltsyre dråbevis ved 0°C eller derunder. Bundfaldet opsamledes ved filtrering og vaskedes med metylenklorid. Det faste stof suspenderedes i 20 ml metylenklorid og der tilsattes 0,47 g triætylamin under isafkøling. Blandingen omrørtes i 30 minutter det uopløselige stof frafiltreredes. Derefter sattes der ved 0°C eller derunder 6,7 ml IN alkoholisk salt- 51
DK 163925 B
syre og 10 ml æter dråbevis til filtratet. Bundfaldet opsamledes ved filtrering, vaskedes med metylenklorid og tørredes i vakuum til 1,00 g (71,9%) af det ønskede produkt. Denne forbindelses IR- og NMR-spektrum var identisk med spektrene 5 for den-i eksempel 2 vundne forbindelse.
Eksempel 7 I 10 ml metylenklorid opløstes der 0,76 g o-fenylen-fosforkloridat efterfulgt af tilsætning af 0,40 g triætylamin. Derefter tilsattes der portionsvis ved stuetemperatur 0,56 g p-nitrofenyl og reaktionen fik lov til at forløbe ved stuetemperatur i 10 minutter. Reaktionsblandingen sattes til en til -20°C afkølet opløsning af 1,41 g 76-(D-5-karboxy-5-ftalimido-1 ej valeramido) -3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditriætyl-aminsalt, 0,35 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol og 0,20 g triætylamin i 20 ml metylenklorid, reaktionen fik lov til at forløbeved -20+2°C i 20 minutter. Reaktionsblandingen behandledes yderligere på samme måde som i eksempel 3 og gav 0,911 g 20 (75,7%) af det ønskede produkt. Dette produkts IR-spektrum var identisk med det for den i eksempel 1 vundne forbindelse.
Eksempel 8 0,74 g 2,2,2-triklor-l,3,2-benzodioxafosfol opløstes 25 i 10 ml metylenklorid og derefter tilsattes der 0,30 g triætylamin. Så tilsattes der ved stuetemperatur 0,10 g metanol og reaktionen fik lov til at forløbe ved stuetemperatur i 10 minutter. Reaktionsblandingen isafkøledes og der tilsattes 0,20 g triætylamin, 0,17 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol og 0,71 g 30 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem- 4-karboxylsyre-ditriætylaminsalt i nævnte rækkefølge. Reaktionen fik lov at forløbe under isafkøling i 30 minutter. Reaktionsblandingen behandledes på den i eksempel 3 beskrevne måde og gav 0,404 g (66,8%) af det ønskede produkt. Produktets IR-35 spektrum var identisk med IR-spektret for den i eksempel 1 vundne forbindelse.
52
DK 163925 B
Eksempel 9 I 10 ml metylenklorid opløstes 0,74 g 2,2,2-triklor-l,3,2-benzodixafosfol efterfulgt af tilsætning 0,4 g triætylamin. Derefter tilsattes der portionsvis ved stuetemperatur 0,51 g p-5 klorfenol og 0,2 g triætylamin, 0,17 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol og 0,71 g 7β-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)- 3- hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditriætylaminsalt i nævnte rækkefølge. Reaktionen fik lov at forløbe ved stuetem-peratur i 40 minutter. Reaktionsblandingen behandledes yderligere på samme måde som beskrevet i eksempel 3 og gav 0,436 g (72,0%) af det ønskede produkt. Produktets IR-spektrum var identisk med IR-spektret for den i eksempel 1 vundne forbindelse.
15
Eksempel 10 1 2 10 ml metylenklorid opløstes der 1,13 g bis-(o-fe-nylendioxo)-klorfosfor og under isafkøling tilsattes der 0,2 g triætylamin, 0,17 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol og 0,71 g 2 0 7 B-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxymety1-3-cephem- 4- karboxylsyre-ditriætylaminsalt i nævnte rækkefølge. Reaktionen fik lov at forløbe under isafkøling i 30 minutter. Reaktionsblandingen behandledes yderligere på samme måde som beskrevet i eksempel 3 og gav 0,43 g af det ønskede produkt.
^ Dette produkts IR-spektrum var identisk med IR-spektret for den i eksempel 1 vundne forbindelse.
Eksempel 11 30 I 5 ml metylenklorid opløstes der 0,71 g 76-(D-5-karboxy- 5- ftalimidovaleramido)-3-hydroxymety1-3-cephem-4-karboxylsyre-ditriætylaminsalt og 0,17 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol.
Til denne opløsning sattes der 0,2 g triætylamin og 0,51 g metyl-o-fenylenfosfit og reaktionen fik lov at forløbe ved 35 stuetemperatur i 22 timer. Reaktionsblandingen behandledes videre på samme måde som beskrevet i eksempel 3 og gav 0,41 g (67,7%) af det ønskede produkt. Produktets IR- og NMR-spektre 53
DK 163925 B
var identiske med spektrene for forbindelsen ifølge eksempel 1.
Eksempel 12 5
En opløsning af 874 mg 76-(D-5-karboxy-5-ftalimido-valeramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditri-n-butylaminsalt og 251 mg 2-merkaptobenzotiazol i 10 ml metylenklorid afkøledes til -10°C og der tilsattes 400 mg 1q ætyl-o-fenylenfosfat. Blandingen omrørtes ved -10°C til -5°C
i 2 timer. Til reaktionsblandingen sattes der 8 ml THF og 8 ml vand og hele blandingen omrørtes og fik lov til at henstå til faseadskillelse. Det vandige lag ekstraheredes med 5 ml metylenklorid og det organiske lag og ekstrakten forenedes hvorpå der tilsattes 10 ml vand. Efter faseadskillelse tørredes det i o organiske lag over vandfrit magniumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes derpå under nedsat tryk og remanensen opløstes i et ringe rumfang af en blanding af acetonitril, vand og myresyre 20:2:0,1, hvorpå den underkastedes søjlekromato-2Q grafi på silikagel. De fraktioner (Rf ca. 0,43) som indeholdt det ønskede produkt opsamledes og koncentreredes under nedsat tryk. Til den olieagtige remanens sattes der æter og det resulterende pulver opsamledes ved filtrering, vaskedes med æter og tørredes og gav 555 mg (85,0%) 76-(D-5-karboxy-5-ftalimido-2^ valeramido)-3-[(benzotiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboxyl- syre.
IR (KBr) cm"1: 3320, 1775, 1715 NMR (DMSO-d6): δ 1,30-2,40 (6H, m, -CH2CH2CH2-), 3,62 (2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 4,38 (2H, ABq, J=14 Hz, 3-CH2), 30 4,73 (IH, t, J=7Hz,^CH-), 5,04 (1 H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,63 (IH, q, J=5&8Hz, C?-H) 7,86 ('4H, s, ), 8,80 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-) 35 Eksempel 13
En opløsning af 874 mg 7B-(D-5-karboxy-5-ftalimido-valeramido)-3-hydrometyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditri-n- 54
DK 163925 B
butylaminsalt og 198 mg 5-merkapto-2-metyl-l,3,4-tiadiazol i 10 ml metylenklorid afkøledes til -20°C til -15°C. Til denne opløsning sattes der 375 mg metyl-o-fenylenfosfat og blandingen omrørtes under isafkøling i 1,5 time. Reaktions-5 blandingen behandledes yderligere på samme måde som beskrevet 1 eksempel 12 og gav 502 mg (81,3%) 73-(D-5-karboxy-5-ftalimi-valeramido)-3-[(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboxylsyre.
IR (KBr) cm-1: 3300, 1775, 1715 10 NMR (DMSO - dg): 6 1,30~2,40 (6H, m, -CH2CH2CH2-), 2,71 (3H, S, -CH3), 3,62 (2H, ABq, J=19Hz, 2-CH2), 4,37 (2H, ABq, J=13 Hz, 3-CH2), 4,76 (IH, t, J=7Hz, ^CH-) , 5,06 (IH, d, J=5Hz, Cg-H) , 5,65 (IH, q, J=5 & 8Hz, C?-H), 7,93 (4H, s, ¢(), 15 8,81 (IH, d, J=8Hz, CONH).
Eksempel 14
En opløsning af 477 mg o-fenylenfosforkloridat i 5 ml metylenklorid afkøledes til -20° til -10°C. Til opløsningen sattes der 463 mg tri-n-butylamin og 235 mg fenol og blandin- 20 gen omrørtes ved samme temperatur i 5 minutter til frembringelse af en fenyl-o-fenylenfosfatopløsning.
Desuden sattes der under omrøring og isafkøling 278 mg tri-n-butylamin til en opløsning af 874 mg 73-(D-5-karboxy- 5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-25 ditri-n-butylaminsalt og 312 mg 2-karboxymetyltio-5-merkapto- 1,3,4-tiadiazol i 5 ml metylenklorid. Blandingen afkøledes til -10°C til -5°C og den foran nævnte fenyl-o-fenylenfosfatopløs-ning tilsattes. Hele blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen behandledes videre på den i eksem-30 pel 12 beskrevne måde og der fremkom 501 mg (72,2%) 7S-(D-5-karboxy-5-ftalimido-valeramido)-3-[(2-karboxymetyltio-1,3,4-tia-diazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboxylsyre.
IR (KBr) cm-1: 3300, 1775, 1713 NMR (DMSO-dg): 61,30^2,40 (6H, m, -CH2CH2CH2-), 3,59 (2H,bred, 35 2-CH2), 4,13 (2H, S, -SCH2COO-), 4,33 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2), 4,72 (IH, t, J=6Hz, $CH), 5,04 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,40^5,80 (IH, bred, C?-H), 7,90 (4H, s, (QQ , 8,78 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).
DK 163925B
55
Eksempel 15
Til en blanding af 874 mg 7B-(D-5-karboxy-5-ftalimido- valeramido)-3-hydroxymety1-3-cephem-4-karboxylsyre-ditri-n- butylaminsalt og 312 mg l-karboxymetyl-5-merkapto-lH-tetrazol 5 sattes der 10 ml metylenklorid og 278 mg tri-n-butylamin under isafkøling. Blandingen omrørtes i 10 minutter hvorefter der tilsattes 372 mg metyl-o-fenylenfosfat ved -25 til -20°C, og hele·blandingen omrørtes ved samme temperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen behandledes yderligere på den i eksempel 12 beskrevne måde og gav 476 mg (73,7%) 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-[(l-karboxymetyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiomety1]-3-cephem-4-karboxylsyre.
IR (KBr) cm"1: 3300, 1773, 1713 NMR (DMSO-dg) : 6 1,40-2,40 (6H, m, -CH2CH2CH2-) , 3,62 (2H, bred, 2-CH2), 4,33 (2H, ABq, J=14Hz, 3-CH2), 4,71 (IH, t, J-6HZ, -CH-), 4,99 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,28 (2H, s,^NCHjCO-), 5,62 (IH, g, J=5 & 8Hz, C7~H), 7,89 (4H, s, (JX) , 8,77 (lH, d, J=8Hz, -CONH-) 20
Eksempel 16
Under anvendelse af 354 mg 2-ætoxykarbonylmetyltio- 5-merkapto-l,3,4-tiadiazol i stedet for 2-merkaptobenzotia-zol gentoges fremgangsmåden i eksempel 12 hvorved der fremkom 600 mg (83,2%) 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-[(2-ætoxykarbonylmetyltio-1,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiomety1]-3-cephem- 4-karboxylsyre.
IR (KBr) cm-1: 3320, 1775, 1715 NMR (DMSO-d,): S 1,00-2,40 (9H, m,-CH0&-CH~CH~CH--), 2,9-4,5 30 o o z z z (8H, m, 2-CH2, 3-CH2, -S-CH2CO-, C02CH2), 4,75 (IH, t, J=6, ^CH-), 5,06 (IH, d, J=5Hz, Cg-H) , 5,40-v5,90 (IH, bred, C?-H), 7,90 (4H, s,(JX ), 8,60-9,10 (IH, bred, -CONH-) .
35 Eksempel 17 874 mg 76-[D-5-karboxy-5-(benzamido)-valeramido]-3- 56
DK 163925 B
hydroxymety1-3-cephem-4-karboxyIsyre-ditri-n-butylaminsalt opløstes i 10 ml metylenklorid og under afkøling til -50 til -40°C tilsattes der 198 mg pyridin og en opløsning af 372 mg metyl-o-fenylenfosfat i 3 ml metylenklorid i nævnte 5 rækkefølge. Derefter omrørtes blandingen ved -10 til 0°C i 2 timer. Til reaktionsblandingen sattes der 15 ml vand og blandingen reguleredes til pH 7,0 og fik lov til at henstå til faseadskillelse. Det vandige lag vaskedes med 2 x 5 ml metylenklorid, reguleredes til pH 6,0 og koncentreredes under 10 nedsat tryk. Remanensen underkastedes søjlekromatografi på "Amterlite" ® XAD-2 (100 ml AXD-2 med maskevidde 100-200 mesh, søjlehøjde 32 cm), idet eluering udførtes med vand og vand/ metanol 10:2. Fraktionerne kontrolleredes ved TLC (fremkalderopløsningsmiddel: acetonitril/vand/99%s myresyre 15:5:0,25) 15 og fraktionerne som indeholdt det ønskede produkt (R^ ca.
0,24) forenedes og koncentreredes til 410 mg (73,1%) N-[76-[D-5-(benz amido)-adipinamido]-3-cephem-3-ylmety1]-pyridinium- 4-karboxylsyre-mononatriumsalt.
IR (KBr) cm”1: 3360, 3250, 1765, 1645, 1630, 1605 20 NMR (D20): δ 1,50~2,60 (6H, m,-(CH2)3~), 3,14 (2H, ABq, J-19HZ, 2-CH2), 4,36 (lH, m, >CH-), 5,05 (IH, d, J=5Hz,
Cg-H), 5,32 (2H, ABq, J=15Hz, 3-CH2), 5,60 (IH, d, J=5Hz, C7-H) , 7,0^9,0 (10H, m, -N^ & Q~) 25 Eksempel 18
Til en opløsning af 286 mg o-fenylenfosforkloridat i 3 ml metylenklorid sattes der 174 mg 5-merkapto-l-metyl-ΙΗ-tetrazol og blandingen afkøledes til -20 til -10°C. Der 2Q tilsattes en opløsning af 152 mg triætylamin i 1 ml metylenklorid under omrøring hvorpå blandingen henstod ved 20-25°C. Blandingen udhældtes derpå i en opløsning af 710 mg 78-[D-5-karboxy-5-(benzyloxykarbonylamino)-valeramido]-3-hydroxymetyl- 3-cephem-4-karboxylsyre-ditriætylaminsalt i 7 ml metylenklorid 35 under afkøling til -30 til -20°C og omrøring. Hele blandingen omrørtes ved samme temperatur i 5 minutter og der tilsattes 15 ml 2N HC1 og 10 ml tetrahydrofuran. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med 2 x 5 ml mættet vandigt natriumklorid, 57
DK 163925 B
tørredes over vandfrit magniumsulfat, koncentreredes under nedsat tryk og sattes til æter. Det pulverformige bundfald opsamledes ved filtrering, opløstes i acetonitril-vand og underkastedes søjlekromatografi på silikagel (20 g silikagel, 5 søjlehøjde 24 cm), idet elueringen udførtes med acetonitril/ vand/myresyre 20:2:0,1. Fraktionerne kontrolleredes ved TLC (fremkalderopløsningsmiddel samme som ovennævnte eluerings-middel), og de fraktioner (R^ ca. 0,24) som indeholdt det ønskede produkt opsamledes og koncentreredes hvorpå der til-10 sattes æter. Det resulterende pulver opsamledes ved filtrering og tørredes og gav 370 mg (61,1%) 7B-[D-5-karboxy-5-(benzyloxykarbonylanu.no)-valeramido]-3-[(1-metyl-lH-tetrazol-5 —y1)-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre.
IR )KBr) cm_1: 3300, 1775, 1715 15 NMR (DMSO-dg): δ 1,30^1,90 (4h, m, CH2x2), 2,00-2,30 (2H, m, CH2), 3,67 (2H, bred, 2-CH2), 3,93 (3H, s, N-CH3), 4,30 (2H bred, 3-CH2), 4,80^5,20 (4H, m, -CH20-, >CH- & Cg -H), 5,63 (IH, q, J=5&8Hz, C7~H) , 7,10^7,60 (m, 6H,^- & -OCONH-) , 8,78 20 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).
Eksempel 19
Under anvendelse af 1,81 g 7B-[D-5-(p-t-butylbenzamido)-2s 5-karboxyvalerylamido]-3-hy.roxymetyl-3-cephem-4- Karboxylsyre- ditri-n-butylaminsalt i stedet for 1,75 g 7B-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxymety1-3-cephem-4-karboxylsyre-ditri-n-butylaminsalt gentoges ved fremgangsmåden ifølge eksempel 5 til frembringelse af 1,18 g (93,4%) 7-[D-5-(p-t-butyl-benzamido)-5-karboxyvalerylamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre.
IR (KBr) cm"1: 1776, 1727, 1640 NMR (dg-DMSO): 6 1.28 (9H, s, CH3x3), 1,70&2,21 (6H, CH2x3), 3,54&3,77 (2H, ABq, J=l8Hz, 2-CH2), 3,91 (3H, S,>i-CH3), 35 4,20&4,37 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2), 4,39 (lH, >CH-), 5,02 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,64 (lH, q, J=5&8Hz, C?-H), 7,43&7,81 (4H,-0-), 8,42 (IH, d, J=8Hz, )-CONH) , 8,79 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).
58
DK 163925 B
Eksempel 20 0,450 g o-fenylenfosforkloridat opløstes i 2 ml metylenklorid og ved 0-5°C tilsattes der i anført rækkefølge en opløsning af 0,437 g tri-n-butylamin i 1 ml metylenklorid og 5 en opløsning af 76,0 mg metanol i 2 ml metylenklorid. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 20 minutter til fremstilling af en opløsning af metyl-o-fenylenfosfat. Denne opløsning sattes til en opløsning af 1,032 g 7B-(D-5-karboxy-5-^ ftalimidovaleramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre- ditri-n-butylaminsalt og 0,267 g 2-merkaptobenzoxazol i 5 ml metylenklorid under afkøling til -20 til -25°C og omrøring hvorpå reaktionen fik lov til at forløbe ved -20 til -10°C i 80 minutter. Til reaktionsblandingen sattes der 15 ml vand og efter faseadskillelse sattes der 15 ml vand til det organiske lag. pH reguleredes til 9,0 med N NaOH og efter faseadskillelse ekstraheredes det organiske lag yderligere med 2x5 ml vand. De forenedes og vaskedes med 5 ml metylenklorid. Det vandige lag reguleredes til pH 2 med 2N HCl og ekstraheredes med en blanding af lige dele metylenklorid og THF. Det organiske lag vaskedes to gange med mættet vandigt natriumklorid og tørredes over vandfrit magniumsulfat. Opløsningsmidlet af-destilleredes derefter og der tilsattes æter. Det resulterende pulver opsamledes ved filtrering og tørredes og gav 588 mg (78,2%) 713-{D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-(benzoxazol-
6 J
2-yl)-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre.
IR (KBr) cm"1: 3310, 2930, 1775, 1715, 1530, 1500.
NMR (dg-DMSO): δ 1,30~2,40 (6H, m, -CH2CH2CH2-), 3,68 (2H, ABq, 2-CH2), 4,23&4,66 (2H, ABq, J=14Hz, 3-CH2), 4,73 (IH, t, J=7Hz, ITCH-), 5,04 (IH, d, J=5Hz, Cc-H), 5,63 (IH, q, J=
6\J O
5&8HZ, C?-H), 7,20^7,77 (4H, m, -SO>' 7,87 (4H, s, ζ£), 8,78 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).
Eksempel 21
Under afkøling til -20 til -10°C under omrøring sattes der en opløsning af 57,0 mg metanol og 365 mg tri-n-butylamin i 6 ml metylenklorid til en opløsning af 376 mg o-fenylenfosfor- 59
DK 163925 B
kloridat i 5 ml metylenklorid, hvorpå blandingen omrørtes ved stuetemperatur i en time for at frembringe en opløsning af metyl-o-fenylenfosfat.
Desuden opløstes 874 mg 76-(D-5-karboxy-5-ftalimido-5 valeramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditri-n- butylaminsalt i 5 ml metylenklorid og der tilsattes en opløsning af 158 mg pyridin i 2 ml metylenklorid ved 5-0°C. Derpå tilsattes under afkøling til -40 til -30°C den ovennævnte opløsning af metyl-o-fenylenfosfat og blandingen omrørtes ved 10 -30 til -10°C i 45 minutter og derpå ved 0-10°C i 30 minut ter. Det pulverformige bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med metylenklorid og tørredes til 465 mg (82,4%) 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-cephem-3-pyridini-ummety1-4-karboxylat.
15 IR (KBr) cm"1: 3375, 3020, 2920, 1772, 1710, 1390.
NMR (D20+NaOD): s 1,30^2,60 (6H, m, -CH2CH2CH2-), 2,90 & 3,55 (2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 5,10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,3245,66 (2H, ABq, J=17Hz, 3-CH2), 5,63 (IH, d, J=5Hz, C7~H), 7,78 (4H, s,ØJ, 8,03-9,06 (5H, m, ).
20
Eksempel 22
Under isafkøling og omrøring sattes en opløsning af 646 mg (2,6-lutidin og 96,8 mg metanol i 7 ml metylenklorid 25 til en opløsning af 528 mg o-fenylenfosforkloridit i 3 ml metylenklorid hvorefter reaktionen fik lov at forløbe i 5 minutter til frembringelse af en opløsning af metyl-o-fenylenfosf at. Til denne opløsning sattes der 376 mg isonikotinamid og blandingen omrørtes i 10 minutter. Derpå tilsattes der 20 923 mg 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxymetyl-
3-cephem-4-karboxylsyre-2,6-lutidinsalt og blandingen omrørtes under isafkøling i 2 timer og ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen fik lov til at henstå ved -20 til -10°C natten over. Til denne reaktionsblanding sattes der 15 ml 35 vand og blandingen reguleredes til pH 7,0 med IN NaOH. Det vandige lag vaskedes med metylenklorid, reguleredes til pH
6,0 og koncentreredes under nedsat tryk. Koncentratet Underbo) kastedes søjlekromatografi på "Amberlite" ^ XAD-2 idet eluering 60
DK 163925 B
udførtes med vand og vand/metanol. De aktive fraktioner opsamledes, koncentreredes og frysetørredes til 560 mg (63,1%) 76 - (D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-cephem-3-(4-karba-moylpyridinium)-metyl-4-karboxylat-natriumsalt.
5 IR (KBr) cm"1: 3350, 1773, 1708, 1613, 1463.
NMR (D20): δ 1,30^2,60 (6H, m, -CH2CH2CH2-) , 2,90&3,55 (2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 5,10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,34&5,68 (2H, ABq, J=14Hz, 3-CH2), 5,60 (IH, d, J=5Hz, C?-H), 7,79 10 (4H, s^Q) ), 8,41&9,14 (4H, dd, -KØ-CO-) ·
Eksempel 23
Under afkøling til -50 til -4o°C og omrøring sattes en opløsning af 0,455 g tri-n-butylamin og 78,8 mg metanol 1 5 i metylenklorid til en opløsning af 0,469 g o-fenylenfosfor-kloridat i 5 ml metylenklorid. Reaktionen fik lov at forløbe ved stuetemperatur i 20 minutter til frembringelse af en opløsning af metyl-o-fenylenfosfat.
Desuden sattes 0,339 g tri-n-butylamin til en suspension af 1,066 g 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxy-metyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditri-n-butylaminsalt og 0,322 g 4,6-dimetyl-2-merkaptopyrimidin-hydroklorid i 5 ml metylenklorid til frembringelse af en opløsning. Derefter tilsattes under afkøling til -30 til -35°C og omrøring den ovennævnte opløsning af metyl-o-fenylenfosfat og reaktionen fik lov til at forløbe ved 0-5°C i 1 time. Til reaktionsblandingen sattes der 15 ml vand og blandingen fik lov at henstå til faseadskillelse. Til det organiske lag sattes der 15 ml vand og 2Q blandingen reguleredes til pH 6,0. Efter faseadskillelse sattes der 20 ml vand til det organiske lag og blandingen reguleredes til pH 9,0 med IN NaOH. Det vandige lag fraskiltes og vaskedes med 2 x 5 ml metylenklorid. Til det vandige lag sattes der 45 ml metylenklorid/tetrahydrofuran 1:1 og blandingen reguleredes til pH 2,0 med 2N HC1. Efter faseadskillelse vaskedes det organiske lag med mættet vandigt natriumklorid og tørredes over vandfrit magniumsulfat. Opløsningsmidlet afde- 61
DK 163925 B
stilleredes derefter og der sattes æter til remanensen. Det pulverformige bundfald opsamledes ved filtrering og tørredes til 0/630 g (82/5%) 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-(4,6-dimetylpyrimidin-2-yl)-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre.
5 IR (KBr) cm"1: 3290/ 2930, 2560, 1773, 1710, 1580, 1530.
NMR (dg-DMSO): δ 1,30^2,40 (6H, m, -CH2CH2CH2-), 2,35 (6H, s, CH3 x 2), 3,55 (2H, 2-CH2), 3,93&4,36 (2H, ABq, J= 14Hz, 2-CH2), 4,78 (IH, t, J=7Hz, -CH), 4,99 (IH, d, J=5Hz,
Cg-H), 5,56 (IH, d, J=5 x 8 Hz, C?-H), 6,93 (IH, s, j>-H) , 7,87 (4H, s,Qfy, 8'22 (1H' d' J=8Hz' -CONH-).
Eksempel 24 15 1) 0,195 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol opløstes i 5 ml metylenklorid og opløsningen afkøledes til -10°C. Derpå tilsattes der en opløsning af 0,268 g o-fenylenfosforkloridat i 5 ml metylenklorid og under afkøling til -20 til -25°C tilsattes der dråbevis en opløsning af 1,170 g difenylmety1-76-2g (5-difenylmetyloxykarbonyl-5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxy-
metyl-3-cephem-4-karboxylat i 8 ml metylenklorid. Blandingen omrørtes ved samme temperatur i 20 minutter. Til reaktionsblandingen sattes der 10 ml vand hvorefter blandingen fik lov at henstå ved stuetemperatur til faseadskillelse. Det 25 organiske lag vaskedes med vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat, koncentreredes og udhældtes i 80 ml æter. Det pulverformige bundfald opsamledes ved filtrering og underkastedes kromatografering på en silikagelkolonne (30 g sili-kagel, søjlehøjde 36 cm), idet elueringen udførtes med ætyl-3q acetat/n-hexan 4:1. Fraktionerne kontrolleredes ved TLC
(samme fremkalderopløsningsmiddel som ovennævnte eluerings-middel) og fraktionerne (R^ ca. 0,71) som indeholdt det ønskede produkt opsamledes og koncentreredes. Til koncentratet sattes der æter og der fremkom difenylmetyl-7B-(5-difenyl-metyloxykarboxyl-5-ftalimidovaleramido)-3-(1-metyl-lH-tetra-zol-5-yl)-tiometyl-3-cephem-4-kaboxylat.
62
DK 163925 B
IR (KBr) cm"1: 3350, 3030, 2930, 1780, 1717.
NMR (D6-DMSO): δ 1,30~2,40 (6H, m, -CH2CH2CH2-), 3,68 (2H, bred, s, 2-CH2), 3,88 (3H, s, -N-CH3), 4,24 (2H, bred s, 3-CH2), _ 4,90~5,20 (2H, m, Cc-H& >CH-), 5,73 (IH, q, J=5&8Hz), 6,83 & 5 o 6.90 (2H, s, -COOCH^ x2) , 7,10^7,60 (20H, m, (0-)2C-x2), 7.91 (4H, s,Q£ ), 8,87 (IH, d, J=8Hz, -CONH-) .
2) 0,182 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol og 0,485 g 1 o tri-n-butylamin opløstes i 5 ml metylenklorid og opløsningen afkøledes til -10°C. Der tilsattes en opløsning af 0,250 g o-fenylenfosforkloridat i 5 ml metylenklorid og blandingen afkøledes til -20 til -25°C. Til denne blanding sattes der 1,09 g difenylmetyl-7B-(5-difenylmetyloxykarbonyl-5-ftalimido-15 valeramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylat og hele blandingen behandledes yderligere på samme måde som beskrevet ovenfor under 1) til frembringelse af det ønskede produkt; dets IR- og NMR-spektre var identiske med spektrene for den under 1) vundne forbindelse.
20
Eksempel 25 1) Til 10 ml ætylacetat sattes der 0,540 g 7B-(2-tienyl-acetamido)-3-hydroxymety1-3-cephem-4-karboxylsyre-tri-n-25 butylaminsalt og 0,175 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol, og under afkøling til -20°C og omrøring tilsattes der en opløsning af 0,370 g metyl-o-fenylenfosforkloridat i 5 ml ætylacetat. Blandingen omrørtes under isafkøling i 1,5 timer og der tilsattes 10 ml vand. Efter faseadskillelse sattes der 30 20 ml vand til det organiske lag og blandingen reguleredes til pH 9,0. Det vandige lag fraskiltes og vaskedes med 5 ml ætylacetat. Til det vandige lag sattes der 20 ml ætylacetat og blandingen reguleredes til pH 2,0. Efter faseadskillelse vaskedes det organiske lag med mættet vandig natriumklorid 35 og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Ætylacetatet afdestilleredes under nedsat tryk og der tilsattes æter. Det derved fremkomne pulverformige bundfald opsamledes ved filtrering og gav 0,380 g (84,1%) 73-(2-tienylacetamido)-3-(l-metyl- 63
DK 163925 B
lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre. Dette produkts IR- og NMR-spektre var identiske med spektrene for en autentisk prøve af forbindelsen.
2) Under anvendelse af 0,477 g 7B-fenylacetamido-3-hydroxy- 5 metyl-3-cephem-4-karboxylsyre-di-n-butylaminsalt blev den under 1) beskrevne procedure gentaget til frembringelse af 0,361 g (80,9%) 7-fenylacetamido-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl- 3-cephem-4-karboxylsyre. Dette produkts IR- og NMR-spektre var identiske med spektrene for en autentisk prøve.
10
Eksempel 26
Til 180 mg 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol sattes der en opløsning af 271 mg o-fenylenfosforkloridit i 4 ml metylen-15 klorid og derpå tilsattes der en opløsning af 157 mg triætyl-amin i 3 ml metylenklorid. Så tilsattes der under afkøling til -5°C og omrøring 732 mg 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovalera-mido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditriætylaminsalt, og blandingen omrørtes ved samme temperatur i 5 minutter. Til 20 reaktionsblandingen sattes der 10 ml vand og 7 ml tetrahydro-furan og blandingen reguleredes til pH 2. Efter faseadskillelse tilsattes der 20 ml vand til det organiske lag og blandingen reguleredes til pH 7,0. Metylenkloridet og tetrahydrofu-ranet afdestilleredes under nedsat tryk og der tilsattes 10 ml 25 metylenklorid. Blandingen reguleredes til pH 9,0 med IN NaOH.
Det vandige lag fraskiltes og vaskedes med 10 ml metylenklorid og der tilsattes 20 ml metylenklorid/tetrahydrofuran 1:1. Blandingen reguleredes til pH 2,0 med 2N HC1. Efter faseadskillelse vaskedes det organiske lag med mættet vandigt natriumklorid, 30 tørredes over natriumsulfat og koncentreredes. Til remanensen sattes der æter og det pulverformige bundfald opsamledes ved filtrering og tørredes hvorved der fremkom 410 mg (65,7%) 76 -(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-(1-metyl-lH-tetrazol- 5-yl)-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre. Dette produkts IR- og 35 NMR-spektre var identiske med spektrene for den i eksempel 1 vundne forbindelse.
64
DK 163925 B
Eksempel 27 1) Til én opløsning af 762 mg (4 mM) o-fenylenfosforklori-dat i 10 ml metylenklorid sattes der 741 mg (4 mM) tri-n-butyl-amin og der tilsattes dråbevis en opløsning af 128 mg (4 mmol) metanol i 5 ml metylenklorid for at frembringe en opløsning af metyl-o-fenylenfosfat.
Desuden opløstes 874 mg 73-(D-5-karboxy-5-ftalimidova-leramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditri-n-butyl-aminsalt og 174 mg 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol i 5 ml metylenklorid/ hvorpå denne opløsning under afkøling til -15 til -10°C sattes dråbevis til ovennævnte opløsning af metyl-o-fenylenfosfat. Blandingen omrørtes ved samme temperatur i 40 minutter og metylenkloridet afdestilleredes under nedsat tryk. Remanensen opløstes i vand/acetonitril 3:2. Opløsningen bedømtes for 7B-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre ved højt ydende væskekromatografi (HPLC). Udbyttet var 537 mg (89,3%).
20 2)-18>
Ved den reaktion der er beskrevet ovenfor under 1) anvendtes der 4 mM af hver af de i nedenstående tabel 1 specifikt anførte hydroxyforbindelser i stedet for 128 mg metanol til fremstilling af en opløsning indeholdende det tilsvarende o-fenylenfosforkloridat-forestringsprodukt. Under anvendel-25 se af denne opløsning og ved i øvrigt at gå frem som beskrevet under 1) udførtes reaktionen ved en temperatur på -15 til -10°C, hvorefter reaktionsblandingen bedømtes. Reaktionstiden og udbyttet af 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-(l-metyl-2Q lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre forholdt sig som vist i tabel 1.
35 65
DK 163925 B
Tabel 1
Reaktions-
Nr. Hydroxyforbindelse tid_ _Udbytte_ min. mg % 5 (2) CH3OH 35 493 82,0 (3) CH30H 40 511 84,9 (4) C2H5OH 60 505 84,0 10 (5) C2H5OH 120 507 84,3 (6) Cl3CCH2OH 5 493 84,9 (7) BrCH2CH2OH 20 509 84,6 (8) n-C?H70H 140 531 88,3 15 (9) i-C3H7OH 180 434 72,1 (10) BrCH2CH(Br)CH2OH 20 475 79,0 (11) n-C4T9OH 150 493 82,0 2Q (12) i-C4H9OH 150 502 83,5 (13) s-C4H9OH 210 513 85,3 (14) 0-°H 270 505 83,9 (15) O- OH 10 495 82,3 25 (16) {3"0H 5 509 84,6 (17) CH2=CH-CH2OH 40 498 82,8 (18) CH2=C(CH3)CH2OH 40 490 81,5 30 35 66
DK 163925 B
Eksempel 28
Under afkøling til -10 til 0°C sattes 741 mg tri-n-butylamin til en opløsning af 762 mg o-fenylenfosforklori-2 dat i 12 ml metylenklorid hvorpå der ved stuetemperatur til sattes 236 mg n-propylamin. Reaktionen fik lov at forløbe ved samme temperatur i 10 minutter til frembringelse af en opløsning af 2-oxo-2-propylamino-l,3,2-benzodioxafosfol. Derpå sattes der dråbevis under afkøling til -15 til -10°C en opløs-1Q ning af 874 mg 73-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-hydro- xymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditri-n-butylaminsalt og 174 mg 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol i 5 ml metylenklorid til ovennævnte opløsning. Reaktionen fik lov at forløbe ved samme temperatur i 150 ml hvorpå metylenkloridet afdestille-12 redes under nedsat tryk. Remanensen behandledes og bedømtes på samme måde som i eksempel 27, 1). Udbyttet af 73-(D-5-karboxy- 5-ftalimidovaleramido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl- 3-cephem-4-karboxylsyre var 454 mg (75,5%).
2q Eksempel 29 1) Til 5,5 g pyrokatekol sattes der 110 ml metylenklorid og 15,2 g triætylamin. Derefter sattes der under omrøring ved 10-20°C 7,29 g fosforoxyklorid dråbevis til ovennævnte opløsning i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen filtreredes 25 under en nitrogengasstrøm og vasedes med en ringe mængde metylenklorid til frembringelse af 124 ml i det væsentlige klart filtrat.
2) Under afkøling til -10 til 0°C og omrøring sattes 9,4 ml af det under 1) vundne filtrat dråbevis til en opløsning af 73-30 (D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4- karboxylsyre-ditriætylaminsalt og 168 mg 5-merkapto-l-metyl-lH- tetrazol i 6 ml metylenklorid og reaktionen fik lov at forløbe ved samme temperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen henstod ved 0-5°C natten over. Derefter tilsattes der under isafkø-35 ling 10 ml 2N HC1 og blandingen reguleredes til pH 2. Til denne blanding sattes der 18 ml tetrahydrofuran/vand 1:1 og det uopløselige materiale frafiltreredes og vaskedes med 2 ml af ovennævnte blanding af tetrahydrofuran og vand. Filtratet 67
DK 163925 B
og vaskevæskerne forenedes og henstod til faseadskillelse.
Det organiske lag vaskedes med 10 ml vand og det vandige lag ekstraheredes med 2 ml metylenklorid. Ekstrakten og det foregående organiske lag forenedes, tørredes over vandfrit magnium-5 sulfat, koncentreredes til 5 ml og udhældtes i 70 ml æter. Det pulverformige bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med æter og tørredes til 514 mg (71,0%) 76-(D-5-karboxy-5-ftalimi-dovaleramido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cephem- 4-karboxylsyre; forbindelsens NMR- og IR-spektre var identiske 10 med spektrene for en autentisk prøve deraf.
Eksempel 30 849 mg 78-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxy- metyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditriætylaminsalt og 194 mg 2-1 5 merkaptobenzotiazol opløstes i 6 ml metylenklorid og under omrøring ved -10 til 0°C tilsattes der dråbevis 9,4 ml af det i eksempel 29, 1) vundne filtrat. Reaktionen fik lov at forløbe ved stuetemperatur i 40 minutter hvorpå reaktionsblandingen henstod ved 0 til 5°C natten over. Denne reaktionsblan- 20 ding behandledes yderligere på samme måde som i eksempel 29, 2) til frembringelse af 467 mg (59,6%) 78-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-[(benzotiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem- 4-karboxylsyre. Dette produkts IR- og NMR-spektre var identiske ^ med spektrene for den i eksempel 12 vundne forbindelse.
Eksempel 31 1) Til 3,64 g ætyl-3,4-dihydroxybenzoat sattes der 44 ml metylenklorid og 6,06 g triætylamin. Derpå sattes der ved 10- 30 20°C dråbevis 2,92 g fosforoxoklorid til ovennævnte opløsning i løbet af 10 minutter. Blandingen filtreredes under en nitrogen gasstrøm og remanensen på filteret vaskedes med 20 ml metylenklorid. Filtratet og vaskevæskerne forenedes og den derved vundne opløsning androg 62 ml.
35 2) Til 168 mg 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol sattes der 17,6 ml af den under 1) vundne opløsning. Derpå tilsattes 68
DK 163925 B
der under afkøling til 0-5°C og omrøring 849 mg 7S-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxymety1-3-cephem-4-karboxylsyre-ditriætylaminsalt og reaktionen fik lov at forløbe ved samme temperatur i 2 timer. Til reaktionsblandingen 5 sattes der 10 ml vand og 10 ml metylenklorid og blandingen reguleredes til pH 2. Efter faseadskillelse vaskedes det organiske lag med 5 ml vand. Til det organiske lag sattes 20 ml vand og blandingen reguleredes til pH 8,5 med IN NaOH og hen-stod derefter til faseadskillelse. Det organiske lag vaskedes 10 med 10 ml vand. De vandige lag forenedes derpå og vaskedes med 2 x 5 ml metylenklorid. Til det vandige lag sattes der 15 ml metylenklorid og 15 ml tetrahydrofuran og blandingen reguleredes til pH 2 med 4n HC1 og henstod til faseadskillelse.
Det vandige lag vaskedes med 10 ml metylenklorid/tetrahydrofu-15 ran 1:1. De organiske lag forenedes, vaskedes med 2 x 10 ml mættet vandigt natriumklorid og tørredes over vandfrit magniumsulfat. Derefter afdestilleredes opløsningsmidlet og der sattes æter til remanensen. Det pulverformige bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med æter og tørredes og gav 20 510 mg (70,5%) 73-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-(l- metyl-lH-tetraz ol-5-yl)-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre.
Dette produkts IR-spektrum var identisk med IR-spektret for en autentisk prøve af forbindelsen.
25 Eksempel 32 1) Til 3,27 g 2,3-dihydroxynaftalen sattes der 44 ml metylenklorid og 6,06 g triætylamin, hvorpå der under afkøling ved 10-20°C og omrøring dråbevis sattes 2,92 g fosforoxyklorid 3Q til den resulterende opløsning. Blandingen filtreredes under en nitrogengasstrøm og remanensen på filteret vaskedes med 20 ml metylenklorid. Filtratet og vaskevæskerne forenedes; den derved vundne opløsning androg 56 ml.
35 2) Til 168 mg 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol sattes dér 15,9 ml af den under 1) vundne opløsning. Til den resulterende opløsning sattes der 849 mg 76-(D-5-karboxy-5-ftalimido- 69'
DK 163925 B
valeramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditriætyl-aminsalt under afkøling til 0-5°C og omrøring. Reaktionen fik lov at forløbe ved samme temperatur i 2 timer og derpå ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen henstod ved 5 0-5°C natten over og behandledes videre på samme måde som i eksempel 31, 2) hvorved der vandtes 73-(D-5-karboxy-5-ftalimi-dovaleramido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cephem- 4-karboxylsyre. Produktets NMR-spektrum var identisk med NMR-spektret for en autentisk prøve af forbindelsen.
10
Eksempel 33 1) Til en blanding af 44 ml metylenklorid og 6,06 g tri- ætylamin sattes der 2,20 g pyrokatekol, og under isafkøling sattes der 2,61 g fosfortriklorid portionsvis til den resulterende opløsning. Blandingen behandledes videre på den i eksempel 32, 1) beskrevne måde og den herved vundne opløsning androg 52 ml.
2Q 2) Under anvendelse af 14,8 ml af den under 1) vundne op løsning og ved at gå frem på den i eksempel 32, 2) beskrevne måde udførtes reaktionen i 30 minutter. Reaktionsblandingen behandledes videre på samme måde som i eksempel 32, 2) og gav 433 mg (60,0%) 73-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) -tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre.
IR- og NMR-spektrene var identiske med de tilsvarende spektre for en autentisk prøve af forbindelsen.
Eksempel 34 30 1) I en blanding af 44 ml metylenklorid og 10,1 g triætyl- amin opløstes der 2,20 g pyrokatekol, og under isafkøling og omrøring tilsattes der portionsvis 3,96 g fosforpentaklorid. Blandingen behandledes videre på samme måde som i eksempel 32, 1) og der vandtes herved en opløsning i en mængde på 48 ml.
35 2) Under anvendelse af 13,7 ml af den i afsnit 1) af nærværende eksempel vundne opløsning blev fremgangsmåden i 70
DK 163925 B
eksempel 31, 2) gentaget og gav 7B-(D-5-karboxy-5-ftalimido-valeramido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cephem- 4-karboxylsyre. Dette produkts IR-spektrum var identisk med IR-spektret for en autentisk prøve af forbindelsen.
5
Eksempel 35 1) I en blandingen af 40 ml metylenklorid og 7,76 g diiso-butylamin opløstes der 2,20 g pyrokatekol, og under isafkøling 1Q tilsattes der portionsvis i løbet af 10 minutter 2,92 g fos-foroxyklorid. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 10 minutter og den herved vundne rødbrune opløsning fyldte 50 ml.
2) Under anvendelse af 14,2 ml af den i afsnit 1) vundne ^ blanding og ved at gå frem på den i eksempel 31, 2) beskrevne måde udførtes reaktionen under isafkøling i 50 minutter og derpå ved stuetemperatur i 2,5 timer. Reaktionsblandingen behandledes yderligere på den i eksempel 31, 2) beskrevne måde og gav 471 mg (65,2%) 7B-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-2q (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre. Dette produkts NMR-spektrum var identisk med det tilsvarende for en autentisk prøve.
Eksempel 36 25 1) I en blanding af 40 ml metylenklorid og 6,06 g triætyl-amin opløstes der 2,20 g pyrokatekol. Derefter tilsattes der portionsvis under isafkøling 2,61 g fosfortriklorid og derpå yderligere 4 ml metylenklorid. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 10 minutter og afkøledes påny til 5°C. Ved til-sætning af 0,64 g metanol steg opløsningens temperatur til 18°C. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 10 minutter og filtreredes under en nitrogengasstrøm. Remanensen på filteret vaskedes med metylenklorid og filtratet og vaskevæskerne forenedes. Den herved vundne opløsning fyldte 35 -3 55 ml.
71
DK 163925 B
2) Til 168 mg 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol sattes der 15,6 ml af den under 1) vundne opløsning. Til den resulterende opløsning sattes der 849 mg 76-(D-5-karboxy-5-ftalimido-valeramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditriætyl-5 aminsalt under isafkøling, og blandingen omrørtes ved samme ' temperatur i 1,5 timer og derpå ved stuetemperatur i 2,0 ti mer. Reaktionsblandingen henstod ved 0-5°C natten over og reaktionen fik lov at forløbe ved stuetemperatur i 6 timer. Reaktionsblandingen behandledes videre på samme måde som i ek-10 sempel 31, 2) og gav 482 mg (66,8%) 7B-(D-5-karboxy-5-ftali- midovaleramido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cephem- 4-karboxylsyre. Dette produkts iR-spektrum var identisk med IR-spektret for en autentisk prøve.
15 Eksempel 37 I 10 ml metylenklorid opløstes der 450 mg 5-merkapto-1-metyl-lH-tetrazol og 437 mg 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovale-ramido)-3-hydroxymetyl-3-cephemkarboxylsyre-ditributylaminsalt, og under afkøling til -25 til -20°C tilsattes der dråbevis i løbet af 5 minutter 0,5 ml 2,2-dihydro-4,5-dimetyl-2,2,2-tri-metoxy-l,3,2-dioxafosfol. Blandingen omrørtes ved samme temperatur i 5 minutter og der tilsattes 15 ml vand. Efter faseadskillelse vaskedes det vandige lag med 5 ml metylenklorid og de organiske lag forenedes. Derefter tilsattes der 15 ml vand og blandingen reguleredes til pH 8,5 med IN NaOH og henstod derefter til faseadskillelse. Det vandige lag vaskedes med 5 ml metylenklorid og der tilsattes 10 ml tetrahydrofuran og 15 ml metylenklorid. Blandingen reguleredes til pH 2,8 med 2Q 2N HCl og henstod til faseadskillelse. Det organiske lag vaskedes med 5 ml vand og 5 ml mættet vandigt natriumklorid i nævnte rækkefølge og tørredes derefter over vandfrit magniumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes så og der sattes en ringe mængde acetone til remanensen. Til den resulterende ^ opløsning sattes der æter og det pulverformige bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med æter og tørredes og gav 215 mg (71,5%) 7B-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre. Dette pro- 72
DK 163925 B
dukts IR- og NMR-spektre var identiske med spektrene for en autentisk prøve.
Eksempel 38 5 1) Til en opløsning af 1,86 g trifenylfosfit i 12 ml metylenklorid sattes der en opløsning af 1,476 g o-kloranil i 10 ml metylenklorid ved stuetemperatur. Den herved vundne opløsning af 2,2-dihydro-4,5,6,7-tetraklor-2,2,2-trifenoxy- 1,3,2-benzodioxafosfol i metylenklorid fyldte 23 ml.
2) Under anvendelse af 3,0 ml af den under 1) vundne opløsning i stedet for 0,5 ml 2,2-dihydro-4,5-dimetyl-2,2,2-trimetoxy-1,3,2-dioxafosfol blev fremgangsmåden i eksempel 37 ^ gentaget og førte til 220 mg (73,1%) 7β-(D-5-karboxy-5-ftali- midovaleramido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cephem- 4-karboxylsyre. Dette produkts IR- og NMR-spektre var identiske med spektrene for en autentisk prøve.
2q Eksempel 39 I 15 ml acetonitril suspenderedes 0,173 g 1-(2-dimetyl- aminoætyl)-5-merkapto-lH-tetrazol, efterfulgt af tilsætning af 0,152 g triætylamin. Derefter tilsattes der 0,874 g 7B-(D-5- karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-kar-25 boxylsyre-ditri-n-butylaminsalt og den resulterende opløsning afkøledes til -25°C. Under afkøling til -25 til -20°C tilsattes der dråbevis en opløsning af 0,744 g metyl-o-fenylenfosfat i 5 ml metylenklorid og blandingen omrørtes ved samme temperatur i 20 minutter. Til reaktionsblandingen sattes der 5 ml vand 30 og blandingen koncentreredes under nedsat tryk. Remanensen fortyndedes til præcis 50 ml med vand/acetonitrol 3:2, og opløsningen bedømtes for 7B-(D-5-karboxy~5-ftalimidovalerami- do)-3-[l-(2-dimetylaminoætyl)-lH-tetrazol-5-yl]-tiometyl]-3- cephem-4-karboxylsyre ved HPLC. Udbyttet var 0,593 g (90,0%).
35 o
Til en portion på 45,0 ml af den ovennævnte fortynding (50 ml) sattes der 4,0 ml 1 N HC1 og blandingen koncentreredes og frysetørredes. Det resulterende sirupsagtige faste stof opløstes i en ætanol og derefter tilsattes der æter. Det pulver- 73
DK 163925 B
formige bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med æter og tørredes og gav 0,54 g af hydrokloridet af ovennævnte ønskede forbindelse. Produktets NMR-spektrum var identisk med NMR-spektret for den i eksempel 2 vundne for-5 bindelse.
Eksempel 40 I en blanding af 4 ml formamid og 6 ml acetonitril op-løstes der 1,75 g 7B-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditri-n-butylaminsalt og 0,293 g isonicotinamid, og opløsningen afkøledes til -20°C. Derefter tilsattes der dråbevis under omrøring og afkøling til -20 til -15°C en opløsning af 0,74 g metyl-o-fenylenfosfat i 2 ml metylenklorid, og reaktionen fik lov at forløbe ved samme temperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen opvarmedes til 10°C og der tilsattes 50 ml acetonitril og 50 ml æter. Det pulverformige bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med acetonitril og tørredes og gav 1,04 g (85,5%) 76 -(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-cephem- 3-(4-karbamoylpyridinium)-metyl-4-karboxylat.
NMR (D2O + ^CO^): identisk med NMR for den i eksempel 22 vundne forbindelse.
Eksempel 41 25 ___________
Under anvendelse af en opløsning af 0,93 g 2-fenyl-l,3,2-benzodioxafosfol-2-oxyd i 4 ml metylenklorid i stedet for 0,74 g metyl-o-fenylenfosfat, og ved at gå frem på den i eksempel 5 beskrevne måde udførtes reaktionen i 10 minutter. Reaktions- O Λ JU blandingen behandledes yderligere på den i eksempel 5 beskrevne måde og der fremkom 1,12 g (93,1%) af det ønskede produkt. Produktets IR- og NMR-spektre var identiske med spektrene for den i eksempel 1 vundne forbindelse.
Eksempel 42 I 5 ml vand opløstes der 0,670 g 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre- 74
DK 163925 B
dikaliumsalt, 5^0, efterfulgt af 5 ml tetrahydrofuran. Blandingen reguleredes til pH 2,5 med 4n HC1 ved 5°C eller derunder og der tilsattes 10 ml metylenklorid. Efter faseadskillelse ekstraheredes det vandige lag med 2,5 ml tetrahydrofu-5 ran og 5 ml metylenklorid og de organiske lag forenedes, tørredes over vandfrit magniumsulfat og koncentreredes under nedsat tryk. Til koncentratet sattes der 10 ml tetrahydrofuran og 50 ml metylenklorid og blandingen koncentreredes. Remanensen opløstes i 10 ml tetrahydrofuran efterfulgt af tilsætning 10 af 0,174 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetra2ol. Derefter tilsattes der ved -15 til -10°C en opløsning af 0,744 g metyl-o-fenylenfos-fat i 4 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrørtes ved samme temperatur i 50 minutter og koncentreredes under nedsat tryk. Remanensen opløstes i en ringe mængde tetrahydrofuran og ud-15 hældtes i 100 ml æter. Det pulverformige bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med æter og tørredes og gav 0,560 g (93,1%) 7 3 -(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre. Dette produkts NMR- og IR-spektre var identiske med dem for den i eksempel 1 20 vundne forbindelse.
Eksempel 43
Under anvendelse af 0,65 g 2-oxo-4,5-dimetyl-2,2-dihy-25 dro-2-metoxy-l,3,2-dioxafosfol i 4 ml metylenklorid i stedet for 0,74 g metyl-o-fenylenfosfat og ved at gå frem på den i eksempel 5 beskrevne måde udførte man reaktionen i 30 minutter. Reaktionsblandingen behandledes videre på den i eksempel 5 beskrevne måde og gav 0,95 g (79,0%) af det ønskede produkt.
2Q Produktets IR- og NMR-spektre var identiske med spektrene for den i eksempel 1 vundne forbindelse.
Eksempel 44 1) 24 ml vand sattes til 8,78 g desacetylcephalosporin C- 35 o natriumsalt (renhed 90,1%) med henblik på opløsning af sidstnævnte, og derefter tilsattes 8 ml THF. Til blandingen sattes der dråbevis skiftevis 40%s vandig kaliumkarbonatopløsning og 3,76 g 75
DK 163925 B
fenylklorkarbonat medens blandingens pH holdtes på 9,5-10,0 og dens temperatur på 15-20°C. Efter tilsætningen omrørtes blandingen i 10 minutter hvorpå der tilsattes 40 ml THF; så tilsattes der dråbevis koncentreret saltsyre under afkøling 5 til 3-5°C til pH 2,5. Efter tilsætning af 65 ml metylenklorid henstod hele blandingen til faseadskillelse. Derpå ekstrahe-redes det vandige lag yderligere med en blanding af 17 ml THF og 34 ml metylenklorid. De organiske lag forenedes og tørredes over vandfrit magniumsulfat, hvorpå de efter tilsæt-10 ning af 8,16 g tri-n-butylamin koncentreredes til tørhed under nedsat tryk. Der sattes metylenklorid til remanensen og opløsningen inddampedes påny til tørhed. Remanensen opløstes i metylenklorid og opløsningen dryppedes til æter. Det resulterende pulverformige bundfald opsamledes til filtre-15 ring og gav 16,2 g ditri-n-butylaminsalt af 76-(D-5-karboxy- 5-fenoxykarbonylaminovaleramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre.
IR (KBr) cm"1. 3250, 2930, 1760, 1735, 1660, 1600 NMR (dg-DMSO); 60,7^2,4 og 2,6 "3,1 (m, (CH3CH2CH2CH2)3N & 20 -(CH2)3CO-), 3,45 (bred, 2-CH2), 3,95 (m, >CH-), 4,15 (bred, 3-CH2), 4,94 (d, J=5Hz, Cg-H), 5,52 (q, J=5x8Hz, 0?-Η), 6,9~7,6 (m, Q-) , 7,7^8,9 (m, -0-C0NH-, C-CONH, -C00H) 25 2) 8,64 g 7B-(D-5-karboxy-5-fenoxykarbonylaminovaleramido)- 3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditri-n-butylaminsalt opløstes i 100 ml metylenklorid, og 1,74 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol sattes til og opløstes i opløsningen. Hertil sat-v tes dråbevis under afkøling til -20 til -25°C en opløsning af 50 3,72 g metyl-o-fenylenfosfat i 10 ml metylenklorid i løbet af 5 minutter. Derpå omrørtes hele blandingen ved 0 til -5°C i 60 minutter. Der sattes 80 ml koldt vand til reaktionsblandingen, den resulterende blanding reguleredes til pH 8,5 med IN NaOH, og efter faseadskillelse vaskedes det vandige lag 55 med 2 x 20 ml metylenklorid. Der sattes 50 ml THF og 50 ml metylenklorid til det vandige lag, blandingen reguleredes til pH 1,5 ved dråbevis tilsætning af koncentreret saltsyre, og efter faseadskillelse ekstraheredes det vandige lag yder- 76
DK 163925 B
ligere med en blanding af 15 ml THF og 15 ml metylenklorid.
De organiske lag forenedes, tørredes over vandfrit magniumsulfat og koncentreredes indtil der kun var en ringe mængde af opløsningsmidlet tilbage. Remanensen sattes dråbevis 5 til 300 ml æter og det pulverformige bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med æter og tørredes i vakuum til 5,41 g (91,4%) 7 3 — (D-5-karboxy-5-fenoxykarbonylaminovaleramido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre.
IR (KBr) cm_1; 3270, 3020, 2920, 1780, 1725, 1530 10 NMR (dg-DMSO); δ 1,4~2,4 (6H, m, -(CH^-), 3,69 (2H, br, 2-CH2), 3,94 (3H, s, N-CH3), 4,30 (2H, bred, 3-CH2), 5,05 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,65 (IH, q, J=5 x 8Hz, C-y-H), 6,9^7,6 (5H, m, 0-) , 8,03 (IH, d, J=8Hz, -OCONH-) , 8,83 (IH, d, J= 15 8Hz, -CONH-)
Eksempel 45 1) 25 ml vand sattes til 10,95 g desacetylcephalosporin 20 C-natriumsalt (renhed 90,1%) til opløsning af sidstnævnte, hvorefter der tilsattes 7 ml acetonitril. Dråbevis sattes der skiftevis 40%s vandig kaliumkarbonatopløsning og 3,38 g ætylklorkarbonat til blandingen under omrøring og afkøling til 15-20°C idet pH holdtes på 9,5-10. Reaktionsblandingen 25 koncentreredes under nedsat tryk hvorved acetonitrilen afde- stilleredes. Remanensen afkøledes til 0-5°C og reguleredes til pH 2,5 med koncentreret saltsyre. Det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med koldt vand og suspenderedes derpå i 200 ml vand. Til suspensionen sattes 30 der 8 ml triætylamin under omrøring indtil der indtrådte opløsning. Derpå koncentreredes blandingen under nedsat tryk. Remanensen frysetørredes og tørredes i vakuum i en desikator indeholdende fosforsyreanhydrid, hvorved der vandtes 15,2 g 7$-(D-5-karboxy-5-ætoxykarbonylaminovalerami-35 do)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditriætylaminsalt.
IR (KBr) cm-1; 3550V3150, 2930, 2840, 2670, 2480, 1762, 1710-« 1660, 1600, 1535.
77
DK 163925 B
NMR (D20); δ 1,14 (3H, t, J=7Hz, -CH3), 1,26 (18H, t, J=7Hz, CH3k 6), 1,5^1,9 (4H, m, -CH2CH2-), 2,2~2,5 (2H, m, -CH2CO-), 3,19 )12H, q, J=7Hz, CH2 x 6), 3,54 (2H, ABq, 2-CH2), 4,08 5 (2H, q,'J=7Hz, -C02CH2"), 4,26 (2H, s, 3-CH2),5,08 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,59 (IH, d, J=5Hz, C?-H).
2) 15 ml metylenklorid, 5 ml acetonitril, 0,35 g 5-merkap- to-l-metyl-lH-tetrazol og 0,2 ml tri-n-butylamin sattes til 10 1,30 g 7S-(D-5-karboxy-5-ætoxykarbonylaminovaleramido)-3-hy- droxymetyl-3-cephem“4-karboxylsyre-ditriætylaminsalt. Den resulterende opløsning afkøledes til -15 til -10°C og der tilsattes en opløsning af 0,74 g metyl-o-fenylenfosfat i 2 ml metylenklorid, idet tilsætningen skete dråbevis under omrø-15 ring i løbet af 5 minutter. Derefter omrørtes blandingen ved 0-5°C i 30 minutter og koncentreredes så under nedsat tryk.
Til remanensen sattes der 20 ml metylenklorid og 15 ml vand, blandingen afkøledes til 0-5°C og reguleredes til pH 9,0 med IN NaOH, og efter faseadskillelse vaskedes det organiske lag 20 med 3 ml vand. Det vandige lag og ekstrakten forenedes og vaskedes med 5 ml metylenklorid. Til det på denne måde vundne vandige lag sattes der 10 ml tetrahydrofuran og 20 ml metylenklorid. Blandingen afkøledes til 0-5°C og reguleredes til pH 2 med 2N HC1. Det organiske lag fraskiltes og der 25 sattes 5 tetrahydrofuran og 10 ml metylenklorid til det vandige lag hvorpå den resulterende blanding henstod til faseadskillelse. De organiske lag forenedes, tørredes over magniumsulfat og koncentreredes. Tilsætning af æter til remanensen og opsamling af det resulterende pulver ved filtrering gav 20 0,97 g (89,2%) 76-(D-5-karboxy-5-ætoxykarbonylaminovaleramido)- 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre.
IR (KBr) cm"1; 3350, 2950, 1775, 1710, 1530.
NMR (d_-DMSO) ; 6 1,18 (3H, t, J=7Hz, -CH-,) , 1,4-2,4 (6H, m,
O J
-CH2CH2CH2-), 3,93 (3H, S, N-CH3), 3,68 (2H, ABq, 2-CH2), 3,97 (2H, q, J= 7Hz, -0-CH2~), 4,29 (2H, ABq, 3-CH2), 5,06 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,66 (IH, q, J=5 x 8Hz, C7-H), 7,25 (IH, d, J=8Hz, -OCONH-), 8,79 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).
78
DK 163925 B
Eksempel 46 1) I 20 ml metylenklorid opløstes der 3/53 g 7B-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaler amido) -3-hydroxymetyl-3-cephem-4- 5 karboxylsyre-ditriætylaminsalt og 0,87 g 5-merkapto-l-metyl- lH-tetrazol. Til denne opløsning sattes der dråbevis en opløsning af 1,50 g ætyl-o-fenylenfosfat i 3,8 ml metylenklorid under omrøring og afkøling til -25 til -20°C, hvorpå blandingen omrørtes i en time ved -5 til 0°C. Til reaktions-1Q blandingen sattes der 50 ml vand, 20 ml THF og 20 ml metylenklorid og blandingen reguleredes til pH2 med 4N saltsyre.
Efter faseadskillelse ekstraheredes det vandige lag med en blanding af 20 ml metylenklorid og 10 ml THF. Det organiske lag og ekstrakten forenedes, vaskedes med 20 ml vand, tørre-15 des over vandfrit magniumsulfat og koncentreredes under nedsat tryk og remanensen opløstes i 20 ml acetone. Opløsningen sattes dråbevis til 300 ml æter og det resulterende bundfald opsamledes til filtrering, vaskedes med æter og tørredes i vakuum til frembringelse af 2,86 g (95,1%) 7B-(D-5-karboxy-5-2Q ftalimidovaleramido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3- cephem-4-karboxylsyre. Produktets IR og NMR-spektre var identiske med spektrene for forbindelsen vundet i eksempel .
2) Til produktet i ovennævnte afsnit 1) sattes der dråbe-25 vis ved 23-27°C en metylenkloridopløsning af ætyl-o-fenylenfosfat, og blandingen omrørtes ved ca. 39°C i 5 minutter, afkøledes til 0°C og behandledes derefter på samme måde som beskrevet ovenfor under 1); der vandtes 2,72 g (90,4%) af et hvidt pulver. IR-spektret for dette produkt var identisk med 3q spektret for den i afsnit 1) vundne forbindelse.
Eksempel 47 1) Til en blanding af 1,10 g pyrogallol og 1,30 g metyl- fosfordikloridat sattes der 8 ml metylenklorid. Til blandingen 35 sattes der drabevis 1,86 g tnætylamin under omrøring og afkøling til -35 til -30°C, efterfulgt af omrøring ved 0-5°C i 2 timer for at frembringe en reaktionsblanding indeholdende 79
DK 163925 B
4-hydroxy-2-metoxy-2~oxo-l,3,2-benzodioxafosfol.
2) 3,53 g 78-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxy-metyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditriætylaminsalt og 0,87 g 5- 5 merkapto-l-metyl-lH-tetrazol opløstes i 20 ml metylenklorid.
Hele den under 1) vundne reaktionsblanding sattes til opløsningen under omrøring og afkøling til -25 til -20°C og den til reaktionsbeholderen vedhængende blanding vaskedes med 6 ml metylenklorid hvorpå vaskevæsken tilsattes. Den resulterende 10 suspension omrørtes i 1 time ved -5 til 0°C og reaktionsblandingen behandledes på samme måde som beskrevet i eksempel 46, 1), og herved vandtes der 2,76 g (91,8%) 7B-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre. Dette produkt identificeredes ved IR- 15 spektret.
3) Under anvendelse af reaktionsblandingen af 5-ætoxykarbo-nyl-2-metoxy-2-oxo-1,3,2-benzodioxafosfol, vundet på samme måde som i nærværende eksempels afsnit 1), blot med den forskel at der brugtes 1,59 g ætyl-3,4-dihydroxybenzoat i stedet for 20 pyrogallol, førte samme fremgangsmåde som i afsnit 2) til 2,85 g (94,7%) af samme produkt som i afsnit 2). Produktet identificeredes ved IR-spektret.
4) Med en reaktionsblanding af 2-metoxy-5-metyl-2-oxo-l,3,2-25 benzodioxafosfol, vundet på den i nærværende eksempels afsnit 1) beskrevne måde, dog med den forskel at der brugtes 1,09 g 3,4-dihydroxytoluen i stedet for pyrogallol, blev fremgangsmåden i afsnit 2) gentaget og førte til 2,83 g (94,1%) produkt. Produktets IR-spektrum var identisk med IR-spektret af den i 30 afsnit 2) vundne forbindelse.
Eksempel 48
Til en blanding af 87 mg 5-merkapto-l-metyl-lH-tetra-35 zol og 216 mg natrium-7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxyiminoacetamido]-3-hydroxymety1-3-cephem-4-karboxylat sattes der 1 ml formamid og 1 ml acetonitril, hvorpå blandingen omrørtes til frembringelse af en klar opløsning. Til 80
DK 163925 B
denne opløsning sattes der en opløsning af 280 mg metyl-o-fenylenfosfat i 0,75 ml metylenklorid under omrøring og afkøling på et isbad, og blandingen omrørtes i en halv time under afkøling med isbad. Efter tilsætning af 1 ml koldt vand 5 koncentreredes reaktionsblandingen under nedsat tryk. Til den tilbageværende opløsning sattes der 2 ml vand og opløsningens pH reguleredes til 2,5. Det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med 1 ml koldt vand og tørredes i vakuum; der vandtes 210 mg (82,6%) 7B-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-10 2-(syn)-metoxyiminoacetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)- tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre.
NMR (DMSO-dg) 6: 3,67 (2H, bred, 2-CH2), 3,83, 3,93 (6H, to singletter, N-CH3, 0-CH3), 4,27 (2H, bred, 3-CH2), 5,09 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,76 (IH, g, J=5x8Hz, C?-H), 6,73 15 (IH, s, ^-H), 9,55 (IH, d, J=8Hz, CONH).
Eksempel 49
Til en blanding af 230 mg 73-amino-3-hydrometyl-3-20 cephem-4-karboxylsyre, 174 mg 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol, 4 ml formamid og 1 ml acetonitril sattes der 253 mg triætyl-amin under omrøring og afkøling med et isbad. Til den resulterende opløsning sattes der en opløsning af 650 mg metyl o-fenylenfosfat i 2 ml metylenklorid og 5 ml acetonitril un-25 der omrøring og afkøling til -10 til 0°C, hvorpå der omrørtes i en halv time ved 0-5°C. Det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med 5 ml acetonitril og suspenderedes i en blanding af 6 ml vand og 2 ml acetonitril. Til denne suspension sattes ca. 0,1 ml 35%s saltsyre til frem-30 bringelse af en klar opløsning. Efter regulering af opløsningens pH til 4 ved tilsætning af 25%s ammoniakvand under afkøling med et isbad opsamledes de resulterende krystaller ved filtrering, vaskedes med 2 ml koldt vand og tørredes i vakuum til 280 mg (95,3%) 7B-amino-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-35 yl)-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre.
IR (KBr) cm"1: 1790, 1615, 1535, 1410 NMR (D20 + CF3COOD) δ: 3,71 (2H, s, 2-CH2), 3,96 (3H, S, N-CH3), 81
DK 163925 B
4,22 (2H, s, 3-CH2), 5,06 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,17 (IH, d, J=5Hz, C?-H).
Eksempel 50 5
Til en blanding af 0,954 g 75-(D-5-karboxy-5-benzamido-valeramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre og 0,244 g 1-metylpyrrol sattes der 2 ml formamid og 4 ml acetonitril.
Til den resulterende opløsning sattes der en opløsning af 0,744 mg metyl-o-fenylenfosfat i 2 ml metylenklorid under omrøring og afkøling til -5 til 0°C, hvorpå blandingen om-rørtes i en halv time ved samme temperatur. Til reaktionsblandingen sattes der 24 ml metylenklorid, 12 ml THF og 20 ml vand og pH reguleredes til 2 med 4N-saltsyre. Efter fasead-skillelse ekstraheredes det vandige lag med 15 ml metylenklo-rid/THF 2:1. Det organiske lag og ekstrakten forenedes og behandledes på lignende måde som beksrevet i eksempel 46, 1), og der vandtes 0,944 g (87,3%) 75-(D—5-karboxy-5-benzamidovaler amido)-3-(1-metylpyrrol-2-y1)-mety1-3-cephem-4-karboxylsyre. 2Q IR (KBr) cm-1: 1770, 1725, 1645, 1530.
NMR (D20 + NaHC03), δ: 1,5-2,7 (6H, m, -(CH2)3-), 2,80, 3,16 (2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 3,44, 3,90 (2H, ABq, J=14Hz, 3-CH2), 3,46 (3H, s, N-CH3), 4,42 (IH, m, >CH-), 4,96 (lH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,53 (IH, d, J=5Hz, 0?-Η), 5,8-6,2, 6,6-6,8 (3H, m, 25 -a 7,2“8,° (5h' θ”)·
Eksempel 51 1) Til en blanding af 0,430 g 2-metyl-5-oxo-3-tioxo- 30 2,3,4,5-tetrahydro-as-triazin, 4 ml formamid og 4 ml acetonitril sattes der 0,416 ml triætylamin. Til den resulterende opløsning sattes der 1,16 g dikaliumsalt af 75-(D-5-karboxy- 5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre. Til blandingen sattes der derefter en opløsning af 1,12 g
O C
metyl-o-fenylenfosfat i 3 ml metylenklorid under omrøring og afkøling til -20 til -15°C, efterfulgt af omrøring i 1/2 time ved 0-5°C. Reaktionsbalndingen koncentreredes under nedsat tryk og der sattes 80 ml koldt vand til den tilbageværen- 82
DK 163925 B
de opløsning. Det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med 10 ml koldt vand og tørredes i vakuum til 1,14 g (90,7%) 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)- 3- (2,5-dihydro-2-metyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-tiometyl-3-5 cephem-4-karboxylsyre.
IR (KBr) cm_1: 1775, 1715, 1645.
NMR (D20 + NaOD) , 5: 1,3-2,6 (6H, m, -(CH^-), 3,04, 3,60 (2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 3,86 (3H, s, N-CH3>, 4,02, 4,39 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2), 4,99 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,55 10 (IH, d, J=5Hz, C7-H), 7,75 (IH, s, triazin-H), 7,80 (4H, s,
« K
2) Ved anvendelse af 0,384 g 2-tiouracil i stedet for triazin førte den i nærværende eksempels afsnit 1) beskrevne 15 proces til 1,10 g (89,6%) 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovalera- mido)-3-(4-hydroxypyrimidin-2-yl)-tiometyl-3-cephem-4-karbo-xylsyre.
IR (KBr) cm"1: 1770, 1710, 1530.
NMR.(D20 + NaOD), δ: 1,3-2,6 (6H, m, -(CH2)3-), 3,02, 3,50 20 (2H, ABq, J=l8Hz, 2-CH2), 3,97, 4,33 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2), 5,01 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,54 (IH, d, J=5Hz, Cn-H), 6,23, 7,84 (2H, dd, J=7Hz, 7'82 (4H' S' 0^
Eksempel 52 25
Til en blanding af 0,195 g 2-merkaptobenzimidazol og 0,580 g dikaliumsalt af 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovalerami- do)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre sattes der 2 ml formamid og 2 ml acetonitril. Til den resulterende opløsning sattes der en opløsning af 0,558 g metyl-o-fenylenfosfat i 30 1,5 ml metylenklorid under omrøring og afkøling til -10 til -5°C, hvorpå der omrørtes i 1 time ved 0-5°C. Reaktionsblandingen behandledes på lignende måde som beskrevet i eksempel 51, 1), hvorved der vandtes 0,560 g (88,1%) 76-(D-5-karboxy- 5-ftalimidovaleramido)-3-(benzimidazol-2-yl)-tiometyl-3-ce-phem-4-karboxylsyre.
IR (KBr) cm*1: 1785, 1770, 1710, 1640, 1390.
83
DK 163925 B
NMR (D20-NaHC03), δ: 1,3-2,6 (6H, m, -(CH^-), 2,96, 3,23 (2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 3,84, 4,40 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2),
4,57 (IH, m, >CH-), 4,92 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,52 (IH, d, J=5Hz, C7-H), 6,9-7,8 (8H, m, U
Eksempel 53 1) Til en blanding af 1,637 g 76-(D-5-karboxy-5-ftalimi-dovaleramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditri-ætylaminsalt og 0,53 g 2-merkaptobenzoesyre sattes der 14 ml metylenklorid og 7 ml THF. Til den resulterende opløsning sattes der en opløsning af 0,863 g metyl-o-fenylenfosfat i 2,3 ml metylenklorid under omrøring og afkøling til -20 til -15°C efterfulgt af omrøring ved 0-5°C i 1/2 time. Reaktionsblandingen behandledes på lignende måde som i eksempel 46, 1) og der vandtes 1,36 g (91,7%) 76-(D-5-karboxy-5-ftalimido-valeramido)-3-(2-karboxyfenyl)-tiometyl-3-cephem-4-karboxyl-syre.
IR (KBr) cm"1: 1770, 1710, 1535, 1465, 1390.
20 NMR (DMSO-dg), 6: 1,2-2,4 (6H, m, -(CH^-), 3,55 (2H, br, 2-CH2), 4,06 (2H, br, 3-CH3), 4,75 (IH, t, J=7Hz, >CH-), 5,06 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,61 (IH, q, J=5 og 8Hz, C?-H), 7,0- 7,7 (4H, m, ^-^_coo ), 7,89 (4H, m, ), 8,78 (IH, d, J=8Hz,CONH).
2) Under anvendelse af 0,443 g 2-merkaptopyridin-N-oxyd i stedet for 2-merkaptobenzoesyre gennemførtes samme reaktion 30 som i afsnit 1). Reaktionsblandingen koncentreredes under nedsat tryk og den tilbageværende blanding opløstes i 50 ml vand/acetonitril 1:1. Efter afdampning af acetonitrilen opsamledes det resulterende bundfald ved filtrering, vaskedes med 10 ml koldt vand og tørredes i vakuum til 1,31 g (92,3%) 76-35 (D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-(N-oxidopyridin-2-yl)-tiometyl-3-cephem-4-karboxylsyre.
IR (KBr) cm"1: 1775, 1715, 1530, 1470, 1390.
84
DK 163925 B
NMR (D20 + NaOD), 6: 1,3-2,6 (6H, m, -(CH2)3~), 2,99, 3,53 (2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 3,90, 4,25 (2H, ABq, J=14Hz, 3-CH2), 4,95 (IH, d, J=5Hz,0C,-H), 5,53 (IH, d, J=5Hz, Οη-Η), 7,1- 8,5 (8H, m, ζΚ , -¾ ).
5
Eksempel 54
Til 0,288 g l-karboxymetyl-5-merkapto-lH-tetrazol og 0,363 g triætylamin sattes der 6 ml metylenklorid. Til den 1Q resulterende opløsning sattes der 0,847 g 73-(D-5-karboxy- 5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditriætylaminsalt. Til blandingen sattes der en opløsning af 0,450 mg metyl-o-fenylenfosfat i 1,2 ml metylenklorid under omrøring og afkøling til -20 til -15°C. Blandingen omrør-tes ved -5 til 0°C i 1 time og reaktionsopløsningen behandledes på lignende måde som beskrevet i eksempel 46, 1) til frembringelse af 0,711 g (91,8%) 73-(D-5-karboxy-5-ftalimidovale-ramido)-3-(l-karboxymetyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cephem- 4-karboxylsyre.
20 IR (KBr) cm"1: 1770, 1710, 1530.
NMR (DMSO-dg), S: 1,3-2,4 (6H, m, -(CH^), 3,62 (2H, br, 2-CH2), 4,17, 4,47 (2H, ABq, J=14Hz, 3-CH2), 4,71 (IH, t, J=6Hz, >CH-), 4,99 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,28 (2H, s, NCH2COO), 5,62 (IH, q, J=5 og 8Hz, C?-H), 7,89 (4H, s, φζ ), 25 8,77 (IH, d, J=8Hz, CONH).
Eksempel 55 1) Til en opløsning af 0,975 g 73-(D-5-karboxy-5-ftalimi- dovaleramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditri-30 ætylaminsalt og 0,172 g ætantiol i 10 ml metylenklorid sattes der en opløsning af 0,514 g metyl-o-fenylenfosfat i 1,39 ml metylenklorid under omrøring og afkøling til -20 til -15°C, efterfulgt af omrøring i 1 time ved 0-5°C. Til reaktionsblandingen sattes der 20 ml vand og 20 ml THF og pH reguleredes 35 til 2 med 35%s vandig saltsyre. Til blandingen sattes der 30 ml metylenklorid. Efter faseadskillelse ekstraheredes den vandige fase med 15 ml metylenklorid/THF 2:1. Det organiske 85
DK 163925 B
lag og ekstrakten forenedes og vaskedes med 2 x 10 ml vand og der tilsattes 10 ml vand. Blandingens pH reguleredes til 7. Efter faseadskillelse ekstraheredes det organiske lag med 5 ml vand. Vandfasen og ekstrakten forenedes og koncentrere-5 des under nedsat tryk. Den koncentrerede opløsning underkastedes søjlekromatografi på "Amberlite" ® XAD-2 (70 ml XAD-2 på 100-200 mesh, søjlehøjde 40 cm) og der elueredes med vand og derpå med vand/acetone 20:1. Fraktionerne kontrolleredes ved TLC (fremkalderopløsningsmiddel acetonitril/vand/99%s 10 myresyre 40:2:0,1) og fraktionerne (Rf ca. 0,16) indeholdende det ønskede produkt forenedes, koncentreredes under nedsat tryk og frysetørredes; der vandtes 0,515 g (63,0%) 7B-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-ætyltiometyl-3~cephem-4-kar-boxylsyre-dinatriumsalt.
15 IR (KBr) cm_1: 1760, 1710, 1610, 1390.
NMR (D20), fi: 1,18 (3H, t, CH3), 1,4-2,7 (8H, m, -(CH2)3-, -032CH3), 2,93, 3,55 (2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 3,23, 3,81 (2H, ABq, J=14Hz, 3-CH-), 4,98 (IH, d, J=5Hz, C--H), 5,48 Λ . o (IH, d, J=5Hz, C?-H), 7,88 (4H, s, ).
20 2) Til en blanding af 0,580 g 76-(D-5-karboxy-5-ftalimi-dovaleramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-dikali-umsalt og 0,165 g tiofenol sattes der 2 ml formamid og 2 ml acetonitril. Til den resulterende opløsning sattes der en 25 opløsning af 0,558 g metyl-o-fenylenfosfat i 1,5 ml metylenklorid under omrøring og afkøling til -30 til -20°C, efterfulgt af omrøring i 45 minutter ved 0-5°C. Reaktionsblandingen koncentreredes under nedsat tryk og der sattes 40 ml koldt vand til koncentratet. Det resulterende bundfald opsamledes 30 ved filtrering, vaskedes med 10 ml koldt vand og opløstes i 20 ml 50%s vandigt acetonitril. Opløningen reguleredes til pH 7 og koncentreredes under nedsat tryk for at fjerne acetonitril. Koncentratet underkastedes søjlekromatografi på "Amberlite" ® XAD-2 (det ønskede produkts Rf: ca. 0,36) på 35 samme måde som i foranstående afsnit 1), hvorved der vandtes 0,397 g (62,1%) 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-fe-nyltio-3-cephem-4-karboxylsyre-dinatriumsalt.
86
DK 163925 B
IR (KBr) cm"1: 1765, 1710, 1605, 1390.
NMR (DMSO-dg + D20), δ: 1,2-2,5 (6H, m, -(CH^-), 3,11, 3,49 (2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 4,36 (IH, m, >CH-), 4,81 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,42 (IH, d, J=5Hz, C7~H), 7,34 (5H, br, ), 7,84 5 <4H, s, ).
Eksempel 56 3,53 g 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-hydro-xymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditriætylaminsalt og 0,76 g triætylamin opløstes i 25 ml metylenklorid. Til denne opløsning sattes der dråbevis en opløsning af 2,79 g metyl-o-fenylen-fosfat i 7,5 ml metylenklorid under afkøling til -45 til --40°C under omrøring, og blandingen omrørtes i 30 minutter ved samme temperatur. Til denne reaktionsblanding sattes der 15 o 50 ml æter og blandingen henstod ved 20-25 C i 20 minutter.
Det resulterende pulverformige bundfald opsamledes ved filtrering og vaskedes med æter og tørredes. Det resulterende pulver opløstes i en blanding af 10 ml vand og 20 ml acetonitril og blandingen reguleredes til pH 7,0 med IN NaOH, hvorpå ace- 20 tonitrilen afdestilleredes under nedsat tryk. Koncentratet underkastedes søjlekromatografi på "Amberlite"® XAD-2 (150 ml XAD-2 på 100-200 mesh; søjlehøjde 45 cm), idet eluering udførtes med vand. Eluatet kontrolleredes ved TLC (fremkalderopløsningsmiddel acetonitril/vand/99%s myresyre 80:15:2), 25 og de fraktioner (Rf ca. 0,12) som indeholdt det ønskede produkt opsamledes. Den resulterende opløsning koncentreredes, reguleredes til pH 6,0 med IN NaOH og frysetørredes til 2,76 g (90,7%) natrium-76-(D-5-karboxylato-5-ftalimidovaleramido)- 3-cephem-3-triætylammoniometyl-4-karboxylat.
30 IR (KBr) cm"1: 3450, 1775, 1710, 1612, 1465.
NMR (D20), 6: 1,34 (9H, t, J=7Hz, (-(¾) x 3), 1,30-2,60 (6H, m, -(CH2)3-), 2,9-4,3 (10H, m, 2CH2, 3CH2, N(CH2CH3)3), 5,13 (IH, d, J = 5Hz, Cg-H), 5,61 (IH, d, J=5Hz, C--H), 7,88 (4H, s, ).
35 ' ^ 87
DK 163925 B
Eksempel 57 I 25 ml metylenklorid opløstes der 3,53 g 76 —(D—5— karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-c- karboxylsyre-ditriætylaminsalt og 1,33 g 1-(2-dimetylamino- ætyl)-lH-tetrazol samt 0,76 g triætylamin. Til denne opløsning sattes der dråbevis en opløsning af 2,79 g metyl-o-fe-nylenfosfat i 7,5 ml metylenklorid under afkøling til -45 til -40°C under omrøring, og blandingen omrørtes i 30 minut-1q ter ved samme temperatur. Derefter henstod blandingen ved 20-25°C i 20 minutter. Det resulterende pulverformige bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med metylenklorid og tørredes i vakuum.
Ovennævnte produkt (Rf ca. 0,17) behandledes videre ^ som beskrevet i eksempel 56 til frembringelse af 2,67 g (82,3%) natrium-73-(D-5-karboxylato-5-ftalimidovaleramido)- 3-cephem-3-[dimetyl-[2-(1,2,3,4-tetrazol-l-yl)]-ætylammonio]-metyl-4-karboxylat.
IR (KBr) cm"1: 3450, 1770, 1710, 1613, 1390.
NMR (D~0), δ: 1,30-2,60 (6H, m, -(CH,),-)# 3,00-4,30 (10H, zU . ^nu ** *3 m, -N<^cp , 2-CH2, -NCH2), 4,90-5,40 (3H, m, -NCH2, Cg-H), 5,53 (IH, 3d, J=5Hz, C7-H), 7,82 (4H, s, ), 9,37 (IH, s, JT ).
HCMK
2^ Eksempel 58 I 4 ml formamid og 8 ml acetonitril opløstes der 1,20 g dikalium-7S-(D-5-karboxylato-5-ftalimidovaleramido)-3-hy- droxymetyl-3-cephem-4-karboxylat-monohydrat og 312 mg 4-cya- nopyridin. Til denne opløsning sattes der dråbevis en opløs-30 ning af 1,12 g metyl-o-fenylenfosfat i 3 ml metylenklorid under afkøling til 0-5°C og omrøring, og blandingen omrørtes i 30 minutter ved samme temperatur. Til denne rekationsblan-ding sattes der 3,5 ml IN NaOH, hvorpå metylenklorid og acetonitril afdestilleredes under nedsat tryk. Koncentratet un-35 derkastedes søjlekromatografi på silikagel (50 g silikagel pakkedes i en kolonne med acetonitril/vand/myresyre 80:15:2; søjlehøjde 38 cm), og elueringen udførtes med acetonitril/ vand 2,5:1. Eluatet kontrolleredes ved TLC (fremkalderopløs- 88
DK 163925 B
ningsmiddel acetonitril/vand/99%s myresyre 80:15:2) og de fraktioner (Rf ca. 0,22) som indeholdt det ønskede produkt opsamledes. Den resulterende opløsning koncentreredes, reguleredes til pH 6,0 med IN NaOH og frysetørredes til 1,08 g 5 (88,3%) natrium-73-(D-5-karboxylato-5-ftalimidovaleramido)- 3-cephem-3-(4-cyanopyridinium)-metyl-4-karboxylat.
IR (KBr) cm”1: 3420, 1770, 1710, 1613, 1395.
NMR (D20), δ: 1,40-2,70 (6H, m, -(CH^-), 3,04 og 3,68 (2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 5,13 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,44 og 5,70 10 (2H, ABq, J=15Hz, 3-CH2), 5,63 (IH, d, J=5Hz, C?-H), 7,82 (4H, s, ), 8,57 og 9,36 (4H, dd, -1ζ^_ΟΝ) .
Eksempel 59 15 1,20 g dikalium-7B-(D-5-karboxylato-5-ftalimidovale- ramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-4-karboxylat-monohydrat og 411' mg metylnikotinat opløstes i 4 ml formamid og 8 ml aceto-nitril. Til denne opløsning sattes der dråbevis en opløsning af 1,49 g metyl-o-fenylenfosfat i 4 ml metylenklorid under 2q afkøling til -10 til -5°C under omrøring, og blandingen om-rørtes i 30 minutter ved samme temperatur. Ovennævnte reaktionsblanding (Rf ca. 0,23) behandledes videre som i eksempel 58, og der vandtes 1,18 g (91,5%) natrium-73-(D-5-karboxylato- 5-ftalimidovaleramido)-3-cephem-3-(3-metoxykarbonylpyridini-25 um)-metyl-4-karboxylat.
IR (KBr) cm’1: 3445, 1770, 1708, 1613, 1395.
NMR (D20), 6: 1,30-2,60 (6H, m, -(CH2)3-), 2,95 og 3,62 (2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 4,10 (3H,s,-CH3), 5,12 (lH,d,J=5Hz,C6-H), 5,36 og 5,72 (2H, ABq, J=15Hz, 3-CH2), 5,62 (IH, d, J=5Hz, C?-H), 7,79 30 (4H, s, ), 8,0-9,8 (4H, m, -N^ ).
Eksempel 60 7,06 g 73-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-hydro-35 xymetyl-3-cephem-4-karboxylsyre-ditriætylaminsalt og 1,47 g 3-dimetylaminopropionitril opløstes i 50 ml metylenklorid.
Til denne opløsning sattes der dråbevis en opløsning af 3,72 g metyl-o-fenylenfosfat i 10 ml metylenklorid under afkøling 89
DK 163925 B
til -45°C til -40°C under omrøring, hvorpå blandingen omrør-tes i 30 minutter ved samme temperatur. Derefter opvarmedes blandingen og omrørtes ved 20-25°C i 20 minutter. Det resulterende pulverformige bundfald opsamledes ved filtrering og 5 vaskedes med metylenklorid. Det resulterende pulver opløstes i en blanding af 12 ml vand og 24 ml acetonitril og blandingen reguleredes til pH 3,4 med 4N saltsyre. Den resulterende opløsning udhældtes i 310 ml acetonitril under omrøring og blandingen afkøledes til ca. 5°C. Derpå fjernedes opløsnings-10 midlet ved dekantering og der sattes 90 ml acetonitril til den tilbageværende viskose olie under omrøring. Det resulterende pulverformige bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med acetonitril og tørredes i vakuum til 4,78 g (81,9%) 76-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-(2-cyanætyl-15 dimetylammonio)-metyl-3-cephem-4-karboxylat.
IR (KBr) cm"1: 3400, 2247, 1777, 1715, 1617, 1392.
NMR (D20 + NaOD), 6: 1,30-2,60 (6H, m, -(CH2)3~), 2,8-4,4 (14H, m, >S(CH3)2, 2-CH2, 3-CH2, -CH2CH2CN), 5,20 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,61 (IH, d, J=5Hz, C?-H), 7,86 (4H, s, ζΧ ) - 20
Eksempel 61 20 ml vand opløstes der 6,70 g dikalium-7B-(D-5-karboxylato-5-ftalimidovaleramido)-3-hydroxymetyl-3-cephem-25 4-karboxylat-pentahydrat. Til denne opløsning sattes der 30 ml THF og blandingen reguleredes til pH 2,0 med 4N saltsyre ved 0-5°C. Til denne blanding sattes der 35 ml metylenklorid og den henstod til faseadskillelse. Det vandige lag eks-traheredes med to portioner af en blanding af 6 ml THF og 3q 10 ml metylenklorid. Det organiske lag og ekstrakten forenedes, tørredes med vandfrit magniumsulfat og koncentreredes under nedsat tryk. Remanensen opløstes i 10 ml formamid og 40 ml acetonitril og der tilsattes 2,93 g diætylamin.
Til denne opløsning sattes der dråbevis en opløsning af 3,72 g metyl-o-fenylenfosfat i 10 ml metylenklorid under afkøling til -35°C til -30°C under omrøring, hvorpå blandingen omrørtes under afkøling ved samme temperaturområde i 10 minutter og ved -5 til 0°C i 30 minutter. Til reaktionsbian- 90
DK 163925 B
dingen sattes der 100 ml æter og opløsningsmidlet fjernedes ved dekantering hvorpå den tilbageværende viskose olie opløstes i en blandet opløsning af 7 ml vand og 14 ml acetonitril og reguleredes til pH 2,5 med 4N saltsyre ved 0-5°C. Den re-5 suiterende opløsning reguleredes til pH 6,0 med 4N NaOH ved 0-5°C, og acetonitrilen afdestilleredes under nedsat tryk. Koncentratet underkastedes søjlekromatografi på silikagel (250 g silikagel var pakket til en kolonne med acetonitril/ vand/myresyre 80:15:2; kolonnens højde 63 cm) idet eluerin-10 gen udførtes med acetonitril/vand 3:1. Eluatet kontrolleredes ved TLC (fremkalderopløsningsmiddel acetonitril/vand/99%s myresyre 80:15:2), og de fraktioner som indeholdt det ønskede produkt (Rf ca. 0,27) opsamledes. Den resulterende opløsning koncentreredes under nedsat tryk, reguleredes til pH Ί5 6,0 med IN NaOH og frysetørredes til 4,81 g (82,8%) natrium-78-(D-5-karboxy-5-ftalimidovaleramido)-3-diætylaminometyl- 3-cephem-4-karboxylat.
IR (KBr) cm"1: 1766, 1705, 1607, 1391.
NMR (D20), δ: 1,2-2,7 (12H, m, -CH3x2, -(CH^-), 2,8-3,6 20 (6H, m, -CH2CH3x2, 2-CH2), 3,75 og 4,08 (2H, ABq, J=14Hz, 3-CH2), 5,07 (1Η, d, J=5Hz, Cg-H), 5,58 (IH, d, J=5Hz, C?-H), 7,86 (4Η, s, ζΧ ).
25 30 35

Claims (10)

91 DK 163925 B
1. Fremgangsmåde til fremstilling af cephalosporinfor-5 bindeiser med den almene formel R1NH__ I i 4 I y—nY^-ch2r4 COOR 1° ! hvor R er et hydrogenatom eller en acylgruppe, R et hydrogenatom eller en esterrest, den brudte linje angiver en dobbeltbinding i cephemringens 2- eller 3-stilling og R^ er resten af en nukleofil forbindelse, eller salte deraf, ved hvil-15 ken fremgangsmåde man i et organisk opløsningsmiddel omsætter en forbindelse med den almene formel IX R1NH__ F i J-N X-CH-OH cr Δ ii
20 COOR hvor R"*·, R og den brudte linje har de ovenfor anførte betydninger, eller et salt deraf med en nukleofil forbindelse eller et salt deraf, kendetegnet ved at der ved omsætningen anvendes enten 25 (a) en trivalent eller pentavalent cyklisk fosforforbin-delse med en delstruktur med formlen Ύ> 30 ✓Xw1 2 1 hvor W er et oxygenatom, et svovlatom eller gruppen NR , W 3 2 3 er et oxygenatom, et svovlatom eller NR og R og R , der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom eller en kulbrintegruppe, eller et salt deraf, eller 35 (b) et reaktionsprodukt af en forbindelse med delstrukturen .Jrø Ti Aw H 92 DK 163925 B hvor W og har de ovenfor angivne betydninger, eller et salt deraf, med et fosforoxyhalogenid, fosfortrihalogenid eller fosforpentahalogenid.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved at den trivalente eller pentavalente cykliske fosforfor bindelse er en forbindelse med formlen £x>· ~ Ici 2s hvor Q og Q hver betegner en C^_g alkylgruppe eller tilsammen og sammen med strukturen ^ angiver en benzenring som eventuelt kan være substitueret med C^_g alkyl, hydroxy a 9. 9 eller C, g alkoxykarbonyl, og hvor X , Y og Z er ens eller 1 S ° forskellige og hver betegner et halogenatom, en C^_g alkylami-nogruppe, Cg_^0 arylgruppe eller gruppen med formlen -0-Q3a, hvor Q3a er usubstitueret eller substitueret C^_g alkyl, C2_6 alkenyl, Cg_g cykloalkyl eller Cg_^0 aryl, idet substi-tuenten eller substituenterne kan være et halogenatom eller OH 9 9 9 nitrogruppe, eller hvor to af symbolerne X , Y og Z tilsammen betegner en oxogruppe eller en gruppe med formlen —ti—(Aa) hvor Aa er et halogenatom og na er et n 25 helt tal 0-4.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at den pentavalente cykliske fosforforbindelse er en forbindelse med formlen 30 lA,>"b-COp^b hvor A* betegner hydroxy, C^_g alkyl eller C^_g alkoxykarbonyl, n*5 er tallet 0 eller 1 og X*5 er C^_g alkoxy, fenyl eller fenoxy.
^ 4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved at XD er en C^_g alkoxygruppe.
5 Q-XoH lb 2b hvor Q1 og Q tilsammen er en arylgruppe som eventuelt er substitueret med en C^_g alkoxykarbonylgruppe, eller et salt deraf, med et fosforoxyhalogenid, fosfortrihalogenid eller 10 fosforpentahalogenid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 93 DK 163925 B ved at reaktionsproduktet er et produkt vundet ved omsætning af en forbindelse med formlen Q11V^0H
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at R er et hydrogenatom.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at den brudte linje angiver en dobbeltbinding i cephem- 15 ringens 3-stilling.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at resten af den nukleofile forbindelse er 4 s 4 ci (i) en gruppe med formlen -S-R , hvor R er C^_g alkyl, fenyl som eventuelt er substitueret med karboxyl eller en 20 usubstitueret eller substitueret 5- eller 6-leddet nitrogen- holdig heterocyklisk gruppe eller en sådan gruppe kon denseret med benzen, idet substituenten eller substituenter-ne er C^_g alkyl, mono- eller di-C g alkylamino-C^_g-alkyl, karboxy-C^g-alkyl, oxo-hydroxy, karboxy eller C1_g-alkoxy-25 karbonyl-C^_g-alkyltio, eller (ii) en gruppe med formlen R23a N^23c hvor R , R og R , der er ens eller forskellige, hver betegner hydrogen eller en C1_g alkylgruppe som kan være substitueret med cyan eller en 5-leddet nitrogenholdig hetero-cyklisk gruppe, eller hvor R^ a, R^ og R^ tilsammen og sammen med nitrogenatomet er en usubstitueret eller substitue-35 ret 5- eller 6-leddet nitrogenholdig heterocyklisk gruppe, idet substituenten eller substituenterne er karbamoyl, cyan, C^_g alkoxykarbonyl eller C^_g alkyl, eller (iii) en pyrrolylgruppe som eventuelt er substitueret med en C^_g alkylgruppe. 94 DK 163925 B
9- Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet 4 å ved at R er en substitueret eller usubstitueret 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe der ikke indeholder andre hete-roatomer end nitrogen eller som indeholder et svovlatom og 5 et eller flere nitrogenatomer som heteroatomer, idet substi-tuenten eller substituenterne er C^_g alkyl, di-C^_g-alkyl-amino-C^_g-alkyl, karboxy-C^_g-alkyl, oxo-hydroxy eller kar-boxy-C^_g-alkyltio.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet 10 ved at den heterocykliske gruppe er tetrazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl eller triazinyl.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet . , „23a „23b „23c ... , .. ved at R , R og R tilsammen og sammen med nitrogenatomet er pyridinium eller pyrrolinium, begge disse eventuelt 15 substitueret med karbamoyl, cyan, C^_g alkoxykarbonyl eller c!_6 alkyl.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at resten af den nukleofile forbindelse er tetrazolyltio substitueret med en C^_g alkylgruppe.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet cL Id ved at acylgruppen er en gruppe med formlen R -R -CO-, hvor Ra er en arylgruppe, en 5-leddet heterocyklisk gruppe indeholdende nitrogen og/eller svovl og eventuelt substitueret rC med en aminogruppe, eller en gruppe med formlen -CH^ ^ , hvor c d K 25. er en eventuelt beskyttet aminogruppe og R en eventuelt beskyttet karboxygruppe, og hvor RD er en C^_g alkylengruppe eller en gruppe med formlen N 30 0-Re Θ hvor R er en C^_g alkylgruppe som evnetuelt kan være substitueret med en karboxygruppe.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at acylgruppen er en gruppe med formlen 35 Ra'-CH(CH2)3CO- COOH 3 * 95 DK 163925 B hvor R er en aminogruppe som er beskyttet med en aromatisk acylgruppe eller forestret karboxylgruppe.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at reaktionen gennemføres i nærværelse af en base.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at reaktionen udføres på en forbindelse med formlen Rc-CH (CH2 ) 3CONH__ COOH J-NvJ_CH2OH
10 T COOH hvor RC er en eventuelt beskyttet aminogruppe, eller et salt deraf, 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol eller et salt deraf og en forbindelse med formlen 15 rrV° b1 hvor X er en metoxy- eller ætoxygruppe, eller et salt deraf. 20 25 30 35
DK400882A 1981-09-10 1982-09-08 Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser DK163925C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14330281A JPS5843979A (ja) 1981-09-10 1981-09-10 セフアロスポリン化合物の製造方法
JP14330281 1981-09-10
JP666882 1982-01-18
JP666882A JPS58124793A (ja) 1982-01-18 1982-01-18 １，３，２−ジオキサホスホ−ル類の製造法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK400882A DK400882A (da) 1983-03-11
DK163925B true DK163925B (da) 1992-04-21
DK163925C DK163925C (da) 1992-09-14

Family

ID=26340854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK400882A DK163925C (da) 1981-09-10 1982-09-08 Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4801703A (da)
EP (2) EP0135683B1 (da)
KR (1) KR890002915B1 (da)
CA (1) CA1219856A (da)
DE (1) DE3276809D1 (da)
DK (1) DK163925C (da)
ES (1) ES8403917A1 (da)
GB (2) GB2108114B (da)
PT (1) PT75530B (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
DE3783048T2 (de) * 1986-02-28 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen.
CN110848131A (zh) * 2019-11-22 2020-02-28 北京蓝星清洗有限公司 一种高温清洗低聚物的泵站及高温清洗低聚物的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2382622A (en) * 1944-01-03 1945-08-14 Victor Chemical Works Glycol esters of phenylphosphonic acid
FR1360130A (fr) * 1962-06-12 1964-04-30 Sumitomo Chemical Co Esters phosphatiques cycliques ayant des effets insecticides et nematicides et leur procédé de production
BE633481A (da) * 1962-06-12
US3773711A (en) * 1970-11-23 1973-11-20 Borg Warner Substituted 4,5-benzo-1-oxa-3-thia-2-phospholane
BE792453A (fr) * 1971-12-10 1973-06-08 Ciba Geigy Esters cycliques d'acides du phosphore et produits pesticides qui en contiennent
GB1565941A (en) * 1977-02-08 1980-04-23 Toyama Chemical Co Ltd Process for producing 7-(substituted)amino-3-substituted thiomethyl cephem carboxylic acids
JPS6027677B2 (ja) * 1978-07-06 1985-06-29 富山化学工業株式会社 ７−置換又は非置換アミノ−３−置換チオメチルセフエムカルボン酸類の新規製造法

Also Published As

Publication number Publication date
GB2147900A (en) 1985-05-22
GB8427294D0 (en) 1984-12-05
GB2147900B (en) 1986-06-25
KR840001584A (ko) 1984-05-07
ES515593A0 (es) 1984-04-01
EP0135683A1 (en) 1985-04-03
PT75530A (en) 1982-10-01
EP0074611A2 (en) 1983-03-23
DK163925C (da) 1992-09-14
ES8403917A1 (es) 1984-04-01
KR890002915B1 (ko) 1989-08-11
CA1260004C (da) 1989-09-26
EP0074611A3 (en) 1984-05-23
DK400882A (da) 1983-03-11
GB2108114B (en) 1985-07-17
US4801703A (en) 1989-01-31
DE3276809D1 (en) 1987-08-27
EP0135683B1 (en) 1987-07-22
CA1219856A (en) 1987-03-31
EP0074611B1 (en) 1987-07-22
GB2108114A (en) 1983-05-11
PT75530B (en) 1984-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI65779C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en antimikrobisk cefemfoerening
EP0286145A2 (en) 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins
US4487767A (en) 7-[Amino or carboxy substituted oxyimino]-3-[amino or alkoxy substituted heterocyclic thiomethyl] cephalosporin derivatives
EP0099553B1 (en) Cephem compounds, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0293771A2 (en) Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
EP0082498B1 (en) Beta-lactam compounds and process for the preparation thereof
JPH01156969A (ja) 酢酸誘導体およびその塩
US5057511A (en) 3-heterocyclic thiomethyl cephalosporins
DK161201B (da) Cephalosporinderivater til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af cephalosporinderivater
DK163925B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser
EP0051824B1 (en) Improvement in the method for producing 7-aminocephem compounds
KR930007808B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조방법
US4172198A (en) 7-(N-substituted-2-phenylglycinamido)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and preparation thereof
US4239758A (en) Cephalosporins
GB2033377A (en) New Cephem Compounds and Processes for Preparation Thereof
US5412093A (en) 3-heterocyclic thiomethyl cephalosporins
US4642365A (en) Method for production of 1,3,2-dioxaphospholes
CA1260004A (en) Method for production of 1,3,2-dioxaphospholes
JPS63211286A (ja) β−ラクタム誘導体
EP0000272A1 (en) 7-Acylamino-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0018155A2 (en) Novel cephalosporin compounds, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof as a therapeutic agent against a microorganism
HU183276B (en) Process for producing 7-alpha-metoxy-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives and for producing pharmaceutical compositions containing them as active agents
EP0006011B1 (en) Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them
KR840001616B1 (ko) 새로운 세펨화합물의 제조 방법
JPH0357911B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed