KR890002915B1 - 세팔로스포린 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 화합물의 제조방법
본 발명은 하기식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염으로부터 직접 한 단계로 하기식 (Ⅰ)의 세팔로스포린 화합물 또는 그의 염을 제조하는 신규의 방법에 관한 것인데, 이 방법은 산업적으로 생산하는 데 유용하다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 수소원자 또는 아실기이고 ; R은 수소원자 또는 에스테르 잔기이고 ; 점선은 세펨환의 2-또는 3-위의 이중 결합을 의미하며 ; 그리고 R4는 친핵 화합물 잔기이다. 세팔로스포린 화합물 (Ⅰ)은 가치있는 항미생물 화합물일 뿐 아니라 이와 같은 세팔로스포린 화합물 제조를 위한 중요한 중간 화합물이다. 화합물 (Ⅰ)의 제조방법은 여러가지가 공지되어 있으나, 아직 화합물 (Ⅱ)를 출발 물질로 해서 직접 화합물 (Ⅰ)을 제조하는 만족스런 방법은 공지되어 있지 않다.
화합물 (Ⅰ)의 제조를 위한 공지의 방법 중에서, (i) 세펨환의 3위에 아실옥시메틸기를 갖는 세펨 화합물 및 티올 화합물 (1) 약알칼리성 조건에 대하여 산성인 조건하 물 또는 물과 유기 용매와의 혼합물 중에서 반응하고 (일본 공고 심사 특허 출원 제 17936/1964 및 13023/1971호, 미국 특허 제3641021호, B.P 제 1283811 및 1321412호, 및 OLS 제2262477호 등), (2) 유기 용매 중에서 가열하고 (일본 공고 미심사 특허 출원 제43043/1980호 등), (3) 산 또는 산 컴플렉스 존재하 유기 용매 중 반응함 (OLS No. 2804896, B.P. Nos.1565941,2027429 및 2048257, 일본 공고 미심사 특허출원 Nos.20724/1980,49383/1980 및 153790/1980등)을 특징으로 하는 방법, (ii) 세펨핵의 3-아세톡시기가 친핵제로 치환됨을 특징으로 하는 방법[A.B.테일러 : 화학회지(JOCS), p 7020(1965)], (iii) 세펨환의 3-히드록시메틸기 중 히드록시기가 할로겐으로 전환된 다음 후자가 친핵성 화합물로 치환됨을 특징으로 하는 방법[A.B.Bywood등, Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, 139, 1977], (iv) 세펨핵의 3-히드록시 메틸기가 아실옥시메틸기로 아실화된 다음 친핵제로 치환됨을 특징으로 하는 방법[Tsushima 등 ; Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin 27,696(1979)]등이 있다. 그러나, 방법(i) (1) 및 (2)에서, 예를 들어, 그 반응 조건하 β-락탐환의 가수분해로 인한 생성 화합물의 질 및 수율이 낮다 방법 (i) (3)에서, β-락탐환의 락톤화 및 분열과 같은 부반응이 일어나기 쉽다. 더구나, 상기의 산으로서 루이스산 또는 그의 컴플렉스가 사용되는 경우, 반응 장치는 제한되며 후처리가 복잡하다. 또한. 반응 후 산은 생성물의 분해 및 착색을 일으키기 쉬우므로 알칼리로 중화시킴으로써 반드시 분리하여야 한다. 출발 물질 및 산의 형태에 따라 생성화합물 (Ⅰ)의 수율은 매우나쁘다. β-락탐환의 락톤화, 분해 또는 착색이 일어나면, 그로부터 유래된 상응하는 불순물이 생성물 (Ⅰ)로의 길을 발견하는데 도움이 되며 이와 같은 불순물의 제거는 힘이 들며 수율의 감소를 초래한다, 더구나, 방법 (i)(3)에서, 수분의 침투를 피하기 위하여 출발물질은 수분 함량이 반드시 낮아야 하나 이는 건조 단계를 필요로 하며 건조 분말은 분산되어 작업 환경에 악 영향을 미친다. 예를 들어, 7-아미노-세팔로스포린산은 인간에게 접촉 피부염을 유발하는 성질을 갖기 때문에[Kirk-Othmer,Encyclopedia of Chemical Technology, 3판, 1978, 2권, p907∼908], 이 방법은 산업적인 견지에서 불리하다. 격력한 반응 조건을 포함하는 방법(ii)에서, 출발 물질 및 생성 화합물은 분해되기 쉽다. 방법 (iii)에서, 락톤화를 피하기 위하여, 4-카르복시기는 에스테르화 또는 그렇지 않으며 보호되어야 하며, 에스테르화 또는 보호된 화합물을 세펨환의 이중 결합을 용이하게 이성질화 시킨다. 방법 (iv)에서, 반응 조건은 방법 (ii)와 비교하여 다소 순하나 충분히 순하지는 않다. 또한, 특수한 아실화제가 사용되는 경우를 제외하고, 일반적으로 아실화 반응 및 치환 반응은 별개의 상으로 행해질 필요가 있는데, 이렇게 함으로써 최종 화합물의 수율 및 질이 저하된다. 그러므로, 반응은 추가의 장치를 더 필요로 하는 시간이 오래 걸리는 반응이므로, 산업적인 목적에는 만족스럽지 못하다.
DCPD 또는 세팔로스포린 C를 화학적 또는 효소적으로 처리함으로써 얻을 수 있는 화합물 및 탈아세틸-세팔로스포린 C(DCPC)를 포함하는 식 (Ⅱ)의 화합물을 출발 물질로 사용하는 세팔로스포린 화합물(Ⅰ)의 가능한 제조 방법을 철저히 검토한 후, 본 발명자들은 놀랍게도 화합물 (Ⅱ) 또는 그의 염, 친핵 화합물 또는 그의 염 그리고 (1) 하기식 (Ⅲ)의 부분적인 구조를 갖는 3가 또는 5가의 시클릭인 화합물 또는 그의 염, 또는 (2) 하시식(Ⅳ)의 부분 구조를 갖는 화합물과 옥시할로겐화 인, 삼할로겐화 인 또는 오할로겐화 인과의 반응 생성물을 유기 용매 중에서 반응시킬 수 있으며 ;
Figure kpo00002
(상기식에서, W는 산소원자, 황원자 또는 NR2이며 ; W1은 산소원자, 황원자 또는 NR3이며 ; R2및 R3는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자 또는 탄화수소기를 나타냄), 매우 온화한 조건(예, 짧은 시간, 저온, 대기압 등)하 반응을 진행하면 세팔로스포린 화합물 (Ⅰ)이 양호한 수율로 생성되며, 화합물 (Ⅰ)을 후속 단계에서 무수 조건하 아실화 또는 탈아실화 반응시켰을 경우 무수 반응계로부터 수득된 화합물 (Ⅰ)은 반응 혼합물로 부터 분리하지 않고 컴플렉스를 건조하여 사용할 수 있으며, 그러므로 반응은 산업적인 생산에 있어서 화합물 (Ⅱ)로 부터 직접 한 단계로 화합물 (Ⅰ)을 제조하는 방법으로 유용함을 발견하였다.
상기의 발견 및 후속 연구로 본 발명을 완성하였다. 그래서, 본 발명은 저렴한 원가로 화합물 (Ⅰ)을 제공 할 수 있다.
상기식들에서, R1은 수소원자 또는 아실기이다. R1으로 나타내지는 아실기에는, 그 중에서도 특히, 지금까지 공지된 페니실린 유도체의 6위 또는 세팔로스포린 유도체의 7위에 아미노기 상에 치환체가 있는 아실기들이 속한다. 이와 같은 아실기들은, 예를 들어, 하기식(Ⅴ), 식(Ⅵ), 식(Ⅶ), 식(Ⅷ)또는 식 (Ⅸ)로 표시될 수 있다 :
R5-CO- (Ⅴ)
(상기식에서, R5는 수소원자 또는 알킬, 페닐*또는 복소환*기임)
Figure kpo00003
[상기식에서, R6는 수소원자, 아미노산 잔기, 아미노호보기 또는 식 R8-(CH2)n1-CO-(여기서, R8은 복소환 기이고, n1은 0∼2의 정수임)의 기이고, R7은 알킬, 페닐*또는 복소환 기임]
R9-R10-CO- (Ⅶ)
[상기식에서, R9는 R11이 알킬*, 복소환*또는 페닐*기이고, R12가 수소원자, 알킬기 또는 식 -R13-R14(여기서, R13은 알킬렌 또는 알케닐렌*기이고, R14는 페닐*, 카르복실, 에스테르화 카르복실 또는 모노-또는 디알킬아미노임)의 기인 식
Figure kpo00004
의 기이고, R10은 하나의 결합 또는 식 CO-NH-CH(R15)-(R15는 알킬, 페닐*또는 티아졸릴*기임)의 기임]
Figure kpo00005
(상기식에서, R16은 히드록시, 히드록시술포닐옥시, 카르복시, 우레이도*, 술파모일*, 술로, 페녹시*카르보닐 또는 포르밀옥시이고, R17은 수소, 알킬, 알콕시 할로겐 니트로 또는 히드록시임)
R18-R19-CH2-CO- (Ⅸ)
(상기식에서, R18는 시아노, 페닐*, 페녹시*, 알킬*, 아실옥시, 알케닐*또는 복소환*기이고, R19는 하나의 결합 또는 -S- 임).
기호 R5∼R19로 표시되는 상술한 기들이 "임의로 치환될 수 있는 기들"일 경우, 이와 같은 기의 명칭은 별표 표시가 될 것이다. 그러므로, 예를 들어, "임의로 치환될 수 있는 알킬"은 "알킬"로 표시될 것이다. 이와 같은 경우에 있어서, 치환체의 수는 하나로 제한되는 것이 아니라 관련된 치환기는 동일 또는 상이한 둘 내지 수 개의 치환체를 가질 수 있다. 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 또는 이소헥실과 같은 1∼6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬이 바람직하다. 알케닐은 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸릴, 2-부테닐 또는 3-부테닐과 같은 2∼6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 저급 알케닐이다. 복소환기에는, 그 중에서도 특히, 질소(N-옥사이드의 형이어도 무방함), 산소 및/또는 황원자 또는 원자드로가 같은 1∼수개의 헤테로 원자를 포함하는 5-∼8-원환 또는 2-또는 3-피롤릴, 2-또는 3-푸릴, 2-또는 3-티에닐, 2-또는 3-피롤리디닐, 2-, 3-또는 4-피리딜, N-옥시도-2-, 3-또는 4-피리딜, 2-,3-또는 4-피페리디닐, 2-, 3-또는 4-피라닐, 2-, 3-또는 4-티오피라닐, 피라지닐, 2-, 4-또는 5-티아졸릴, 2-, 4-또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-또는 5-이소티아졸릴, 3-,4-또는 5-이속사졸릴,, 2-,4-또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-또는 5-피라졸릴, 3-또는 4-피리다지닐, N-옥시도-3-또는 4-피리다지닐, 2-,4-또는 5-피리미디닐, 피레라지닐, 4-또는 5- (1,2,3-티아디아졸릴), 3-또는 5-(1,2,4-티아디아졸릴), 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 4-또는 5-(1,2,3-옥사디아졸릴), 3-또는 5-(1,2,4-옥사디아졸릴), 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-또는 1,2,4-트리아졸릴, 1H 또는 2H-테트라졸릴, 피리도[2,3-d]피리미딜, 벤조피라닐, 1,8-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 2,7- 또는 2,6-나프티리딜, 퀴놀릴 및 티에노[2,3-b]피리딜 같은 상응하는 융합 환으로 부터 유도된 기들이 속한다. 알콕시는메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시 또는 이소헥실옥시 같은 1∼6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 저급알콕시가 바람직하다. 할로겐 원자에는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드가 속한다. 아미노산 잔기에는 글리실, 알라닐, 발릴, 류실, 이소류실, 세릴, 트레오닐, 시프테일, 시스틸, 메티오닐, α-또는 β-아스파르틸, α-또는 Υ-글루타밀, 리실, 아르기닐, 페닐알라닐, 페닐글리실, 티로실, 히스티딜, 트립토파닐, 프롤릴 등이 속한다. 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 이소프로필렌 같은 1∼6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬렌이 바람직하다. 알케닐렌은 비닐렌 또는 프로페닐렌 같은 2∼4개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 저급 알케닐렌이 바람직하다. 카르복실기를 위한 에스테르 형성기는, 예를들어, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸 같은 1∼6개의 탄소원자를 포함하는 저급 알킬기이다. 아미노-보호기는 β-락탐 화학 및 펩티드 합성 분야에서 동일한 목적을 위하여 사용되는 종래의 기들 중 어느 것이어도 무방하므로, 프탈로일, 톨루오일, 나프토일, 벤조일, 클로로벤조일, p-니트로벤조일, p-t-부틸벤조일, p-t-부틸벤젠술포닐, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐 및 페닐아세틸 같은 방향족 아실기, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 카프릴일, n-데카노일, 아크릴로일, 피발로일, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 캄포르술포닐, 트리플루오로아세틸, 말레일 및 숙시닐 같은 지방족 아실기, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 2-시아노에톡시카르보닐, β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐, β-트리메틸실릴에톡시카르보닐, β-메틸술포닐에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 디페닐메틸옥시카르보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 아세틸메틸옥시카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐 및 페닐옥시카르보닐과 같은 에스테르화 카르복실기, 메틸카르바모일, 페닐카르바모일 및 나프틸카르바모일 같은 치환 카르바모일기, 또 트리틸, 2-니트로페닐티오, 벤질리덴, 4-니트로벤질리덴, 트리알킬실릴, 벤질, p-니트로벤질, 디에틸포스포릴, 디메틸포스포릴, 디페닐포스포릴, 디이소프로필포스포릴, 디이소부틸포스포릴, 디부틸포스포릴, o-히드록시페닐포스포릴 및 메틸 o-히드록시페닐포스포릴 같은 포스포릴기, 디메틸포스피닐 및 디페닐포스피닐 같은 포스피닐기, 페닐포스포닐 및 부틸포스포닐 같은 포스포닐기, 및 기타 아실기 이외의 아미노- 보호기가 여기에 속한다. 아미노-보호기의 선택은 본 발명을 실행함에 있어서 제한되지 않는다. 아실기 중의 아실 분자체는 하기의 R20∼R22에서 설명한 바와 같다.
이들 중에서, 알킬 및 알케닐은 1∼3개의 치환체, 예를들어,시클로알킬*, 시클로알케닐*, 아릴*, 복소환기*, 알콕시카르보닐, 아실, 옥소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 아릴*옥시, 아실옥시, 카르바모일옥시, 히드록시술포닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴*술포닐옥시, 니트로, 아미노, 카르복시, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 메르캅토, 알킬티오, 아미노알킬티오, 아실아미노알킬티오, 아르알킬*티오, 아릴*티오, 헤테로사이클*티오 및/4차 암모늄*으로 치환될 수 있다. 치환 알킬기는 예를 들어, 하기식(Ⅹ)로 나타내진 기이어도 무방하다.
Figure kpo00006
상기식에서, n2는 0∼3의 정수이고, R20및 R21은 동일 또는 상이하며 각각 수소원자, 알킬, 시클로알킬*, 아르알킬*, 알릴*, 복소환*기, 알콜시카르보닐 또는 아실이거나, 또는 R20및 R21은 결합하여 옥소를 나타내고, R22는 수소원자, 알킬, 시크로알킬*, 아릴*, 복소환*기, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아릴*옥시, 아실옥시 카르바모일옥시, 히드록시술포닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴*술포닐옥시, 니트로, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 아실, 메르캅토, 알킬티오, 아미노알킬티오, 아실아미노알킬티오, 아르알킬티오, 아릴*티오, 헤테로사이클*티오 또는 4차 암모늄*이다. R20, R21및 R22에 관하여 볼때, 시클로알킬은 3∼8개의 탄소원자를 포함하는 것이 바람직한데, 예들들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 아다만틸이다. 아릴은, 예를들어, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 비페닐 또는 안트릴인데 ; 특히, 페닐, 나프틸 등이 흔히 사용된다. 아르알킬에는 벤질, 페네틸, 페닐프로필 및 나프틸메틸이 속한다. 아실기에는 포르밀, 알킬카르보닐, 아릴*카르보닐, 아르알킬*카르보닐, 헤테로사이클*카르보닐, 헤테로 사이클*아세틸 등이 속한다. 기타 다른 것들 중에서는 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, n-펜타노일, n-헥사노일, 벤조일, 4-히드록시벤조일, 4-메톡시벤조일, 페닐아세틸, 4-히드록시페닐 아세틸, 4-메톡시페닐아세틸, 2-티에닐카르보닐, 2-푸릴카르보닐, 2-,4-또는 5-티아졸릴아세틸, 2-또는 3-티에닐아세틸, 2-또는 3-푸릴아세틸, 2-아미노-4-또는 5-티아졸릴아세틸 등이 속한다. 4차 암모늄기는, 예를들어, 피리디늄 또는 퀴놀리늄이다. 시클로알케닐기에는, 예를 들어,1-시클로프로페닐, 1-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐 등과 같은 3∼8개의 탄소원자를 갖는 기가 속한다.
시클로알킬, 시클로알케닐, 아르알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 4차 암모늄기상의 치환제로는 알킬, 알콕시, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 메르캅토, 알킬티오, 알릴티오, 아르알킬티오, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아르알킬술포닐, 트리할로알킬, 히드록시, 옥소, 티옥소, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 카르바모일, 카르복시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 할로알킬, 모노-또는 디-알킬아미노알킬 등이 속하는데, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 아릴, 아르알킬 및 아실은 상술한 바와 같다.
페녹시*는 아릴*에 대해 상술한 바와 동일한 치환체이다. 또한, 티아졸릴*은 차례 차례 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노 등에 의하여 치환된 2∼4개의 탄소원자를 포함하는 아실아미노기로 치환될 수 있다. 헤테로 사이클기*는 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 등에 의하여 치환된 페닐기로 치환될 수 있다. 우레이도*상의 치환체는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 등 과의 적절한 염의 형태의 술포, 카르바모일, 술파모일, 아민디노, C1∼3알킬 등이다. 술파모일*상의 치환체는, 예를 들어, C1∼3저급 알킬 또는 아미디노이다. 알케닐렌*상의 치환체는 예를 들어, 카르복시 또는 시아노이다.
R9중 식
Figure kpo00007
-는 식
Figure kpo00008
-를 갖는 신 -이성체뿐아니라 식
Figure kpo00009
를 갖는 안티이성체 또는 이들의 혼합물을 나타낸다.
상기 아실기와 관련하여, 식(Ⅴ)로 표시되는 아실기중 대표적인 것은 하기식(Ⅴ)a의 기이고 :
R5a-CO- (Ⅴ)a
(상기식에서, R5a는 수소원자, C1∼6알킬, 니트로로치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로원자 또는 원자들로서 O,S 및/또는 N을 갖고 C1∼6알킬, 옥소 페닐 또는 할로게노페닐기로 치환될 수 있는 5-또는 6-원 복소환기임) ; 식(Ⅵ)로 표시되는 아실기중 대표적인 것은 하기식(Ⅵ)a의 기이고 :
Figure kpo00010
[상기식에서, R6a는 수소원자 또는 식 R8a-(CH2)n1-CO-(여기서, R8a는 헤테로원자 또는 원자로서, O,S 및/또는 N을 포함하는 5-또는 6-원 복소환기 또는 C1∼6알킬, 옥소, 히드록실, 카르복실, 포르밀, 할로겐 또는 C1∼6일킬술포닐로 치환되어도 무방한 여기에 상응하는 융합환이고, n1은 전기 정의한 바와 같음)의 기이고, 리고 R7a는 히드록실, 알콕시 또는 벤질옥시로 치환될 수 있는 페닐, 또는 티에닐기 임] ;
식(Ⅶ)로 표시되는 아실기중 대표적인 것은 하기식(Ⅶ)a의 기이고 :
R9a- R10a-CO- (Ⅶ)a
[상기식에서, R9a는 R11a가 아미노 치환되어도 무방한 헤테로 원자 또는 원자들로서 O,S 및/또는 N을 포함하는 5-원 복소환기 또는 페닐기이고, R12a가 수소원자 또는 식-R13a- R14a(여기서, R13a는-CH2-또는
Figure kpo00011
이고, R14a는 카르복실임)의 기인 식
Figure kpo00012
의 기이고, 그리고 R10a는 하나의 결합임] ; 식(Ⅷ)로 표시되는 아실기 중 대표적인 것은 하기식(Ⅷ)a의 기이고 :
Figure kpo00013
(상기식에서, R16a는 히드록실, 카르복실 또는 술포이고, 그리고, R17a는 수소 또는 히드록실임) ; 식 (Ⅸ)로 표시되는 아실기 중 대표적인 것은 하기식 (Ⅸ)a의 기이다 :
R18a- R19a-CH2-CO- (Ⅸ)a
(상기식에서, R18a는 시아노, 페녹시, 시아노-C1∼6알킬 또는 아미노기로 치환될 수 있는 헤테로 원자 또는 원자 들로서 O,S 및/또는 N을 포함하는 5-원 복소환기이고, 그리고, R19는 하나의 결합임).
또한, 상기 아실기 중 흔히 사용되는 것은 하기식(A)의 기이며 :
Ra- Rb-CO- (A)
(상기식에서, Ra는 아미노기 또는 Rc는 보호될 수 있는 아미노기이며, Rd는 보호될 수 있는 카르복실기인 식
Figure kpo00014
의 기로 치환되어도 무방한 질소 및/또는 황원자를 포함하는 5-원 복소환기 또는 아릴이며 그리고 Rb는 C1∼6알킬렌기 또는 Re가 카르복실로 치환될 수 있는 C1∼6알킬기인 식
Figure kpo00015
-의 기임) ; 더 흔히 사용되는 것은 기식 (B)의 기이다.
Rf- Rg-CO- (B)
(상기식에서, Rf는 페닐, 티에닐, 아미노로 치환된 티아졸릴, 또는 Rc및 Rd가 상기 정의한 바와 같은 식
Figure kpo00016
의 기이고, 그리고 Rg가 C1∼6일킬렌기 또는 Rh가 C1∼6알킬기인 식
Figure kpo00017
-의 기임). R1으로 나타낸 아실기 중 바람직한 것은 식
Figure kpo00018
의 기이다 : (식중, Ra'는, 예를들어, 방향족 아실 또는 에스테르화 카르복실기로 보호된 아미노기이다).
상술한 아실기와 관련하여, 식 R5-CO-로 표시되는 아실기의 예로는 포르밀, 아세틸, 헥사노일, 벤조일, p-니트로벤조일, 3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일-카르보닐, 5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴카르보닐 및 4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐이다. 식
Figure kpo00019
으로 표시되는 아실기의 예로는 D-알라닐, 벤질 N-카르보벤족시-Υ-D-글루타밀-D-알라닐, D-페닐글리실, D-알라닐, N-카르보벤족시-D-알라닐, N-카르보벤족시-D-페닐글리실, D-알라닐-D-페닐글리실, Υ-D-글루타밀-D-알라닐, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-2-페닐아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-2-(4-술폭시페닐)아세틸, N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)-D-알라닐, N-(4-에틸-2,3-디티옥소-1-피페라지노카르보닐)-D-페닐글리실, 2,2-비스(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)아세틸, 2-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-2-페닐아세틸, 2-(4-히드록시 -6-메틸노코틴아미도) -2-(4-히드록시페닐)아세틸, 2-[5,8-디히드로-2-(4-포르밀-1-피페라지닐)-5-옥소피리도[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미도]-2-페닐아세틸, 2-(3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복사미도)-2-(4-히드록시페닐)아세틸, 2-(3-푸르푸릴리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복사미도)-2-페닐아세틸, 2-(코우마린-3-카르복사미도)-2-페닐아세틸, 2-(4-히드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복사미도)-2-페닐아세틸, 2-(4-히드록시-7-트리플루오로메틸퀴놀린-3-카르복사미도)-2-페닐아세틸, N-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-아세틸]-D-페닐글리실, 2-(6-브로모-1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미도)-2-페닐아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-2-티에닐아세틸, 2-(4-n-펜틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-2-2티에닐아세틸, 2-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-2-티에닐 아세틸, 2-(4-시클로헥실-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-2-티에닐아세틸, 2-[4-(2-페닐에틸)-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도.
-2-티에닐아세틸, 2-(3-메틸술포닐-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복사미도)-2-페닐아세틸, 2-(3-푸르푸릴리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복사미도)-2-(4-히드록시페닐)아세틸, 2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-2-(4-벤질옥시페닐)아세틸, 2-(4-에틸-2,3,-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-2-(4-메톡시페닐)아세틸, 및 2(8-히드록시-1,5-나프티리딘-7-카르복사미도)-2-페닐아세틸 등을 들 수 있다.
식 R9- R10-CO-로 표시되는 아실기의 예로는 N-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세틸]-D-알라닐, N-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세틸]-D-페닐글리실, 2-(2-아미노-4-티아졸릴) -2-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도] 아세틸, 2-(2-클로로아세트아미도-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-에톡시 이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴) -2-프로폭시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-부톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-벤질옥시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-알릴옥시이미노아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노-5-브로모-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노-5-브로모-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-옥시이미노아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[(1-메틸-1-카르복시에틸)옥시이미노 아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-카르복실메틸옥시이미노아세틸, 2-티에닐-2-메톡시이미노아세틸, 2-푸릴-2-메톡시이미노아세틸, 2-(1,2,4-티아디아졸-3-일)-2메톡시이미노아세틸, 2-(1,2,4-티아졸-5-일)-2-메톡시이미노아세틸, 2-(1,3,4-티아디아졸릴)-2-메톡시이미노아세틸, 2-(4-히드록시페닐)-2-메톡시이미노아세틸, 2-페닐-2-메톡시이미노아세틸, 2-페닐-2-옥시이미노아세틸, 2-[4-(Υ-D-글루타밀옥시)페닐]-2-옥시이미노아세틸, 및 2-[4-(3-아미노-3-카르복시프로폭시)페닐]-2-옥시이미노아세틸 등을 들 수 있다.
Figure kpo00020
으로 표시되는 아실기의 예에는 α-술포페닐아세틸, α-카르복시페닐아세틸, α-히드록시페닐아세틸, α-술포우레이도페닐아세틸, α-술파모일페닐아세틸, α페녹사카르보닐아세틸, α-우레이도페닐아세틸, α-(p-톨릭옥시카르보닐(페닐아세틸, 및 α-프로일옥시페닐아세틸 등이 있다.
식 R18- R19-CH2-CO-로 표시되는 아실기의 예로는 시아노아세틸, 아세토아세틸, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 5-아미노-5-카르복시발레릴, 5-옥소-5-카르복시발레릴, 4-카르복시부티릴, 트리플루오로메틸티오아세틸, 시아노메틸티오아세틸, 1H-테트라졸릴-1-아세틸, 티에닐아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸, 4-피리딜티오아세틸, 2-티에닐티오사세틸, 3,5-디클로로-1,4-디히드로4-옥소피리딘-1-아세틸,β-카르복시비닐티오아세틸, 및 2-(2-아미노메틸페닐)아세틸 등이 속한다.
상기 아실기 중에서 아미노 및/또는 카르복실 및/또는 히드록실기는 보호기를 가져도 된다.
상기 아미노기를 위한 보호기는 상술한 아미노기를 위한 보호기와 동일하여도 무방하다. 카르복실기를 위한 보호기는 β-락탐 및 유기 화학 분야에서 일반적으로 사용 가능한 공지의 카르복실-보호기중 어떤 것이어도 무방한데, 예를들면 C1∼6알킬(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소플로필, t-부틸, t-아밀등), 아르알킬*(예 : 벤질, 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 등), 1-인다닐, 아릴*(예 ; 페닐, p-니트로페닐 등), 알킬*(예 : 메톡시메틸, 벤즈히드릴, 에톡시메틸, 펜아실, 벤질옥시메틸, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, β-메틸술포닐에틸, β-트리메틸실릴에틸, 메틸티오메틸, 트리틸, β,β,β-트리클로로에틸, β-요오도에틸, 아세틸메틸, p-니트로벤조일메틸, p-메실벤조일메틸, 프탈리미도메틸, 프로피오닐옥시메틸, 1-1-디메틸프로필, 숙신이미도메틸, 메실메틸, 벤젠술포닐메틸, 페닐티오메틸, 디메틸아미노에틸, 피리딘-1-옥시도-2-메틸, 메틸술피닐메틸, 비스(p-메톡시페닐)메틸 및 2-시아노-1, 1-디메틸에틸 등), 알케닐*(예 ; 3-메틸-3부테닐 등), 실릴 (예 ; 트리메틸실릴, 디메틸실릴 등)과 같은 에스테르 잔기, 실릴기 등이다. 히드록실기를 위한 보호기는 β-락탐 및 유기 화학 분야에서 일반적으로 사용 가능한 어떠한 히드록실-보호기이어도 무방한데, 예를 들어, 아세틸 및 클로로아세틸 같은 에스테르 잔기, β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐 및 β-트리메틸실릴에톡시카르보닐 같은 에스테르화 카르복실기, t-부틸, 벤질, p-니트로벤질, 트리틸, 메틸티오메틸 및 β-메톡시에톡시메틸 같은 에테르 잔기, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴 같은 실릴 에테르 잔기 및 2-테트라히드로피라닐 및 4-메톡시-4-테트라히드로피라닐 같은 아세탈 잔기 등이다. 상기 보호기를 선택하는 것은 아미노- 및 카르복실-보호기의 경우에서와 같이 본 발명을 실행함에 있어서 제한되지 않는다.
식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)에 있어서 기호 R은 수소원자 또는 에스테르 잔기를 나타낸다. R로 표시되는 에스테르 잔기에는, 그 중에서도 특히, C1∼6알킬(예 ; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, t-아밀 등), 아르알킬*(예 ; 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 디페닐메틸, 비스(p-메톡시페닐 메틸 등)등이 속한다.
식 (Ⅰ)에서 기호 R4는 친핵 화합물의 잔기를 나타낸다. 친핵 화합물로는, 예를 들어, 친핵질소, 탄소 또는 황원자를 갖는 특징이 있으며 세팔로스포린 화학 분야의 문헌에 이미 기재되어 있는 다양한 친핵 물질이 속한다. 이와같은 친핵 화합물에는, 예를 들어, 친핵성의 황을 포함하는 화합물, 친핵성의 질소를 포함하는 화합물 또는 친핵성의 탄소를 포함하는 화합물이 속한다. 친핵성 황 포함 화합물(R4a-SH)에는, 그 중에서도 특히, 알킬*티올, 아릴*티올, 아르알킬*티올 또는 1∼5개의 질소원자를 포함하는 질소-포함 헤테로사이클티올이 속하며, 질소(알킬*, 아릴*및 아르알킬*은 상기의 R1에서 정의한 바와 같은 의미를 가짐) 이외에 산소, 황 및/또는 기타 헤테로 원자 또는 원자들을 포함해도 무방하다. 헤테로사이클티올류는 그의 핵상에 치환될 수 있다. 이와 같은 질소-포함 복소환기의 예로는 피리딜, N-옥시도피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, N-옥시도피리다지닐 및 트리아지닐 같은 6-원 질소-포함 복소환기, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 같은 5-원 질소-포함 복소환기 및 여기에 상응하는 융합환이 속한다. 이들 질소-포함 복소환기들은 히드록실, 아미노, 카르복실, 트리플루오로메틸, 카르바모일, 저급 알킬(예 ; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸), 저급 알콕시(에 ; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 할로겐(예 ; 클로로, 브로모) 및 저급 알킬렌, -S- 또는
Figure kpo00021
과 같은 일가 내지 다가의 기를 갖는 여러가지 치환제와 같은 치환체를 가질 수 있다. 다가의 기가 저급 알킬렌기인 경우, 치환제는 모노-또는 디-저급 알킬아미노, 모르폴리노, 카르복실, 술포, 카르바모일, 알콜시카르보닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술포닐, 아실옥시, 모르폴리노카르보닐 등 (아실기는 R1에서 정의한 바와 같음) 일수 있다.
다가의 기가 S 또는
Figure kpo00022
인 경우, 치환체들은 상술한 바와 같은 치환체를 갖는 저급 알킬 또는 저급 알킬렌 일 수 있다. 또한, 다가의 기가
Figure kpo00023
인 경우, 알콕시카르보닐, 아실, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일 또는 이와 유사한 기가 여기에 직접 결합될 수 있다. R4a중 대표적인 것은 C1∼6알킬, 카르복실 또는 비치환 또는 복소환기를 포함하는 치환된 5-또는 6-원 질소 또는 벤젠과 융합된 기로 치환될 수 있는 페닐인데, 치환체는 C1∼6알킬, 모노 또는 디-C1∼6알킬아미노-C1∼6알킬, 카르복시 C1∼6알킬, 옥소, 히드록실, 카르복실, 또는 C1∼6알콕시카르보닐-C1∼6알킬티오이다.
헤테로사이클티올의 특정예로는 피리딘티올, 피리미딘티올, 메틸피리다진티올, 4,5-디히드로-6-히드록시-4-메틸-1,2,4-트리아진-3-티올, 2-메틸-5,6-디옥소-1,2,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-티올, 2,5-디히드로-2, -메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3티올, 이미다졸-티올, 1,3,4-티아디아졸티올, 1,2,3,-티아디아졸-5-티올, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸티올, 티아졸티올, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸티올, 1,2,3-트리아졸-5-티올, 1-메틸테르라졸티올, 1-(2-디메틸아미노에틸)-테트라졸티올, 1-(2-술포에틸)-테트라졸티올, 1-술포메틸테트라졸티올 및 1-카르복시메틸테트라졸티올 등이 있다. 메탄테올, 에탄티올 및 테오페놀 같은 지방족 또는 방향족 티올류, 티오우레아, N-메틸티오우레아 같은 티오우레아 유도체, 티오아세트아미드 및 티오벤즈아미드 등과 같은 티오아미도 유도체가 사용될 수 있다. 이들 친핵성 황-포함 화합물은 유리형태로 또는 그들의 산성기와 염기간의 또는 그들의 염기성기와 산간의 염의 형태로 반응시킬 수 있다. 친핵성 질소-포함 화합물에는, 그 중에서도 특히, 2급 또는 3급 지방족, 방향족, 방향족-지방족 및 시클릭아민류, 예들들어, 디알킬아민류 (예, 디메틸아민, 디에틸아민), 트리알킬아민류 (예, 트리에틸아민), 피리딘염기 (예, 피리딘, 알킬피리딘류) 및 피리미딘, 모로폴린, 퓨린, 피리다진, 피라진, 피라졸, 아미다졸, 트리아졸 및 티아졸 같이 적어도 하나가 질소원자인 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로사이클 아민류가 속한다. 바람직한 친핵 질소-포함 화합물은 하기식(ⅩⅠ)의 화합물이다 :
Figure kpo00024
상기식에서, n3는 0 또는 1∼5의 정수이고, R23은, n3가 2∼5인 경우 동일 또는 상이해도 무방한데, 저급 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필) 같은 지방족기, 페닐같은 아릴기, 페닐-저급알킬 (예, 벤질, 페닐에틸) 같은 방향족-지방족기, 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시 또는 이소프로폭시메틸 같은 알콕시메틸, 알카노일옥시메틸 (예, 아세톡시메틸) 같은 아실옥시메틸, 포르밀, 카르바모일, 알카노일옥시 (예, 아세톡시) 같은 아실옥시, 에스테르화 카르복시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시 같은 알콕시, 페녹시 같은 아릴옥시, 벤질옥시 같은 아르알콕시, 메틸티오 또는 에틸티오 같은 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 시아노, 히드록시, N-메틸카르바모일 또는 N-에틸카르바모일 같은 N-모노-저급알킬카르바모일, N,N-디메틸카르바모일 또는 N,N-디에틸카르바모일 같은 N,N-디-저급 알킬카르바모일, N-(히드록시메틸) 카르바모일 또는 N-(히드록시에틸) 카르바모일 같은 N-(히드록시-저급알킬) 카르바모일, 카르바모일메틸 또는 카르바모일에틸 같은 카르바모일-저급알킬기이다. 친핵 질소-포함 화합물중 흔히 사용되는 하나는 하기식의 화합물이다 :
Figure kpo00025
상기식에서, R23a, R23b, R23c는 동일 또는 상이하며 각각은 수소원자 또는 시아노기 또는 5-원 질소-포함 헤테로사이클기로 치환되어도 무방한 C1∼6일킬이거나 ; 또는 R23a, R23b, R23c는 그들에 인접한 질소원자와 결합하여 비치환 또는 치환5- 또는 6-원 질소-포함 헤테로사이클기를 나타내는데, 이 치환체는 카르바모일, 시아노, C1∼6알콕시카르보닐 또는 C1∼6알킬기이다.
특정에는 피리딘, 피콜린, 니코틴산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 피리딘술폰산, 피라진, 2-카르바모일피라진, 피리다진, 피리미딘, 이미다졸 및 1-메틸-이미다졸 같은 질소-포함 헤테로시클릭 화합물류이다. 친핵 탄소-포함 화합물에는 무기 시아나이드류, 피롤 및 치환 피롤류 (예, 인돌류) 및 아세틸렌류, β-디케톤 화합물 (예, 아세토아세트산 에스테르 및 말론산 에스테르 뿐 아니라 시클로헥산-1,3-디온류, 엔아민류, 인아민류 및 에놀류)과 같이 안정된 카르바니온을 생성할 수 있는 화합물류가 속한다. 예를들어, 하기식(ⅩⅡ)로 표시되는 기를 세팔로스포린 핵의 3-위에 있는 치환체에 도입할 수 있는 화합물이 사용된다.
Figure kpo00026
상기식에서, R24및 R25는 동일 또는 상이해도 무방하며 각각은 수소, 시아노, 저급알킬 (예, 메틸, 에틸), 페닐, 치환 페닐 (예, 할로-, 저급 알킬-, 저급 알콕시-, 니트로-, 아미노- 또는 저급 알킬아미노-페닐), 저급 알콕시카르보닐, 모노- 또는 디아릴-저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐, 아릴-저급 알킬 또는 C5또는 C6시클로알킬이고, 그리고 R26은 수소, 저급 알킬 (예, 메틸, 에틸), 페닐, 치환 페닐 (예, 할로-, 저급 알킬-, 저급 알콕시-, 니트로-, 아미노- 또는 저급 알킬아미노-페닐), 아릴-저급 알킬 또는 C5또는 C6시클로알킬이다.
친핵 화합물 중 바람직한 것은 하기식(C)의 기 또는 하기 식(D)의 기아다 :
R4b-SH (C)
Figure kpo00027
상기식에서, R4b는 C1∼6알킬, 카르복실로 치환될 수 있는 페닐 또는 치환 또는 비치환 테트라졸일, 티아디아졸일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 벤조이미다졸일, 피리미디닐, N-옥시도-피리딜 또는 트리아지닐이며, 치환체는 C1∼6알킬, 디-C1∼6알킬아미노-C1∼6알킬, 카르복시-C1∼6알킬, C1∼6알콕시카르보닐-C1∼6일킬티오, 옥소, 히드록시 또는 카르복시이며 ; R4c, R4d및 R4e는 동일 또는 상이해도 무방하며 각각 수소, C1∼6알킬 시아노-C1∼6일킬 또는 테트라졸일-C1∼6일킬이거나, 또는 그들에 인접한 질소원자와 결합한 R4c, R4d및 R4e는 치환 또는 비치환 피리딘 또는 피롤을 타나내는데, 치환체는 카프바모일, 시아노, C1∼6알콕시카르보닐 또는 C1∼6알킬이다.
식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서,
Figure kpo00028
점선은 세펨환의 구조식 중 2위의 이중 결합
Figure kpo00029
또는 3위에서의 이중 결합을 의미한다.
Figure kpo00030
본 발명을 살행하는데 사용될 3가 또는 5가 인의 시클릭 화합물은 그의 화학적 구조의 주요 부분으로서 또는 적어도 일부로서 식(Ⅲ)으로 표시되는 부분 구조를 갖는다. 따라서, 식(Ⅲ)에서의 P는 3가 또는 5가의 인원자를 나타낸다. 식(Ⅲ)에서, W는 산소 또는 황원자 또는 NR2이고, 그리고 W1은 산소 또는 황원자 또는 NR3이다. W 및 W1은 동일 또는 상이해도 무방하다. 일반적으로, W 및 W1은 동일한 것이 유리하다. R2및/또는 R3로 표시되는 히드로카르빌기에는, 그 중에서도 특히, 알킬*, 시클로알킬*, 알케닐*, 시클로알케닐*, 알키닐*, 아릴*및 아르알킬*이 속한다. 알킬*, 시클로알킬*, 알케닐*, 시클로알케닐*, 아릴*및 아르알킬*기로서는 R5∼R19에 대해 언급된기가 바람직하게 사용된다. 알키닐기는 에티닐, 1-프로피닐 또는 2-프로피닐 같이 2∼6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 저급 알키닐이 바람직하다. 알키닐은 R5∼R19로 표시된 알킬*및 알케닐*기에 대해 치환체로서 언급된 그 치환체에 의하여 치환될 수 있다.
이와 같은 3가 또는 5가의 인 화합물은, 예를들어, 하기식(ⅩⅢ) 또는 (ⅩⅣ)로 표시될 수 있다 :
Figure kpo00031
상기식에서, Q1및 Q2는 동일 또는 상이하며 각가 히드로카르빌기 또는 헤테로사이클기 이거나 또는
Figure kpo00032
와 함께 결합된 Q1및 Q2는 시클릭히드로카르빌기 또는 헤테로시클릭*기를 나타내고, X,Y, 및 Z는 동일 또는 상이하며 각각 하기식으로 표시되는 기를 나타내거나 ;
-W2-Q3
〔상기식에서, W2는 산소 또는 황원자, NR28(R28은 수소원자 또는 히드로카르빌기임) 또는 하나의 결합이며 Q3는 할로겐원자 또는 히트로카르빌 또는 헤테로사이클*기이며 여기서, Q3가 할로겐인 경우 W2하나의 결합임〕, 또는 X,Y, 및 Z중 둘은 결합하여 옥소기 또는 하기식으로 표시되는 기를 나타내거나 ;
-W3-Q4-W4-
〔상기식에서, Q4는 탄화수소 또는 헤테로사이클*기이고 W3및 W4는 동일 또는 상이하며 각각 산소 또는 황원자, NR29(R29는 수소원자 또는 히드로카르빌기임) 또는 하나의 결합 원자가 임〕, X는 또한 하기식의 기를 나타내고 ;
Figure kpo00033
〔상기식에서, W5는 산소 또는 황원자, NR30(R30은 수소원자 또는 히드로카르빌기임)이며 기타 기호는 전기 정의한 바와 같음〕, 그리고, 나머지 기호 W 및 W1은 전기정의한 바와 같다. 식(ⅩⅢ) 및 (ⅩⅣ)에서, Q1및 Q2는 동일 또는 상이하며 각각 히드로카르빌 또는 복소환*기이다. Q1및/또는 Q2로 표시되는 히드로카르빌기에는, 예를 들어 R2및 R3에 대해 상술한 바의 예들이 속하며 헤테로사이클*기에는, 그 중에서도 특히, R5∼R19에 대해 상술한 바의 기들이 속한다. 또한, Q1및 Q2는, 인접한 탄화수소기 (
Figure kpo00034
)와 함께 결합하여, 시클릭히드로카르빌 또는 복소환*기를 나타낸다. 상기 시클릭히드로카르빌기는, 예를 들어, 시클로알케닐*또는 아릴*기이다. 시클로알케닐*및 아릴기들은 각각 그 중에서도 특히, R2및 R3에 대해 주어진 예를 포함한다. 일반적으로, Q1및 Q2는 동일하거나 또는 그들이 결합한 경우에는 시클릭히드로카르빌기를 나타내는 것이 유리하다. X,Y, 및 Z는 동일 또는 상이하며 각각은 하기식의 기이다. :
-W2-Q3
상기식에서, W2는 산소 또는 황원자, NR28(R28은 수소원자 또는 히드로카르빌기임) 또는 결합원자가이며, Q3는 할로겐원자 또는 히드로카보닐 또는 복소환*기이며 여기서 Q3가 할로겐원자인 경우, W2는 결합원자가이다. W2로 표시되는 NR28중 R28은 수소원자 또는 히드로카르빌기이다. R28로 표시되는 히드로카르빌기 및 Q3로 표시되는 히드로카르빌 및 헤테로사이클*기에는, 예를들어, Q1및 Q2에 대하여 상기 언급된 예들이 속한다. W2는 상술한 W 및/또는 W1으로부터 동일 또는 상이해도 무방하다. Q3로 표시되는 할로겐원자에는 R5∼R19에 대해 상기 주어진 예들이 속한다. X,Y, 및 Z중의 둘, 예를들어, X 및 Y 또는 Y 및 Z는 결합하여 식 -W3-Q4-W4-의 기를 나타내어도 무방하다. Q4는 탄화수소 또는 복소환기*인데, 이와 같은 탄화수소 및 복소환기에는, 예를들어, Q1및 Q2에 대해 상술한 예들이 속한다. W3및 W4는 동일 또는 상이하며 각각 산소 또는 황원자, NR29또는 결합원자이다. R29는 수소원자 또는 히드로카르빌기이다. R29로 표시되는 히드로카르빌기에는, 그 중에서도 특히, R2및 R3에 대해 상술한 예들이 속한다. W3및 W4는 각각 상술한 W 및/또는 W1로부터 동일 또는 상이해도 무방하다. 또한, X는 하기식으로 표시되는 기일 수 있다 :
Figure kpo00035
상기식에서, W, W1, Q1및 Q2는 전기 정의한 바와 같다. W5는 산소 또는 황원자 또는 R30이 수소원자 또는 히드로카르빌기인 NR30이다. R30으로 표시되는 히드로카르빌기에는, 예를 들어, R2및 R3에 대해 상술한 예가 속한다. 이와 같은 3가 또는 5가의 인 화합물 중에서 바람직한 것은 , 예를 들어, 하기식(ⅩⅤ), (ⅩⅥ) 및 (ⅩⅦ)로 표시되는 시클릭 인 화합물들이다 :
Figure kpo00036
Figure kpo00037
상기식에서, A는 벤젠환 상의 치환체이며, na는 0∼4의 정수이며, X1은 할로겐, 알킬*, 아르알킬*, 알킬*옥시, 아릴*옥시, 아르알킬*옥시, 알킬*아미노, 아릴*아미노, 아르알킬*아미노 또는 아릴*이고, 그리고, X0, Y0및 Z0는 동일 또는 상이하며 각각 X1과 동일한 의미를 갖는다. 식(ⅩⅤ), (ⅩⅥ) 및 (ⅩⅦ)에서 A는 벤젠환상의 치환체이며 반응에 불활성인 것은 어느 것이어도 무방한데, 예를 들어, 알킬*, 알킬*옥시, 알킬*티오, 할로겐원자, 니트로, 시아노, 히드록실, 카르복실, 알킬*옥시카르보닐, 알킬*술포닐, 카르바모일, 알킬*카르바모일, 지방족아실 (예, 아세틸, 프로피오닐) 또는 방향족 아실 (예, 벤조일, p-클로로벤조일)이다. 또한, A는 메틸렌디옥시, 하기식의 기 또는 이와 유사한 기일 수 있는데, 할로겐 (예, 염소, 브롬 등), 니트로 및/또는 시아노 등에 의하여 치환되어도 무방하다 :
Figure kpo00038
A, X1, X0, Y0및 Z0와 관련하여, 할로겐원자,*, 아릴*및 아르알킬*기들은 각각 R5∼R19에 대해 상술한 바의 상응하는 예를 포함한다. X1, X0, Y0및 Z0의 바람직한 예는 염소, 브롬 및 플루오르 같은 할로겐원자, 치환되어도 무방한 메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 2-시아노에톡시 및 2-메틸술포닐에톡시 같은 C1∼C5저급 알킬옥시기, 치환되어도 무방한 페녹시, 4-클로로페녹시 및 4-니트로페녹시 같은 아릴옥시기, 치환되어도 무방한 벤질옥시, 아릴옥시, p-니트로벤질옥시 및 1,1-디메틸아릴옥시 같은 아르알킬옥시기, 치환되어도 무방한 메틸, 에틸, 프로필, 2-클로로에틸 및 2-메톡시에틸 같은 알킬기, 및 치환되어도 무방한 페닐, 톨일 및 클로로페닐 같은 아릴기이다. X0, Y0및 Z0중의 둘, 예를 들어, X0및 Y0또는 Y0및 Z0는 결합하여 o-페닐렌디옥시 도는 에틸렌디옥시 등을 나타낼 수 있다. 식(ⅩⅤ) 및 (ⅩⅥ)에서, X1은 연결기-0-를 나타낼 수 있으므로, 시클릭 인 화합물은 다이머의 형일 수 있다.
3가 또는 5가의 시클릭 인 화합물 중 흔히 사용되는 것은 하기식의 화합물이다 :
Figure kpo00039
상기식에서, Q1a및 Q2a는 C1∼6알킬이거나 또는
Figure kpo00040
와 함께 결합한 Q1a및 Q2a는 C1∼6알킬, 히드록실 또는 C1∼6알콕시카르보닐로 치환될 수 있는 벤젠을 나타내고, 그리고 Xa, Ya및 Za는 동일 또는 상이하며 각각은 할로겐원자, C1∼6알킬아미노, C6∼10아릴 또는 식 -Q-Q3a(여기서, Q3a는 비치환 또는 치환 C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C3∼8시클로알킬 또는 C6∼10아릴이고, 치환체는 할로겐원자 또는 니트로기임)의 기이거나, 또는 Xa, Ya및 Za중의 둘 옥소기 또는 식
Figure kpo00041
(여기서, Aa는 할로겐원자이고, na는 0∼4의 정수임)의 기를 나타낸다.
5가의 시클릭 인 화합물 중 바람직한 것은 하기식의 화합물이다.
Figure kpo00042
상기식에서, A'는 히드록실, C1∼6알킬 또는 C1∼6알콕시카르보닐이고, nb는 0 또는 1이고, Xb는 C1∼6알콕시, 페닐 또는 페녹시이다. 시클릭 인 화합물의 예는 o-페닐렌 포스포로클로리데이트, o-페닐렌 포스포로플루오리데이트, 메틸 o-페닐렌 포스페이트, 에틸 o-페닐렌 포스페이트, n-프로필 o-페닐렌 포스페이트, 이소프로필 o-페닐렌 포스페이트, n-부틸, o-페닐렌 포스페이트, 이소부틸 o-페닐렌 포스페이트, sec-부틸 o-페닐렌 포스페이트, 시클로헥실 o-페닐렌 포스페이트, 페닐 o-페닐렌 포스페이트, p-클로로페닐o-페닐렌 포스페이트, p-아세틸페닐 o-페닐펜 포스페이트, 2-클로로에틸 o-페닐펜 포스페이트, 2,2,2-트리클로로에틸 o-페닐렌 포스페이트, 에톡시 카르보닐 메틸 o-페닐렌 포스페이트, 카르바모일메틸 o-페닐렌 포스페이트, 2-시아노에틸 o-페닐펜 포스페이트, 2-메틸술포닐에틸 o-페닐렌 포스페이트, 벤질 o-페닐렌 포스페이트, 1,1-디메틸-2-프로페닐 o-페닐렌 포스페이트, 2-프로페닐 o-페닐렌 포스페이트, 3-메틸-2-부테닐 o-페닐렌 포스페이트, 2-티에닐메틸 o-페닐렌 포스페이트, 2-푸르푸릴메틸 o-페닐렌 포스페이트, 비스-0-페닐렌 피로포스페이트, 2-페닐-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-(p-클로로페닐)-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-(n-부틸)-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-아닐리노-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-페닐티오-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-메톡시-5-메틸-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-클로로-5-에톡시카르보닐-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-메톡시-5-에톡시카르보닐-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 5-에톡시카르보닐-2-페닐-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2,5-디클로로-1, 3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 4-클로로-2-메톡시-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2,-메톡시-메틸-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2,3-나프틸렌 메틸 포스페이트, 5,6-디메틸-2-메톡시-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2,2-디히드로-4,5,6,7-테트라클로로-2,2,2-트리메톡시-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2-디히드로-4, 5,6,7-테트라클로로-2,2,2-트리페녹시-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2-에틸렌옥시-2-메톡시-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2-벤질-2,2-디메톡시-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2-디히드로-4,5-벤조-2,2,2-트리메톡시-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2,2-트리페녹시-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2, 2-(o-페닐렌디옥시) -2-페녹시-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2-클로-2, 2-디히드로-2, 2-(o-페닐렌디옥시)-1, 3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2-메톡시-2,2-(o-페닐렌디옥시)-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2-메톡시-2,2-(o-피닐렌디옥시)-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2,2-트리클로로-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 9,10-페난트렌 디옥시트리메톡시포스포러스, o-페닐렌 포스포로클로리다이트, o-페닐렌 프스포로브로미다이트, o-페닐렌 포스포로플루오리다이트, 메틸 o-페닐렌 포스파이트, n-부틸 o-페닐렌 포스파이트, 메톡시카르보닐메틸 o-페닐렌 포스파이트, 페닐 o-페닐렌 포스파이트, p-클로로(또는 p-니트로)페닐 o-페닐렌 포스파이트, 2-페닐-1, 3,2-벤조디옥사포스폴, 비스-0-페닐렌 피로포스파이트, 2-메톡시, -5-메틸-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 5-아세틸-2-페녹시-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 9,10-페난트렌 포스포로클로리다이트, 2-클로로-4-메틸-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 5-에톡시카르보닐-2-페닐-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2-클로로-2-티옥소-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2-페녹시-2-옥소-1,3,2-벤조디아자포스폴, 2-페녹시-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2-옥소-2-메톡시-4,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2-옥소-2-클로로-4,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2-옥소-1-1-이미다졸일)-4,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스폴,2,2-디히드로-2,2-에틸렌디옥시-2-메톡시-4,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2,2 -트리페녹시-4,5- 디메틸-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2,2-트리에톡시-4,5-디페닐-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2, 2-디메톡시-2-페녹시-4,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2, 2,2-트리메톡시-4,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2, 2,2-트리메톡시-4,5-디페닐-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2-옥소-2-메톡시-4,5-디페닐-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2,2-트리메톡시-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2,2-트리메톡시-4-페닐-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2,2-트리메톡시-4-메틸-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2,2-트리메톡시-4-메틸-5-페닐카르바모일-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2,4,5,6,7-헥사히드로-2,2,2-트리메톡시-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2'-옥시비스(4,5-디메틸-2,2-디히드로-1,3,2-디옥사포스폴), 및 2,2'-옥시비스(4,5-디메틸, 2,2-디히드로-1,3,2-디옥사포스폴-2-옥시등 등이다. 이들 시크릭 인 화합물은 상업적으로 이용되거나 또는 그 자체 공지의 화합물이거나〔R. S. Edmundson 등, 화학 및 산업, 1962,1770-1778 ; K.Darell Berlin 등, 테트라헤드록, 1964,20, 2709-2176 ; F.Ramirez 등, 테르라헤드론, 1968,24, 5041-5051 ; L.Anschutz 등, Annalen 1927,454, 109-120 ; T.Koizumi 등, 테르라헤드론 레터스, 1973, 4763-4766 ; P.C.Crofts 등, 화학회지, 1958, 4250-4254 ; Marianne M.C.F. Castelijins 등, 유기 화학지, 1981,46, 47-53〕또는 공지의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 그들은 정제형으로 또는 반응에서 수득된 대로 사용될 수 있다.
본 발명의 실시에서, 포스포러스 옥시할라이드, 포스포러스 트리할라이드 또는 포스포러스 펜타할라이드와 함께 부분적인 구조(Ⅳ)를 갖는 화합물의 반응으로부터으 생성물은 상술한 시클릭 3가 5가의 인 화합물 대신 사용될 수 있다. 부분 구조(Ⅳ)를 갖는 화합물은, 예를 들어 하기식(ⅩⅧ)의 화합물이다.
Figure kpo00043
상기식에서, 기호들은 전기 정의한 바와 같다.
바람직한 예는 하기식(XIX)의 화합물이다.
Figure kpo00044
상기식에서, 기호들은 전기 정의한 바와 같다. 그리고, 빈번히 사용되는 하기식(G)의 화합물이다.
Figure kpo00045
상기 식에서, Q1b및 Q2b는 결합하여 C1∼6알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 아릴기를 나타낸다. 특정예는 카테콜, 에틸 3,4-디히드록시벤조에이트, 2,3-디히드록시나프탈렌, 3,4-디히드록시톨루엔, 2,3-디히드록시톨루엔, 3,4-디히드록시클로로벤젠 및 o-아미노페놀이다. 상기 포스포러스 옥시할라이드, 포스포러스 트리할라이드 및 포스포러스 펜타할라이드에 있어서 할로겐은, 예를 들어, 염소 또는 브롬이다. 그러므로, 특별히 예를 들어, 옥시 염화 인, 삼염화 인, 오염화 인, 삼브롬화 인 및 옥시브롬화 인이 사용된다. 부분적인 구조(Ⅳ)를 갖는 화합물 및 포스포러스 옥시할라이드, 포스포러스 트리할라이드 또는 포스포러스 트리할 라이드로부터의 반응 생성물은, 예를 들어, 이들간의 반응으로부터 수득된 반응 혼합물이다. 일반적으로, 부분적인 구조(Ⅳ)를 갖는 화합물의 몰당 약 등몰량의 포스포러스 옥시할라이드 또는 포스포러스 트리할라이드 또는 약 1/3∼1.0몰 당량의 포스포러스 펜타할라이드가 사용된다. 반응은 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디옥산 , 에테르, 벤젠 또는 브로모벤젠과 같은 용매 중에서 바람직하게 수행된다. 그 중에서도 염화 메틸렌, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란이 바람직하다. 몇가지 경우에 있어서, 염기 존재하 반응을 행함으로써 유리한 결과가 수득된다. 사용 가능한 염기는, 예를 들어, 트리에틸아민, 다시클로헥실아민, 디이소부틸아민 및 디-n-부틸아민이고 바람직한 염기는, 예를들어, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민 및 디-n-부틸아민이다. 반응은 일반적으로 -50℃∼+100℃, 바람직하게는 -20℃∼+50℃에서 5∼120분 동안, 바람직하게는 10∼60분간 수행된다.
그러나, 반응 온도 및 시간은 소기의 물질이 수득되는 한 상기에 한정되지 않는다. 일반적으로, 반응 혼합물은 분리 없이 반응을 위한 원료 물질로서 그대로 사용된다. 그러나, 필요하면, 미반응 출발물질, 즉, 부분적인 구조(Ⅳ)를 갖는 화합물, 포스포러스 옥시할라이드 포스포러스 트리할라이드 또는 포스포러스 펜타할라이드 및/또는 염기와의 반응 또는 그의 염으로부터 생성된 수소 할라이드를 갖는 화합물은 본 발명에 따라 반응 전에 분리될 수 있다.
부분적인 구조(Ⅳ)를 갖는 화합물 중 몇가지는 상업적으로 이용 가능하며 다른 화합물들은 공지의 방법 또는 수정된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따라, 소기의 물질(Ⅰ)은 화합물(Ⅱ)를 친핵 화합물 및 부분적인 구조(Ⅲ)을 갖는 (1) 시클릭 3가 또는 5가의 인 화합물 또는 부분직인 구조(Ⅳ)를 갖는 화합물 및 포스포러스 옥시할라이드, 포스포러스 트리할라이드 또는 포스포러스 펜타할라이드로부터의 (2) 반응 생성물(이 반응 생성물은 이하 간단히 "반응 생성물"이라 함)과 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물(Ⅱ)는 카르복실 또는 술포와 같은 산성기에 대해서는 유리 형태로 또는 나트륨 또는 칼륨과 같은 비독성 양이온 또는 트리에틸아민, 트리-N-부틸아민, 디-n-부틸아민, 디시클로헥실아민, 피리딘, 콜리딘 또는 2,6-루티딘과 같은 유기 아민과의 염의 형태로 사용될 수 있다. 염기성 기가 R 및 또는 R'에 포함된 경우, 상기 기는 아세트산, 타르타르산 또는 메탄술폰산 같은 유기산 또는 염산, 브롬화수소한, 황산 또는 인산등과 같은 무기산과의 염의 형태일 수 있다. 친핵 화합물은 그의 종류에 따라 염기성 염 또는 산성 염일 수 있는데, 이와 같은 염기성 염 또는 산성 염도 본 발명을 행하는데 있어서 원료 물질로서 사용될 수 있다. 염기성 염 및 산성 염은, 예를 들어, 화합물(Ⅱ)에 대해 상술한 바와 동일한 종류이다.
화합물(Ⅱ), 친핵 화합물 및 (1) 부분 구조(Ⅲ)을 갖는 시클릭 3가 또는 5가의 인 화합물 또는 (2) 부분 구조(Ⅳ)를 갖는 화합물 및 포스포러스 옥시할라이드, 포스포러스 트리할라이드 또는 포스포러스 펜타할라이드뿐 아니라 유기 용매로부터의 반응 생성물은 임의의 순서로 채워질 수 있다. 화합물(Ⅱ), 친핵 화합물, 시클릭 인 화합물 및 유기 용매가 사용되는 경우, 반응은 일반적으로 화합물(Ⅱ)를 친핵 화합물과 유기 용매중에서 혼합한 다음 시클릭 인 화합물 또는 유기 용매 중의 그의 용액을 가함으로써, 또는 시클릭 인 화합물을 친핵 화합물과 유기 용매중에서 혼합한 다음 화합물(Ⅱ) 또는 그의 유기 용매 용액을 가함으로써 수행된다. 또한, 부분적인 구조(Ⅳ)를 갖는 화합물 및 포스포러스 옥시할라이드, 포시포러스 트리할라이드 또는 포스포러스 펜타할라이드가 사용되는 경우, 반응은 시클릭 인 화합물이 사용되는 경우와 동일한 방법으로 수행된다. 혼합비에 대해서는, 친핵 화합물은 화합물(Ⅱ)의 몰당 1.0몰 이하, 바람직하게는 1.0∼10.0몰의 양으로 그리고 시클릭 인 화합물은 동일한 기준으로 1.0몰 이하, 더 바람직하게는 1.0∼6.0몰 이하의 양으로 사용되는 것이 바람직하다. 부분 구조(Ⅳ)를 가자는 화합물 및 포스포러스 옥시할라이드, 포시포러스 트리할라이드 또는 포스포러스 펜타할라이드의 반응 생성물이 사용되는 경우, 화합물(Ⅱ)의 몰당 1.0몰 이하, 1.0∼10.0몰 이하의 친핵 화합물, 1.0∼6.0몰의 부분 구조(Ⅳ)를 갖는 화합물 및 1.0∼6.0몰의 포스포러스 옥시할라이드 또는 포스포러스 트리할라이드 또는 1/3∼2.0몰의 포스포러스 펜타할라이드가 사용되는 것이 바람직하다.
반응에 불활성인 어떠한 유기 용매도 본 반응에 있어서 용매로서 사용될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 포름아미드, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류, 클로로에탄, 이소부틸 클로라이드, 염화 메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 플루오로벤젠 및 디클로로벤젠 같은 할로겐화탄화수소류, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산 같은 에테르류, 빙초산 및 프로피온산 같은 카르복실산류, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트 및 에틸렌 카르보네이트 같은 에스테르류, 아세토니트릴, 프로피로니트릴 및 벤조니트릴 같은 니트릴류, 니트로메탄 및 니트로에탄 같은 니트로 화합물류, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤 같은 케톤류, 벤젠, 톨루엔 및 메시틸렌 같은 탄화수소류 및 이들의 혼합물이 사용 가능하다. 특히, 염화 메틸렌, 아세토니트릴, 포름아미드, 포름아미드-아세토니트릴 혼합물, 염화메틸렌-테트라히드로푸란 혼합물 또는 염화메틸렌-아세토니트릴 혼합물과 같은 유기 용매 중에서 반응이 수행될 경우 양호한 결과를 얻을 수 있다. 부분 구조(Ⅳ)를 갖는 화합물 및 포스포러스 옥시할라이드, 포스포러스 트리할라이드 및 포스포러스 펜타할라이드로부터의 반응 생성물이 사용되는 경우, 상기 반응 혼합물 자체가 유기 용매로서 작용할 수 있다. 각 출발물질 및/또는 유기 용매의 종류에 따라, 염기의 첨가는 반응에 유리한 영향을 미칠수 있다. 이와 같은 염기의 첨가는 출발물질 및 유기 용매의 첨가시에 적절한 방법으로 행해질 수 있다.
일반적으로, 상기 염기는 화합물(Ⅱ) 또는 친핵 화합물과 함께 유기 용매와 혼합된다. 염기는 일반적으로 화합물(Ⅱ)의 몰달 0∼5몰의 양으로 사용되는 것이 바람직하다. 반응을 촉진시키거나 반응으로부터의 산을 중화하거나 또는 출발물질을 용해시킬 수 있는 염기는 반응에 불활성이면 어느 것이나 염기로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 디-n-부틸아민 및 디이소부틸아민 같은 C1∼6알킬아민0, 디시클로헥실아민 같은 C1∼6시클로알킬아민, 피리딘 및 루티딘 같은 시클릭아민이 바람직하게 사용된다. 반응 온도 및 시간은 화합물(Ⅱ), 시클린 인 화합물 또는 반응 생성물, 친핵 화합물, 유기 용매 및/또는 염기의 종류 및 앙에 따라 변화될 수 있다. 어떤 경우에 있어서, 반응은 -60℃보다 낮은 온도에서 순식간에 완결된다. 그러나, 일반적으로, 반응은 -80°∼50℃에서 온화한 조건하 수행되며 수초 내지 십여시간 내에 완결된다. 특히, 반응은 -40°∼40℃에서 5∼120분 동안에 수행되는 것이 바람직하다. 반응 온도가 높을수록 반응시간이 짧아지는 것이 일반적인 원칙임에도 불구하고, 반응은 특히 부반응 또는 2차적인 반응을 피하기 위하여 비교적 저온에서 수행되는 것이 바람직하다. 이와 같이 수득된 세팔로스포린 화합물(Ⅰ)은 분리되어 용매 추출, pH 조정, 상전이, 염석, 결정화, 재결정 및 크로마토그래피와 같은 공지의 방법으로 정제된다. R1으로 표시되는 아실기가 특수한 종류인 경우, 그들을 분리하지 않고(Ⅰ)을 상응하는 7-아미노세펨 화합물〔R1이 수소원자인 식(Ⅰ)의 화합물〕로 전환시킬 수 있는데, 이 화합물은 디메틸아닐린, 트리메틸실릴 클로라이드, 오염화인, 메탄올 및 물의 순서로 반응 혼합물에 가하여 7위의 아실기를 분열시키는 공지의 방법에 의하여 항세균성 물질 생산을 위한 중간 물질로서 유용하다.
생성물(Ⅰ)이 유리형일 경우, 그것은 통상의 방법에 의하여 염으로 전환될 수 있다. 식(Ⅰ)의 소기의 생성물은 또한 이와 같은 염 형태로 포함한다. 생성물(Ⅰ)의 이와 같은 염을 형성하는 성분은 출발물질(Ⅱ)에 대해 언급한 바와 동일한 종류일 수 있다. 그러므로, 이 염에는 리튬, 나트륨 및 칼륨 같은 알칼리 금속, 마그네슘 및 칼슘 같은 알칼리 토금속 및 디-n-부틸아민, 디시클로헥실아민, 디이소부틸아민, 디-t-부틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 및 트리부틸아민 같은 아민류와(Ⅱ)의 산성기와의 염, 및 염산 및 황산 같은 무기산, 옥실산, 포름산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 같은 유기산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탄렌술폰산 및 캄포르술폰산 같은 술폰산, 메틸인산, 디메틸인산 및 디페닐인산 같은 인산, 및 페닐포스폰산 같은 포스폰산과 (Ⅱ)의 염기성기와의 염이 속한다.
이와 같이 수득된 생성물(Ⅰ)중 몇가지는 그 자체 항세균제로서 유용하며 나머지는 더강력한 항세균제 생산을 위한 원료 물질로서 유용하다. 예를들어, R1으로서 5-프탈이미도-5-카르복시발레릴기를 갖는 세팔로스포린 화합물(Ⅰ)은 종래의 방법에 의하여 7위의 아실기를 균열시킨 다음 (2-아미노티아졸-4-일)아세트산 또는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도] 또는 7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]화합물로 전환될 수 있다. 예를들어, 이들로부터 항생물질, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산도 제조될수 있다.
출발물질, 즉, 몇가지의 1,2,3-디옥사포스폴류의 제조
다음 하기식(Ⅰ)B의 1,2,3-디옥사포스폴류의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00046
상기식에서,
Figure kpo00047
는 임의로 치환될 수 있는 벤질환을 나타내고, R은 임의로 치환될 수 있는 아릴, 알콕시 또는 아르알킬 옥시기를 나타낸다.
식(Ⅰ)B의 화합물은, 예를들어, 세균성 질병 치료에 매우 가치 있는 세팔로스포린 항생물질, 또는 링 전개에 의하여 페니실린 화합물로부터 그를 위한 중간 물질을 유도하는데 중성 촉매로서 유용하며, 또한 친핵기로 치환된 메틸기를 3위에 갖는 세팔로스포린 화합물 생산에 유용한데, 이 화합물은 발효 배양액에 의하여 얻을수 있는 탈아세틸세팔로스포린 C(DCPC) 또는 그의 유도체 또는 또한 발효에 의하여 얻을수 있으며 유도체가 3위에 -CH2OH기를 갖는 세팔로스포린 C를 상술한 친핵제와 반응시킴으로써 항생물질 또는 그를 위한 중간물질로서 중요하다.
이와 같은 일반식(Ⅰ)B의 1,3,2-디옥사포스폴류를 제조하기 위하여 지금끼지 많은 연구가 행해져, 예를 들어, ①→②→③을 포함하는 루트(1)[L.Anschutz, Annalen,454, 109-120(1927)], 루트(2)①→②→⑤→⑥[T.A.Khwaja 등, 화학회지(C),1970, 2092-2100], 및 루트(3)①→④→②[H.Gross 등, Chem.Ber.,96,1387-1394(1963) 및 동독특허50606(공개 May 5, 1971)이 공지되었으며 다음에 설명되는 바와같다.
Figure kpo00048
상기식에서, R1은 알코올 잔기이다. 그러나, 방법(1)은 원료 물질 PCl5가 승화성이어서 취급이 힘들며 수율이 낮고 불쾌한 냄새가 나며 위험한 메틸 클로라이드가 생성되므로 불리하며, 방법(2)도 단계가 여러 단계이며 수율이 낮고 중간 물질② 및 ⑤를 증류하면 고화하여 취급이 힘들어지는 잔류물이 다량 생성되므로 불리하며, 그리고 방법(3)은 수율이 낮으므로 문제가 된다. 더구나, 방법①-③, 중간 물질 ②,④ 및 ⑤는 모두 흡습성이며 수분 흡수시 쉽게 분해가 일어나므로 다루기가 힘들다. 이러한 이유 및 기타 이유 때문에, 이들 방법들은 모두(Ⅰ)B의 대규모적인 상업적 생산에 불리하다. (Ⅰ)B생산을 위한 더 유리한 방법의 개발이 요망되어왔다.
본 발명자들은 화합물(Ⅰ)B 생산을 위해 여러가지의 조사연구를 행하여 하기식(Ⅱ)B의 화합물을 하기식(Ⅲ)B의 화합물과 염기 존재하 약30℃이하의 온도에서 반응시킴으로써 화합물(Ⅰ)B를 산업적으로 매우 유리한 방법으로 한 단계로 단시간내에 수율 좋게 수득할수 있음을 뜻밖에도 발견하였다.
Figure kpo00049
Figure kpo00050
상기식에서,
Figure kpo00051
및 R은 전기정의한 바와 같으며, X는 할로겐 원자이다.
그러므로, 1,3,2-디옥사포스폴류(Ⅰ)B를 제조하는 방법은 화합물(Ⅱ)B를 화합물(Ⅲ)B와 염기 존재하 약 30℃이하의 온도에서 반응시킴을 특징으로 한다.
상기식에서,
Figure kpo00052
는 임의로 치환될 수 있는 벤젠환이며, 이 벤젠환은 반응에 불활성인 1∼4개의 치환제를 가질 수 있는데, 각각의 직쇄 또는 측쇄의 C1∼C6저급 알킬기(예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 펜틸), 직쇄 또는 측쇄의 C1∼C6저급 알콕시기(예, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시), 직쇄 또는 측쇄의 C1∼C6저급 알킬티오(예, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오), C2∼C6저급 아실기(예, 아세틸, 프로피오닐), C2∼C6저급 아실옥시기(예, 아세톡시, 프로피오닐옥시), C2∼C6저급 아실아미노기(예, 아세틸아미노), 디-저급(C1∼C6)알킬아미노-저급(C1∼C6)알킬기 (예, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸), C1∼C6저급 알콕시카르보닐 또는 C6∼C10아릴옥시카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 페녹시카르보닐), 니트로, 할로겐(Br, Cl, I, F), 시아노, 카로복시, 히드록시 또는 이와같은 1가의 기로부터 선택된다. 또한, 벤젠환은 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시,
Figure kpo00053
또는
Figure kpo00054
와 같은 2가의 치환체를 가져도 무방한데, 이치환체는 또한, 예를들어, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소 및/또는 카르복실로 치환될수 있다. 식(Ⅱ)B의 화합물의 특정예는 피로카테콜, 호모카테콜, 피로갈롤, 메틸3,4-디히드록시벤조에이트, 2-히드록시-4-프로피오닐페놀, 3,4-디히드록시클로로벤젠, 3,4-디히드록시메톡시벤젠 및 1,2-디히드록시나프탄렌이다. 특히, 예를 들어 피로카테콜이 바람직하다.
상기식(Ⅲ)B에서 X는 F, Cl 또는 Br같은 할로겐 원자이다. 특히, X가 Cl인 경우, 양호한 결과가 수득될 수 있다. R은 임의로 치환될 수 있는 아릴, 알콕시 또는 아르알킬옥시기이다. 아릴기에는, 그 중에서도 특히, 페닐, 톨릴, 크실릴, 비페닐일 및 나프틸이 속한다. 알콕시기는, 예를들어,
Figure kpo00055
에 대해 상술한 바와 같은 직쇄 또는 측쇄의 C1∼C6저급 알콕시기이다. 아르알킬옥시기에는 벤질옥시, 펜에틸옥시, 페닐프로필옥시, 나프틸메틸옥시 등이 속한다. 이들 아릴, 알콕시 및 아르알킬옥시기들은 임의로 치환될 수 있으며 이 임의의 치환체에는
Figure kpo00056
에 대해 상술한 바의 할로겐, 니트로, 시아노, 옥소, C1∼C6저급 알콕시, C1∼C6저급 알킬티오 및 알콕시카르보닐기가 속하며 또한, C1∼C6저급알킬술포닐기(예, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐), 알릴술포닐 등이 속한다. R이 바람직한 특정예는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, n-헥실옥시, 벤질옥시, 펜에틸옥시, 2-시아노에톡시, 2-메틸술포닐에톡시, 2-메톡시카르보닐에톡시 및 2-메톡시에톡시가 속한다. 특히, R이, 예를들어, 메톡시 또는 에톡시와 같은 저급 알콕시인 경우 양호한 결과가 수득된다.
이 제조 방법은 화합물(Ⅱ)B를 염기 존제하 약 30℃이하의 온도에서 반응시킴으로써 수행된다.
화합물(Ⅱ)B는 유리 형태 또는 하술하는 염기와의 염의 형태로 반응에 참가한다. 이 방법을 실행하는데 사용될 염기 에는, 그 중에서도 특히, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸피페리딘, 시클로헨실디메틸아민 및 N-메틸모르폴린 같은 3급아민류, 디-n-부틸아민, 디이소부틸아민 및 디시클로헥실아민 같은 디알킬아민류, 피리딘, 루티딘 및 Υ-콜리딘 같은 방향족 아민류, 기타유기 아민류, 리튬, 나트륨 및 칼륨 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘 같은 알칼리토금속, 테트라에틸암모늄 및 테트라부틸암모늄 같은 4차 암모늄, 및 기타 무기염기가 속한다. 상기 염기는 화합물(Ⅱ)B의 페놀성 수산기와의 염의 형태로 사용되거나 또는 반응을 행하는데 첨가되거나 또는 화합물(Ⅱ)B와의 혼합물로 사용될수 있다. 바람직한 염기류는 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 트리-n-부틸아민 같은 트리-저급(C1∼C6)알킬아민류 및 루티딘 같은 6원환을 갖는 방향족 아민류이다. 특히, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 피리딘 등이 바람직하다.
반응은 화합물(Ⅱ)B를 화합물(Ⅲ)B와 혼합한 다음 이 혼합물을 약 30℃이하에서 염기와 혼합함으로써, 화합물(Ⅱ)B를 염기와 혼합한 다음 이 혼합물을 화합물(Ⅱ)B와 약 30℃이하에서 혼합하므로써, 또 화합물(Ⅱ)B의 염 및 상술한 바의 염기를 약 30℃이하에서 화합물(Ⅱ)B와 혼합함으로써 바람직하게 수행된다. 반응 온도는 0℃ 또는 그이하가 바람직하며, -50℃ 내지 -40℃가 더 바람직하다. 반응 용매를 사용함으로써 더 유리하게 수행될 수 있다. 용매로서, 반응에 불활성인 유기 용매가 사용된다. 출발 화합물(Ⅲ)B 및 생성물(Ⅰ)B는 물과 접촉시 쉽게 가수분해되기 때문에, 무수 비양자성 용매를 사용하는 것이 실용적이다. 화합물(Ⅲ)B와 반응할 수 없는 이와 같은 용매의 예에는 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 및 1,1,2-트리클로로에탄 같은 할로겐화 탄화수소류, 디메틸에테르, 메틸에틸에테르, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산 같은 에테르류, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴 같은 유기니트릴류, 니트로메탄 및 니트로에탄 같은 니트로알칸류, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 메틸 프로피오네이트 같은 에스테르류, 아세톤 및 메틸에틸케톤 같은 캐톤류, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 및 브로모벤젠 같은 방향족 탄화수소류, 석유 에테르, 헥산 및 시클로헥산 같은 지방족 탄화수소류, 술포란 같은 술폰류 및 이들의 혼합물이 속한다. 이와 같이 사용 가능한 용매 중에서, 염화메틸렌 및 클로로포름 같은 할로겐화 탄화수소류, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란 같은 에테르류 및 아세토니트릴 및 프로피오니트릴 같은 유기니트릴류가 바람직하다. 그중에서도 특히 디에틸에테르, 염화메틸렌 및 아세토니트릴이 바람직하다. 이와같은 유기 용매가 사용될때, 반응은 일반적으로 화합물(Ⅱ)B를 화합물(Ⅲ)B와 유기 용매중에서 혼합하고, 이 혼합물을 약 30℃이하에서 염기와 혼합함으로써 화합물(Ⅱ)B를 유기 용매중에서 염기와 혼합하고 이 혼합물을 약 30℃이하에서 화합물(Ⅲ)B와 혼합함으로써, 또는 화합물(II)B의 염 및 상술한 바의 염기를 유기 용매 중 약 30℃이하에서 화합물(III)B와 혼합함으로써 수행된다. 화합물(Ⅲ)B는 일반적으로 화합물(Ⅱ)B의 몰당 0.8∼1.2몰, 바람직하게는 0.095∼1.05몰의 양으로 사용된다. 화학량론적 양으로 , 반응은 화합물(Ⅱ)B의 몰당 2몰의 수소 할라이드를 생성하며 이 수소 할라이드는 염기와 염을 형성하기 때문에 화합물(Ⅱ)B의 몰당 2몰의 염기가 필요하다. 그러나, 반응에 역효과를 미치지 않는 한 화합물(Ⅱ)B의 몰당 1.6∼2.4몰, 바람직하게는 1.8∼2.2몰의 양으로 염기가 사용된다. 유기 용매가 사용되는 경우, 화합물(Ⅱ)B의 몰당 0.1∼20리터, 바람직하게는 0.5∼10리터의 양으로 사용된다. 반응 온도는 저온이 바람직하며 일반적으로 약 30℃ 또는 그 이하인데 더 높은 온도는 부생물의 생성을 초래하기 쉽기 때문이다. 부생물의 수율 및 상업적으로 실시할 수 있는 냉각의 범위를 생각할때 일반적으로 30℃∼-100℃의 범위이다. 소기의 생성물의 순도 및 수율 그리고 냉각 효율을 고려할 경우, 10℃∼-50℃, 더 바람직하게는 -10℃∼-30℃의 범위에서 반응을 행하는 것이 산업적인 견지에서 유리하다. 반응은 발열 반응이며 염기 존해하 화합물(Ⅱ)B 및 화합물(Ⅲ)B를 혼합하는 단계에서 격렬하므로 냉각하 부분적으로 혼합하는 것이 좋다. 반응 시간은 냉각효율 및 가타 요인에 따라 수분 내지 수시간이다. 또한, 출발 화합물(Ⅲ)B 및 생성물(Ⅰ)B는 물과 쉽게 반응할수 있기 때문에, 사용될 출발 물질 및 용매는 단지 소량의 물을 함유하는 것아 바람직하며 또한 습기로부터 보호하면서 반응을 행하는 것이 바람직하다.
이 반응에 의하여 생성된 물질(Ⅰ)B는 반응 혼합물의 형태로 사용될수 있다. 필요한 결우(Ⅰ)B를 포함하는 반응 혼합물은 저온, 즉 약 30℃이하, 바람직하게는 10℃∼-50℃에서 수분으로부터 보호하 염기 또는 그의 염산염 존재하 저장되는데, (Ⅰ)B는 더 높은 온도에서 불안정하며 더 쉽게 물과 반응할수 있다. 원한다면, (Ⅰ)B는, 예를들어, 반응 혼합물에 반응에 의하여 수득된 바의 염기 및 수소 할라이드의 염은 거의 용해되지 않으나 (Ⅰ)B는 쉽게 용해되는 용매 또는 수소 할라이드를 반응혼합물에 가하거나 또는 가하지 않고 여과 또는 기타의 방법에 의하여 염기(침전물)의 히드로할라이드염을 제가한다음, 여액 등을 농축함으로써 반응 혼합물로부터 쉽게 분리될수 있는데, 용매는 에테르, 벤젠, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 중에서 적절히 선택될수 있다. 이와같이 수득된(Ⅰ)B는 또한 증류, 결정 또는 기타 정제 방법에 의하여 정제될 수 있다.
본 제조 방법에서 사용될 출발 화합물(Ⅲ)B는, 예를들어, 식 R-H(R은 전기 정의한 바와같음)의 화합물을 포스포러스 옥시할라이드 또는 디포스포틸 테트라할라이드[Mizuma 등, Yakugaku Zasshi, 81, 51-52(1961) 및 H.Grunze, Chem. Ber., 92 850-854(1959)]와 반응시키거나 또는 이 반응의 변형 방법을 사용함으로써 쉽게 제조될수 있다.
그러므로, 본 제조 방법에 따라, 소기의 생설물(Ⅰ)B는 산업적인 조작에서 다루기 용이하며 값이 싼 원료물질로부터 온화한 조건하 일 단계로 고순도 및 양호한 수율로 제조될 수 있다. 그러므로, 본 제조 방법은(Ⅰ)B의 생산에 산업적으로 매우 유리하 방법이다.
[참조예 1]
피로카테콜(1.691g, 15.36mM)을 60ml의 에테르에 용해시키고, 트리에틸아민(3.109g, 30.72mM)을 적가한후, 적가깔대기를 10ml의 에테르로 세척한 다음 세척액과 함께 혼합물을 교반하여 -40℃ 내지 -35℃로 냉각시키면서 2.287g(15.36mM)의 메틸 디클로로포스페이트를 적가한다. 적가 깔대기는 10ml의 에테르로 세척하여 세척액과 함께 혼합물을 10분동안 동일한 온도에서 교반시킨후, 냉각욕을 제거시켜 이의 온도를 실온(20-25℃)로 한다음, 반응 혼합물을 유리 필터에 넣고 질소압 하에서 여과시킨다. 필터상의 잔사를 15ml의 에테르로 두번 세척한후, 여액과 세척액을 20℃의 수욕상에서 감압하에 농축시켜 무색 점성유의 1.847g(96.0%수율)의 메틸 o-페닐렌포스페이트를 수득하였다. 냉장고 속에 방치시켜 결정화 한다.
NMR(CDCl3)δ : 3.82 및 4.03(3H, 각 s, P-OCH3), 7.09(4H, s,
Figure kpo00057
). 에테르 및 트리에틸아민의 추적량에 대한신호가 관측되었다. TLC에서의 Rf: 0.31(Kieselgel)60F-254, 아세토니트릴 : 물 : 99%포름산=220 : 20 : 1)
[참조예 2]
피로카테콜(1.249g, 11.35mM)을 42ml의 에테르에 용해시킨 다음 2.297g(22.70mM)의 트리에틸아민과 1.849g(11.35mM)의 에틸 디클로로포스페이트를 사용하여, 반응을 -40℃ 내지 -35℃에서 수행한 후 반응 혼합물을 참조예 1과 동일한 방법으로 처리하여, 무색의 점성유로서 2.159g(95.0%수율)의 에틸 o-페틸렌 포스페이트를 수득하였다.
NMR(CDCl3δ : 1.42(3H, t, J = 7Hz, C-CH3), 4.23 및 4.40(2H, 각 q,J = 7Hz, P-O-CH2), 7.08(4H, s,
Figure kpo00058
). 에테르와 트리에틸아민의 추적량에 대한신호가 관측되었다. TLC에서의 Rf: 0.36(참고예 1과 동일한 조건하)
[참조예 3]
피로카테콜(0.993g, 902mM)을 50ml의에테르에 용해시킨 다음, 1.825g(18.04mM)의 트리에틸아민과 1.723(9.02mM)의 n-부틸 디클로로포스페이트를 사용하여, 반응을 -50℃ 내지 0℃에서 수행한후, 반응 혼합물을 참조에 1과 동일한 방법으로 처리하여 무색의 점성유로서 1.914g(93.0%수율)의 n-부틸-o-페닐렌포스페이트를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ : 0.7∼2.0(7H,m,C-CH2CH2CH3), 4.13 및 4.28(2H, 각 t,J = 6,5Hz,-o-CH2), 7.10(4H, s,
Figure kpo00059
)에테르와 트리에틸아민의 추적량에 대한 신호가 관측되었다. TLC에서의 Rf: 0. 45(참조예 1과 동일한 조건하)
[참조예 4]
피로카테콜(0.856g, 7.77mM)을 32ml의 에테르에 용해시킨다음 1.573g(15.54mM) 트리에틸아민과 1.484g(7.77mM)의 n-프로필 디클로로프스페이트를 사용하여 반응을 -30℃ 내지 -20℃에서 수행한후 반응 혼합물을 참조예 1과 동일한 방법으로 처리하여 무색의 점성유(약간농밀)로서 1.695g(95.6%수율)의 n-프로필 o-페틸렌 포스페이트를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ : 0.97(3H,t,J = 7Hz, C-CH3), 1.77(2H, q,J = 7×7.5Hz, O-C-CH2), 4.15 및 4.29(2H, 각 q,J = 7.5Hz, P-O-CH2), 7.08(4H, s,
Figure kpo00060
).에테르와트리에틸아민의 추적량에 대한 신호가 관측되었다. TLC에서의 Rf: 0. 41(참조예 1과 동일한 조건하)
[참조예 5]
트리에틸아민(2.211g, 21.86mM)을 30ml에테르 내의 1.989g(10.93mM)에틸3,4-디하이드록시 벤조에이트의용액에 첨가하고, 이 혼합물을 -30℃ 내지 -20℃까지 냉각시킨 다음 10ml의 에테르 중의 1.67g(10.93mM)의 메틸 디클로로포스페이트 용액을 10분에 거쳐 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 5분간 동일한 온도에서 교반시킨후 욕을 제거하고, 온도를 20℃까지 상승되도록 하였다. 이어서 참조예 1의 방법으로 여과 및 세척을 수행한 후 여액과 세척액을 감압하에서 실온(20∼25℃)에서 농축시켜 점성유로서 2.387g(84.6%수율)의 5-에톡시카보닐-2-메톡시-2-옥소-1,3,3-벤조 디옥사포스폴을 수득하였다.
NMR(CH2Cl2)δ : 1.26(3H,t,J = 7Hz, C-CH3), 3.84 및 4.05(3H, 각 s, P-O-CH3), 4.34(2H, q,J = 7Hz, C-CH2), 7.0∼8.0(3H, m,
Figure kpo00061
).
에테르의 추적량과 CH2Cl2에 대한 신호가 또한 관측되었다. TLC에서의 Rf: 0. 38(참조예 1과 동일한 조건하)
[참조예 6]
3,4-디하이드록시톨루엔(1.686g, 13.58mM)을 40ml의 에테르에 용해시킨 다음, 2.748g의 트리에틸아민과 2.022g의 메틸 디클로로포스페이트를 사용하여 반응 혼합물을 참조예 5와 동일한 방법으로 처리한다. 이 결과 점성유로서 2.400g(88.4%수율)의 2-메톡시-5-메틸-2-옥소-1,3,2-벤조디옥사 포스폴을 수득하였다.
NMR(CH2Cl2)δ : 2.32(3H,s,C-CH3), 3.78 및 3.99(3H, 각 s, P-O-CH3), 6.8∼7.1(3H, m,
Figure kpo00062
). 에테르의 추적량과 CH2Cl2에 대한 신호가 또한 관측되었다. TLC에서의 Rf: 0. 31(참조예 1과 동일한 조건하)
[참조예 7]
2,3-디하이드록시나프탈렌(1.747g, 10.91mM)을 40ml의 에테르에 용해시킨 다음, 2.208g의 트리에틸아민과 1.625g의 메틸 디클로로포스페이트를 사용하여 참조예 5의 방법으로 처리한 결과, 백색 분말의 2.20g(85.4%수율)의 2-메톡시-2-옥소-나프토[2,3-d]-1,3,2-벤조디옥사포스폴을 수득하였다.
NMR(CH2Cl2)δ : 3.82 및 4.03(3H, 각 s, P-OCH3), 7.1∼7.9(6H, m,
Figure kpo00063
) TLC에서의 Rf: 0. 30(참조예 1과 동일한 조건하)
[참조예 8]
1.180g(10.72mM)의 피로카토콜에 11ml의염화메틸렌과 1.596g의 메틸 디클로로포스페이트를 첨가하고, 혼합물을 20분간 실온(20∼25℃)에서 교반시킨 다음 -30℃까지 냉각시켜 2.169g의 트리에틸아민을 7분간에거쳐 -30℃ 내지 -20℃에서 교반시키면서 적가한다. 이어서 적가 깔대기를 1ml의 염화 메틸렌으로 세척하고 세척액을 15분 동안 동일 온도에서 교반시킨후, 10℃까지 온도를 상승시킨다음, 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드 여액을 제거하고 염화메틸렌으로세척한다. 여액과 세척액을 NMR분광 분석법으로 분석한 결과, 여액과 세척액 에서 발견된 메틸 o-페닐렌포스페이트의 수율은 89%로 확인되었다.
NMR(CH2Cl2)δ : 3.81 및 4.02(3H, 각 s, P-OCH3), 7.16(4H, s,
Figure kpo00064
). CH2Cl2및 트리에틸아민 하이드로클로라이드이 존재로 인한 신호와
Figure kpo00065
로 인한 6.2-7.6ppm에서 약신호(다중선)을 나타냄. 원하는 생성물의 수율은 원하는 생성물인
Figure kpo00066
의 신호(7.16ppm)와 6.2-7.6ppm범위내에서의 신호의 비율(89%)를 기초로 하여 계산한 것이다.
[참조예 9]
0.71.g(6.45mM)의 피로카테콜에 7ml의 염화메틸렌을 첨가한 다음 0.960g의 메틸 디클로로포스페이트와 1ml의 염화메틸렌을 첨가한후 혼합물을 교반시키면서 -15℃ 내지 -10℃까지 냉각시키고 8분간에 거쳐 2.390g의 트리-n-부틸아민을 적가시킨다. 이어서 적가 깔대기를 3ml의 염화메틸렌으로 세척하고 이 세척액을 반응 혼합물에 첨가한후 반응 혼합물을 5분동안 동일한 온도에서 교반시킨 다음 온도가 10℃로 되게 한다. NMR분광 분석법으로 반응 혼합물을 분석한 결과, 메틸 o-페닐렌 포스페이트이 수율은 98%이였다.
NMR(CH2Cl2)δ : 3.81 및 4.02(3H, 각 s, P-OCH3), 7.14(4H, s,
Figure kpo00067
). CH2Cl2및 트리부틸아민 하이드로 클로라이드이 존재로 인한 신호와
Figure kpo00068
로 인한 6.2∼7.6ppm에서 약신호(다중선)을 나타냄. 원하는 생성물의 수율은 참조예 8과 동일한 방법으로 계산하였다.
[참조예 10]
트리-n-부틸-아민 대신에 디-n-부틸아민 또는 피리딘을 사용하여 참조예 9의 방법과 동일하게 수행하였다. 참조예 9와 동일한 방법으로 측정한 결과 반응 혼합물 중의 메틸 o-페닐렌 포스페이트의 수율은 각각 71% 또는 91%이었다.
[참조예 11]
1.418g의 피로카테콜에 1.917g의 메틸 디클로로포스페이트와 11ml의 아세토니트릴을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 -25℃까지 냉각시키고 교반하면서, 2.605g의 트리에틸아민을 -25℃ 내지 -20℃에서 적가한후 적가 깔대기를 1ml의 아세토니트릴로 세척하고 세척액을 혼합물에 첨가한다. 이어서 동일한 온도에서 10분간 교반한 후 반응 혼합물을 10℃로 한 다음 여과한다. 여액 잔사를 5ml와 3ml의 아세톤으로 2번 세척한다음, 여액과 세척액을 15℃ 내지 20℃의 물욕상에서 감압하에서 농측시켜 약간 농밀한 유의 3.102g의 메틸 o-페닐렌 포스페이트를 수득하였다.
NMR(CH2CI2)δ : 3.81 및 4.01(3H, 각 s, P-OCH3), 7,12(4H, s,
Figure kpo00069
).
오염물, CH2CI2및 트리에틸아민 하이드로클로라이드(원하는 생성물 몰당 0.25몰)에 대한 신호가 또한 관측되었다.
[참조예 12]
0.963g의 피로카테콜에 7ml의 염화메틸렌과 1.30g의 메틸 디클로로포스페이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온(20~25℃)에서 10분간 교반시킨다음 -20℃ 내지 -15℃까지 냉각시킨후, 1.86g의 트리에틸아민을 적가한다. 이어서 적가 깔대기를 1ml의 염화메틸렌으로 세척하여, 세척액을 혼합물에 첨가한후 생성 혼합물을 실온에서 5시간 교반시켜 메틸 o-페닐렌 포스페이트와 트리에틸아민 하이드로클로라이드가 포함된 반응 혼합물을 수득하였다.
[참조예 13]
10ml의 에테르 내의 3.11g의 페닐포스폰산 디클로라이드의 용액에 1.76g의 카테콜과 20ml의 에테르를 첨가하여 생성되는 용액을 -25℃ 내지 -28℃까지 냉각시킨 다음 10ml의 에테르 내의 3.23g의 트리에틸아민의 용액을 8분간에 거쳐 고반시키면서 적가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온(20-25℃)으로 한다음 침전물을 질소 분위기 하에서 여과 제거시킨후 30ml의 에테르로 세척한다. 여액과 세척액을 혼합한후 에테르를 감압하에서 증류 제거시켜 무색유의 3.46(94.4%수율)의 2-페닐-2-옥소-1,3,2-벤조디옥사포스폴을 수득하였다. 냉장고 속에 일야 방치하면 이것은 결정화 된다.
NMR(CDCI3)δ : 7.11(4H, s,
Figure kpo00070
), 7.2~8.1(5H, m,
Figure kpo00071
). 에테르 추적량에 대한 신호가 또한 관측되었다. TLC에서의 Rf: 0.35(참조예 1과 동일한 조건하)
[참조예 14]
30ml의 염화메틸렌 내의 1.75g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디-트리-n-부틸아민염과 0.35g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸의 용액을 -25℃까지 냉각시킨후, 0.74g의 메틸 o-페닐렌포스페이트를 여기에 첨가하고 이 혼합물을 -25℃ 내지 -20℃에서 2시간동안 교반시킨 다음이 반응 혼합물에 15ml의 테트라하이드로푸란과 15ml의물을 첨가한다. 이어서 적당히 교반시켜 상을 분리시킨 다음, 수용성 상을 5ml의 테트라하이드로푸란과 10ml의 염화메틸렌의 혼합물로 추출한후, 유기층과 추출액을 결합시켜 20ml의 물로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류 제거시킨후 잔사를 소량의 아세톤에 용해시킨 다음, 이 용액에 100ml의 에테르를 첨가한다. 이때 생성되는 침전물을 여과시켜 수득하여 에테르로 세척한 다음, 진공에서 건조하여 1.14g(94.7%수율)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실산을 수득하였다.
IR(KBr)cm-1: 3340,2950,1775,1715,1534,1394
NMR(DMSO-d6)δ :1.40~2.40(6H, m,-(CH2)3-), 3.62(2H, broad, 2-CH2) , 3.94(3H, s, N-CH3), 4.30(2H, ABq, J=15Hz, 3-CH3), 4.73(1H, t, J=8Hz,
Figure kpo00072
CH-), 5.01(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.62(1H, q, J=5&8Hz,7-H), 7.91(4H,s,
Figure kpo00073
), 8.77(1H, d, J=8Hz,-CONH-)
[참조예 15]
25ml의 염화메틸렌 내의 3.52g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디-트리에틸아민염과 1.00g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸을 -20℃까지 냉각시켜 0.25g의 트리에틸아민을 교반시키면서 여기에 첨가한후 이 용액에 참조예 12에서 제조한 전반응 혼합물을 교반시키면서 -20℃ 내지 -15℃에서 교반시키면서 첨가한다. 이어서 적가 깔대기를 6ml의 염화메틸렌으로 세척하고 세척액을 반응 혼합물에 첨가한 다음 혼합물을 20분간 동일한 온도에서 교반시킨 후 60분간 -5℃ 내지 0℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물에 10ml의물을 첨가한후 감압하에서 용매를 증류제거시켜 신규의 30ml의 염화매틸렌과 15ml의 테트라하이드로푸란을 잔사에 첨가한다음 상을 분리한 후 유기층을 1N염산으로 세척하고 이어서 염화나트륨포화 수용액으로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이어서 용매를 감압하에서 증류 제거하고 잔사를 소량의 아세톤 속에 용해시킨후 용액을 에테르속에 넣고 생성 침전액을 여과시켜 수득한 다음 에테르로 세척하여 진고에서 건조시켜 2.82g(93.8%수율)의 참조예14에서 수득한 바와 동일한 생성물을 수득하였다. 생성품에 대한 IR 및 NMR분석 결과, 참조예 14에서 수득한 물질과 동일함을 확인하였다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더 자세히 설명하지만 본 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 본 발명을 한정할려고 하는 것이 아니므로 본 발명의 사상 및 범주로부터 이탈하지 않는한 많은 변화가 있을수 있다.
참조예와 실시예에서 컬럼 크로마토그라피에서 용출은TLC(Thin Layer Ch
romatography 를 관찰하므로서 수행할 수있다. TLC에서 Merck예비 피복된 TLC판 60F 245 및 검출요 UV램프가 사용된다.
실리카겔 크로마토 그라피에 대해서, 독일연방공화국 E.Merck사에 의해서 제조된 "컬럼크로마토그라피용 실리카겔60"을 사용한다. 명칭이 Amberlite XAD-2인 수지는 미합중국 Rohm & Hass Co. 사에 의해 제조된 생성물이다. 모든 온도는 일정하지 않으며, 실온은 20-25℃를 의미한다. 퍼센트는 용매의 경우만을 제외하고 중량을 기준으로 한 것이다. 용매의 경우는 모두 부피 기준이다. 여기에 주어진 NMR스펙트라는 바리언 모델 EM390(90MHZ) 또는 하디치 페르킨-엘머 R-20(60MHZ)스팩트로메터를 사용하여 테트라메틸 실란 또는 소디움 2.2-디메틸-2-실라펜탄-5-설포네이트로 측정하여 δ값은 ppm으로 표시하였다. s는 단일선, d는 이중선,q는 4등분선,ABq는 AB형 4등분선, t는 3중선, dd는 이중이중선, m은 다중선, br은 광위역, J는 결합 상수를 나타낸다. 적외선(IR)스펙트라는 히다치 EPI-SI스펙트로메터로 기록한 것이다. 실시예 및 참고예 에서의 하기 표시는 각각 다음을 나타낸다.
mg : 밀리그람
g : 그람
ml : 밀리리터
% : 퍼센트
mM : 밀리몰
Hz : 헤르즈
℃ : 섭시 온도
NMR : 핵자기공명
IR : 적외선 흡수
DMSO : 디메틸석폭사이드
D2O : 중수
v/v : 부피/부피
THF : 테트라하이드로푸란
TLC : 박층크로마토그라피
[실시예 1]
0.70g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸에 30ml의 염화메틸렌을 첨가한 다음 0.61g의 트리에틸아민과 1.14g의 o-페닐렌 포스포로 클로라이데이트를 실온(20~25℃)에서 첨가한다. 용액을 -60℃까지 냉각시키고, 10ml의 염화메틸렌 내의 2.12g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도-발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리에틸아민 염의 용액을 한번에 첨가한 다음, 혼합물을 15℃까지 일단 가온 시킨후, 냉각시키고 20ml의 테트라하이드로푸란(THF)과 20ml의 물을 첨가한다. 상 분리후, 수용층을 5ml의 THF와 10ml의 염화메틸렌으로 추출시킨 다음, 유기층과 추출액을 결합시켜 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 약 10ml까지 농축시킨 후 100ml의 에테르에 첨가한다. 이어서 침전액을 여과시켜 수집하여 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조하여 1.33g(수율 73.7%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도 발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR(KBr)cm-1; 3340,2950,1775,1715,1534,1394
NMR(DMSO-d6) ; δ1.40~2.40(6H, m-(CH2)3-), 3.62(2H, br, 2-CH2), 3.94(3H, s, > N-CH3), 4.30(2H, ABq, J=15Hz, 3-CH2), 4.73(1H, t, J=8Hz, >CH-), 5.01(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.62(1H, q, J=5& 8Hz, 7-H), 7.91(4H, s,
Figure kpo00074
), 8.77(1H, d, J=8Hz, -CONH-)
[실시예 2]
1.04g의 1-(2-디메틸아미노에틸)-5-메르캅토-1H-테트라졸에 60ml의 염화메틸렌과 0.61g의 트리에틸아민을 첨가한 다음 1.14g의 o-페닐렌 포스포로클로라이데이트를 실온에서 첨가한다. 이어서 혼합물을 -60℃까지 냉각시키고 10ml의 염화메틸렌중의 2.12g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도 발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리에틸아민염의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 15℃까지 가온 시킨후 침전액을 여과로 수집하고 염화메틸렌으로 세척한다. 고체물질을 30ml의 염화메틸렌에 현탁시킨 다음 0.71g의 트리에틸아민을 빙냉하에 첨가 시킨후 현탁액을 30분간 교반시켜 불용성 물질을 여과 제거시킨다. 이어서, 0℃이하에서 10ml의 1N 에탄올성 염산과 20ml의 에테르를 여액에 적가시킨 다음, 침전액을 여과로 수집하고 염화메틸렌으로 세척한 후, 진공에서 건조시켜 1.51g(수율 72.4%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미노발레르아미도)-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 하이드로클로라이드를 수득한다.
IR(KBr)cm-1; 1775,1715,1640
NMR(DMSO-d6) ; δ1.30-2.40(6H, m,-(CH2)3-), 2.83(6H, s,
Figure kpo00075
, 3.5~3.8(4H, m, 2-CH2& -CH2N
Figure kpo00076
), 4.30(2H, br,3-CH2), 4.5~4.9(
Figure kpo00077
), 5.03(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.60(1H, q, J=5 및 8Hz, C7-H), 7.90(4H, s,
Figure kpo00078
), 8.77(1H, d, 8Hz, -CONH-)
[실시예 3]
2.12g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리에틸 아민염과 0.52g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸의 혼합물에 30ml의 염화 메틸렌과 0.61g의 트리에틸아민을 첨가한 다음, 생성 용액을 -15℃까지 냉각 시킨후, 이 용액에 1.67g의 메틸 o-페닐렌 포스페이트를 첨가하고, 반응을 -15℃내지 -10℃에서 30분간 수행한다. 이어서 반응 혼합물에 20ml의 THF와 20ml의 물을 첨가한 후 6N-염산으로 이 전 혼합물의 pH를 2로 한 다음, 수용층을 5ml의 THF와 10ml의 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층과 추출액을 혼합시켜 무수의 황산마그네슘으로 건조시킨다.
상기 생성물을 실시예 1과 같이 더 처리하여 1.64g(수율 90.9%)의 원하는 생성물을 수득하였다. 본 생성물의 IR 및 NMR 스펙트라는 실시예 1에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 4]
15ml의 염화메틸렌 중의 1.71g의 o-페닐렌 포스포로클로라이데이트의 용액에 0.91g의 트리에틸아민을 첨가한 다음, 실온에서 0.29g의 메틴올을 첨가하고 반응을 10분간 실온에서 진행시킨후, 1.67g의 메틸 o-페닐렌 포스페이트 대신에 여기서 수득한 메틸 o-페닐렌 포스페이트 용액을 사용하여 실시예 3과 동일하게 반응 및 후처리를 수행하여 1.62g(수율 89.8%)의 원하는 생성물을 수득한다. 이 생성물의 IR스펙트럼은 실시예 1에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 5]
1.75g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리-n-부틸아민염과 0.35g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸을 20ml의 염화메틸렌에 용해시킨 용액을 -20℃까지 냉각시켜 이 용액에 0.74g의 메틸 o-페닐렌 포스페이트를 첨가시킨 다음, 반응을 -25 내지 -20℃에서 2시간 수행한 후, 이 반응 혼합물에 15ml의 THF와 15ml의 물을 첨가하여, 전 혼합물을 완전히 교반시킨 다음, 상 분리 동안 방치시킨다. 수용층을 5ml의 THF와 10ml의 CH2CI2로 추출한 다음, 유기층과 추출액을 결합시켜 20ml의 물로 세척한 후 무수의 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이어서 용매를 감압하에서 증류 제거시킨 다음, 잔사를 소량의 아세톤에 용해시킨 후 100ml의 에테르에 첨가한다. 침전액을 여과로 수집하여, 에테르로 세척한 후, 진공에서 건조시켜 1.14g(수율 94.7%)의 원하는 생성물을 수득한다. 이 생성물의 IR 스펙트럼은 실시예 1에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 6]
0.52g의 1-(2-디메틸아미노에틸)-5-메르캅토-1H-테트라졸에 40ml의 염화메틸렌과 0.4g의 트리에틸아민을 첨가한 후, 1.41g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리에틸아민염을 첨가하고, 이 혼합물에 1.12g의 메틸 o-페닐렌포스페이트를 첨가한 다음, 반응을 10분간 20~25℃에서 수행한다. 이어서 반응 혼합물을 냉각 시킨후, 5ml의 1N 에테르성 염산을 0℃이하에서 적가한 다음 침전액을 여과시켜 수집하고, 염화메틸렌으로 세척한다. 고체 물질을 20ml의 염화메틸렌에 현탁시키고 0.47g의 트리에틸아민을 빙냉하에서 첨가한 후 반응 혼합물을 30분간 교반시키고, 불용성 물질을 여과 제거시킨 다음 0℃ 이하 온도에서 6.7ml의 1N 알콜성 염산과 10ml의 에테르를 여액에 적가한다. 침전액을 여과시켜 수집한 후, 염화메틸렌으로 세척하여 진공에 건조하여 1.00g(수율 71.9%)의 원하는 생성물을 수득한다. 이 화합물의 IR 과 NMR 스펙트라는 실시예 2에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 7]
10ml의 염화메틸렌에 0.76g의 o-페닐렌 포스포로클로라이데이트를 용해시키고, 이어서 0.40g의 트리에틸아민을 첨가시킨 다음, 실온에서 0.56g의 p-니트로페놀을 적가한 후, 반응을 실온에서 10분간 수행한다. 이 반응 혼합물을 20ml의 염화메틸렌 내의 1.41g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리에틸아민염, 0.35g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸 및 0.20g의 트리에틸아민의 -20℃까지 냉각시킨 용액에 적가하여, 반응을 20분간 -20±2℃에서 수행한다. 반응 혼합물을 실시예 3과 동일하게 더 처리하여 0.911g(수율 75.7%)의 원하는 생성물을 수득한다. 이 생성물의 IR 스펙트럼은 실시예 1에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 8]
10ml의 염화메틸렌에 0.74g의 2,2,2-트리클로로-1,3,2-벤조디옥사포스폴을 용해시키고 이어서 0.30g의 트리에틸아민을 첨가시킨 다음, 실온에서 0.10g의 메탄올을 적가한 후, 반응을 실온에서 10분간 수행한다. 이 반응 혼합물을 빙냉시킨후, 0.20g의 트리에틸아민, 0.17g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸 및 0.71g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리에틸아민염 순서로 적가한 다음, 반응을 30분간 빙냉하에서 수행한다. 반응 혼합물을 실시예 3과 동일하게 처리하여 0.40g(수율 66.8%)의 원하는 생성물을 수득한다. 이 생성물의 IR 스펙트럼은 실시예 1에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 9]
10ml의 염화메틸렌에 0.74g의 2,2,2-트리클로로-1,3,2-벤조디옥사포스폴을 용해시키고 이어서 0.40g의 트리에틸아민을 첨가시킨 다음, 실온에서 0.51g의 p-클로로페놀을 적가한 후, 0.2g의 트리에틸아민, 0.71g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸 및 0.71g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리에틸아민염 순서로 적가한 다음, 반응을 40분간 실온에서 수행한다. 반응 혼합물을 실시예 3과 동일하게 더 처리하여 0.436g(수율 72.0%)의 원하는 생성물을 수득한다. 이 생성물의 IR 스펙트럼은 실시예 1에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 10]
10ml의 염화메틸렌 속에서 1.13g의 비스(o-페닐렌 디 옥소) 클로로포스포러스를 용해시킨 다음, 빙냉하에서 0.2g의 트리에틸아민, 0.17g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸 및 0.71g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리에틸아민염의 순서로 첨가한 후, 반응을 30분간 빙냉하에서 수행한다. 반응 혼합물을 실시예 3과 동일한 방법으로 더 처리하여 0.43g의 원하는 생성물을 수득한다. 이 생성물의 IR 스펙트럼은 실시예 1에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 11]
5ml의 염화메틸렌 속에서 0.71g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리에틸아민염과 0.17g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸을 용해시킨후, 이 용액에 0.2g의 트리에틸아민과 0.15g의 메틸 o-페닐렌 포스파이트를 첨가하고, 반응을 22시간 실온에서 수행한다. 반응 혼합물을 실시예 3과 동일한 방법으로 더 처리하여 0.41g(수율 67.7%)의 원하는 생성물을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR 스펙트라는 실시예 1에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 12]
10ml의 염화메틸렌 중의 874mg의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디-트리-n-부틸아민염과 251mg의 2-메르캅토 벤조티아졸의 용액을 -10℃까지 냉각시키고, 400mg의 에틸 o-페닐렌 포스페이트를 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 -10℃ 내지 -5℃에서 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 8ml의 THF와 8ml의 물을 첨가하고, 전 반응 혼합물을 교반한 후, 상 분리를 위해 방치시키고, 수용층을 5ml의 염화메틸렌으로 추출한 다음, 유기층과 추출액을 혼합시키고, 이어서 10ml의 물을 첨가한다. 상 분리후 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거시킨 다음 잔사를 아세토니트릴, 물 및 포름산(20 : 2 : 0.1)의 소량 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 컬럼크로마토그라피 시킨다. 원하는 생성물을 포함하는 분율(Rf; 약 0.43)을 수집하고, 감압하에 농축시킨 다음, 오일성 잔사에 에테르를 첨가하고, 생성 분말을 여과하여 수집한 후 에테르로 세척, 건조하여 555mg(수율 85.0%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-[(벤조티아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3320,1775,1715
NMR(DMSO-d6) : δ1.30~2.40(6H, m-(CH2CH2CH2-), 3.62(2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 4.38(2H, ABq, J=14Hz, 3-CH2), 4.73(1H, t, J=7Hz,
Figure kpo00079
CH-), 5.04(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.63(1H, q, J=5 & 8Hz, C7-H), 7.86(4H, s,
Figure kpo00080
), 8.80(1H, d, J=8Hz, -CONH-)
[실시예 13]
10ml의 염화메틸렌 중의 874mg의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디-트리-n-부틸아민염과 198mg의 5-메르캅토-2-메틸-1,3,4,-티아디아졸의 용액을 -20℃ 내지 -15℃ 까지 냉각시킨 다음, 이 용액에 375mg의 메틸 o-페닐렌 포스페이트를 첨가하고, 이 혼합물을 빙-냉하에서 1.5시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 실시예 12와 동일하게 더 처리하여 502mg(수율 81.3%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3300,1775,1715
NMR(DMSO-d6) : δ1.30~2.40(6H, m-(CH2CH2CH2-), 2.71(3H, s, -CH3), 3.62(2H, ABq, J=19Hz, 2-CH2), 4.37(2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2), 4.76(1H, t, J=7Hz,
Figure kpo00081
CH-), 5.06(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.65(1H, q, J=5&8Hz, C7-H), 7.92(4H, s,
Figure kpo00082
), 8.81(1H, d, J=8Hz, CONH)
[실시예 14]
5ml의 염화메틸렌 중의 477mg의 o-페닐렌 포스포로 클로라이데이트 용액을 -20℃ 내지 -10℃ 까지 냉각시킨 다음, 이 용액에 463mg의 트리 -n-부틸렌아민과 235mg의 페놀을 첨가한 후, 이 혼합물을 5분간 동일 온도에서 교반하여, 페닐 o-페닐렌 포스페이트 용액을 수득한다. 또한, 교반 및 빙냉하면서, mg의 트리 -n-부틸렌아민을 5ml의 염화메틸렌 내의 874mg의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리-n-부틸아민염과 312mg의 2-카르복시메틸티오-5-메르캅토-1,3,4,-티아디아졸의 용액에 적하한후, 이 혼합물을 -10℃ 내지 -5℃ 까지 냉각하고, 상기의 페닐 o-페닐렌 포스페이트 용액을 가한다. 이어서 전 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 실시예 12와 동일한 방법으로 더 처리하여 501mg(수율 72.2%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-[(2-카르복시메틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3300,1775,1713
NMR(DMSO-d6) : δ1.30~2.40(6H, m, -CH2CH2CH2-), 3.59(2H, br, 2-CH2), 4.13 (2H, s, -SCH2COO-), 4.33 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2), 4.72(1H, t, J=6Hz
Figure kpo00083
CH), 5.04(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.40~5.80(1H, br, C7-H), 7.90(4H, s,
Figure kpo00084
), 8.78(1H, d, J=8Hz, -CONH-)
[실시예 15]
874mg의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산디트리-n-부틸아민염과 312mg의 1-카르복시메틸-5-메르캅토-1H-테트라졸의 혼합물에 10ml의 염화메틸렌을 첨가하고 278mg의 트리-n-부틸아민을 빙냉하에 첨가한 후, 혼합물을 10분간 교반시킨 다음 372mg의 메틸 o-페닐렌포스페이트를 -25 내지 -20℃에서 첨가하고, 전 혼합물을 2시간동안 동일 온도에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 실시예 12와 동일한 방법으로 더 처리하여, 476mg(수율 73.7%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-[(1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3300,1773,1713
NMR(DMSO-d6) : δ1.40~2.40(6H, m, -CH2CH2(CH2-), 3.62(2H, br, 2-CH2), 4.33(2H, ABq, J=14z, 3-CH2), 4.71(1H, t, J=6Hz
Figure kpo00085
CH-), 4.99(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.28(2H, s,
Figure kpo00086
NCH2CO-), 5.62(1H, q, J=5 & 8Hz, C7-H), 7.89(4H, s,
Figure kpo00087
), 8.77(1H, d, J=8Hz, -CONH-)
[실시예 16]
2-메르캅토벤조티아졸 대신에 354mg의 2-에톡시카르보닐메틸티오-5- 메르캅토-1,3,4-티아디아졸을 사용하여, 실시예 12의 방법을 반복하여 600mg(수율 83.2%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-[(2-에톡시카르보닐메틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-5-카르복실산을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3320,1775,1715
NMR (DMSO-d6) : δ1.00~2.40(9H, m, -CH3& -CH2CH2CH2-), 2.9~4.5 (8H, m, 2-CH2, 3-CH2, -S-CH2CO-, CO2CH2), 4.75(1H, t, J=6, CH-), 5.06(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.40~5.90(1H, br, C7-H), 7.90(4H, s,
Figure kpo00088
), 8.60~9.10(1H, br, -CONH-)
[실시예 17]
10ml의 염화메틸렌속에 874mg의 7β-[D-5-카르복시-5-(벤즈아미도)발레르아미도]-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산디트리-n-부틸아민염을 용해시키고 -50℃내지 -40℃의 빙냉하에서 198mg의 피리딘 및 3ml의 염화메틸렌중의 372mg의 메틸 o-페닐렌포스페이트의 용액 순으로 첨가한 후, 반응 혼합물에 15ml의 물을 첨가한 다음, 반응 혼합물의 pH를 7.0으로 조정하고, 상 분리를 위해 방치시킨다. 이어서 수용층을 5ml의 염화메틸렌으로 2번 세척하고 이의 pH를 다시 6.0으로 조정한 다음, 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 암벨라이트 XAD-2컬럼 크로마토그라피(XAD-2 of10o-200메이 : 100ml, 컬럼 높이 : 32cm)시키고, 용리를 물과 물-메탄올(10 : 2)을 사용하여 수행한다. 분율을 TLC(전개용매 : 아세토니트릴 15 : 물 5 : 99%포름산 0.25)로 조사하고 원하는 생성물을 포함하는 분율(Rf: 약 0.24)을 모은 다음, 농축시켜 410mg(수율 73.1%)의 N-[7β-[D-5-(벤즈아미도)아디핀아미도]-3-세펨-3-일메틸]피리디니움-4-카르복실산 모노소디움염을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3360,3250,1765, 1645, 1630, 1605
NMR (D2O) : δ 1.50~2.60 (6H, m, -(CH2)3-), 3.14 (2H,ABq,J=19Hz,2-CH2), 4.36 (1H,m,CH-), 5.05(1H, d, J=5Hz,C6-H), 5.32 (2H,ABq,J=15Hz,3-CH2), 5.60(1H,d, J=5Hz,C7-H), 7.0~9.0(10H, m,
Figure kpo00089
&
Figure kpo00090
)
[실시예 18]
3ml의 염화메틸렌중의 286mg의 o-페닐렌포스포로클로라이데이트의 용액에 174mg의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸을 첨가하고, 혼합물을 -20℃ 내지 -10℃ 까지 냉각시킨 다음, 1ml의 염화메틸렌 내의 152mg의 트리에틸아민의 용액을 교반하에 첨가한후, 혼합물을 20℃ 내지 25℃에 방치시킨다. 이어서 혼합물을 7ml의 염화메틸렌 내의 710mg의 7β-[D-5-카르복시-5-(벤질옥시카르보닐아미노)발레르아미도]-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리에틸아민염의 용액속에 -30℃ 내지 20℃에서 빙냉 및 교반하면서 넣는다. 전 혼합물을 5분간 동일온도에서 교반시키고, 15ml의 2N HCI과 10ml의 테트라 하이드로푸란을 가한 다음, 유기층을 취하여 5ml의 포화수용성 염화나트륨으로 2번 세척하고, 무수의 황상마그네슘으로 건조시킨후, 감압하에 농축하여 에테르에 첨가한다. 이어서 분말성 침전액을 여과에 의해 수집하여 아세토니트릴-물에 용해시킨 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(실리카겔 : 20g, 컬럼 높이 : 24cm)시키며, 용리는 아세토니트릴-물-포름산(20 : 2 : 0.1)을 사용한다. 분율은 TLC에 의해 조사 (전개용매 : 상기 용리액과 동일)하고 원하는 생성물을 포함하는 분율(Rr: 약 0.24)을 수집 및 농축하고 에테르를 가한다. 생성분말을 여과시켜 수집한 후, 건조하여 370mg의(수율 61.1%)의 7β-[D-5-카르복시-5-(벤질옥시 카르보닐아미노)발레르아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3300,1775,1715
NMR (DMSO-d6) : δ1.30~1.90(4H, m, -CH2×2), 2.00~2.30 (2H,m,CH2), 3.67(2H,br,3-CH2), 4.80~5.20 (4H,m,-CH2O-,
Figure kpo00091
CH-& C6-H), 5.63 (1H,q,J-5 & 8Hz, C7-H), 7.10~7.60 (m,6H,
Figure kpo00092
-&-OCONH-), 8.78(1H,d,J=8Hz, -CONH-)
[실시예 19]
1.75g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실디트리-n-부틸아민염대신에 1.81g의 7β-[D-5-(p-t-부틸벤조아미도)-5-카르복시발레릴아미도]-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산디트리-n-부틸아민염을 사용하고, 실시예 5의 방법을 반복하여 1.18g(수율 93.4%)의 7-[D-5-(p-t-부틸벤즈아미도)-5-카르복시발레릴아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR (KBr)cm-1: 1776,1727,1640
NMR (d6-DMSO) : δ1.28 (9H,s,CH3×3), 1.70 & 2.21 (6H,CH2×3), 3.54 & 3.77 (2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 3.91 (3H,s,
Figure kpo00093
N-CH3), 4.20 & 4.37 (2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 4.39 (1H,
Figure kpo00094
CH-), 5.02 (1H,d,j=5Hz, C6-H), 5.64 (1H,q,J=5 & 8Hz, C7-H), 7.43 & 7.81 (4H,
Figure kpo00095
), 8.42 (1H,d,J=8Hz,
Figure kpo00096
-CONH), 8.79 (1H,d,J=8Hz,-CONH-)
[실시예 20]
2ml의 염화메틸렌속에 0.450g의 o-페닐렌포스포로클로라이데이트를 용해시키고, 0~5℃에서 1ml의 염화메틸렌 중의 0.437g의 트리 -n-부틸아민 용액과 2ml의 염화메틸렌 중의 76.0mg의 메탄올 용액 순으로 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반하여 메틸 o-페닐렌포스페이트 용액을 제조한다. 이어서 이 용액을 -20℃ 내지 -25℃에서 빙냉하에 교반하면서 5ml의 엠화메틸렌 내의 1.032g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산디트리-n-부틸아민염과 0.267g의 2메르캅토벤즈옥사졸의 용액에 첨가하고 반응을 80분간 -20℃내지 -10℃에서 수행한다. 반응 혼합물에 15ml의 물을 첨가한 다음, 상분리후 15ml의 물을 유기층에 첨가한다. N-NaOH를 사용하여 이의 pH 를 9.0으로 조정하여 상분리후 유기층을 5ml의 물로 두번 더 추출시킨 다음, 혼합시켜 5ml의 염화메틸렌으로 세척한다. 이어서, 2N HC1을 사용하여 수용층의 pH 를 2로 조정한 다음, 1 : 1혼합의 염화메틸렌과 THF를 사용하여 추출후 유기층을 포화 수용성 염화나트륨으로 두 번 세척하고 무수의 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거한 다음, 에테르를 첨가한다. 생성분말을 여과시켜 수집하고 증류 건조하여 588mg(수율 78.2%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(벤즈옥사졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3310,2930,1775,1715,1530,1500
NMR (d6-DMSO) : δ1.30~2.40(6H, m, -CH2CH2CH2-), 3.68 (2H,ABq,2-CH2), 4.23 & 4.66 (2H,ABq,j=14Hz,3-CH2), 4.73 (1H,t,J=7Hz,
Figure kpo00097
CH-), 5.04(1H,d,J=5Hz,C6-H), 5.63(1H,q,J=5 & 8Hz,C7-H), 7.20~7.77 (4H,m,
Figure kpo00098
), 7.87 (4H,s,
Figure kpo00099
), 8.78 (1H,d,J=8Hz,-CONH-)
[실시예 21]
교반시키면서 -20℃내지 -10℃의 냉각하에서, 6ml의 염화메틸렌 내의 57.0mg의 메탄올과 364mg의 트리-n-부틸아민의 용액을 5ml의 염화메틸렌 내의 376mg의 o-페닐렌포스포로클로라이데이트의 용액에 첨가한 다음 실온에서 혼합물을 1시간동안 교반하여 메틸 o-페닐렌포스페이트 용액을 제조한다. 또한 874mg의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산디트리-n-부틸아민염을 5ml의 염화메틸렌에 용해시키고 2ml의 염화메틸렌 중의 158mg의 피리딘 용액을 5-0℃에서 가한 다음 -40℃ 내지 -30℃의 냉각 하에서 상기의 메틸 o-페닐렌포스페이트 용액을 가하고, 혼합물을 -30℃ 내지 -10℃에서 45분간 교반한 후 o-10℃ 에서 30분간 교반시킨다. 분말성 침전액을 침전으로 수집하여 염화메틸렌으로 세척 건조하여 465mg(수율 82.4%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-세펨-3-피리디늄메틸-4-카르복실레이트를 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3375,3020,2920,1772,1710,1390
NMR (D2O+NaOD) :δ1.30~2.60 (6H, m, -CH2CH2CH2-), 2.90 & 3.55 (2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 5.10 (1H,d,J=5Hz,C6-H), 5.32 & 5.66 (2H,ABq,J=17Hz,3-CH2), 5.63 (1H,d,J=5Hz,C7-H), 7.78 (4H,s,
Figure kpo00100
), 8.03~9.06 (5H,m,
Figure kpo00101
)
[실시예 22]
빙냉 및 교반하에서 7ml의 염화메틸렌 내의 646mg의 2,6-루티딘과 96.8mg의 메탄올의 용액을 3ml의 염화메틸렌 내의 528mg의 o-페닐렌 포스포로클로라이디트의 용액에 첨가한후 반응을 5분간 수행하여 메틸 o-페닐렌포스페이트 용액을 제조한다. 이 용액에 376mg의 이소니코틴아미드를 첨가하고, 혼합물을 10분간 교반시킨 다음, 923mg의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 2,6-루티딘염을 첨가한후, 이 혼합물을 2시간동안 빙냉하에서 교반하고, 5시간동안 실온에서 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 일야-20℃ 내지 -10℃에서 방치시킨 다음, 이 혼합물에 15ML의 물을 가한후 1N NaOH로 이의 pH를 7.0으로 조정한다. 이 수용층을 염화메틸렌으로 세척한후, pH를 6.0으로 조정하고, 감압하여서 농축시킨 다음, 이 농축액을 암베르라이트 XAD-2컬럼 크로마토그라피 시키는데 용리는 물 및 물-메탄올로 수행한다. 활성 분율을 수집하여 농축 및 동결건조하여 560mg(수율63.1%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-세펨-3-(4-카르바모일-피리디늄)메틸-4-카르복실레이트 나트륨염을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3350,1773,1708,1613,1463
NMR (D2O) :δ1.30~2.60 (6H,m,-CH2CH2CH2-), 2.90 & 3.55 (2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 5.10 (1H,d,J=5Hz,C6-H), 5.34 & 5.68 (2H,ABq,J=14Hz,3-CH2), 5.60 (1H,d,J=5Hz,C7-H), 7.79 (4H,s,
Figure kpo00102
), 8.41~9.14 (4H,dd,
Figure kpo00103
)
[실시예 23]
-50내지 -40℃의 냉각하에서 교반시켜, 염화메틸렌 중의 0.455g의 트리-n-부틸아민과 78.8mg의 메탄올의 용액을 5ml의 염화메틸렌중의 0.469g의 o-페닐렌 포스포로클로라이데이트의 용액에 첨가한 다음, 반응을 20분간 실온에서 수행하여 메틸 o-페닐렌포스페이트 용액을 제조한다. 또한 0.339g의 트리-n-부틸아민을 5ml의 염화메틸렌내의 1.066g의 7-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산디트리-n-부틸아민염과 0.322g의 4,6-디메틸-2-메르캅토피리 하이드로클로라이드의 현탁액에 첨가하여 용액을 제조한 다음 -30℃내지 -35℃의 냉각하에서 교반시켜, 상기의 메틸 o-페닐렌포스페이트 용액을 첨가한후, 반응을 0내지 5℃에서 1시간동안 수행한다. 반응 혼합물에 15ml의 물을 가하고, 반응물을 방치시켜 상분리 시킨다. 유기층에 15ml의 물을 첨가하고, 반응물의 pH를 6.0으로 조정한다음, 상분리후 20ml의 물을 유기층에 가하고, 1N NaOH를 사용하여 혼합물의 pH를 9.0으로 조정한다. 이어서 수용성 층에 45ml의 메틸렌클로라이드-테트라하이드로푸란(1 :1)을 첨가한후 2NHC1을 사용하여, 혼합물의 pH를 2.0으로 조정하고, 상분리 시킨다음 유기층을 포화 수용성 염화나트륨으로 세척하고, 무수의 황상 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거시킨다음, 에테르를 잔사에 첨가하고, 분말성 침전액을 여과로 수집, 건조하여 0.630g(수율 82.5%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(4,6-디메틸피리딘-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3290,2930,2560,1773,1710,1580,1530
NMR (d6-DMSO) :δ1.30~2.40 (6H,m,-CH2CH2CH2-), 2.35 (6H,s,CH3×2), 3.55 (2H,2-CH2), 3.93 & 4.36 (2H,ABq,J=14Hz,2-CH2), 4.78 (1H,t,J=7Hz
Figure kpo00104
), 4.99 (1H,d,J=5Hz, C6-H), 5.56(1H,q,j=5 × 8Hz,C7-H), 6.93 (1H,s,-H), 7.87 (4H,s,
Figure kpo00105
), 8.22(1H,d,J=8Hz,-CONH-)
[실시예 24]
1) 5ml의 염화메틸렌중에 0.195g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸을 용해시켜 용액을 -10℃까지 냉각시킨다음, 5ml의 염화메틸렌 중의 0.268g의 o-페틸포스렌포로클로라이데이트의 용액을 가하고 -20내지 -25℃의 빙냉하에서, 8ml의 염화메틸렌중의 1.170g의 디페닐메틸 7β-(5-디페닐메틸옥시카르보닐-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 용액을 적가한 후, 혼합물을 20분간 동일온도에서 교반시킨다, 이어서 반응 혼합물에 10ml의 물을 가한다음, 혼합물을 실온까지 방치시켜 상분리후 유기층을 물로 세척하여, 무수의 황산나트륨으로 건조시켜 농축하여 80ml의 에테르 속에 넣는다. 이어서, 분말성 침전액을 여과시켜 수집한후 실리카겔 컬럼크로마토그라피(실리카겔 : 30g 컬럼 높이 : 36cm)시키는데 용리는 에틸 아세테이트-n-헥산(4 : 1)로 수행한다, 분율은 TLC(전기용매 : 상기 용리액과 동일)로 조사하고 원하는 생성물을 포함하는 분율 (Rr: 약0.71)을 수집하여 농축시킨 다음, 이 농축액에 에테르를 첨가하여 디페닐 메틸 7β-(5-디페닐메틸옥사카르보닐-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다.
IR (KBr) cm-1: 3350,3030,2930,1780,1717
NMR (d6-DMSO) :δ 1.30~2.40 (6H,m,-CH2CH2CH2-), 3.68 (2H,broad s,2-CH2), 3.88 (3H,s,
Figure kpo00106
-CH3), 4.24 (2H,broad s,3-CH2), 4.90~5.20 (2H,m,C6-H &
Figure kpo00107
CH-), 7.73 (1H,q,J=5 & 8Hz), 6.83 & 6.90 (2H,s,-COOCH
Figure kpo00108
×2), 7.10~7.60 (20H,m(
Figure kpo00109
)2, T37-1 ×2), 7.91 (4H,s,
Figure kpo00110
), 8.87(1H,d,J=8Hz,-CONH-)
2) 5ml의 염화메틸렌에 0.182g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸과 0.485g의 트리-n-부틸아민을 용해 시킨다음, 용액을 -10℃까지 냉각시키고, 5ml의 염화메틸렌 중의 0.250g의 o-페닐렌포스포로클로라이데이트의 용액을 가한다음, 혼합물을 -20 내지 -25℃까지 냉각시킨다. 이어서 이혼합물에 1.09의 디페닐메틸 7β-(5-디페닐메틸옥시카르보닐-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 가하고, 전 혼합물을 1)에서의 방법과 동일하게 더 처리하여 원하는 생성물을 수득한다. 이의 IR 및 NMR스펙트라는 1)에 수득한 화합물의 것과 동일하였다.
[실시예 25]
1) 10ml의 에틸아세트에 0.540g의 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산트리-n-부틸아민염과 0.175g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸을 첨가한 후, -20℃의 냉각 및 교반하에서 5ml의 에틸아테이트 중의 0.370g의 메틸 o-페닐렌포스포클로라이데이트의 용액을 첨가한다. 이어서 이 혼합물을 빙냉하에서 1.5시간 교반하고, 10ml의 물을 가한다음, 상 분리후 20ml의 물을 유기층에 첨가하고, 혼합물의 pH를 9.0로 조정한다. 수용성층을 취한다음, 5ml의 에틸아세테이트로 세척한후, 이 수용층에 20ml의 에틸아세이트를 첨가하고, 이 혼합물의 PH를 2.0으로 조정한다, 상분리후 유기층을 포화수용성 염화나트륨으로 세척한다음 무수의 황산나트륨으로 건조하여, 에틸아세테이트를 감압하에서 증류 제거하여 에테르를 가한다. 분말성 침전액을 여과시켜 수집하여 0.380g(수율 84.1%)의 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-(1-메틸1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR스펙트라는 정격의 샘플의 것과 동일하다.
2) 0.477g의 7β-페틸아세트아미도-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디-n-부틸아민염을 사용하여 상기 1)의 방법을 반복하여 0.361g의 (수율 80.9%)의 7-페닐아세트아미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펩-4-카르복실산을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR스펙트라는 정격의 샘플의 것과 동일하다.
[실시예 26]
180ml의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸에 4ml의 염화메틸렌중의 271mg의 o-페닐렌포스포로클로라이디트 용액을 가한다음, 3ml의 염화메틸렌 중의 157ml의 트리에틸아민 용액을 첨가하고, 이어서 -5℃로 빙냉 및 교반하에서 732mg의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리에틸아민염을 가하고, 혼합물을 5분간 상이 온도에서 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 1ml의 물과 7ml의 테트라하드로푸란을 가하고, 혼합물의 PH를 2로 조정한 다음, 상분리후 20ml의 물을 유기층에 첨가하고, 혼합물의 pH를 7.0으로 조정한다. 이어서 염화메틸렌 및 테트라하이디드로푸란을 감압하에서 증류 제거시킨 다음, 10ml의 염화메틸렌을 가하고, 1N NaOH를 사용하여 혼합물의 PH를 9.0으로 조정한 후 수용층의 취하여 10ml 의 염화메틸렌으로 세척하고 20ml의 메틸렌클로라이드-테트라하이드로푸란(1 : 1)을 가한다. 2N HC1을 사용하여 혼합물의 pH를 2.0으로 조정한후, 상분리 시킨다음, 유기층을 포화수용성 염화나트륨으로 세척하여 황산나트륨으로 세척하여 황산나트륨으로 건조하고 농축시킨다. 잔사에 에테르를 가하고, 분말성 침전액을 여과시켜 수집 건조하여 410mg(수율 65.7%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펩-4-카르복실산을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR 스펙트라는 실시예 1에서 수득한 것과 동일하다.
[실시예 27]
(1) 10ml의 염화메틸렌중의 762mg(4mM)의 o-페닐렌 포스포로클로라이데이트의 용액에 741mg(4mM)의 트리-n-부틸아민을 첨가하고, 5ml의 염화메틸렌중의 128mg(4mM)의 메탄올의 용액을 적가하여 메틸 o-페닐렌포스페이트 용액을 제조한다. 또한 874mg의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-세펨-4-카르복실산디트리-n-부틸아민염과 174mg의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸을 5ml의 염화메틸렌에 용해시킨 다음, -15 내지 -10℃의 빙냉하에서 용액을 상기 메틸 o-페닐렌포스페이트 용액에 적가한다. 혼합물을 40분간 상기온도에서 교반시키고, 염화메틸렌을 감압하에서 증류 제거시킨 다음, 잔사를 물-아세토니트릴(3 : 2, V/V)에 용해시킨다. 용액을 고성능 액체 크로마토그라피 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펩-4-카르복실산에 대해서 분석한다. 수율은 537mg(89.3%)이었다.
(2)-(18)
상기 (1)의 반응 방법으로 표 1의 4mM의 하이드록시 화합물을 128mg의 메탄올 대신에 o-페닐렌포스포로클로라이데이트 에스테르화 생성물을 포함하는 용액의 제조용으로 사용하였다. 이 용액을 사용하고 상기 방법(1)에 따라 반응을 -15℃내지 -10℃에서 수행하고, 반응 혼합물을 분석하였다. 반응시간과 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펩-4-카르복실산의 수율은 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00111
[실시예 28]
-10℃내지 0℃의 빙냉하에서, 741mg의 트리-n-부틸아민을 12ml의 염화메틸렌중의 762mg의 o-페닐렌포스포로클로라이데이트의 용액에 첨가한 다음, 실온에서 236mg의 n-프로필아민을 첨가하고, 이어서 반응을 상기 온도에서 10분간 수행하여 2-옥소-2-프로필아미노-1,3,2-벤조디옥사포스폴 용액을 제조한후, -15℃내지 -10℃의 빙냉하에서 5ml의 염화메틸렌중의 874mg의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산디트리-n-부틸아민염과, 174mg의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸의 용액을 상기 용액에 적가한다. 반응을 상기 온도에서 150분간 수행하고, 염화메틸렌을 감압하에서 증류시켜 제거한 다음 잔사를 처리하여 실시예 27(1)과 동일한 방법으로 분석한다. 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펩-4-카르복실산의 수율은 454mg(75.5%)이다.
[실시예 29]
(1) 5.5g의 피로카테콜에 110ml의 염화메틸렌과 15.2g의 트리메틸아민을 첨가한 다음, 10-20℃에서 교반하면서 7.29g의 포스포러스 옥시클로라이드를 상기 용액에 10분간에 거쳐 적가한다. 반응 혼합물을 질소가스 기류에서 여과시키고, 소량의 염화메틸렌으로 세척하여 124ml의 실질적으로 깨끗한 여액을 수득한다.
(2) -10℃내지 0℃ 교반하에서, (1) 에서 수득한 9.4ml의 여액을 6ml의 염화메틸렌내의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산디트리에틸아민염과 168mg의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸 용액에 적가하고, 반응을 동일 온도에서 2시간 진행시킨다. 이어서 반응 혼합물을 0-5℃에 일야방치한후, 빙냉하에서 10ml의 2N HC1를 첨가하고, 혼합물의 pH를 2로 조정한다. 이 혼합물에 18ml의 테트라하이드로푸란-물(1 : 1, V/V)을 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거킨다음 2ml의 상기의 테트라하이드로푸란-물 혼합물로 세척한다. 여액과 세척액을 결합시키고 상분리를 위해 방치시킨 다음, 유기층을 10ml의 물로 세척하고, 수용층을 2ml의 염화메틸렌으로 추출한후, 추출액과 예비 유기층을 결합하고, 무수의 황산마그네슘으로 건조시키고 이어서 약 5ml까지 농축하고, 70ml의 에테르 속에 넣는다. 분말성 침전액을 여과시켜 수집하고 에테르로 세척한후, 건조하여 514mg(수율 71.0%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펩-4-카르복실산을 수득한다. 이 생성물의 NMR 및 IR 스펙트라는 정격의 샘플의 것과 동일하다.
[실시예 30]
6ml의 염화메틸렌속에 849mg의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산디트리에틸아민염과 194mg의 2-메르캅토벤조티아졸을 용해시키고, -10℃내지 0℃에서 교반하면서, 실시예 29(1)에서 수득한 9.4ml의 여액을 적가한다음, 반응을 실온에서 40분간 수행하고, 반응 혼합물을 0-5℃에서 일야 방치한다. 반응 혼합물을 실시예 29에서와 동일한 방법으로 더 처리하여 467mg(수율 59.6%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-[(벤조티아졸-2-일)티오메틸]-3-세펩-4-카르복실산을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR스펙트라는 실시예 12에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 31]
(1) 3.64g의 에틸 3,4-디하이드록시벤조에이트에 44ml의 염화메틸렌과 6.06g의 트리에틸아민을 첨가한 다음, 10-20℃에서 2.92의포스포러스 옥시클로라이드를 상기 용액에 10분간에 거쳐 적가시킨후, 혼합물을 질소 가스 기류에서 여과시키고, 여액상의 잔사를 20ml의 염화메틸렌으로 세척한다. 이어서 여액과 세척액을 결합시켜 이결과 수득된 용액은 62ml에 달한다.
(2) 168mg의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸에 (1)에서 수득한 17.6ml의 용액을 첨가한다음, 0 내지 5℃ 및 빙냉하에서 849mg의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펩-4-카르복실산디트리에틸아민염을 가하고, 반응을 상기 온도에서 2시간동안 수행한후, 반응 혼합물에 10ml의 물과 10ml의 염화메틸렌을 가하고 혼합물의 pH를 2로 조정한다음 분릭시키고, 이어서 유기층에 20ml의 물을 가하고, 1N NaOH를 사용하여 혼합물의 pH를 8.5로 조정하고 방치시켜 상분리한다. 이어서, 유기층을 10ml의 물로 세척한다음, 수용층을 결합하고 5ml의 염화메틸렌으로 두번 세척한후, 수용층에 15ml의 염화메틸렌과 15ml의 테트라하이드로푸란을 첨가하고, 4N HCL을 사용하여 혼합물의 pH를 2로 조정하고, 방치시켜 상분리한다. 수용층을 10ml의 메틸렌 클로라이드 테트라하이드로푸란(1 : 1, V/V)로 세척한후, 유기층을 결합하고 10ml의 포화수용성 염화나트륨으로 2번 세척한다음, 무수의 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이어서 용매를 여과 제거한 다음, 잔사에 에테르를 첨가하고,분말성 침전액을 여과시켜 수집한후, 에테르로 세척하고, 건조시켜 510mg(수율 70.5%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펩-4-카르복실산을 수득한다. 이 생성물의 IR 스펙트럼은 정격의 샘플의 것과 동일하다.
[실시예 32}
(1) 3.27g의 2,3-디히드록시나프탈렌에 44ml의 염화메틸렌과 6.06g의 트리메틸아민을 첨가하고, 10내지 20℃의 냉각과 교반하면서, 2.92g의 포스포러스 옥시클로라이드를 생성 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 질소 가스 기류 속에서 여과시키고 여과상의 잔사를 20ml의 염화메틸렌으로 세척한다. 여액과 세척액을 결합시켜 이결과 수득된 용액은 56ml에 달한다.
(2) 168mg의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸(1)에서 수득한 15.9ml의 용액을 첨가한후, 생성용액에 0~5℃냉각 및 교반하면서 849mg의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펩-4-카르복실산디트리에틸아민염을 첨가한 다음, 반응을 2시간동안 동일온도에서 수행하고, 이어서 5시간동안 실온에서 수행한다, 반응혼합물을 0 내지 5℃에서 일야 방치한 다음 실시예 31(2)의 동일 방법으로 더 처리하여, 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펩-4-카르복실산을 수득한다. IR 및 NMR스펙트라는 정격의 샘플의 것과 동일하다.
[실시예 33]
(1) 44ml 의 염화메틸렌과 6.06g의 트리에틸아민의 혼합물에 2.20g의 피로카테콜을 첨가하고, 빙냉하에서 2.61g의 포스포러스 트리클로라이드를 생성용액에 적가시킨다음, 혼합물을 실시예 32(1)의 동일한 방법으로 더 처리하여 이결과 수득된 용액은 52ml에 달한다.
(2) (1)에서 수득한 14.8ml의 용액을 사용하고, 실시예 32(2)의 방법에 따라서, 반응을 30분간 수행한 다음 반응 혼합물을 실시예 32(2)와 동일한 방법으로 더 처리하여 433mg(60.6%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펩-4-카르복실산을 수득한다. IR 및 NMR 스펙트라는 정격의 샘플의 것과 동일하다.
[실시예 34]
(1) 44ml의 염화메틸렌과 10.1g의 트리에틸아민의 혼합물속에 2.20g의 피로카테콜을 용해시키고, 빙냉 및 교반하에서 3.96g의 포스포러스 펜타클로라이드를 적가시킨다음, 실시예 32(1)의 동일한 방법으로 혼합물을 더 처리한다. 이결과 수득된 용액은 48ml에 달한다.
(2) (1)에서 수득한 13.7ml의 용액을 사용하고, 실시예 32(2)의 방법을 반복하여 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펩-4-카르복실산을 제조한다. 이 생성물의 IR 스펙트럼은 정격 샘플의 것과 동일하다.
[실시예 35]
(1) 400ml의 염화메틸렌과 7.76g의 디이소부틸아민의 혼합물속에 2.20g의 피로카테콜을 용해시키고, 빙냉하에서 2.92g의 포스포러스 옥시클로로라이드를 10분간 거쳐 적가한 다음, 혼합물을 10분간 실온에서 교반하여 50ml에 달하는 적갈색 용액을 수득한다.
(2) (1)에서 수득한 14.2ml의 반응혼합물과 실시예 31(2)의 방법에 따라서, 반응을 50분간 빙냉하에서 수행한 다음, 2.5시간 실온에서 수행하고, 이어서 반응혼합물을 실시예 31 (2)와 동일한 방법으로 더 처리하여 471mg(65.2%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펩-4-카르복실산을 수득한다. 이 생성물의 NMR 스펙트럼은 정격의 샘플과 동일하다.
[실시예 36]
(1) 40ml의 염화메틸렌과 6.06g의 트리에틸아민의 혼합물에 2.20g의 피로카테콜을 용해시킨 다음, 빙냉하에서 2.61g의 포스포러스 트리클로로라이드를 적가하고, 이어서 4ml의 염화메틸렌을 더 적가한후, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, 5℃까지 다시 냉각시킨다. 0.64g의 메탄올을 첨가하여 용액의 온도를 18℃까지 증가시키고, 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 질소 가스기류에서 여과시킨 다음, 필터상의 잔사를 염화메틸렌으로 세척하고 여액과 세척액을 결합시켜 55ml에 달하는 용액을 수득한다.
(2) 168mg의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸에 (1)에서 수득한 15.6ml의 용액을 첨가하고, 이 생성 용액에 849mg의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리에틸아민염을 빙냉하에서 첨가한 후, 혼합물을 1.5시간 상기 온도에서 교반시키고 이어서 2.0시간동안 실온에서 교반시킨다. 반응혼합물을 0~5℃에서 일야 방치시킨 다음, 반응을 실온에서 6시간 수행하고, 반응혼합물을 실시예 31(2)와 동일하게 더 처리하여 482mg(66.8%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오-메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다. 이 생성물의 IR 스펙트럼은 정격의 샘플과 동일하다.
[실시예 37]
10ml의 염화메틸렌에 450mg의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸과 437mg의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산디트리부틸아민염을 용해시키고, -25℃ 내지 -20℃의 빙냉하에서 0.51ml의 2,2-디하이드로-4,5-디메틸-2,2,2-트리메톡시 1,3,2-디옥사포스폴을 5분간에 거쳐 적가한 다음, 혼합물을 5분간 상기 온도에서 교반하고, 15ml의 물을 가한다. 상분리후, 수용층을 5ml의 염화메틸렌으로 세척하고 유기층을 결합시킨 다음 15ml의 물을 첨가하고 이어서 1NNaOH를 사용하여 혼합물의 pH를 8.5로 조정한 후 방치시켜 상분리한다. 수용층을 5ml의 염화메틸렌으로 세척하고, 10ml의 테트라히드로푸란과 15ml의 염화메틸렌을 첨가한 후 2N HC1을 사용하여 혼합물의 pH를 2.8로 조정하고 방치시켜 상분리한다. 유기층을 5ml의 물, 5ml의 포화수용성 염화나트륨 순으로 세척하고 무수의 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거시키고 소량의 아세톤을 잔사에 첨가한다. 이어서 생성 용액에 에테르를 첨가하고, 분말성 침전액을 여과에 의해 수집하고 에테르로 세척한 후 건조시켜 215mg(71.5%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다. 생성물의 IR 및 NMR 스펙트라는 정격의 샘플의 것과 동일하다.
[실시예 38]
(1) 12ml의 염화메틸렌중의 1.86g의 트리페닐아민산염의 용액에 10ml의 염화메틸렌 내의 1.476g의 o-클로라닐의 용액을 실온에서 첨가하여 23ml에 달하는 염화메틸렌 중의 2,2-디히드로-4,5,6,7-테트라클로로-2,2,2-트리펜옥시-1,3,2,-벤조디옥사포스폴의 용액을 수득한다.
(2) 0.5ml의 2,2-디히드로-4,5-디메틸-2,2,2-트리메톡시-1,3,2-디옥사포스폴 대신에 (1)에서 수득한 3.0ml의 용액을 사용하여 실시예 37의 방법을 반복하여 220mg(73.1%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오-메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR 스펙트라는 정격의 샘플의 것과 동일하다.
[실시예 39]
15ml의 아세토니트릴 속에서 0.173g의 1-(2-디메틸아미노에틸)-5-메르캅토-1H-테트라졸을 현탁시킨 다음 0.874g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리-n-부틸아민염을 첨가한 후, 생성용액을 -25℃까지 냉각시킨다. -25℃ 내지 -20℃의 빙냉하에서 5ml의 염화메틸렌중의 0.744g의 메틸 o-페닐렌포스페이트의 용액을 적가하고, 혼합물을 -20분간 동일 온도에서 교반시킨 다음, 물-아세토니트릴(3 : 2, V/V)을 사용하여 잔사를 50ml까지 희석시키고, 이어서 용액을 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산에 대해 고성능 액체 크로마토그라피를 사용하여 분석한다. 45.0ml의 상기 희석액(50ml)에 4.0ml의 1N HC1를 첨가한 후, 혼합물을 농축시켜 냉동 건조시킨다. 이어서 생성되는 시럽형 고체를 에탄올에 용해시킨 다음, 에테르를 첨가하고, 분말성 침전액을 여과시켜 수집한 후 에테르로 세척하고 건조하여 상기의 원하는 화합물인 0.54g의 하이드로클로라이드를 수득한다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 실시예 2에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 40]
4ml의 포름아미드와 6ml의 아세토니트릴 혼합물 중에서 1.75g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산디트리-n-부틸아민염과 0.293g의 이소니코틴아미드를 용해시키고, 이 용액을 -20℃까지 냉각시킨 다음, 교반 및 -20℃ 내지 -15℃까지 냉각하에서 2ml의 염화메틸렌 중의 0.74g의 메틸 o-페닐렌포스페이트의 용액을 적가하고, 반응을 30분간 상기 온도에서 수행한다. 반응혼합물을 10℃까지 가온시킨 다음 50ml의 아세토니트릴과 50ml의 에테르를 첨가한 후 분말성 침전액을 여과시켜 수집하여 아세토니트릴로 세척한 다음, 건조시켜 1.04g(수율 85.5%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-세펨-3-(4-카르바모일피리디늄)메틸-4-카르복실레이트를 수득한다.
NMR(D2O+K2CO3) : 실시예 22에서 수득한 화합물의 것과 동일
[실시예 41]
0.71g의 메틸 o-페닐렌포스페이트 대신에 4ml의 염화메틸렌 중의 0.93g의 2-페닐-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥사이드의 용액을 사용하여 실시예 5의 방법을 수행하여 반응을 10분간 수행한 다음 반응혼합물을 실시예 5와 동일한 방법으로 더 처리하여 1.12(수율 93.1%)의 원하는 생성물을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR 스펙트라는 실시예 1에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.
[실시에 42]
5ml의 물속에 0.670g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디포타슘염. 5H2O을 용해시킨 다음 5mL의 테트라하이드로푸란을 첨가하고, 5℃이하에서 4NHC1을 사용하여 혼랍물의 pH를 2.5로 조정한 후 10ml의 염화메틸렌을 첨가한다. 상분리후, 수용층을 2.5ml의 테트라하이드로푸란으로 추출하고, 5ml의 염화메틸렌과 유기층을 결합시킨 다음 무수의 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 10ml의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음 0.174g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸을 첨가하고, -15℃ 내지 -10℃에서 4ml의 테트라하이드로푸란내의 0.744g의 메틸 o-페닐렌포스페이트의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50분간 동일 온도에서 교반한 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 소량의 테트라하이드로푸란에 용해시켜 100ml의 에테르 속에 넣은 분말성 침전액을 여과시켜 수집한후, 에테르로 세척하고 건조하여 0.560g(93.1%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR스펙트라는 실시예 1에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 43]
0.74g의 메틸 ㅇ-페닐렌포스페이트 대신에 4ml의 염화메틸렌중의 0.65g의 2-옥소-4, 5-디메틸-2, 2-디히드로-2-메톡시-1,3,2-디옥사포스폴의 용액을 사용하여 실시예 5의 방법에 따라서, 반응을 30분간 수향한 후, 반응혼합물을 실시예 5와 동일하게 더 처리하여 0.95g(79.0%)의 원하는 생성물을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR 스펙트라는 실시예 1에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 44]
(1) 물(24ml)을 8.78g의 디아세틸세팔로스포린 C 나트륨염(순도 : 90.1%)에 용해시킨 다음, 8ml의 테트라하이드로푸란(THF)을 첨가한 후, 이 혼합물의 pH를 9.5-10.0, 온도를 15-20℃로 유지시키면서 약 40% 탄산칼륨 수용액과 3.76g의 페닐클로로카보네이트를 이 혼합물에 적가한다. 적가후 혼합물을 10분간 교반시킨 다음40ml의 THF을 첨가하고 pH가 2.5가 될때가지 온도을 3~5℃로 냉각시키면서, 농염상을 적가한다. 이어서 65ml의 염화메틸렌을 첨가하고, 혼합물을 방치시켜 상분리 한 다음 17ml의 THF와 34ml의 염화메틸렌의 혼합물로 수용층을 더 추출시킨다. 유기층을 혼합하여 무수의 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 8.16g의 트리-n-부틸아민을 첨가한 후 이를 농축시켜 감압하에서 건조시킨다. 염화메틸렌을 잔사에 첨가하고 용액을 다시 증발시켜 건조시킨 다음 잔사를 염화메틸렌 중에서 용해시키고, 용액을 에테르 속에 적가한다. 생성 분말성 침전액을 여과시켜 수집하여 7β-(D-5-카르복시-5-펜옥시카르보닐아미노발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 16.2g의 디트리-n-부틸아민염을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3250,2930,1760,1735,1660,1600
NMR(d6-DMSO) : δ0.7~2.4 및 2.6~3.1(m,(CH3CH2CH2CH2)3N&-(CH2)3CO-),3.45(br,2-CH2),3.95(m,J=6Hz, CH-),4.15(br,3-CH2),4.94(d,J=5Hz,CH6-H),5.52(q,J=5×8Hz,C7-H),6.9~7.6(m,
Figure kpo00112
),7.7~8.9(m,-O-CONH-,C-CONH,-COOH).
(2) 7β-(D-5-카르복시-5-펜옥시카르보닐아미노발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산디트리-n-부틸아민염(8.64g)을 100ml의 염화메틸렌중에 용해시키고 1.74g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸을 이 용액에 첨가하여 용해시킨 다음 -20℃ 내지 -25℃로 냉각시키면서 10ml의 염화메틸렌중의 3.72g의 메틸 o-페닐렌포스페이트의 용액을 5분간에 거쳐 첨가한다. 이어서 전 혼합물을 60분간 0℃ 내지 -5℃에서 교반시킨 다음 냉수(80ml)을 반응혼합물에 첨가하고 1N NaOH를 사용하여 생성 혼합물의 pH를 8.5로 조정하고, 상분리후 수용층을 20ml의 염화메틸렌으로 2번 세척한다. THF(50ml)의 염화메틸렌을 수용층에 첨가하고, 농염산을 적가하여 혼합물의 pH를 1.5로 조정하고 상분리후 수용층을 15ml의 THF와 15ml의 염화메틸렌의 혼합물로 더 추출시킨 다음, 유기층을 결합시켜 무수의 황산마그네슘으로 건조하고 소량만의 용매가 존재할때까지 농축시킨다. 잔사를 300ml의 에테르에 적가하고 분말성 침전액을 여과에 의해 수집하여 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조하여 5.41g(91.4% 수율)의 7β-(D-5-카르복시-5-펜옥시카르보닐아미노발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3270,3020,2920,1780,1725,1530.
NMR(d6-DMSO) : δ1.4~2.4(6H,m,) (CH2)3-),3.69(2H,br,2-CH2),3.94(3H,s,N-CH3),4.30(2H,br,3-CH2),5.05(1H,d,J=5Hz,C6-H),5.65(1H,q,J=5×8Hz,C7-H),6.9~7.6(5H,m,
Figure kpo00113
),8.03(1H,d,J=8Hz,-OCONH-),8.83(1H,d,J=8Hz,-OCONH-).
[실시예 45]
(1) 물(25ml)을 10.95g의 디아세틸세팔로스포린 C 나트륨염(순도 : 90.1%)을 첨가한 후 7ml의 아세토니트릴을 첨가하고 이 혼합물의 온도를 15~20℃, pH를 9.5-10로 유지시키며 교반시키면서 이 혼합물에 40%의 탄산칼륨 수용액과 3.38%의 에틸 클로로카보네이트를 적가하고 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 아세토니트릴을 증류 제거시킨다. 이어서 잔사를 0-5℃까지 냉각시키고 농염산을 사용하여 이의 pH를 2.5로 한 다음, 생성 여액을 여과시켜 수집하고 냉수로 세척한 후 200ml의 물 속에서 현탁시킨다. 용해될때까지 교반시키면서 이 현탁액에 8ml의 트리에틸아민을 첨가한 후 잔사를 냉동 건조시키고, 무수인산염을 포함하는 데시케이터 속에서 진공 건조시켜 15.2g의 7β-(D-5-카르복시-5-에톡시카르보닐아미노발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리에틸아민염을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3350~3150,2930,2840,2670,2480,1762,1710~1660,1600,1535.
NMR(D2O) : δ1.14(3H,t,J=7Hz,-CH3),1.26(18H,t,J=7Hz,CH3×6),1.5~1.9(4H,m,-CH2CH2-),2.2~2.5(2H,m,-CH2CO-),3.19(12H,q,J=7Hz,CH2×6),3.54(2H,ABq,2-CH2),4.08(2H,q,J=7Hz,-CO2CH2-),4.26(2H,s,3-CH2),5.08(1H,d,J=7Hz,C6-H,5.59(1H,d,J=5Hz,C7-H).
(2) 염화메틸렌(15ml), 5ml의 아세토니트릴, 0.35g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸 및 0.2ml의 트리-n-부틸아민을 1.30g의 7β-(D-5-카르복시-5-에톡시카르보닐아미노발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산디트리에틸아민염에 첨가하고 생성용액을 -15℃ 내지 -10℃까지 냉각시킨 다음 교반시키면서 5분간에 거쳐 2ml의 염화메틸렌중의 0.74g의 메틸 o-페닐렌포스페이트의 용액을 첨가한다. 이어서 혼합물을 O-5℃에서 30분간 교반시킨 다음 감압하에서 농축시키고, 잔사에 20ml의 염화메틸렌과 15ml의 물을 첨가한 후, 혼합물을 0-5℃까지 냉각하고 1N NaOH로 이의 pH를 9.0으로 조정하고 이어서 상분리후 유기층을 3ml의 물로 세척한다. 수용층과 추출액을 결합시키고 5ml의 염화메틸렌으로 세척한 후, 생성된 수용층에 10ml의 테트라하이드로푸란과 20ml의 염화메틸렌을 첨가하고, 혼합물을 0-5℃까지 냉각시킨 다음 2N HC1을 사용하여 이의 pH를 2로 한다. 이어서 유기층을 분리시킨 다음 5ml의 테트라하이드로푸란과 10ml의 염화메틸렌을 수용층에 첨가한후 생성혼합물을 방치시켜 상분리한다. 유기층을 결합시키고 무수의 황산마그네슘으로 건조시켜 농축시킨다. 잔사에 에테르를 첨가하고 생성분말을 여과에 의해 수집하여 0.97g(89.2% 수율)의 7β-(D-5-카르복시-5-에톡시카르보닐아미노발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3350,2950,1775,1710,1530.
NMR(d6-DMSO) : δ1.18(3H,t,J=7Hz,-CH3),1.4~2.4(6H,m,-CH2CH2CH2-),3.93(3H,s,N-CH3),3.68(2H,ABq,2-CH2),3.97(2H,q,J=7Hz,-O-CH2),4.29(2H,ABq,3-CH2),5.06(1H,d,J=5Hz, C6-H),5.66(1H,g,j=5×8Hz, C7-H)7.25(1H,d,j=8Hz,-CONH-),8.79(1H,d,J=8Hz,-CONH-).
[실시예 46]
(1) 20ml의 염화메틸렌중에서 3.53g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산디트리에틸아민염과 0.87g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸을 용해시키고, 교반 및 -25℃ 내지 -20℃에서 냉각시키면서 3.8ml의 여화메틸렌중의 1.50g의 에틸 o-페닐렌포스페이트의 용액을 적가한다. 이 반응 혼합물에 50ml의 물, 20ml의 THF 및 20ml의 염화메틸렌을 첨가하고, 4N-염산으로 이 혼합물의 pH를 2로 조정한 다음, 상분리후, 수용층을 20ml의 염화메틸렌과 10ml의 THF의 혼합물로 추출한다. 이어서 유기층과 추출액을 결합시킨 후 20ml의 물로 세척하여 무수의 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에서 농축한 다음 잔사를 20ml의 아세톤중에 용해시킨다. 용액을 30ml의 에테르속에 적가한 후 생성 침전액을 여과로 수집하여 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조하여 2.86g(수율 95.1%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다. 이 생성물의 IR 및 NMR 스펙트라는 실시예 1에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.
(2) 상기 (1)에서, 에틸 o-페닐렌포스페이트의 염화메틸렌용액을 23-27℃에서 적가하고 , 혼합물을 약 39℃에서 5분간 교반시킨 다음 0℃까지 냉각시키고, 상기 (1)과 동일하게 더 처리하여 2.72g(수율 90.4%)의 백색 분말로 수득한다. 이 생성물의 IR 스펙트럼은 상기 (1)에서 수득한 화합물의 것고 동일하다.
[실시예 47]
(1) 1.10g의 피로갈롤과 1.30g의 메틸 포스포로디클로라이데이트의 혼합물에 8ml의 염화메틸렌을 첨가한후, 교반 및 -35℃ 내지 -30℃로 냉각하면서 이 혼합물에 1.86g의 트리에틸아민을 적가한 다음 2시간 동안 O-5℃에서 교반하여 4-히드록시-2-메톡시-2-옥소-1,3,2-벤조디옥사포스폴을 함유하는 반응 혼합물을 제조한다.
(2) 20ml의 염화메틸렌 속에서 3.53g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리에틸아민염과 0.87g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸을 용해시킨 후 (1)에서 수득한 전 반응 혼합물을 교반 및 -25℃ 내지 -20℃로 냉각하면서, 용액에 첨가한 다음 반응 용기에 부착된 반응혼합물을 6ml의 염화메틸렌으로 세척하고 세척액을 첨가한다. 이어서 생성현탁액을 -5 내지 0℃에서 1시간 교반시킨 다음, 반응혼합물을 실시예 46-(1)과 동일한 방법으로 처리하여 2.76g(91.8%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다. 이 생성물은 IR 스펙트럼에 의해 동일임을 확인하였다.
(3) 피로갈롤 대신에 1.59g의 에틸 3,4-디히드록시-벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법에 의해 수득한 5-에톡시카르보닐-2-메톡시-2-옥소-1,3,2-벤조디옥사포스폴의 혼합물을 사용하여 (2)와 동일한 방법을 수행하여 2.85g(수율 94.7%)의 (2)에서 수득한 동일한 생성물을 수득한다. 이 생성물은 IR 스펙트럼에 의해 동일임을 확인하였다.
[실시예 48]
87mg의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸과 216mg의 나트륨 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 혼합물에 1ml의 포름아미드와 1ml의 아세토니트릴을 첨가하고, 혼합물을 교환하여 투명 용액을 수득한 다음 이 용액을 빙욕상에서 교반 및 냉각하면서 0.75ml의 염화메틸렌 중의 280mg의 메틸 o-페닐렌포스페이트의 용액을 첨가한 후 혼합물을 빙욕상에서 냉각하면서 0.5시간 교반시킨다. 1ml의 냉수를 첨가후 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성 용액에 2ml의 물을 첨가한 다음 용액의 pH를 2.5로 조정한다. 이어서 생성 침전액을 여과시켜 수집한 후 1ml의 냉수로 세척하여 진공에서 건조시켜 210mg (수율82.6%)의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ : 3.67(2H,br,2,-CH2)3.83,3.93(6H, 두 단일선 N-CH3,O-CH3),4.27(2H,br,3-CH2),5.09(1H,d,J=5Hz,C6-H),5.76(1H,q,J=5×8Hz,C7-H),6.73(1H,s,
Figure kpo00114
-H),9.55(1H,d,J=8Hz,CONH).
[실시예 49]
230mg의 7β-아미노-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산, 174mg의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸, 4ml의 포름아미드 및 1ml의 아세토니트릴의 혼합물에 253mg의 트리에틸아민을 빙욕에서 냉각 및 교반하면서 첨가한 다음 이 생성용액에 2ml의 염화메틸렌과 5ml의 아세토니트릴중 650mg의 메틸 o-페닐렌포스페이트의 용액을 -10℃ 내지 0℃ 에서 냉각 및 교반하에서 첨가한후, 0.5시간동안 0℃ 내지 5℃에서 교반한다. 이어서 생성 침전액을 여과시켜 수집하고, 5ml의 아세토니트릴로 세척한 다음, 6ml의 물과 2ml의 아세토니트릴의 혼합용액 중에서 현탁한 후, 이 용액에 약 0.1ml의 35% 염산을 첨가하여 투명 용액을 수득한다. 빙욕에서 냉각하면서, 25% 암모니아-물을 첨가하여 용액의 pH를 4로 조정한 후, 생성 결정을 여과시켜 수집한 다음 2ml의 냉수로 세척하여 진공에서 건조하여 280mg(수율 85.3%)의 7β-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1790,1615,1535,1410.
NMR(D2O+CF3COOD)δ : 3.71(2H,s,2-CH2),3.96(3H,s,N-CH3),4.22(2H,s,3-CH2),5.06(1H,d,J=5Hz,C6-H),5.17(1H,d,J=5Hz,C7-H).
[실시예 50]
0.95g의 7β-(D-5-카르복시-5-벤즈아미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산과 0.244g의 1-메틸피롤의 혼합물에 2ml의 포름아미드 및 4ml의 아세토니트릴을 첨가한 다음, 이 생성 용액을 -5℃-0℃에서 냉각 및 교반시키면서 2ml의 염화메틸렌 중의 0.744g의 메틸 o-페닐렌포스페이트의 용액을 첨가하여 혼합물을 0.5시간 동안 -5-0℃에서 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 24ml의 염화메틸렌 12ml의 THF 및 20ml의 물을 첨가한 후, 4N-염산으로 이의 pH를 2로 한다. 상분리후수용층을 15ml의 염화메틸렌-THF(2 : 1)을 사용하여 추출한 다음 유기층과 추출액을 결합시켜 실시예 46-(1)과 유사한 방법으로 처리하여 0.944g(수율 87.3%)의 7β-(D-5-카르복시-5-벤즈아미도발레르아미도)-3-(1-메틸피롤-2-일)메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1770,1725,1645,1530.
NMR(D2O+NaHCO3) : 1.5-2.7(6H,m,-(CH2)3-),2.80,3.16(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2),3.44,3.90(2H,ABq,J=14Hz,3-CH2),3.46(3H,s,N-CH3),4.42(1H,m,
Figure kpo00115
CH-),4.96(1H,d,J=5Hz,C6-H),5.53(1H,d,J=5Hz,C7-H), 5.8-6.2,6.6-6.8(3H,m
Figure kpo00116
),7.2-8.0(5H,m,
Figure kpo00117
).
[실시예 51]
(1) 0.43g의 2-메틸-5-옥소-3-티옥소-2,3,4,5-테트라히드로-as-티아진, 4ml의 포름아미드 및 4ml의 아세토니트릴의 혼합물에 0.416ml의 트리에틸아민을 첨가하고 이 생성용액에 1.16g의7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 디포타슘염을 첨가한 다음 이 혼합물을 -20℃ 내지 -15℃에서 냉각 및 교반하에서 3ml의 염화메틸렌 중의 1.12g의 메틸 o-페닐렌포스페이트의 용액을 첨가한 후, O-5℃에서 0.5시간 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 이 잔류용액에 80ml의 냉수를 첨가한 다음 생성여액을 여과시켜 수집한 후 10ml의 냉수로 세척하고 진공에서 건조하여 1.14g(수율 90.7%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(2,5-디히드로-2-메틸-5-옥소-as-티아진-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1775,1715,1645.
NMR(D2+NaOD)δ : 1.3-2.6(6H,m,-(CH2)3-),3.04,3.60(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2),3.86(3H,s,N-CH3),4.02,4.39(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2),4.99(1H,d,J=5Hz,C6-H),5.55(1H,d,J=5Hz,C7-H),7.75(1H,s,티아진-H),7.80(4H,s,
Figure kpo00118
).
(2) 티아진 대신 0.38g의 2-티오우라실을 사용하고, (1)과 동일한 방법으로 하여 1.10g(수율 89.6%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(4-하이드록시피리미딘-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1770,1710,1530.
NMR(D2O+NaOD)δ : 1.3-2.6(6H,m,-(CH2)3-),3.02,3.50(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2),3.97,4.33(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2),5.01(1H,d,J=5Hz,C6-H),5.54(1H,d,J=5Hz,C7-H),6.23,7.84(2H,dd,J=7Hz,
Figure kpo00119
), 7.82(4H,s,
Figure kpo00120
).
[실시예 52]
0.195g의 2-메르캅토벤즈이미다졸과 0.580g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 혼합물에 2ml의 포름아미드와 2ml의 아세토니트릴을 첨가한 다음, 이 생성용액에 1.5ml의 염화메틸렌 중의 0.558g의 메틸 o-페닐렌포스페이트를 -10℃ 내지 -5℃에서 냉각 및 교반하면서 첨가한 후, O-5℃에서 1시간동안 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 실시예 51-(1)과 유사한 방법으로 처리하여 0.560g(수율 88.1%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(벤즈이미다졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1785,1770,1710,1640,1390.
NMR(D2O-NaHCO3)δ : 1.3-2.6(6H,m,-(CH2)3-),2.96,3.23(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2),3.84,4.40(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2),4.57(1H,m,
Figure kpo00121
CH-),4.92(1H,d,J=5Hz,C6-H),5.52(1H,d,J=5Hz,C7-H), 6.9-7.8(8H,m,
Figure kpo00122
)
[실시예 53]
(1) 1.637g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산디트리에틸아민염과 0.53g의 2-메르캅토벤조산의 혼합물에 14ml의 염화메틸렌과 7ml의 THF를 첨가한 다음, 이 생성용액에 2.3ml의 염화메틸렌 중의 0.863g의 메틸 o-페닐렌포스페이트의 용액을 -20℃ 내지 -15℃에서 냉각 및 교반하에서 첨가한 후, 반응혼합물을 실시예 46-(1)과 유사한 방법으로 처리하여 1.36g(수율 91.7%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(2-카르복시페닐)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1770,1710,1535,1465,1390.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.2-2.4(6H,m,-(CH2)3-),3.55(2H,br,2-CH2),4.06(2H,br,3-CH2),4.75(1H,t,J=7Hz,
Figure kpo00123
CH-),5.06(1H,d,J=5Hz,C6-H),5.61(1H,q,J=5&8Hz,C7-H), 7.0-7.7(4H,m
Figure kpo00124
),7.89(4H,m,
Figure kpo00125
),8.79(1H,d,J=8Hz,CONH).
(2) 2-메르캅토 벤조산 대신에 0.443g의 2-메르캅토피리딘 N-옥사이드를 사용하여 (1)과 동일한 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔류 혼합물을 50ml의 물-아세토니트릴 (1 : 1)속에 용해시킨 다음 아세트니트릴을 증발시킨 후 생성침전액을 여과로 수집하고 10ml의 냉수로 세척하여 진공에서 건조시켜 1.31g(수율 92.3%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(N-옥시도피리딘-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1775,1715,1530,1470,1390.
NMR(D2+NaOD)δ : 1.3-2.6(6H,m,-(CH2)3-),2.99,3.53(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2),3.90,4.25(2H,ABq,J=14Hz,3CH2),4.95(1H,d,J=5Hz,C6-H),5.53(1H,d,J=5Hz,C7-H),7.1-8.5(8H,m,
Figure kpo00126
,
Figure kpo00127
).
[실시예 54]
0.288g의 1-카르복시메틸-5-메르캅토-1H-테트라졸 및 0.363g의 트리에틸아민에 6ml의 염화메틸렌을 첨가하고, 이 생성용액에 0.847g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리에틸아민염을 첨가한 다음, 이 혼합물에 1.2ml의 염화메틸렌중의 0.450mg의 메틸 o-페닐렌포스페이트 용액을 -20℃ 내지 -15℃에서 냉각 및 교반하면서 첨가한다. 이어서 혼합물을 -5℃ 내지 0℃에서 1시간 교반한 다음, 반응 용액을 실시예 46-(1)과 유사한 방법으로 처리하여 0.711g(수율 91.8%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1770,1710,1530.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.3-2.4(6H,m,-(CH2)3-),3.62(2H,br,2-CH2),4.17,4.47(2H,ABq,J=14Hz,3-CH2),4.71(1H,t,J=6Hz,
Figure kpo00128
CH-),4.99(1H,d,J=5Hz,C6-H),5.28(2H,s,NCH2COO),5.62(1H,g,J=5&8Hz,C7-H), 7.89(4H,s
Figure kpo00129
),8.77(1H,d,J=8Hz,CONH).
[실시예 55]
(1) 10ml의 염화메틸렌중의 0.95g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 트리에틸아민염과 0.172g의 에탄티올의 용액에 1.39ml의 메틸렌중의 0.514g의 메틸 o-페닐렌 포스페이트의 용액을 -20℃ 내지 15℃에서 빙냉 및 교반하면서 첨가한 다음, 0~5℃에서 1시간동안 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물에 20ml의 물과 20ml의 THF을 첨가하고 35%의 수용성 염산을 시설하여 이의 pH를 2로 조정한 다음, 이 혼합물에 30ml의 염화메틸렌을 첨가하고 상분리후 수용상을 15ml의 염화메틸렌-THF(2 : 1, V/V)로 추출한다. 유기층과 추출액을 결합시키고 10ml의 물로두번 세척한 후, 10ml의 물을 가한다. 이 혼합물의 pH를 7로 조정하고 상분리후 유기층을 5ml의 물로 추출한 다음, 물상과 추출액을 결합하고 감압하에 농축한 다음, 농축 용액을 암벨라이트 XAD-2컬럼 크로마토그라피(100-200메쉬의 XAD-2 : 70ml, 컬럼높이 : 40cm)시키고 물로 용리시킨 후 물-아세톤(20 : 1, V/V)로 용리시킨다. 분율을 TLC(전개용매 : 아세토니트릴 20 : 물 2 : 99% 포름산 0.1)로 조사하고 원하는 생성물을 포함하는 분율(Rf: 약 0.16)을 결합시킨 다음 감압하에서 농축하고 냉동 건조시켜 0.515g(수율 63.0%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-에틸티오메틸-3-세펨-4-카르복실산디움염을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1760,1710,1610,1390.
NMR(D2O)δ : 1.18(3H,t,CH3),1.4-2.7(8H,m,-(CH2)3-,-CH2CH3),2.93,3.55(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2),3.23,3.81,(2H,ABq,J=14Hz,3-CH2),4.98(1H,d,J=5Hz,C6-H),5.48(1H,d,J=5Hz,C7-H),7.88(4H,s,
Figure kpo00130
).
(2) 0.580g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산디포타슘염과 0.165g의 티오페놀의 혼합물에 2ml의 포름아미드와 2ml의 아세토니트릴을 가하고, 이 생성용액에 1.5ml의 염화메틸렌중의 0.558g의 메틸 o-페닐렌 포스페이트의 용액을 -30℃ 내지 -20℃에서 빙냉 및 교반하면서 첨가한 다음, O-5℃에서 45분간 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 이 농축액에 40ml의 냉수를 첨가한 다음 10ml의 냉수로 세척하여 20ml의 50% 수용성 아세토니트릴 중에 용해시킨후, 이 용액의 pH0를 7로 조정하고, 감압하에서 농축시켜 아세토니트릴을 제거한다. 농축액을 상기(1)과 동일한 방법으로 XAD-2컬럼 크로마토그라피(원하는 생성물의 Rf: 약 0.36)시켜 0.397g(수율 62.1%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-페닐티오-3-세펨-4-카르복실산디소디움염을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1765,1710,1605,1390.
NMR(DMSO-d6+D2O)δ : 1.2-2.5(6H,m,-(CH2)3),3.11,3.49(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2),4.36(1H,m,
Figure kpo00131
CH-),4.81(1H,d,J=5Hz,C6-H),5.42(1H,d,J=5Hz,C7-H),7.34(5H,br
Figure kpo00132
),7.84(4H,s,
Figure kpo00133
).
[실시예 56]
25ml의 염화메틸렌중의 3.53 g의 7β-D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리에틸아민염과 0.76g의 트리에틸아민을 용해시킨 다음, 이 용액에 7.5ml의 염화메틸렌 중의 2.79g의 메틸 o-페닐렌 포스페이트의 용액을 -45℃ 내지 40℃에서 냉각 및 교반하에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반시킨후, 이 반응 혼합물에 50ml의 에테르를 첨가하고, 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 20분간 방치시킨다. 이어서 침전분말 침전액을 여과시켜 수집하고, 에테르로 세척하고 건조시킨 다음, 생성 분말을 10ml의 물과 20ml의 아세토니트릴의 혼합물 속에서 용해시킨후 1N-NaOH로 혼합물의 pH를 7.0으로 조정하여 감압하에서 증류 제거시킨다. 농축액을 암벨라이트 XAD-2 컬럼 크로마토그라피 (10o-200메쉬의 XAD-2 : 150ml, 컬럼높이 : 45cm)시키는데 용리는 물로 수행한다.용리는 TLC(전개용매 : 아세토니트릴 80 : 물15 : 99% 포름산2)로 조사하고, 원하는 생성물을 포함하는 분율(Rf: 약 0.12)을 수집한 다음, 생성 용액을 농축시킨 다음 1N NaOH를 사용하여 이의 pH를 6.0으로 조정하고 냉동 건조시켜 2.76g(수율 90.7%)의 나트륨 7β-(D-5-카르복실레이토-5-프탈이미도발레르아미도)-3-세펨-3-트리에틸암모니오메틸-4-카르복실레이트를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3450,1775,1710,1612,1465.
NMR(D2O)δ : 1.34(9H, t, J=7Hz,(-CH3)×3),1.3o-2.60(6H,m,-(CH2)3-,2.9,-4.3(10H,m,2-CH2, 3-CH2, N(CH2CH3)3),5.13(1H,d,J=5Hz,C6-H),5.61(1H,d,J=5Hz,C7-H),7.88(4H,s,
Figure kpo00134
).
[실시예 57]
25ml의 염화메틸렌 속에서 3.53g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리에틸아민염, 1.33g의 1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸 및 0.76g의 트리에틸아민을 용해 시킨 다음, 이용액을 7.5ml의 염화메틸렌 중의 2.79g의 메틸 o-페닐렌 포스페이트의 용액을 -45℃ 내지 40℃에서 냉각 및 교반하에서 적가하고, 혼합물을 30분간 동일 온도에서 교반시킨다. 이어서 혼합물을 20℃내지 25℃에 방치시킨 다음 생성 분말성 침전액을 여과로 수집하고 염화메틸렌으로 세척한후 진공에서 건조시킨다.
상기 생성물(Rf: 약 0.17)을 실시예 56과 같이 더 처리하여 2.67g(수율 82.3%)의 나트륨 7β-(D-5-카르복실레이토-5-프탈이미도발레르아미도)-3-세펨-3-[디메틸[2-(1,2,3,4-테트라졸-1-일)]에틸암모니오]메틸-4-카르복실레이트를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3450,1770,1710,1613,1390
NMR(D2O)δ : 1.3o-2.60(6H, m, -(CH2)3-),3.0o-4.30(10H, m,
Figure kpo00135
, 2-CH2, -NCH2), 4.9o-5.40(3H, m, -NCH2, C6-H), 5.53(1H, d, J=5Hz,C7-H),7.82(4H, s,
Figure kpo00136
),9.37(1H,s,
Figure kpo00137
).
[실시예 58]
4ml의 포름아미드와 8ml의 아세토니트릴 속에서 1.20 g의 7β-(D-5-카르복실레이토-5-프탈이미도발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 단일 수화물과 312mg의 4-시아노피리딘을 용해시키고, 이 용액에 3ml의 염화메틸렌 중의 1.12g의 메틸 o-페닐렌 포스페이트의 용액을 o-5℃에서 냉각 및 교반하에서 적가한 다음, 혼합물을 30분간 동일 온도에서 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 3.5ml 1N NaOH를 첨가하고 염화메틸렌 및 아세토니트릴을 감압하에서 증류 제거시킨 다음, 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (50g의 실리카겔을 아세토니트릴-물-포름산 (80 : 15 : 2)의 컬럼 속에 충진시킨다)시키는데 용리는 아세토니트릴-물(2.5 : 1)로 수행한다. 용리는 TLC (전개용매 : 아세토니트릴 80 : 물 15 : 99%포름산 2)로 조사하고, 원하는 생성물을 포함하는 분율(Rf: 약0.22)을 수집한 다음, 생성 용액을 농축시키고, 1N NaOH로 pH를 6.0으로 조정하고, 냉동 건조시켜 1.08g(수율 88.3%)의 나트륨 7β-(D-5-카르복실레이토-5-프탈이미도발레르아미도)-3-세펨-3-(4-시아노피리디늄)메틸-4-카르복실레이트를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3420,1770,1710,1613,1395.
NMR(D2O)δ : 1.4o-2.70(6H, m, -(CH2)3-), 3.04 & 3.68(2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 5.13(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.44 & 5.70(2H, ABq, J=15Hz, 3-CH2), 5.63(1H, d, J=5Hz, C7H), 7.82(4H,s,
Figure kpo00138
), 8.57 &9.36(4H, dd,
Figure kpo00139
).
[실시예 59]
4ml의 포름아미드와 8ml의 아세토니트릴중에서 1.20g의 디포타슘 7β-(D-5-카르복실레이토-5-프탈이미도발레르아미도)-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 단일 수화물과 411mg의 염화메틸렌 중의 1.49g의 메틸 o-페닐렌 포스페이트의 용액을 -10℃내지 -5℃ 에서 냉각 및 교반하에서 적가시키고 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반시킨다. 상기 반응 혼합물(Rf: 약0.23)을 실시예 58에서와 같이 더 처리하여 1.18g(수율 91.5%)의 나트륨 7β-(D-5-카르복실레이토-5-프탈이미도발레르아미도)-3-세펨-3-(3-메톡시카르보닐피리디늄)메틸-4-카르복실레이트를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3445,1770,1708,1613,1395.
NMR(D2O)δ : 1.3o-2.60(6H, m, -(CH2)3-), 2.95 & 3.62(2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 4.10 (3H, s, -CH3), 5.12(1H, d, J=5Hz, C6, -H), 5.36 & 5.72(2H, ABq, J=15Hz, 3-CH2), 5.62(1H, d, J=5Hz, C7-H), 7.79(4H,s,
Figure kpo00140
), 8.0~9.8(4H, m,
Figure kpo00141
).
[실시예 60]
50ml의 염화메틸렌중에서 7.06g의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디트리에틸아민염과 1.47g의 3-디메틸아미노 프로피오니트릴을 용해시키고, 이 용액에 10ml의 메틸렌클로라이드중의 3.72g의 메틸o-페닐렌-포스페이트의 용액을 -45℃ 내지 -40℃에서 냉각 및 교반하에서 적가한 후, 동일 온도에서 30분간 교반시킨다. 이어서 혼합물을 가온하고, 20~25℃에서 20분간 교반한 후, 생성 분말성 침전액을 여과시켜 수집하고 염화메틸렌으로 세척한 다음, 생성 분말을 12ml의 물과 24ml의 아세토니트릴의 혼합물중에서 용해시켜서 4N염산으로 이 혼합물의 pH를 4로 조정한다. 생성 용액을 교반시키면서 310ml의 아세토니트릴속에 넣고, 혼합물을 약 5℃까지 냉각시킨 다음, 용매를 경사 분리시켜 제거한후, 90ml의 아세토니트릴을 교반시키면서 잔류 점성유에 첨가한다. 이어서 생성 분말성 침전액을 여과시켜 수집하고, 아세토니트릴로 세척하여 진공에서 건조시켜 4.78g(수율 81.9%)의 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-(2-시아노에틸디메틸암모니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 3400,2247,1777,1715,1617,1392.
NMR(D2O+NaOD)δ : 1.3o-2.60(6H, m, -(CH2)3-), 2.8-4.4(14H, m,
Figure kpo00142
(CH3)2, 3-CH2, -CH2CH2CN), 5.22(1H, d, J=5Hz, C6, -H), 5.61(1H, d, J=5Hz, C7-H), 7.86(4H,s,
Figure kpo00143
)
[실시예 61]
20ml의 물속에 6.70g의 디포타슘 7β-(D-5-카르복실레이토-5-프탈이미도발레르아미도)-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 5수화물을 용해시킨 다음, 이 용액에 30ml의 THF 을 첨가하고 o-5℃에서 4N 염산을 사용하여, 이 혼합물의 pH를 2.0으로 조정한 후, 이 혼합물에 35ml의 염화메틸렌을 첨가하고, 혼합물을 방치시켜 상분리한다. 이어서 수용성 층을 6ml의 THF 와 10ml의 염화메틸렌의 두 혼합물의 부분으로 추출한 후, 유기층과 추출액을 결합시킨 다음, 무수의 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 10ml의 포름아미드와 40ml의 아세토니트릴 속에 용해시킨 다음, 2.93g의 디에틸아민을 첨가한다. 이 용액에 10ml의 염화메틸렌 중의 3.72g의 메틸o-페닐렌 포스페이트의 용액을 -35℃ 내지 -30℃에서 냉각 및 교반하에서 적가시킨 다음, 혼합물을 -35℃내지 -30℃에서 냉각하에서 10분간 교반시킨후 -5℃내지 0℃에서 30분간 교반시킨다.
이어서 반응 혼합물에 100ml의 에테르를 첨가하고, 용매를 경사시켜 제거시킨 다음, 잔류 점성유를 7ml의 물과 14ml의 아세토니트릴의 혼합 용액에 용해시킨후, o-5℃에서 4N염산으로 이의 pH를 4로 한다. 생성 용액의 pH를 o-5℃에서 4N NaOH로 6으로 조정하고, 감압하에서 아세토니트릴을 증류 제거시킨 다음, 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그라피 (250g의 실리카겔을 아세토니트릴-물-포름산 (80 : 15 : 2)로 된 컬럼에 충진시킨다. 컬럼높이 : 63cm)시키는데 용리는 아세토니트릴-물(3 : 1)로 수행한다. 용리는 TLC (전개용매 : 아세토니트릴 80 : 물 15 : 99% 포름산 2)으로 조사하고, 원하는 생성물을 포함하는 분율(Rf=약 0.27)을 수집한 다음, 생성 용액을 감압하에서 농축시킨후 1N NaOH로 이의 pH를 6.0으로 조정하여 냉동 건조시켜 4.81g(수율 82.8%)의 나트륨 7β-(D-5-카르복시-5-프탈이미도발레르아미도)-3-디에틸아미노메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1766,1705,1607,1391
NMR(D2O)δ : 1.2-2.7(12H, m, -(CH3×2, -(CH2)3-), 2.8-3.6(6H, m, -CH2CH3×2, 2-CH2), 3.75 & 4.08(2H, ABq, J=14Hz, 3-CH2), 5.07(1H, d, J=5Hz, C6, -H), 5.58(1H, d, J=5Hz, C7-H), 7.86(4H,s,
Figure kpo00144
)

Claims (14)

  1. 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염과 친핵성 화합물 또는 그의 염을 유기 용매중에서 반응시켜 하기식 (Ⅰ)의 세팔로스포린 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 있어서, (1) 하기 일반식 (Ⅲ) 또는 (Ⅲ')로 표시되는 3가 또는 5가의 환형 포스포러스 화합물 또는 (2) 하기 일반식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 포스포러스 옥시할라이드, 트리할라이드 또는 펜타할라이드와의 반응 생성물의 존재하에서 반응 시킴을 특징으로 하는 개량된 제조방법.
    Figure kpo00145
    Figure kpo00146
    상기식에서, R은 수소원자 또는 에스테르잔기이고 : R1은 수소원자 또는 아실기이며 : R4는 친핵성 화합물잔기이며 : 점선은 세펨고리의 3 위치에서의 2중 결합을 나타내고 : Q1a및 Q2a는 C1~C6알킬이거나, 또는 Q1a및 Q2a는
    Figure kpo00147
    와 결합하여 C1~C6알킬, 히드록시 또는 C1~C6알콕시 카르보닐 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 벤젠을 나타내고 : Xa, Ya및 Za는 같거나 다르며, 각각 할로겐원자, C1~C6알킬아미노, C6~C10아릴 또는 구조식 -Q-Q3a의 기 (여기서, Q3a는 비치환 또는 치환된 C1~C6알킬, C2~C6알케닐, C3~C8시크로알킬 또는 C6~C10아릴로서, 치환체는 할로겐원자 또는 니트로기이다)이거나, 또는 Xa, Ya및 Za중 둘은 결합하여 옥소기 또는 하기 구조식
    Figure kpo00148
    (여기서, Aa는 할로겐원자를 나타내며, na는 0 내지 4의 정수이다.)을 나타내고 : Q1b및 Q26는 조합되어 C1~C6알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 아릴기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 5가 환형포스포러스 화합물이 하기 일반식의 화합물인 제조방법.
    Figure kpo00149
    상기식에서 A'는 히드록시, C1~C6알킬 또는 C1~C6알콕시카르보닐이고, nb는 0또는 1이며, Xb는 C1~C6알콕시, 페닐 또는 페녹시기이다.
  3. 제2항에 있어서, Xb가 C1~C6알콕시기인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, R이 수소원자인 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 점선이 세펨고리의 3-위치에 존재하는 2중 결합을 의미하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 친핵성 화합물의 잔기가 (ⅰ)구조식-S-R4a기 (여기서, R4a는 C1~C6알킬, 카르복실로 치환될 수 있는 페닐 또는 비치환된 또는 치환된 5-또는 6-원 질소 함유 이형환기 또는 벤젠으로 융합시킨 그의 기를 나타냄)이고, 여기서 치환체는 C1~C6알킬, 모노-또는 디-C1~C6알킬아미노-C1~C6알킬, 카르복시-C1~C6알킬, 옥소, 하이드록실, 카르복실 또는 C1~C6알콕시 카르보닐-C1~C6알킬티오이며 : 또는 (ⅱ)구조식
    Figure kpo00150
    (여기서, R23a, R23b및 R23c는 같거나 다르며, 각각 수소 또는 시아노로 치환될 수 있는 C1~C6알킬 또는 5-질소 함유 이형환기이거나 또는 R23a, R23b및 R23c는 이들과 인접한 질소 원자와 결합하여 비치환 또는 치환된 5-또는 6-질소 함유 이형환기를 나타냄)이고, 여기서 치환체는 카르바모일, 시아노, C1~C6알콕시 카르보닐 또는 C1~C6알킬기이며 : 또는 (ⅲ)C1~C6알킬기로 치환 될수 있는 피롤릴기인 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, R4a가 질소원자 이외에 다른 이형 원자를 포함하거나 또는 이형원자로서 유황원자 및 질소원자를 포함하는 치환 및 비치환된 5-또는 6-이형환기로서, 치환제가 C1~C6알킬, 디-C1~C6알킬아미노-C1~C6알킬, 카르복시-C1~C6알칼, 옥소, 하이드록시 또는 카르복시-C1~C6알킬티오인 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 이형환기가 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜 또는 트리아지닐기인 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, R23a, R23b및 R23c가 인접된 질소원자와 결합하여 치환된 도는 비치환된 피리디늄 또는 피롤리늄을 나타내며, 치환체가 카르바모일, 시아노, C1~C6알콕시 카르보닐 또는 C1~C6알킬기인 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 친핵성 화합물 잔기가 C1~C6알킬기로 치환된 테트라졸릴티오인 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 아실이 하기식의 기인 제조방법.
    Ra-Rb-CO-
    상기식에서, Ra는 아릴, 아미노기로 치환될 수 있는 유황원자 및/또는 질소원자를 포함하는 5-원 이형환기이거나, 또는 Rc가 보호될 수 있는 아미노기이고, Rd가 보호될 수 있는 카르복실인
    Figure kpo00151
    기이고, Rb는 C1~C6알킬렌 또는 Re가 카르복실기로 치환될 수 있는 C1~C6알킬인
    Figure kpo00152
    기이다.
  12. 제1항에 있어서, 아실이 구조식 Ra'-
    Figure kpo00153
    (CH2)3-CO-의 기인 제조방법. 상기구조식에서, Ra'는 방향족 아실 또는 에스테르화 카르복실기로 보호된 아미노기이다.
  13. 제1항에 있어서, 반응을 염기의 존재하에서 수행하는 제조방법.
  14. 제1항에 있어서, 반응을 하기 일반식의 화합물 또는 그의 염, 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸 또는 그의 염 및 식
    Figure kpo00154
    (여기서, Xb'는 메톡시 또는 에톡시기임)의 화합물의 작용하에서 수행하는 제조방법.
    Figure kpo00155
    상기식에서 Rc는 보호시킬 수도 있는 아미노기이다.
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