JPS58124793A - １，３，２−ジオキサホスホ−ル類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明線、式 〔式中、（）は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
は置換されていてもよいアリール、アルコキＶまたはア
ラルキルオキＶ基を示す〕で表わされる１、３．２−ジ
オキナホスホール類の製造法に関する。

式（１）の化合物は、九とえはペニシリン化合物を環拡
大反応によって細菌性疾患の治療上重要な価値を有する
セファロスポリン系抗生物質或いはその中間体に誘導す
る際の有用な中性触媒である（特開昭５Ｏ−４０９１）
ｆｉか、醗酵培費で得られるデア七チルセファ！スポツ
ンＣ（ＤＣＰＣ）、あるいはＤＣＰＣ又は同じく醗酵法
で得られる−７アｐスポリンＣＯ誘導体で３位に−（Ｊ
、ＯＲ基を有するセファロ化合物に求核試薬を反応させ
抗生物質又はその中間体として重要な３位が求核基で置
換され九メチル基であるセファロ化金物を製造する九め
に有用な化合物である（特願昭５６−１４３３０２）。

このような式（１）で表わされる１、３．２−ジオキナ
ホスホール類ｏＨ造法については、これまで多くの検討
がなされてきてシ〕、 〔式中、Ｒ１はアルコールの残基を示す〕例えば、（１
）Ｌ　Ａｎｓｏｈｉｔｇ　（アナーレン（Ａｎｎａｌｅ
ｎ）、４５４巻、１０９−１２０頁、１９２７年）によ
る■→■→■のルー）、（２）ｔＡ、Ｋｈｗａｊａ等（
ジャーナル　オプ　ザ　ケミカル　ソサエティ（Ｃ）（
Ｊ、　Ｃｈｅａ　８ｏｅ、（Ｃ）　）　、　１９７０年
、２０９２−２１００頁）による■→■→■−■のルー
）、（３）ｉＬＧｒｏｓｓ等（ケ電ツシエ　ペリヒテ（
Ｃｈ＠ｍＬＢｅｒ、　）、９６巻、１３８７−１３９４
頁、１９６３年および東独国特許５０６０５．１９７１
年５月５日会開）による■−■−■のルートなどが知ら
れている。しかしながら、（１）の方法では原料ＰＣｌ
５は昇華性で取扱いにくい、収率が低い、副産物として
悪臭有害な塩化メタンが生成する点で不利であ）、（２
）の方法では工稈数が多い、収率が低い、中間体■、■
の蒸留で生じる残留物の量が李くかつ固化し為いため歌
扱いにくい点で不利であり、（３）の方法でも収率が低
い点が問題である他に、（１）〜（３）の方法のいずれ
の場合にも中間体■、■、■が吸湿し易く又吸湿で分解
し易い丸め拳扱いにくい点などから、これらの方法はい
ずれも（Ｉ）を工業的に大量生産するには不利であ夛、
（１）を製造する丸めのより有利な方法の開発が望まれ
ていえ。

そこで、本発明者等は式〔１〕で表わされる化合物Ｏ製
法を種々検討した結果、大 物と式 〔式中、Ｘはハロゲンを、Ｒは前記と同意義を示す〕で
表わされる化合物を塩基の存在下約３０℃以下で反応さ
せると、意外にも１工程で化金物〔■〕が短時間で収率
よく得られ、極めて工業的に有利であることを見出し、
これに基づいて本発明を完成した。

即ち、本発明社、化合物（１）と化金物（１）を塩基の
存在下約３０℃以下で反応させることを特１１とする、
１，３．２−ジオキサホスホール類ＣＩ）の製造法に関
する。

ン環を示し、ペンぜン環上Ｏ置換基としては、零度応・
Ｋ関与しない−のであれば如何なるものでもよく、例え
ばメチル、エチル、ｎ−デービル、１−デロビル、ｎ−
ブチル、ペンチルなどのＣ１〜Ｃ６（）直鎖状を九は分
校状の低級アルキル基、たニエケメトキシ、エトキＶ、
１−デービルオキシなどＯＣ工〜Ｃ６の直鎖状または分
校状０＠ＩＩアルキＷＪＬ＊とえばメチルチオ、エチル
チオ、ｎ−デーピルチオ、１−プロピルチオなどのＣ０
〜Ｃ６０直鎖状を九は分校状の低級アルキルチオ基、た
とえばアセチル、プ四ピオニルー＆トのＣ２−Ｃ６０低 ニルオキシなどのＣ２−Ｃ６の低級アシルオキシ基、た
とえばアセチルアミノなどのＣｆ１−Ｃ，６の低級アＶ
１４１アミ７基、たとえばジメチルアミノメチル、ジメ
チルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルア
ミノエチルなどのり低級（Ｃ工〜Ｃ６）アルキルアミノ
低級（０１〜Ｃ６）アルキル基、たとえばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、吋エノキＶカルボニルな
どの０ｌ−Ｃ６の低級アルコキシカルボニル又はＣ　ｃ
（１０のアリールオキシカルボ＝３−、ニトロ、ハロゲ
ン（　！Ｉｒ，　Ｃ１、工、ｒ）、シアノなどの一価基
が用いられ、これ等−価の置換基は同−又は異って１〜
４個置換していてもよく、さらに、たとえばメチレンジ
オキＶ１エチレンジオキ　’　Ｃ’　（工：などの二価
基がペンぜン環上の置換基として用いられ、ヒれら二価
基はたとえばハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カル
ボキＳ／ル基などにより置換されていて屯よい。

式（１）０化舎物の具体例を示せば、例えばビリカテコ
ール、ホモカテコール、３．４−＄’ヒドロ＊ｓ−安ａ
ｉｔ酸メチルエステル、２−ヒドロキシ４−デリビオニ
ルフエノール、３．４−ジヒドリキＶクロルベンゼン、
３．４−ジヒドロキＶメ）キシベンゼン、１＊２−／ヒ
ドロキシナフタレンなどが用いられる。特に、九とえば
ピロカテコールなどが繁用される。

上記式中のＸ１ｊＦ　、　Ｃ１、Ｂｒ　　などのハロゲ
ンを示し、とりわけＣ１を示す場合に好結果が得られる
。Ｒは置換されていて屯よいアタール、アルコ＊ｙｔた
はアルキルチキＶ基を示し、アヅール基としてはたとえ
ばフエ二′ル、トリル、キシリル、ビフェニル、ナフチ
ルなどが用いられ、アル丸ごときＣ□〜Ｃ６の直鎖状ま
たは分校状の低級アルコキシ基などが用いられ、アツＡ
／キルオキＶ基としてはたとえばベンジルオキシ、フエ
車チルオキＶ１フェニルプロピルオキシ、ナフチルメチ
ルオキＶなどが用いられる。とれらアリール、アルスキ
Ｖ１アヲルキルオキシ基は置換されていて−ごときハロ
ゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６低級アルコ
キシ、０１〜Ｃ６低級アルキルチオ、アルコキシｆＦル
ボニル基のほか、たとえばメチルスルホニル、エチルス
ルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、１−ブリビルスル
ーニル、ｎ−ブチルスルホニルなどのＣ１〜Ｃ６の低級
アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基などが用い
ラレメチルスルホニルエい゛吹２−メトキシカルヂニル
エ）〜Ｖ、２−メＦキシエト岬Ｖなどが繁用される。

と夛わけ、Ｒがたとえばメトキシ、エトキシなどの低級
アルコキシ基を示す時に好結果が得られる。

本発明の方法性、化介物（１）と化合物〔曹〕を塩基の
存在下約３０℃以下で反応させることにより実施される
。

化合物〔璽〕は、遊離のままであるいはたとえば下記で
述べるごとき塩基などとの塩として反応に供される。本
発明に用いられる塩基としては、たとえばトリエチルア
ミン、トリエチルアミン、トリーｒｒ（チルアミン、Ｎ
−メチルピペリジン、シクロへキシルジメチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン、たとえばジイ
ソブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミンなどのジアルキルアミン、たとえばビヴジン、
ルチジン、ｒ−コリジンなどの芳香族アミンなどの有機
アミン類、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属゛、たとえばカルシウム、マグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属、テトフェチルアンモニウム
、デトヲプチルアンモニウムなどの第４級アンモニウム
などの無機アミン類などが用いられる。これ等の塩基は
化合物〔１〕中のフェノール性水酸基との壜を形成させ
て用いて本よく、反応に際して添加して亀よく、あるい
け化合物〔薯〕と混合して用いてもよい。

なかで本、好ましい塩基としては、たとえばトリメチル
アミン、トリエチルアミン、トリ・−ｎ−ブチルア文ン
などのＦリー低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミン、たと
えばピリジン、ルチジンなどの芳香族６員環アミンなど
が用いられ、とりわけたとえばトリエチルアミン、トリ
ーｎ−ブチルアミン、ピリジンなどが繁用される。

本反応は、通常化合物（１）と化金物〔薯〕を混合し約
３０℃以下で塩基と混合するか、化金物（１）と塩基を
混合し約３０℃以下で化合物〔量〕と混合するか、ある
いは化合物（１）の前記のごとき塩基との塩と化合物〔
璽〕を約３０℃以下で混合する方法で行慶うのがよく、
反応ａｍは０℃以下、特に−５〜−４０℃がよい。まえ
、溶媒を用いることにより本反応をより有利に進めるこ
とができ、とのような溶媒としては本反応Ｋｌｌ轡しな
い有機溶媒が用いられるが、原料化合物〔薯〕および目
的物（１）が水と反応し加水分解し島い性質を有するた
め寮質的には無氷の非プロトン性溶媒が用いられる。か
くのごとき溶媒としては、例えば権化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、１．２−ジクロロエタン、１．１
．２−）ジクロロエタンなどのハロゲン化度化水素類、
たとえばジメチルエーテル、メチルエチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、たとえばアセトニトリル、プロピオニト
リルなどの有機ニトリｆｉ／′Ｒ１たとえばニトロメタ
ン、ニトロエタンなどのニトロアルカン類、たとえば酢
酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル危どのエス
テル類、たとえばアセＦン、メチルエチルケトンなどの
ケ艷ン類、九とえげベンゼン、トルエン、クロロベンゼ
ン、ブロモベンゼンなどの芳香族炭化水素類、たとえば
石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族
炭化水素類、九とえばスルホランなどのヌルホン類など
の化合物〔ｌ〕と反応しない溶媒又はこれ等の混合物が
用いられる。用いられる溶媒中好ましいものは、たとえ
ば塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素類、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
などのエーテル類、たとえばアセトニトリル、プロピオ
ニトリルなどＯ有機ニド９ル類であ夛、特に九とえはジ
エチルエーテル、権化メチレン、アセトニトリルなどが
繁用される。仁のような有機溶媒を用いる場合の反応は
、通常化介物（１）と化合物〔璽〕を有機溶媒中で混合
し、約３（１以下で権幕と混合するか、化介物（１）と
塩基を有機溶媒中で混合し約３０℃以下で化介物ｒｌ）
と混合するか、或いは化介物（１）の藺紀のごとき鵬基
との塊を化合物（１）と有機溶媒中約３０℃以下で混合
する方法で実施される。化介物（璽〕畦、化金物〔１３
１モルに対し通常０．８〜１．２モル奸第１゜〈は０．
９５〜１．０５モル反応させる、用いられる塩基の景は
、化学量論的ＫＦｉ本反応により化合物〔１〕１モル当
〕ハロゲン化水素２モルが生じ塩基と堆をｙｆ８ｐ、す
るので化介物〔１３１モルに対し２モルがｙＰ要である
が、本反応に１１！ｌＩＦのきいかぎり化合物（１）１
モルに対し１．６〜２．４そルの１基が用いられ、好ま
しくは〔１３１モルに対し１．８〜２．２モルの塩基が
用いられる。

有機＊ｇが用いられる場合には、化合物〔ｌ〕１モ〜に
対して０．１〜２０１好ましくはＯ，Ｓｍ２Ｏ３の有機
溶媒が用いられる。反応湿度は、高温では副生成物が生
じ易くなるので望ましくは低塩の方がよく、通常約３０
℃以下であって、副生成物の生成率および工業化上可能
な冷却度を考慮すれば、通常３０〜−１００℃の範囲で
ある。また、目的物の純度、収率および冷却の効率を考
えた場合ＫｔｉｌＯ〜−５０℃よシ好ましくは−１０〜
−３０℃の泥膚範囲で反応を実施するのが、工業上有利
である。突って、化合物（１）と（１）を塩基の存在下
に混合する段階では激しく発熱し反応するので冷却下に
少量ずつ混合するのがｇＩｉましい。反応時間は冷却の
効率などにより異るが、数分〜数時間であるうさら（、
マ料化合物〔爾〕および目的物ＣＩ）は水と反応し島い
ので反応に用いる原料、反応溶媒は低水分のものを用い
るのが好ましく、反応は湿気を遮断して行う方が好まし
い。

反応で生成した〔１〕は反応混合物のまま用いる仁とが
できる。目的物（１）を含む反応混合物を保存する場合
には、（１）が塩基又ｔｉ堆基の堆酸填の存在下では高
温では不安定でありま丸木と反応し島いＯで、３０℃以
下好ましくＦｉ１０〜−５０℃の低湿で湿気を遮断し保
存する。反応液から（１）を単離することが所望される
場合には、たとえば反応液から或いは反応液にハロゲン
化水素を加えることにより唆いは反応液に反応で生じる
塩基Ｏハロゲン化水素との堆が１１１！ｌＩ性で〔１〕
が溶解し易いたとえばエーテル、ベンゼン、権化メチレ
ン、アセトニトリル、酢酸エチルなどの適宜に選ばれた
溶媒を添加する。ことにより、析出し九塩基のハロゲン
化水素填をたとえばＰ′ｉ１４などによ）除去してから
濃縮する、あるいはＩＰ！Ｋｌｉ＊または結晶化などの
精製操作に付すことなどによりｖｇ為に単離精製するこ
とかで傘る。

危お、本発明方法において用いられる原料化合物〔璽〕
は、たとえば式Ｒ−Ｆｌ（Ｒ１−ｊ前記と回實義）で表
わされる化金物とオキシハロゲン化りンまたは四ハロゲ
ン化ジホスホリルとの反応（水量等、薬学雑誌、８１巻
、５１〜５２頁、１９６１年およびＦＬＧｒｕｎｚｅ、
Ｃｈｅａ　Ｂａｒ、、　９２巻、８５〇−８５４頁、１
９５９年など）ｆたはそれに準じ九反応などＫよ〕容易
に製造される。

かくして、上記のごとき本発明方法に従えば、目的物（
１）は、工業上取扱い易くかつ！価な原料より、１工程
で、緩和な反応条件下短時間で、高純度で収率よく製造
することができ、本発明方法社工業生噸上極めて有利な
（１）０製造法である。

実施例／ ピロカテコール１．６９１ｇ（１５，３６ｍＭ）をエー
テル６０ｊＫ溶かし、トリエチルアミン３．１０９ｇ（
３０，７２ｍＭ　）を滴下し、エーテル１０５ｇで滴下
漏斗を洗った洗液４人れ、攪拌し、−４０〜−３５℃に
冷却しながらジクロロリン酸メチル２．２８７ｇ（１５
，３６１１Ｍ　）を滴下し、エーテル１０ｄで滴下漏斗
を洗った洗液も入れた。

同温でｌＯ分間攪拌後冷却浴を外し室１１に戻し、反応
混合物をグラスフィルターに入れ窒素ガスで加圧して濾
過し、Ｆｆｆｉをエーテル１５ｄずつで２回洗浄濾過し
、ｒ洗液を２０℃の水浴で減圧下に濃縮スるとメチル０
−フェニレンホスフェイトが無色粘稠油として１．８４
７ｇ（収率９６．０％）得られた。水晶を冷蔵庫におく
と結晶となった。

ＬＨ−１１ＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　３．８２および４
．０３（３Ｆ！。

それぞれｅ　、　Ｐ−ＯＣＦ！３　）、７．０９（４Ｈ
，ｓ。

α）、ｅＫＩＪＩのエーテル、トリエチルアミンのシグ
ナルが認められ九。

ＴＬＣのＲｔ値：　０．３１　（キーゼルゲル（Ｋｉｅ
−ｓｅｌｇｅｌ　　）６０Ｆ”−２５４、ア七トニトリ
ル：水：９９％ギヤ＝２２０：２０：１） 実施例コ ビロカテコール１．２４９ｇ（１１，３５ｍｋｌ）をエ
ーテル４２ｗｔＫ溶かし、トリエチルアミン２．２９７
鍔（２２，７０ｍＭ　）、ジクロロ９ン酸エチル１．８
４９ｇ（１１，３５ｍ蓋）を用いて反応温度−４０〜−
３５℃で実施例／と同様に反応および後処理を行うとエ
チルＯ−フェニレンホスフェイト２．１５９ｇ（収率９
５．０％）が無色粘稠油として得られた。

’）Ｔ−４ＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．４２（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

ｃ−ｃｕ３）、４．２３および４．４０（２１１，それ
ぞれｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ　、　Ｐ　ＯＣＦＩ２　）、７．０８（４１
’Ｉ、ｓｓ。

α　）、その他微量のエーテルおよびトリエチルアミン
のシグナルが認められた。

ＴＬＣのＲｆ値：　０．３６（実施例／と同条件）実施
例３ ビロカテコ−ｖｏ、９９３ｇ（９，０２ｍＭ　）をエー
テｆｉｙ５０ｍ／に溶かし、トリエチルアミン１．８２
５ｇ（１８，０４ｍＭ　）、ジクｏロリン酸ｎ−ブチｆ
ｉ／１．７２３ｇ（９，０２ｍＭ　）を用いて反応温度
−５〜０でで実施例／と同様に反応およヒ後処理を行う
とｎ−ブチル０−フェニレンホスフェイト１．９１４ｇ
（収率９３．０％）が無色粘稠油として得られた。

１Ｒ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　０．７〜２．０（５
Ｆ！、ｍ、Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、４．１３および
４．２８（２Ｌそれぞれｔ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　、　
Ｐ　０−ＣＦＩ２）、７．１゜（４Ｆｉｅ　’　＊α）
、その他微最のエーテルおよびトリエチルアミンのシグ
ナルが認められ喪。

ＴＬＣ：Ｒｆ値０゜４５（実施例／と同条件）実施例ク ビロカテコー／％１０．８５６ｇ（７，７７ｍＭ　）を
エーテｆｉｙ３２ｍＫ＃かし、トリエチルアミン１．５
７３ｇ（１５，５４ｍＭ　）、ジクａａりン酔ｎ−プロ
ピル１．４８４ｇ（７，７７ｍＭ　）を用いて反応温度
−３０〜−２５℃で実施例／と同様に反応および後処理
を行うと、ｎ−プロピル〇−フェニレンホスフェイト１
．６ｃ＋ｓｇ（収率ｃ＋ｓ、６％）が粘稠油（微温）と
して得られた。

１１１−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）δ：　０．９７（３ｆｔ
、ｔ、Ｊ　＝７Ｒｚ。

Ｃ−ＣＨ５）、１．７７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７ｘ７．５Ｈ
２゜０−Ｃ−ＣＨ２）、４．１５および４．２９（２Ｌ
それぞれｑ　、　：ｆ＝７．５Ｈｚ　、　Ｐ−０−ＣＦ
！２　）、７．０Ｒ（４Ｈ，ｓ、α　）、その他微量の
エーテルシよびトリエチルアミンのシグナルが認められ
た。

ＴＬＣのＲｆ値：０．４１（１％施例／と同条件）５１
！施例第 ３．４−ジヒドロキシ安息香酸エチル１．９８９ｇ（１
０，９３！ＩＩＭ　）をエーテル３０ｍに溶かし、トリ
エチルアミン２．２１゜Ｉｇ（２１，８６ｍＩＭ　）を
加え、−３０〜−２０℃に冷却し、攪拌し慶からジクロ
ロリン酸メチル１．６２７ｇ（１０，９３ＦＩＭ　）を
エーテル１０ｍｇに溶かし九溶液を滴下した（１０分間
を要した）。反応混合物を５分Ｉｗ１同温で攪拌した後
、外温を外し２０℃に戻し実施例／の方法で一過洗浄し
、枦洗液を室温で減圧ＴＫｆｌＡ縮すると５−エトキＶ
カルボニ〜−２−メトキシ−２−オキソ−１，３，２−
ペンゾνオキサホヌホ−Ａ／２．３８７ｇ（収率８４．
６％）が粘稠油として得られ九。

ＩＨ−！ＩＭＲ（ＣＦＩ２Ｃ１２）８ｍ　１．２６（３
１，ｔ、Ｊ−７１’ｉ　ｚ　、　Ｃ−Ｃｌ’！３　）、
３．８４および４．０５（３２１，それぞれ♂、　Ｐ−
０−（Ｊ３　　）、４．３４（２Ｈ１ｑ、Ｊ＝７ＨＥ、
　Ｃ−ＣＦＩ２）、７．０〜８．０（３Ｈ，ｍ。

１０ｃ＞　、そｏａｃｕ２ｃｘ２および微ｔｏエーテル
のシグナルが認められた。

ＴＬＣのＲｆ値：０．３８（！ｊ！施例／と同条件）実
施例６ ３．４−ジヒドロキシトルエン１．６８６ｇ（１３，５
８ｍＭ　）をエーテル４０ｇ／ｌｃ？￥がし、トリエチ
ルアミン２．７４８ｇ、ジクロロリン酸メチル２．０２
２ｇを用いて実施例Ｓと同様に反応および後処理すると
２−メトキシ−５−メチル−２−オキソ−１，３，２−
ベンゾジオキサホスホール２．４００ｇ（収率８８．４
％）が粘稠油として得られた。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦＩ２Ｃ１２）Ｊ　：　２．３２（３
Ｌ　１！ｌ　、　Ｃ−Ｃ：Ｈ，）、３．７８および３．
９９ｃ３Ｍ、それぞれｓ、Ｐ−０−ＣＦＩ３）、６．８
〜７．１（３Ｒ，ｍ、’ＣＸ）、ソノ他ＣＨ２Ｃｌ２お
よび微量のエーテルのシグナルが認められた。

ＴＬＣのＲｆ＊：　ｏ、３１　（＊施例／と同条件）実
棒例Ｚ ２．３−ジヒドロキシナフタレ７１．７４７ｔ＜（１０
，９１ｍＭ　）をｘ−？ル４０ｍＫ溶かＬ、トリエチル
アミン２．２０８ｇ、ジクロロリン酸メチル１．’６２
５ｇを用いて実施例よと同様に行うと５．６−ベンゾ−
２−メトキＶ−’ｌ−オキソ−１，３，２−ベンゾジオ
キサホスホール２．２０ｇ（収率８５．４％）が白色の
粉末として得られたう １！’Ｉ　４ＭＲ（ＣＲ２Ｃ１２）δ：　３．８２およ
び４．０３（３ｉ、それぞれｓ　、　Ｐ−ＯＣＦＩ３）
、７．１〜７．９（６Ｒ１！ｌＩωンＺ） ＴＬＣのＲｆ値：　０．３０（実施例／と同条件）実施
例！ ビロカテコ−＃１．１８０ｇ　（１０，７２ｍＭ）に塩
化メチレン１１＊ｔ、ジクロロリン酸メチル１．５９６
ｇを加え、室温で２０分間攪拌してから一３０℃に冷却
し、攪拌しながらトリエチルアミン２．１６９ｇを−３
０〜−２０℃で滴下し、塩化メチレン１ばて滴下漏斗を
洗った洗液も入れた（滴下に７分間を要した）、反応混
合物を同温で１５分間攪拌してから１０℃に戻し一過し
塩化メチレンで洗い、析出したＦリエチルアミン堆酸堆
を除Ｓｒ洗液をＦＩＭＲ測定した結果ｒ洗液中のメチル
０−フェニレンホスフェイトのＱ率ｔｌｓ％であった。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＢ２Ｃ１，）δ：３．８１および４．
０２（３Ｈ１それぞれｓ　、　Ｐ−ＯＣＦＩ３）、７．
１６（４Ｈ，８゜０’、＞ｐｅ　）、その他Ｋ　ＣＦＩ
２Ｃ１２、Ｆリエチルアミン堆酸堆に由来するシグナル
および６．２〜７．６ＰＰＭにαに由来する弱いシグナ
ル（マルチプレット）があった６６．２〜７．６ｐ　ｐ
　ｗ＠竣のシグナルに対する目的物のαシグナル（７，
１６ＰＰＭ）の比率（８９％）により目的物の収率を測
定した。

実施例タ ピロカテフール０．７１０ｇ（６，４５ｍＭ）に塩化メ
チレン７ｄを加え、ジクロロリン酸メチｆｉ１０．９６
０ｇと塩化メチレン１ｄを加え攪拌しながら−１５〜−
１０℃に冷却し、トリーｎ−ブチルアミン２．３９０ｇ
を滴下し塩化メチレン３ｄで滴下漏斗を洗つ九洗液も入
れ九（滴下に８分間を要した）。反応溶液を同温で５分
間攪拌後１０℃に戻した。この溶液をＷＭＲ＠５？！し
九結果、）ｆルＯ−フェニレンホスフェイトＯＱ率１１
８９％であった。

１１（−Ｎ１１１Ｒ（ＣＲ２（Ｊ２）δ：３．８１およ
び４．０２（３舊、それぞれｓｓ　、　Ｐ　０Ｃｕ３）
、７．１４（４Ｌｓ。

アミン・Ｈｃｌ　　Ｋ由来するシグナルおよび６゜２〜
７．６ＰＰＭにαに由来する弱いシグナル（マルチプレ
ット）があった。実施例よと同様にして目的物の収率を
測定した。

実施例ＩＯ 実施例りにおいてトリーｎ−ブチルアミンの代りにジ−
ｎ−ブチルアミン、ピリジンを用いて同様の方法で反応
させ、反応液中のメチルＯ−フエニレンホスフエイＦの
収率を実施例デと同様に測定し九結果それぞれ７１％、
９１％であった。

実施例／／ ピロカテコール１．４１８ｇにジクロロリン酸メチル１
．９１７ｇおよびアセトニトリル１１５ｇを加え、−２
５℃に冷却し攪拌しながら−２５〜−２０℃でトリエチ
ルアミン２．６０５ｇを滴下しアセトニトリル１ｄで滴
下漏斗を洗つ九洗液も入れた。ｒＦ４温で１０分間攪拌
後１０℃に戻し反応混合物を濾過し、Ｆｉｆｉをアセト
ニトリル５＊／、３ｄずつで洗い枦洗液を１５〜２０℃
の水浴中域圧下にｍ縮ｆるとメチル０−フエニレンホス
フエイ）３．１０２ｇが微温した油分として得られた。

１Ｈ−ＭＭＲ（ＣＦ！２Ｃ１２）δ：３．８１および４
．０１（３Ｂ、それぞれｓ　、　Ｐ　ＯＣＦ！３）、７
．１２（４ＦＩ、ｓ。

約物１モルＫＮし約０．２５モルのＦリエφルアミン＊
ｅｍの混入を示すシグナルが■められた。

実施例／λ ピロカテコール０．９６３ｇＫｆｔＫ化メチレン７ｄ、
ジクロロリン酸メチル１．３０ｇを加え、室温で１０分
間ＷＬｌ！ｌ’してかも−２０〜−１５℃に冷却しなが
らトリエチルアミン１８６ｇを滴下し塩化メチレン１ば
て滴下漏斗を洗った先渡も入れた後、５分間同温で攪拌
しメチルＯ−フェニレンホスフェイトとトリエチルアミ
ン堆酸填を食む反応混合物を得た。

実施例／３ フェニルホスホン酸シクロリＦ’３．１１８ｔ−Ｃ−チ
ル１０ｔＺＫ溶かした溶液にピロカテコール１．７６ｇ
およびエーテル２０ｓ／を加えて溶かし、−２５〜−２
８′Ｃに冷却し、攪拌しながらトリエチルアミン３．２
３ｇをニーチー・１０ｄに溶カした溶液を滴下した（滴
下に８分間を要した）。反応混合物を室ｍＫ戻してから
析出物を窒素気流下に枦去し、エーテル３０ｍで洗浄し
た。枦洗液を合せ減圧下にエーテルを留去すると２−フ
ェニル−２−オキソ−１，３，２−ベンゾジオキサホス
ホール３．４６ｇ（収率９３．４％）が無色の油状物と
して得られた。氷晶を冷蔵庫に一夜おくと結晶となった
。

１Ｆ！−４ＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　７−１１（４ＦＩ
、ｓ、α）、７．２〜８．１（５ｄｗ、（：汗）、その
他微量のエーテルのシグナルが認められた。

ＴＬＣのＲｆｌ［０，３５（実施例／と同じ条件）参考
例／ ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレル
アミド）−３−ヒドロキシメ千ルー３−七フエム−４−
カルボン酸のジトリ−ｎ−ブチルアミン塩１．７５ｇと
５−メルカプト−１−メチル−ＩＨ−テトツゾール０．
３５ｇを塩化メチレン２０ｓ／に溶かした溶液を一２５
℃に冷却し、メチル０−フェニレンホスフェイト０．７
１ｔＪｎえて、−２５〜−２０℃で２時間撹拌する６反
応混合物にテトラヒドロフフン１５ｓＺと水１５ｍを加
えてよく撹拌してから分液する。水層をテトラヒドロフ
フン５ｄと塩化メチレン１０ばて抽出し、有機層を介せ
水２０ｓ／で洗ってから無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧で溶媒を留去してから、少量のア七トンに溶か
しエーテル１００ｍに加える。析出した沈殿をＰ［し、
エーテルで洗ってから真空乾燥して、７β−（Ｄ−５−
カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−（
１−メチル−１ａ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸１．１４ｇ（収率９
４．７％）を得た。

ＩＲ（にＢｒ）ｃｗｔ−１：　　３３４０．２９５０．
１７７５゜１７１５，１５３４．１３９４ １ｕ−ｗ輩Ｒ（ＤＭＳＯ−＋１６）δ：１．４０〜２．
４０（６Ｌ艶、−（ＣＲ２）、、　−）、３．６２（２
Ｆ！、巾広、２−ｃＦＶ２）、３．９４（３Ｌｓ、Ｎ　
　ＣＨ３）　、４．３０（２２１、ＡＢｑ、　Ｊ＝１５
１’Ｉｇ　、　３−Ｃ！Ｉ２）、４．７３（ＩＦｔ、ｔ
、Ｊ＝８Ｆｌ！、−＋Ｈ）、５．０１（ＩＨ，ｄ。

参考例コ アβ−（Ｄ−５−カルボキｓ／−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチｆｉ／−３−セフェム
−４−カルボン酸のジＹリエチルアミン堆３．５２ｇと
５−メルカプト−１−メチル−ＩＨ−テトラゾール１．
ＯＯｇを塩化メチレン２５ｄｌｃ溶かした溶液を一２０
℃に冷却し、攪拌しながらトリエチルアミン０．２５ｇ
を加えた。この溶液に実施例／２で得られた反応混合物
を−２０〜−１５℃で攪拌しながら滴下し塩化メチレン
６ばて滴下漏斗を洗つ九洗液も入れ、同温で２０分間、
−５〜０℃で６０分間攪拌し九。反応液に水１０ｗｔを
加え減圧下に溶媒を留去し、新に塩化メチレン３０−ｌ
とテトラヒドロフラン１５ｓ／を加えて分液し、有機層
をＮ−塩酸ついで飽和食堆水で洗い硫酸マグネシウムで
乾燥したう減圧で溶媒を留去してから少竜のアセトンに
溶かし、エーテル中に加えて析出した沈殿を枦遇し、エ
ーテルで洗浄後真空乾燥すると参考例１と同じ目的物２
，８２ｇ（収率９３．８％）をｌｌ！た。水晶のＩＲお
よびＮＭＲスベクトフム＃ｉ参考例／と同一％ｌ質であ
ることを示した。

代理人　　弁理士　松　居　祥　二 〜８０２ ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 を示す〕で表わされる化金物と式 〔式中、Ｘはハ―ゲンを、Ｒｔｉ置換されていてもよい
   アリール、アルコキＶまたはアフルキルオキシ基を示す
   〕で表わされる化合物を塩基の存在下約３０℃以下で反
   応させることを特徴とする、式１．３．２−ジオキサホ
   スホール類の製造法。