NO751130L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO751130L NO751130L NO751130A NO751130A NO751130L NO 751130 L NO751130 L NO 751130L NO 751130 A NO751130 A NO 751130A NO 751130 A NO751130 A NO 751130A NO 751130 L NO751130 L NO 751130L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- compound
- cephem
- reaction
- triazolo
- Prior art date
Links
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- -1 azidomethyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 10
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-N-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-imine Chemical compound C=12C=C(Cl)C=CC2=NC(=NC)CN(O)C=1C1=CC=CC=C1 BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ALCKLBOCZKLPJN-UHFFFAOYSA-N 3-cyanopropanethioyl chloride Chemical compound ClC(=S)CCC#N ALCKLBOCZKLPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- BZTSEJWASMJUPO-UHFFFAOYSA-N pent-4-ynethioyl chloride Chemical compound ClC(=S)CCC#C BZTSEJWASMJUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethanehydrazonate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)NN YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BRUITYMDHWNCIG-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C)=C1 BRUITYMDHWNCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N O-formylcefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000004054 benzoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKZEZMAPKWHTG-UHFFFAOYSA-N bis(2h-triazol-4-yl)methanone Chemical compound C=1NN=NC=1C(=O)C1=CNN=N1 OJKZEZMAPKWHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- QRNDDJXJUHBGSG-UHFFFAOYSA-N methoxyethyne Chemical group COC#C QRNDDJXJUHBGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører visse nye 2-(7a-alkoksy-7 8-benzylidenamino-3-cefem-4-karbonyl)-s-triazolo-[4,3-al-pyrid-3-oner og en fremgangsmåte til fremstilling av disse ved innføring av en alkoksygruppe i 7a-stilling i det tilsvarende 2-(7-benzylidenamino~3-cefem-4-karbonyl)-s-triazolo-[4,3-a] -pyridin-3-on.
Cefalosporinderivatene som det refereres til her benevnes med referanse til cefam som har strukturen
(J. Amer. Chem. Soc. 84,3400 (1962)). Begrepet "cefam" refe-rerer seg til en forbindelse hvor ringkarbonatomene i denne struktur er helt mettet. De tilsvarende umettete forbindelser angis med begrepet "cefem", for eksempel 3-cefem. Det er kjent et antall fremgangsmåter for innføring av en alkoksygruppe i cefemskjernens 7a-stilling, for eksempel: a) diazotering av 7-aminocefalosporansyre og deretter omdannelse av substituenten i 7-stillingen til en alkoksygruppe slik som beskrevet i japansk patentsøknad 931/72. b) omsetning av en 7-benzylidenaminoforbindelse med et dialkylperoksyd eller liknende, slik som beskrevet i japansk
patentsøknad 42691/72.
c) alkyltionering eller fluorering og acylering av en 7-benzylidenaminoforbindelse og omdannelse av substituenten i 7-stillingen til en alkoksygruppe (J. Org. Chem. 3j3,943 og 2857
(1973)). d) N-klorering av 7-acylaminogruppen i et cefalosporin-derivat, omdannelse av den N-klorerte gruppe til en acylimino-gruppe og deretter tilsetning av metanol (J. Amer.Chem. Soc. 95,2403 (1973)).
Men hver av disse fremgangsmåter gir vanskeligheter i praksis, og alternative fremgangsmåter for innføringen av alkoksy-gruppene i 7ot-stillingen i cefemkjernen søkes ivrig. Det er ifølge oppfinnelsen funnet visse cefalosporinderivater som er verdi--fulle mellomprodukter for. fremstillingen av cefalosporinantibiotika med alkoksygrupper i 7a-stillingen i cefemkjernen.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er 2-(7a-alkoksy-78-benzylidenamino-3-cefem-4-karbonyl)-s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-oner med formelen (I)
hvor: R er en lavere alkoksygruppe, R^" er en lavere alkylgruppe, et halogenatom, en cyanogruppe eller en nitrogruppe, m er 0 eller et helt tall fra 1 til 4, Q er et hydrogenatom, en metylgruppe, en azidometylgruppe eller en gruppe med formelen -CH^XR<2>
2
(hvor X er et svovel- eller et oksygenatom og R er en acyl-dgr-oppe, -en lavere alkylgruppe eller en 5- eller 6-leddet hetero-3 4 5 6
cykliskgruppe), R , R , R og R er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en cyanogruppe eller en alkoksykarbonylgruppe, eller R"^ og R^ sammen og/eller R^ og R^ sammen danner en karbocyklisk ring som er kondensert til benzenringen som de er bundet til, og n er 1 eller 2.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formelen
(I) ved oksydasjon av en 2-'( 7-benzylidenamino-3-cefem-4-karbonyl) - s-triazolo-[4 , 3-a]-pyrid-3-on med formelen (II)
1 3 4 5 6
hvor R, R, R, R, R, Q,mogner som angitt ovenfor, med et benzokinon med en elektrontiltrekkende substituent og omsetning av produktet med en lavere alkanol. I forbindelsen med formelen (II) kan benzylidenaminogruppen finnes enten i 7B_ stillingen eller i 7a-stillingen.
Forbindelsene med formelen (I) og (II) er nye forbind-
elser og utgjør en del av den foreliggende oppfinnelse.
Blant forbindelsene med formelen (I) og tilsvarende av forbindelsene med formelen (II) som de fremstilles av, foretrekkes de forbindelser hvor:
R"*" er en alkylgruppe med forgrenet eller uforgrenet kjede;og med fra 1 til 4 karbonatomer, såsom en metyl-, etyl-,propyl-, isopropyl-, n-butylvisobutyl-, sek-butyl- eller tert-butylgruppe,faller et halogenatom, for eksempel klor, brom eller fluor, ;R 2 er en alkanoylgruppe med fra 2 til 5 karbonatomer, såsom en acetyl-, propionyl-, butyryl- eller pivaloylgruppe, en aroyl-gruppe med fra 7 til 11 karbonatomer, såsom en benzoyl-, toluoyl-, xyloyl- eller naftoylgruppe, en arylalkanolgruppe, fortrinnsvis med 8 eller 9 karbonatomer, såsom en fenylacetyl-, fenoksyacetyl-eller fenylpropionylgruppe, an arylalkenoylgruppe, fortrinnsvis med 8 eller 9 karbonatomer, såsom en cinamoylgruppe, en karba-moyl eller N-(lavere alkyl)-karbamoylgruppe, en alkylgruppe med uforgrenet eller forgrenet kjede og med fra 1 til 4 karbonatomer, såsom en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek-butyl- eller tert-butylgruppe, en 5- eller 6-leddet aromatisk, heterocyklisk gruppe med 1 eller 2 nitrogenatomer og eventuelt et annet heteroatom, for eksempel et oksygen- eller svovelatom, såsom, en 2-pyridyl, 2- (1,3,5-triazolo) , pyrazol-3-yl, 1-metylte-trazol-5-yl- eller 5-metyl-l,3,5-tiodiazol-2-ylgruppe og ;, R , R^ og R som er like eller ulike, hver er en alkylgruppe med forgrenet eller uforgrenet kjede og med fra'1 til 4 karbonatomer, såsom en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek-butyl- eller tert-butylgruppe, en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, såsom en metoksy-, etoksy-, pro-poksy-, n-butoksy- eller tert-butoksygruppe, et halogenatom, såsom klor eller brom, eller en alkoksykarbonylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer i alkoksydelen, såsom en metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, propoksykarbonyl-, isopropoksykarbonyl-, n- ' butoksykarbonyl- eller tert-butoksykarbonylgruppe. ;I forbindelsene med formelen (I) kan R være en lavere alkoksygruppe med forgrenet eller uforgrenet kjede og med fra 1 til 4 karbonatomer, såsom en metoksy-,etoksy-,propoksyy,isopro-poksy-, n-butoksy-, isobutoksy-, sek-butoksy- eller tert-butoksygruppe. ;Særlig foretrukne forbindelser med formelen (I) og (II) ;3 5 ;er de hvor m er 0, R og R hver er en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, R 4 og R 6hver en et hydrogenatom, n er 1 og Q er en metyl-, (lavere alkanoy])-ok"symetyl-, azidometyl-eller [l-(lavere alkyl)-tetrazol-5-ylJ-tiometylgruppe. I forbindelsene med formelen (I) er R fortrinnsvis en metoksygruppe. ;3 5 ;De forbindelser hvor R og R hver er en tert-butoksygruppe og;Q er en metyl-, acetoksymetyl-, azidometyl- eller 1-metyltetrazol-5-yl-tiometylgruppe er spesielt foretrukne. ;Oksydasjonsmidlet som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er et benzokinon hvis oksyderende effekt er blitt økt ved nærvær av en eller flere elektrontiltrekkende grupper, hvorav foretrukne eksempler er cyanogrupper, halogenatomer, såsom fluor eller klor, samt nitrogrupper. Det foretrekkes spesielt å anvende benzokinoner med fire elektrontiltrekkende sub-stituenter, mest foretrukket cyanogrupper og/eller halogenatomer. ;Oksydasjonsreaksjonen vil forløpe i tilstrekkelig grad dersom benzokinonet anvendes i støkiometrisk mengde med hensyn til forbindelsen (II) . Anvendelse av et lite overskudd av benzo- ;kinon vil fremdeles gi gode resultater, men det foretrekkes å;ikke anvende et stort overskudd. Generelt anvendes benzokinonet i en mengde på fra 1 til 1,5 mol pr. mol av forbindelsen (II). • Reaksjonstemperaturen er ikke særlig kritisk og idet reaksjonen forløper meget rolig utføres den vanligvis ved en temperatur på fra 0°C til omgivelsestemperatur og utføres fortrinnsvis enten ved omgivelsestemperatur uten ytre temperaturregulering eller ved litt ytre kjøling av reaksjonsblandingen. Tiden som er nødvendig for oksydasjonsreaksjonen kan være fra atskillige minutter til deler av minutter. ;Oksydasjonsreaksjonen og alkoksyleringsreaksjonen kan;foretas stort sett samtidig på et enkelt trinn. Alternativt kan reaksjonene utføres i to trinn idet oksydasjonsreaksjonen utføres først etterfulgt av alkoksyleringsreaksjonen. Når reaksjonene utføres i et enkelt trinn omsettes forbindelsen (II) ;med benzokinonet i nærvær av den lavere alkanol. I dette til-;felle kan den lavere alkanol som anvendes for alkoksylerings-reaks jonen anvendes som reaksjonsløsningsmiddel. Alternativt kan ethvert inert organisk løsningsmiddel (dvs. et organisk løs-ningsmiddel som er inert overfor reaksjonsdeltakerne) anvendes sammen med den- lavere alkanol. Eksempler på egnet organiske løsningsmidler er aromatiske hydrokarboner, såsom benzen, toluen eller xylen, etre såsom dioksan, tetrahydrofuran eller dietyleter, samt halogenerte hydrokarboner, såsom kloroform og metylenklorid. ;Når fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres i to trinn omsettes først forbindelsen (II) med benzokinonet i et inert løsningsmiddel, såsom de det er gitt eksempler på ovenfor, og reaksjonsproduktet omsettes deretter med den lavere alkanol, ;enten etter isolering av reaksjonsproduktet eller uten isolering. Generelt foretrekkes det at reaksjonen utføres i et enkelt trinn. ;Den lavere alkanol som anvendes som alkoksyleringsmiddel;har fortrinnsvis fra 1 til 4 karbonatomer, for eksempel metanol, etandl,- propanol, isopropanol, n-butanol , isobutanol eller sek-butanol. Idet de foretrukne 7a-alkoksycefalosporinforbindelser er de som har en metoksygruppe i 7a-stillingen, er generelt metanol den foretrukne lavere alkanol. ;Som i oksydasjonsreaksjonen er ikke reaksjonstemperaturen særlig kritisk, og reaksjonen vil vanligvis utføres ved en temperatur på fra 0°C til omgivelsestemperatur og fortrinnsvis enten ved omgivelsestemperatur uten ytre temperaturregulering eller ved lett ytre kjøling av reaksjonsblandingen. Tiden som er nødvendig for alkoksyleringsreaksjonen kan være fra atskillige minutter til deler av minutter. ;Etter avslutning av reaksjonen atskilles den resulterende forbindelse (I) fra reaksjonsmediet ifølge konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel ved avdestillering av løsningsmidlet under senket trykk. Resten kan deretter renses på konvensjonell måte, for eksempel ved rekrystallisasjon eller søylekromatografi. Alternativt kan forbindelsen (I) anvendes uten mellomliggende isolasjon ved fremstillingen av et cefalosporinantibiotikum. ;Eksempler på forbindelser med formelen (I) er følgende:;1. 2-[7 B-(4-hydroksy-3,4-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-metyl-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[4,3-a] - pyrid-3-on 2. 2-[7 6-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7ct-metoksy-3- (l-metyltetrazol-5-yl) -tiometyl-3-cef em-4-karbonyl] - s-triazolo-[4 , 3-a]-pyrid-3-on 3 . 2- [3-acetoksymetyl-7-B- (4-hydroksy-3 , 5-di-tert-butylbenzyl-idenamino) -7a-metoksy-3-cef em-4-karbonyl] -s-triazolo- [4 , 3-al - pyrid-3-on 4. 2-[3-azidometyl-7B-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzyl-- idenam-ino)-7a-metoksy-3-cef em-4-karbonyl] -s-triazolo- [4 ,3-a] - fyrid-3-on .5. 2-[7B_(4-hydroksy-3-metyl-5-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-metyl-3-cef em-4-karbonyl] -s-triazolo- [4 , 3-a] -pyrid-3-on 6. 2-[7 B-(4-hydroksy-3,5-dimetylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-metyl-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[4,3-a3 -pyrid-3-on 7. 2-[7B-(4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzylidenamino)-7a-metoksy-3-metyl-3-cef em-4-karbonyl] -s-triazolo- [4 , 3-a] -pyrid-3-on 8. 2- [7B-(4-hydroksy-3,5-diisopropylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-metyl-3-cef em-4-karbonyl] -s-triazolo-[4 , 3-a] -pyrid- ;3-on ;9 . 2- [7 B_ ( 3 , 5-dietyl-4-hydroksybenzylidenamino) -7a-metoks'y-3-metyl-3-cef em-4-karbonyl] -s-triazolo- [4 ,3-a] -pyrid-3-on 10. 2-[7 B-(3-etyl-4-hydroksy-5-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-metyl-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on 11. 2- ilB-(4-hydroksy-3-metoksy-5-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-metyl-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[ 4 , 3-aJ -pyrid-3-on 12 . 2- L7 B-(4-hydroksy-4-isopropyl-3-metylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-metyl-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[4,3-a] -pyrid-3-on 13. 2-[3-karbamoyloksymetyl-7 B-(4-h<y>droksy-3,5-di-te<r>t-butyl-benzylidenamino)-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[4 , 3-a] -pyrid-3-on 14 . 2—^7g—(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7 a-metoksy-3-metyl-3-cefem-4-karbonyl]-4-metyl-s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on 15. 2-[73-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-mety1-3-cefem-4-karbonyl] -6-metyl-s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on 16. 4-klor-2-[7 8-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-metyl-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[4,3-a] -pyrid-3-on 17. 2- [73-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-metyl-3-cef em-4-karbonyl] -7-nitro-s-triazolo-[4 , 3-a] - pyrid-3-on 18. 8-cyano-2-[7 B-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-metyl-3-cefem-4-karbonyl] -4,6-dimetyl-s-triazolo-[4 , 3-a]-pyrid-3-on . Forbindelser med formelen (II) kan for eksempel frem
stilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (III) ;hvor Q er som angitt ovenfor og M® er et substituert eller usubstituert ammoniumion, med et benzaldehyd med formelen (TV) 3 4 5 6
hvor R , R , R , R og n er som angitt ovenfor, til dannelse, av en forbindelse med formelen (V) ;hvor R^, R^, R^, R^, n, Q og M® er som angitt ovenfor og omsetning av forbindelsen (V) med anhydro-N'-halokarbonyl-3-hydroksy-s-triazolo-[4,3-a]-pyridinhydroksyd med formelen (VI) ;
hvor R"*" og m er som angitt ovenfor og X er et halogenatom.
Reaksjonen mellom forbindelsen (III) og forbindelsen
(IV) kan utføres ved enhver temperatur fra -10 til 50°C, fortrinnsvis i et inert organisk løsningsmiddel, for eksempel metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, metanol, etanol, dietyleter eller dioksan. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, såsom det som selges under handelsnavnet "Molecular Sieves". Eksempler på det substituerte
ol.ler usubstituerte ammoniumion M® er trimetylammonium, tri-etylammonium, t-oktylammonium, dicykloheksylammonium, diiso-propylammonium, pyridinium, pyrrolidinium samt trimetylbenzyl-ammonium og ammonium selv.
Reaksjonen mellom forbindelsen (V) og forbindelsen (VI) kan også utføres ved enhver temperatur fra -10 til 50°C og fortrinnsvis i et inert organisk løsningsmiddel slik som de som er beskrevet ovenfor.
2-(7a-alkoksy-7B-benzylindenamino-3-cefem-4-karbonyl)-s-triazolo~C4,3-a}-pyrid-3-onderivatene med formelen (I) som er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan omdannes
til verdifulle cefalosporinantibiotika, for eksempel som vist i det etterfølgende reaksjonsskjerna
I formlene ovenfor er R, R1,.R3, R4, R5, R6, Q og m og n som angitt ovenfor og "Acyl" er en acylgruppe. Fremstillingen av cefalosporinantibiotika ved fremgangsmåten som er vist i reaksjonsskjemaet utgjør også en del av den foreliggende oppfinnelse.
Debenzylideringen av 7a~alkoksy-7B-benzylidenamino-3-cefem-forbindelsen (I) utføres ved å bringe forbindelsen (I) i kon-takt med hydrazin eller med et hydrazinderivat i et egnet inert løsningsmiddel og vanligvis i nærvær av en syrekatalysator. Hvilket inert løsningsmiddel som anvendes i"reaksjonen er ikke-kritisk, og det kan anvendes ulike inerte, organiske løsnings-midler. Eksempler på slike løsningsmidler er lavere alkanoler, såsom metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, pentanol og liknende, aromatiske hydrokarboner, såsom benzen, toluen, xylen og liknende, halogenerte hydrokarboner, såsom kloroform eller metylenklorid, samt dimetylformamid. Men lavere alkanoler foretrekkes vanligvis. Enhver syre som vanligvis anvendes for katalysering av syrekatalyserte reaksjoner kan anvendes i denne reaksjon, men det foretrekkes å anvende sterke protonsyrer, for eksempel uorganiske syrer, såsom saltsyre eller svovelsyre, og organiske syrer, såsom p-toluensulfonsyre, tri-' kloreddiksyre eller trifluoreddiksyre. Disse syrer kan anvendes i form av deres syreaddisjonssalter med hydrazinet eller hydrazinderivat.et. Bortsett fra hydrazin selv er det også mulig å anvende ulike substituerte hydraziner som er istand til å rea-gere med benzaldehyd, for eksempel hydrazinhydrat, fenylhydrazin, 2,4-dinitrofenylhydrazin eller et Girard reagens (Girard P eller Girard T). Men idet det ikke kreves nærvær av en syre og gjør behandling etter reaksjonen lettvintere foretrekkes et Girard reagens. Reaksjonstemperaturen er ikke særlig kritisk, og av denne årsak utføres reaksjonen vanligvis ved omgivelsestemperatur, men reaksjonen vil foregå også ved høyere eller lavere tempera turer. Tiden som kreves for reaksjonen vil variere avhengig hoved-sakelig på typen utgangsmateriale, hydrazinreaksjonsdeltakeren
og løsningsmidlet samt reaksjonstemperaturen, Vanligvis vil det kreves atskillige ti talls timer.
Etter at reaksjonen er fullstendig kan det ønskete produkt med formelen (VII) utvinnes av reaksjonsmediet på konvensjonell måte.Når det for eksempel anvendes et Girard reagens ekstraheres reaksjonsblandingen først med et egnet løsningsmiddel, 'for eksempel kloroform, ekstraktet vaskes med vann og tørkes med et egnet tørkemiddel, og deretter avdestilleres løsningsmidlet til dannelse av det ønskete produkt. Alternativt filtreres reaksjonsblandingen først når reaksjonen utføres under anvendelse av 2,4-dinitrofenylhydrazin og p-toluensulfonsyre, og filtratet konsentreres deretter ved inndamping under senket trykk og inn-dampes deretter til tørr tilstand. Resten vaskes deretter med eter, noe som gir p-toluensulfonatet til detønskete produkt. Dette p-toluensulfonat behandles med kloroform og en vandig løsning av en svak base. Det resulterende organiske sjikt atskilles, og deretter avdampes løsningsmidlet til dannelse av det ønskete produkt i rå form. Dette råprodukt kan renses videre på konvensjonell måte, for eksempel ved søylekromatografi.
I fremgangsmåtens annet trinn som er vist i reaksjonsskjemaet ovenfor acyleres 7a-alkoksy-78_amino-3-cefemforbind-elsen (VII). Kjente acyleringsprosesser krever at karboksylgruppen i 4-stillingen i cefemkjernen skal beskyttes ved for-estring. Men i fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse er karboksylgruppen allerede beskyttet av en spesifikk imidogruppe, dvs. triazolopyridongruppen. Det har overraskende vist seg at denne spesielle gruppe gir god krystallinitet, lettvint behandling etter reaksjonen og et godt bytte av det ønskete produkt med høy renhet sammenliknet med estergruppene. Reaksjonen utføres på samme måte som i en konvensjonell acyleringsprosess, dvs. ved å omsette forbindelsen (VII) med et acyleringsmiddel, for eksempel en karboksylsyre eller et reaktivt derivat av denne, i et egnet løsningsmiddel. Det foretrekkes vanligvis som acyleringsmiddel å anvende syrehalogenider, såsom klorider, bromider eller fluorider, syreazider, blandete anhydrider, såsom blandete anhydrider med alkylestre av alifatiske syrer eller klorkarbon-syrer, syreanhydrider, aktive estre, såsom p-nitrofenylester, cyanometylester eller ftalimidester, eller syreisoksazolsalter. • Dersom det er ønskelig kan det reaktive derivat av karboksylsyren dannes in situ av syren og et kondensasjonsmiddel, og i dette til-felle • anvendes det fortrinnsvis en kombinasjon av syren med et karbodiimid, for eksempel N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, av syren med et karbonyldiimid, for eksempel karbonyldiimidazol eller karbonylditriazol, eller av syren med et alkoksyacetylen, for eksempel metoksyacetylen. Dersom det anvendes et løsningsmiddel i reaksjonen bør dette være inert overfor reaksjonsdeltakerne,
og forutsatt at dette kriterium tilfredsstilles er det ingen begrensning av typen løsningsmiddel. Eksempler på egnete løs-ningsmidler er halogenerte hydrokarboner, såsom kloroform, metylenklorid og etylenklorid, di-(lavere alkyl)-ketoner, såsom aceton eller metyletylketon, eddiksyreestre, såsom etylacetat eller butylacetat, etre, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, aromatiske hydrokarboner, såsom benzen eller toluen, acetonitril eller dimetylformamid. En fagmann på om-
rådet kan hurtig velge det riktige løsningsmiddel for bruk med det spesielle acytileringsmiddel som velges. Et syrehalogenid er vanligvis det foretrukne acytileringsmiddel, og i dette til-felle foretrekkes det at reaksjonen bør foregå i nærvær av et syreb-indende -middel,. -.-Det^.syrebiaidende-.-mi-dde-l--er—,-he-nsiktsmes-sig • - en organisk eller uorganisk base. Eksempler på uorganiske baser er alkali- eller jordalkaliforbindelser, såsom hydroksydene,
for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller kalsium-hydroksyd, karbonatene, for eksempel natriumkarbonat eller kal-iumkarbonat eller bikarbonatene, for eksempel natriumbikarbonat eller kaliumbikarbonat. Eksempler på organiske baser omfatter for eksempel tertiæraminer, for eksempel trietylamin, tributylamin, dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, pyridin eller kinolin. Reaksjonstemperaturen er ikke særlig kritisk, og reaksjonen utføres derfor vanligvis ved en temperatur på mellom 0°C
og omgivelsestemperatur. Men reaksjonen vil også foregå ved andre -temperaturer."Tiden som kreves for reaksjonen avhenger hoved-sakelig av utgangsmaterialene, acytileringsmidlet og reaksjonstemperaturen, men vil vanligvis variere fra atskillige ti talls minutter til atskillige timer.
Når reaksjonen er avsluttet kan det ønskete produkt med formelen (VIII) utvinnes av reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. For eksempel vaskes reaksjonsblandingen først med vann,
den organiske fase fraskilles og tørkes, og løsningsmidlet avdestilleres deretter til dannelse av det ønskete produkt. Dette
produkt kan renses ytterligere ved hjelp av konvensjonelle rense-metoder, for eksempel søylekromatografi.
Det fremgår klart av beskrivelsen ovenfor at hvert trinn
i fremgangsmåten kan utføres- særlig rolig under milde betingelser, noe som gir detønskete produkt et høyt utbytte. Etter at forbindelsen (VIII) er fremstilt kan den beskyttende triazolopyridon-gruppe meget lettvint fjernes. Dette kan utføres ved å bringe forbindelsen (VIII) i berøring med et metallsalt av en 'organisk syre, for eksempel kobberacetat, i et egnet løsningsmiddel.
Typen løsningsmiddel er ikke kritisk, og forutsatt at den ikke hindrer reaksjonen. Men det foretrekkes å anvende et løsnings-
middel som er istand til å fremme berøring mellom forbindelsen (VIII) og kobberacetatet. Et slikt løsningsmiddel har fortrinns-
vis en høy polaritet og høy solvatiseringskraft for forbindelsen (VIII) og kobberacetatet. Foretrukne løsningsmidler av denne type er vandige, inerte organiske løsningsmidler. Eksempler på
inerte organiske løsningsmidler er lavere alkanoler, såsom metanol, etanol, propanol og"isopropanol, cykliske etre, såsom dioksan og tetrahydrofuran, aceton, dimetylformamid og dimetyl-acetamid. Mengden kobber.acetat som kreves er støkiometrisk__for reaksjonen, men et overskudd skader ikke, og'det foretrekkres derfor vanligvis å anvende fra 1 til 5 ekvivalenter kobberacetat pr. mol av forbindelsen (VIII). Reaksjonstemperaturen er ikke særlig kritisk, men reaksjonen ved.-relativt lav temperatur gir bedre utbytte av det ønskete produkt med minsket fare for side-reaksjoner, og av denne årsak foretrekkes det å utføre reaksjonen ved temperaturer på mellom 0°C og omgivelsestemperatur. Tiden som kreves for reaksjonen er vanligvis atskillige timer. Etter at reaksjonen er fullført kan det ønskete cefalosporinantibioti-
kum utvinnes av reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. For eksempel tilsettes det et vannblandbart løsningsmiddel til reaksjonsblandingen, den resulterende blanding filtreres, filtratet fraskilles og det organiske sjikt oppsamles. Dette organiske sjikt vaskes med vann og tørkes med et egnet tørkemiddel hvor-
etter løsningsmidlet avdestilleres. Resten kan renses på konvensjonell måte, for eksempel ved søylekromatografi.
Oppfinnelsen vil bli ytterligere illustrert under hen-
visning til de etterfølgende eksempler. Fremstillingen av utgangsmaterialene er illustrert i de etterfølgende forberedelses-forsøk 1 til 4. Fremstillingen av 78-acylamino-7a-alkoksy-3-cefemforbindelsene fra forbindelsen méd formelen (I) er illustrert
i de etterfølgende eksempler 5 til 28.
Forberedelsesforsøk 1
2-[3-acetoksymetyl-76-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzyl-i. den- amino) - 3- cef em- 4- karbonyl] - s- triazolo- [ 4 , 3- a] - pyrid- 3- on .
272 mg 3-acetoksymetyl-7B-amino-3-cefem-4-karboksylsyre
ble suspendert i 20 ml kloroform. 0,3 ml trietylamin ble deretter tilsatt til blandingen som ble omrørt ved romtemperatur. ELter at 3-acetoksymetyl-78-amino-3-cefem-4-karboksylsyren
var fullstendig løst ble 0,2 ml dimetylbenzylamin tilsatt til løsningen, og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk. Resten ble løst i kloroform, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Den krystalline rest ble tørket over fosforsyreanhydrid i en vakuumeksikator (1 mm Hg)
i 5 timer. Trietylaminet som skilte seg ut ble fjernet. Resten ble løst i 20 ml dikloretan hvortil det ble tilsatt 234 mg 4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzaldehyd og "Molecular Sieves 4A" . Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer under anvendelse av vann som separator, og reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt med isvann. 200 mg anhydro-l-klorkarbonyl-3-hydroksy~s—±riazolo-^4--r3-a]"-pyrldinhydroi<;syd-^b-le-"tilsatt"til blandingen som deretter ble omrørt med iskjøling i 15 min. og ble deretter omrørt i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur . Reaks jonsblandingen ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet ble deretter avdampet. Resten ble renset ved kromatografi under anvendelse av 5 g silikagel, noe som ga 4 33 mg av det ønskete produkt som et amorft pulver.
Forberedelsesforsøk 2
2-[3-azidometyl-7g<->(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzyliden-amino) - 3- cefem- 4- karbonyl]- s- triazolo-[ 4, 3- a] - pyrid- 3- on .
6,3 g 3-7g-amino-3-azidometyl-3-cefem-4-karboksylsyre ble suspendert i 75 ml metanol som inneholdt 4,5 g dicykloheksyl-
amin. Til blandingen ble det tilsatt en løsning av 5,8 g 4-hydroksy-3 , 5-di-tert-butylbenzaldehyd_i_7_5.-.ml_klor_af ornu=J[Jnder omrøring ble det tilsatt 25 g vannfritt magnesiumsulfat til blandingén som deretter ble omrørt ved romtemperatur natten over. Det uløselige ble avfiltrert, og filtratet ble inndampet til tørr tilstand under senket trykk. Resten ble løst i en blanding av 20 ml kloroform, 30 ml isopropylalkohol og 30 ml isopro-pyleteir. Det uløselige ble avfiltrert, og filtratet ble inndampet til tørr tilstand. Resten ble løst i en liten mengde kloroform som deretter under omrøring ble dråpevis tilsatt til isopropyl-eter. Den frembrakte utfelling ble fraskilt ved filtrering og i;ørket og ga 12,5 g av et rått dicykloheksylamin-3-azidometyl-7-(3-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-3-céfem-4-
kci r. boksylat.
12,4 g av det således oppnådde råprodukt ble løst i 100 ml vannfritt kloroform hvortil det deretter under omrøring ved 0°C
ble tilsatt 3,7 g anhydro-l-klorkarbonyl-3-hydroksy-s-triazolo-[4,3-a3-pyridinhydroksyd. Blandingen ble omrørt i 15 minutter
ved 0°C og deretter i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet.ble inndampet til tørr tilstand og ga 9,5 g rått 2-f 3-azidometyl-7 8_- (4-hydroksy-3 , 5- di-tert-butylbenzylidenamino)-3-cef em-4-karbonyl] -s-triazolo-[4 ,3-a]-pyrid-3-on som kunne anvendes som et utgangsmateriale uten rensing. Råproduktet kan dersom det er ønskelig renses ved silikagel kromatografi.
Forberedelsesforsøk 3
2- [7 6- (4-hydroksy-3 , 5-di,-tert-butylbenzylidenamino) - 3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[ 4 , 3- a] - pyrid- 3- on .
3,284 g 7g-amino-3-(l-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre ble suspendert i 60 ml metanol hvortil det deretter ble tilsatt 1,81 g dicykloheksylamin. Blandingen ble omrørt i 1 time. Til blandingen ble det tilsatt 2,40 g 4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzaldehyd, 20 ml kloroform og 5 ml "Molecular Sieves 3A". Den resulterende blanding ble om-rørt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, og filtratet ble inndampet til tørr tilstand under senket trykk. Resten ble ekstrahert med en blanding av kloroform og isopro-pyleter (1:1:; i volum), og ekstraktet ble konsentrert under
senket trykk. Til resten ble det tilsatt et stort volum iso-. propyleter, og den frembrakte utfelling ble oppsamlet ved filtrering, noe som ga 7,4 g dicykloheksylamin-7g-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-3-(l-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylat som et gult pulver.
7,26 g av dette produkt ble løst i 50 ml metylenklorid hvortil det deretter ble tilsatt 2,0 g anhydro-l-klorkarbonyl-3-hydroksy-s-triazolo-: [4 , 3-a}-pyridinhydroksyd . Blandingen ble omrørt i 30 minutter. Den frembrakte utfelling ble avfiltrert og filtratet vasket med isvann, tørket over vannfritt magnesiumsulf at og inndampet til tørr tilstand. Resten ble behandlet med n-heksan hvorved det ble oppnådd 6,28 g rått 2-[7g-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-3-(l-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cef ém-4-karbonyl] -s-triazolo- [4 , 3-a] -pyrid-3-on som et gult pulver, som kunne anvendes som et utgangsma-teriale uten rensing. Dersom det er ønskelig kan råproduktet renses ved rekrystallisasjon fra metanol til dannelse av krystaller som smel-ter ved 149-151°C.
Forberedelsesforsøk 4
2-[7 g-(4-hydroksy3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-3-metyl-3- cefem- 4- karbonyl]- s- triazolo-[ 4, 3- a] - pyrid- 3- on .
2,14 g 7B-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ble suspendert i 5 ml vann hvortil dét ble tilsatt 1,40 g t-oktylamin med iskjøling. Blandingen ble deretter omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørr tilstand, og etylacetat ble tilsatt til resten. Den resulterende blanding ble filtrert, noe som ga 3,4 g av t-oktylaminsaltet.
8,2 g av det således oppnådde salt ble løst i 40 ml metanol. Til denne løsning ble det tilsatt en løsning av 6,20
g 4-hydroksy~3,5-di-tert-butylbenzaldehyd i 50 ml kloroform. Blandingen ble omrørt ved" romtemperatur over natten. Løsnings-midlet ble avdestillert, og resten ble vasket med en liten mengde etylacetat og tørket, noe som ga 9,9 g av t-oktylamin-7 B-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat.
8,70 g av dette salt ble løst i 50 ml metylenklorid hvortil det deretter ble tilsatt 2,0 g anhydro-l-klorkarbonyl-3-hydroksy-s-triazolo-[4, 3- a] -pyridinhydroksyd. Blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter vaskét i;o ganger med isvann, tørket over vannfritt magnesiumsulf at inndampet til tørr tilstand under senket trykk. Til resten Lie det—fci-Ls-a-tt- =n-hek-s a-n—©g-d-en-=ér=embrakt-e=u tfei-li-ng-^b le-filtrert og ga 4,95 g 2-[73-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenz-ylidenamino) -3-metyl-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo- [4,3-a]-pyrid-3-on som et gult pulver.
Eksempel 1
2-[7 B-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-metyl-3-cef em-4-karbonyl] -s-triazolo- [4 , 3-a] -pyrid-3- on.
7,02 g 2-[73-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-3-metyl-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on ble løst i 100 ml metanol, og en løsning av 2,73 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon i 40 ml metanol ble dråpevis tilsatt til den resulterende løsning med iskjøling. Etter at den dråpevise tilsetning var fullført ble blandingen omrørt i 5 minutter med iskjøling og deretter i 10 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under senket trykk og tørket under vakuum. Resten ble ekstrahert med en l:l-blanding av benzen og kloroform, og ekstraktet ble ført gjennom en søyle som var pakket med 50 g silikagel og deretter eluert med samme løs-
ningsmiddel. Løsningsmidlet ble destillert av eluatet, noe som ga 4,82 g 2-[73-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7ot-metoksy-3-metyl-3-cef em-4-karbonyl] -s-triazolo- [4 , 3-a]-pyrid~ 3-on i amorf form.
Tynnsjiktskromatografi (silikagel), fremkallerløsnings-middel5
kloroform som inneholdt 2,5 volumprosent metanol,
Rf-verdi: 0,57.
Eksempel 2
2-[7 8-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karbonyl] - s- triazolo- [ 4 , 3- a] - pyrid- 3- on.
3,58 g 2-[73-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karbonyl]-s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on ble løst i 80 ml av en blanding av metanol og tetrahydrofuran (1:1 i volum), og en løsning av 1,14 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon i 25 ml metanol ble dråpevis
tilsatt til den resulterende løsning ved omrøring og iskjøling. Etter at den dråpevise tilsetning var fullført ble blandingen omrørt i 5 minutter ved iskjøling og i 10 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet under senket trykk til tørr tilstand. Resten ble ekstrahert med en blanding av benzen og kloroform (1:1 i volum), og ekstraktet ble ført gjennom en søyle som var pakket med 50 g tørt silikagel (fremstilt ved tørking av silikagel for kromatografi véd 120°C
i 3 timer) for å adsorbere den ønskete forbindelse. Den adsor-berte forbindelse ble eluert med kloroform. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk fra eluatet, noe som ga 2,31 g av denønskete forbindelse i en amorf form.
8,47 (enkel, -CH=N-).
Tynnsjiktskromatografi (silikagel): fremkallerløsnings-
middel:
kloroform' som inneholdt 2,5 volumprosent metanol,
R^-verdi: 0,35.
Eksempel 3 2 - [3-acetoksymetyl-7 8-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzyli-denamino) -7a-metoksy-3-cefem-4-karbonyl]-s-triazolo-£4, 3-aJ - pyrid- 3- on.
7,0 g 2-[3-acetoksymetyl-78~(4-hydroksy-3,5-di-tert-butyl-benzylidenamino) -3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-£4,3-a]-pyrid-3-on ble løst i 100 ml metanol. En løsning av 2,73 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon i 40 ml metanol ble deretter tilsatt dråpevis under omrøring og iskjøling. Blandingen ble omrørt i 5 minutter med iskjøling og i 10 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til tørr tilstand
under senket trykk, og resten ble ekstrahert med benzen. Eks-
traktet ble ført gjennom en søyle som var pakket med silikagel for å adsorbere den ønskete, forbindels.e.._D.en._adsorber_te__forbindrr else ble eluert med en blanding av benzen og kloroform (1:1 i volum). Løsningsmidlet ble avdestillert fra eluatet, noe som ga 5,37 g av den ønskete forbindelse i en amorf form.
Tynnsjiktskromatografi (silikagel), fremkallerløsnings-middel: kloroform som inneholdt 2,5 volumprosent metanol,
R^-verdi: 0,52.
Eksempel 4
2-[3-azidometyl-7 B-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzyliden-amino)- 7g- metoksy- 3- cefem- 4- karbonyl]- s- triazolo-[ 4, 3- a]- pyrid- 3- on
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 3 ble gjentatt med unn tak e 1 s e=a-v=a^--7=7-3 4- g -2 - [-3 -a z-i dome4-y.l-==7=B==(--4-- hydr-ok s y--3=,-5=d--i--==--------tert-butylbenzylidenamino)-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[4,3-a3 ~pyrid-3-on ble anvendt istedenfor 3-acetoksymetylforbindelsen som ble anvendt i eksempel 3. Det ble oppnådd 6,18 g av den ønskete forbindelse.
Tynnsjiktskromatografi (silikagel): fremkallerløsnings-middel:
kloroform som inneholdt 2,5 volumprosent metanol,
R^-verdi: 0,56..
Eksempel 5
2-£78-cyanometyltioacetamido-7a-metoksy-3-(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[4,3-a]-py rid- 3- on
1.04 g 2-[78-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-(l-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karbonyl] - s-triazoio- ^47-3-a]=-pyrid-3^on-"-ble -løst^-"9^1-met.an6l7" og 0/9 ~g ' Girard T-reagens ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. 40 ml kloroform ble deretter tilsatt, og den resulterende løsning ble i sin tur vasket med samme volum vann og en mettet saltløsning.
Den vandige fase ble vasket med 10 ml kloroform, og alle de organiske faser ble kombinert og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert fra løsningen under senket trykk, og resten ble løst i kloroform og kromatografert under anvendelse.av en silikagel søyle som ble eluert med kloroform som inneholdt 3% etanol. Løsningsmidlet ble avdestillert fra eluatet, noe som ga 2-[78_amino-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[4,3-a] -pyrid-3-on.
Denne forbindelse ble løst i 5 ml tetrahydrofuran. Til
den resulterende løsning ble det tilsatt 225 mg cyanometyltioacetylklorid og 225 mg dietylanilin, og blandingen ble om-
rørt i 90 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 40 ml etylacetat, og det organiske sjikt ble vasket i rekke-
følge med vann, 0,IN saltsyre, vann, en 4 prosentig, vandig
natriumhydrogenkarbonatløsning samt vann. Hver vandig fase ble ekstrahert igjen med etylacetat, og alle de organiske faser ble kombinert og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble avdestillert fra løsningen under senket trykk, og resten ble løst i en l.iten mengde etylacetat og kromatografert under anvendelse av 15 g tørket silikagel som ble eluert med en blanding av kloroform og etylacetat (3:1 i volum). Løsningsmidlet ble avdestillert fra eluatet, og resten ble vasket med'eter og tørket, noe som ga 672 mg av det ønskete produkt.
Tynnsjiktskromatografi (silikagel):
a) Fremkallerløsningsmiddel! kloroform som inneholdt 10% metanol,
R^-verdi: 0,63. b) Fremkallerløsningsmiddel: butanol/eddiksyre/vann (4:1:1),R^-verdi: 0,59.
Eksempel 6
2- [7ot-metoksy-3- (1-metyltetrazol-5-yl) -tiometyl-7 B-pro-pargyltioacetamido-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[4 , 3-a] - pyrid- 3- on
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt, med unntakelse av at 223 mg propargyltioacetylklorid ble anvendt istedenfor cyanometyltioacetylklorid. Det ble oppnådd 714 mg av det ønskete produkt.
Tynnsjiktskromatografi (silikagel):
a) Fremkallerløsningsmiddel: kloroform som inneholdt 10% metanol,
Rf-verdi: 0,65.
b) Fremkallerløsningsmiddel: butanol/eddiksyre/vann (4:1:1), Rf-verdi: 0,64.
Eksempel 7
2- [7 8-kloracetamido-7a-metoksy-3-(l-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl- 3- cefem- 4- karbonyl] - s- triazolo-[ 4, 3- a] - pyrid- 3- on
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt med unntakelse av at 170 mg kloracetylklorid ble anvendt istedenfor cyanometyltioacetylkloridet. 622 mg av det ønskete produkt ble oppnådd.
UV-spektrum X . (THF) nm:
^ maks
227 , 260 (Sh) , 359.
Tynnsjiktskromatografi (silikagel: Fremkallerløsnings-middel :
kloroform som inneholdt 10% metanol,
R^-verdi: 0,66.
Eksempel 8
2-f7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-7 6-(1,3,4-tiodiazol-2-yl)-tioacetamido-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[ 4, 3- a]- pyrid- 3- on
704 mg 1,3,4-tiodiazol-2-yl-tioeddiksyre ble løst i 20 ml tetrahydrofuran, og den resulterende løsning ble avkjølt til
-5°C. 546 mg etylklorkarbonat og 404 mg N-metylmorfolin ble deretter tilsatt under omrøring. Det ble fortsatt med omrøring ved -5°C i 3 minutter hvoretter.en løsning av 1,17 g fritt 2-[7B-amino-7a-metoksy-3-(l-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karbonyl]-s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on i 5 ml tetrahydrofuran (fremstilt av 1,39 g 2-[7B-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzyli-denamino) -7a-metoksy-3- (1-metyl tetrazol.-5-yl) - tiometyl-3-cef em-4-karbonyl]-s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on og 1,17 g Girard T-reagens ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5)
ble tilsatt til løsningen. Løsningen ble omrørt ved 0°C i 2
timer hvoretter utfellingen og uløst materiale ble avfiltrert. Filtratet ble konsentrert til 10 ml ved avdamping under senket trykk, og 10 ml etylacetat ble tilsatt. Den organiske løsning
ble i sin tur vasket med vann, 0,IN saltsyre, vann, en 4 prosentig vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat samt vann og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble avdestillert fra løsningen under'senket trykk, og resten ble løst i en liten mengde etylacetat og kromatografert under av anvendelse av en søyle med 20 g tørket silikagel som
ble eluert med en blanding av kloroform og etylacetat (3:1 i volum). Løsningsmidlet ble avdestillert fra eluatet, noe som ga det ønskete produkt.
Tynnsjiktskromatografi (silikagel) :
a) Fremkallerløsningsmiddel: kloroform som inneholdt 10% metanol, Rf-verdi: 0,56. b) Fremkallerløsningsmiddel: butanol/eddiksyre/vann (4:1:1), Rf-verdi: 0,47.
Ek sempel 9
2-(3-acetoksymetyl-7 g-cyanometyl tioacetamido-7cx-metoksy-3- cefem- 4- karbonyl)- s- triazolo- [ 4, 3- a]- pyrid- 3- on
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt med unntakelse av at 9 55 mg 2-[3-aCetoksymetyl-7g-(4-hydroksy-3 , 5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonyl]-s-triazolo-[4 ,3-a]-pyrid-3-on ble anvendt istedenfor 2-[7£-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on. 563 mg av det ønskete produkt ble oppnådd via 2-[3-acetoksymetyl-7 g-amino-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonyl] - s-triazolo-[4,3-aJ-pyrid-3-on som mellomprodukt.
7-amino-forbindelse:
Tynnsjiktskromatografi (silikagel):'
a) Fremkallerløsningsmiddel: kloroform som inneholdt 10% metanol, Rf-verdi: 0,68. b) Fremkallerløsningsmiddel: butanol/eddiksyre/vann (4:1:1), Rf-verdi: 0,74.
2-(3-acetoksymetyl-7 g-cyanotioacetamido-7a~metoksy-3-cefem-4-karbonyl)-s-triazolo- [ 4 ,3-aj-pyrid-3-on:
Tynnsjiktskromatografi (silikagel):
a) Fremkallerløsningsmiddel: kloroform som inneholdt
10% metanol,
R^-verdi: 0,57,
b) Fremkallerløsningsmiddel: butanol/eddiksyre/vann (4:1:1), R^-verdi: 0,65.
Eksempel 10
2-(3-acetoksymetyl-7a-metoksy-78-propargyltioacetamido-3-cef em- 4' karbonyl) - s- triazolo-[ 4 , 3- al - pyrid- 3- on
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt,
med unntakelse.av at 955 mg 2-[3-acetoksymetyl-73-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonyl] - s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on ble anvendt istedenfor 2-[73~(4-hydroksy-3 , 5-di-tert-butylbenzylidenamino) -7a~metok-sy-3- (1-metyltetrazol-5-yl) - tiometyl-3--cef em-4-karbonyl] -s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on, og 223 mg propargyltioacetylklorid ble
anvendt istedenfor cyanometyltioacetylkloridet. 67 0 mg av det ønskete produkt ble oppnådd.
Tynnsjiktskromatografi (silikagel) i
a) Fremkallerløsningsmiddel: kloroform som inneholdt
10% metanol,
Rf-verdi: 0,70.
b) Fremkallerløsningsmiddel: butanol/eddiksyre/vann (4:1:1), Rf-verdi: 0,71.
Eksempel 11
2-[3-acetoksymetyl-7a-metoksy-7B-(1,3,4-tiodiazol-2-yl)-■
tioacetamido- 3- cef em- 4- karbonyl] - s- triazolo- [ 4 , 3- al - pyrid- 3- on
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 8 ble gjentatt med unntakelse av at 1,27 g 2-[3-acetoksymetyl-7B~(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo- [4 , 3-aj-pyr id-3-on ble anvendt istedenfor 2-[ 7 B- (4-hydroksy-3 , 5-di-tert-butylbenzylidenamino) -7a-metoksy-3- (1-metyl-te tr a zol-5-yl) -tiometyl-3-cefem-4-karbony_3 -s-triazolo- [_ 4 , 3-a] -pyrid-3-on , noe som ga det ønskete produkt.
Tynnsj iktskromatografi (silikagel:
a) Fremkallerløsningsmiddel: kloroform som inneholdt
10% metanol,
Rf-verdi: 0,56.
b) Fremkallerløsningsmiddel: butanol/eddiksyre/vann (4:1:1), .R^-verdi: 0,56.
Eksempel 12
2-(3-acetoksymetyl-7 8-kloracetamido-7a-metoksy-3-cef em-4- karbonyl)- s- triazolo- f4, 3- a]- pyrid- 3- on
Fremgangsmåten som-er beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt med unntakelse av at 955 mg 2-[3-acetoksymetyl-76-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoks<y>-3-cefem-4-karbon<y>lJ - s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on ble anvendt istedenfor 2-[78-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karbonyl]-s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on, og 170 mg kloracetylklorid ble anvendt istedenfor cyanometyltioacetylkloridet. 610 mg av detønskete produkt ble oppnådd.
Tynnsjiktskromatografi (silikagel):
a) Fremkallerløsningsmiddel: kloroform som inneholdt.
10% metanol, . _ „ , . _ -,n
10% ' R^-verdi: 0,70.
b) Fremkallerløsningsmiddel: butanol/eddiksyre/vann(4 :1:1) , Rf-verdi: 0,70. Eksempel 13
2-(3-azidometyl-78-cyanometyltioacetamido-7a-metoksy-3- cefem- 4- karbonyl)- s- triazolo- C4, 3- a]- pyrid- 3- on Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt med unntakelse av at 930 mg 2-[3-azidometyl-78~(4-hydroksy-3,5-di-1ert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonyl] - s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on ble anvendt istedenfor 2-[78~(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on. 546 mg av det ønskete produkt ble oppnådd via 2-(78-amino-3-azidometyl-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonyl)-s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on som mellomprodukt.
Tynnsjiktskromatografti (silikagel):
a) Fremkallerløsningsmiddel: kloroform som inneholdt 10% metanol,
Rf-verdi: 0,67.
b) Fremkallerløsningsmiddel: butanol/eddiksyre/vann(4:1:1) Rf-verdi: 0,83.
2-(3-azidometyl-7 3-cyanometyltioacetamido-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonyl)-s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on:
Tynnsjiktskromatografi (silikagel):
a) Fremkallerløsningsmiddel: kloroform som inneholdt
10% metanol Rf-verdi: 0,63.
b) Fremkallerløsningsmiddel: butanol/eddiksyre/vann (4:1:1), Rf-verdi: 0,70.
Eksempel 14.
2-(3-azidometyl-7a-metoksy-7 g-propargyltioacetamido)-3-cefem- 4- karbonyl)- s- triazolo- £4, 3- al- pyrid- 3- on
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt
med unntakelse av at 930 mg 2- C3-azidometyl-73-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonyl] - s-triazolo-[ A,3-a] -pyrid-3-on ble anvendt istedenfor 2-[7 3-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karbonyl] - s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on, og 223 mg propargyltioacetylklorid ble anvendt istedenfor cyanometyltioacetylkloridet. 645 mg av det ønskete produkt ble oppnådd.
Tynnsjiktskromatografti (silikagel):
a) Fremkallerløsningsmiddel: kloroform som inneholdt
10% metanol, R^-verdi: 0,66.
b) Fremkallerløsningsmiddel: butanol/eddiksyre/vann (4:1:1), Rf-verdi: 0,79.
Eksempel 15.
2-(3-azidometyl-76-kloracetamido-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonyl)- s- triazolo- [ 4, 3- a]- pyrid- 3- on
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt med unntakelse av at 930 mg 2-[3-azidometyl-73-(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on ble anvendt istedenfor 2-[73-(4-. hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[4,3-a] -pyrid-3-on, og 170 mg kloracetylklorid ble anvendt istedenfor cyanometyltioacetylkloridet. 568 mg av det ønskete produkt ble oppnådd.
Tynnsjiktskromatografi (silikagel):
a) Fremkallerløsningsmiddel: kloroform som inneholdt
10% metanol, _ ,. „
<1>0% ' Rf-verdi: 0,66.
b) Fremkallerløsningsmiddel: butanol/eddiksyre/vann (4:1:1), R^-verdi: 0,63.
Eksempel 16
2-[3-azidometyl--7a-metoksy-7 g-(1,3,4-tiodiazol-2-yl)-tioacetamido- 3- cefem- 4- karbonyl] - s- triazolo- £4, 3- a] - pyrid- 3- on
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 8 ble gjentatt
med unntakelse av at 1,24 g 2-[3-azidometyl-7g-(4-hydroksy-3,5-di-tert^butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on ble anvendt istedenfor 2-[7g<->(4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylidenamino)-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-C4 ,3-a]-pyrid-3-on, noe som ga det.ønskete produkt.
Tynns j iktskromatograf i (silikagel):.
a) Fremkallerløsningsmiddel: kloroform som inneholdt
10% metanol, Rf-verdi: 0,62.
b) Fremkallerløsningsmiddel: butanol/eddiksyre/vann (4:1:1), R^-verdi: 0,63. Eksempel 17 7 g-cyanometyltioacetamido-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5- yl)- tiometyl- 3- cefem- 4- karboksylsyre.
294 mg 2-[78-cyanometyltioacetamido-7a-metoksy-3-(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karbonyl] -s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on (fremstilt ifølge eksempel 5) ble løst i 5 ml tetra-hydrof uran, og 2,5 ml vann og 200 mg kobberacetatmonohydrat ble tilsatt.Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Til reaksjonsblandingen ble det deretter tilsatt 25 ml etylacetat og 1,25 ml 0,5M sytronsyreløsning, og utfellingene ble avfiltrert. Filtratet ble dekanteirt, og den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert fra filtratet under senket trykk. Resten ble løst i en liten mengde kloroform og underkastet søyle-kromatografi under anvendelse av 5 g tørket silikagel eluert med kloroform som inneholdt 5 volumprosent metanol. Løsnings-midlet ble avdestillert fra eluatet under senket trykk, noe som ga den ønskete forbindelse.
NMR-spektrum (CD3CN + D20) 6 ppm:
3,50 (enkel, O-CH- i 7-stilling),
3,5 - 3,7 (mange, S i 2-stilling),
Ts
3,60, 3,70 (hver enkel,,
Cg2-S-CH200, CH2SCH2CO i 7-stilling), 3,98 (enkel, tetrazol N-CH_3 i 3-st<i>llin<g>) ,
4,3 - 4,6 (fire, J— CH2~ i 3-stilling),
H
5,10 (enkel, i 6-stilling) .
Eksempler 18 til 28
Triazolopyridonforbindelsene som er beskrevet i eksempler 6 til 16 ble behandlet som beskrevet i eksempel 17. Følgende forbindelser ble fremstilt:
Tynnsjiktskromatografi (silikagel):
Fremkallerløsningsmiddel: metanol/kloroform (1:1),
Rf-verdi: 0,45.
Claims (17)
- L: Forbindelse for bruk ved fremstilling av cefalosporinantibiotika, karakterisert ved at den har formelen (I):hvor R er en lavere alkoksygruppe, R" <1> " er en lavere alkylgruppe, ét halogenatom, en cyanogruppe eller en nitrogruppe, m er 0 eller et helt tall fra 1 til 4, Q er et hydrogenatom, en metylgruppe, en azidometylgruppe eller en gruppe med formelen -CH^XR 2 , hvor X er et svovel- eller oksygenatom og R 2er en acylgruppe, en lavere-alkylgruppe eller en 5- eller 6-heterocyklisk gruppe, R <3> , R , R og R er like eller ulike og hver er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en cyanogruppe eller en alkoksykarbony1- gruppe, eller R3 og R4 sammen og R^ og R^ sammen kan kombineres til dannelse av en karbocyklisk ring som er kondensert med benzenringen som de er bundet til samt n er 1 eller 2.
- 2. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved atmerO,R <3> og R 5 hver er en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, R <4> og R 6hver er et hydrogenatom, n er 1, R er en metoksygruppe, og Q er eh metylgruppe, en (lavere alkanoyl)-oksymetylgruppe," en azidometylgruppe eller en [1-(lavere alkyl)-tetrazol-5-yl]-tiometyl-gruppe.
- 3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen med formelen (I) ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at en 7-benzylidenamino-3-cefemforbindelse med form- elen (II)hvor R"1", R3, R4, R^, R^, Q, m, n og X er som angitt ovenfor, oksyderes med et benzokinon som har en elektrontiltrekkende substituent, og at produktet omsettes med en lavere alkanol.
- 4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 3, karakter- 3 4 isert ved atmerO,R og R hver er en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, R 4 og R 6 hver er et hydrogenatom, n er 1, R er en metoksygruppe og Q er en metylgruppe, en (lavere alkanoyl)-oksymetylgruppe, en azidometylgruppe eller en fl-(lavere alkyl )'-tetrazol-5-ylJ-tiometylgruppe .
- 5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 3 eller 4, karakterisert ved at oksydasjonen og reaksjonen med den lavere alkanol utfø res samtidig.
- 6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5, karakterisert ved at reaksjonen utføres i et inert organisk løsningsmiddel.
- 7. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5, karakterisert ved at reaksjonen utføres i et overskudd av.den lavere alkanol som lø sningsmiddel.
- 8. Fremgangsmåte i samsvar med krav 3 eller 4, karakterisert ved at forbindelsen (I) først oksyderes med benzokinonet, og at produktet deretter reageres på et sepa-rat trinn med den lavere alkanol.
- 9. Fremgangsmåte i samsvar med krav 8, karakterisert ved at oksydasjonen og reaksjonen med den lavere alkanol begge utføres i et inert løsningsmiddel.
- 10. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 1-9, karakterisert ved at det som lavere alkanol anvendes metanol.
- 11. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 3-10, karakterisert ved at det som benzokinon anvendes 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon.
- 12. Fremgangsmåte til fremstilling av et cefalosporinantibiotikum, karakterisert ved at en forbindelse med formelen (I) ifølge krav 1 omsettes med et hydrazin eller et hydrazinderivat til dannelse av en 7a-alkoksy-78-amino-3-cefemforbindelse med formelen (VII)hvor R, R" <1> ", Q og m er som angitt ovenfor, og at deretter forbindelsen (VII ) acyleres til dannelse av en 7g-acylamino-7a-alkoksy-3-cefemforbindelse med formelen (VIII)hvor R, R <1> , Q og m er som angitt ovenfor og "Acyl" er en acylgruppe.
- 13. Fremgangsmåte i samsvar med krav 12, karakterisert ved at det anvendes hydrazin selv.
- 14. Fremgangsmåte i samsvar med krav 12, karakterisert ved at det som hydrazinderivat anvendes et Girard-reagens.
- 15. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 12-14, karakterisert ved at acyleringen utføres ved hjelp av et acylhalogenid.
- 16. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 12-15, karakterisert ved at forbindelsen med formelen (VIII) deretter omsettes med et metallsalt av en organisk syre til dannelse av en forbindelse med formelen (IX)hvor R og Q er som angitt ovenfor og "Acyl" er en acylgruppe.
- 17. Fremgangsmåte i samsvar med krav 16, karakterisert ved at det som metallsalt anvendes kobberacetat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3751774A JPS557436B2 (no) | 1974-04-03 | 1974-04-03 | |
| JP3751674A JPS558993B2 (no) | 1974-04-03 | 1974-04-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO751130L true NO751130L (no) | 1975-10-06 |
Family
ID=26376637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO751130A NO751130L (no) | 1974-04-03 | 1975-04-03 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1049500A (no) |
| CH (1) | CH611308A5 (no) |
| DK (1) | DK139675A (no) |
| HU (1) | HU176007B (no) |
| NL (1) | NL7503993A (no) |
| NO (1) | NO751130L (no) |
| SE (1) | SE430338B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0389176A3 (en) * | 1989-03-18 | 1992-01-15 | Beecham Group p.l.c. | Beta-lactams and processes for their preparation |
-
1975
- 1975-04-02 DK DK139675A patent/DK139675A/da not_active IP Right Cessation
- 1975-04-02 SE SE7503754A patent/SE430338B/xx unknown
- 1975-04-02 HU HU75SA2773A patent/HU176007B/hu unknown
- 1975-04-03 CA CA223,791A patent/CA1049500A/en not_active Expired
- 1975-04-03 NL NL7503993A patent/NL7503993A/ not_active Application Discontinuation
- 1975-04-03 NO NO751130A patent/NO751130L/no unknown
- 1975-04-03 CH CH425875A patent/CH611308A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE430338B (sv) | 1983-11-07 |
| HU176007B (en) | 1980-11-28 |
| CA1049500A (en) | 1979-02-27 |
| DK139675A (no) | 1975-10-04 |
| SE7503754L (sv) | 1975-10-06 |
| CH611308A5 (en) | 1979-05-31 |
| NL7503993A (nl) | 1975-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK149062B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cefuroximestere | |
| SE438855B (sv) | 3-hydroxikrotonsyraderivat till anvendning sasom mellanprodukt vid syntesen av 3-cefemforeningar | |
| NO784366L (no) | Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| FI63586B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| US4048311A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| US4316024A (en) | Dioxo piperazine compounds | |
| NO801400L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocyklylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner | |
| US4147863A (en) | 7-D-(-)-mandelamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| FR2583757A1 (fr) | Acides propenylaminothiazolylcephalosporaniques 3-substitues et leurs esters | |
| NO751130L (no) | ||
| US3954745A (en) | Process for preparing cefazolin | |
| US3975385A (en) | 7-Trichloroacetamido-3-desacetoxy-cephalosporanic acid esters | |
| US4051129A (en) | Process for preparing 7-methoxycephalosporin compounds | |
| JPH0521912B2 (no) | ||
| US4139701A (en) | 7-Amino-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolythiomethyl)cephalosporin intermediates | |
| US3959266A (en) | Process for the conversion of penicillin S-oxide into a corresponding desatoxycephalosporin | |
| US3928333A (en) | Process for the preparation of 3 cephalosporin esters | |
| DK155329B (da) | 7-aminocephalosporiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 7-acylamino-cephalosporiner | |
| HU179967B (en) | Process for preparing 7-acyl-amido-3-thiomethyl-3-cefem-carboxylic acid derivatives | |
| US3767655A (en) | Intermediates for the production of cephalosporin compounds | |
| US3994888A (en) | Cephalosporin cleavage process | |
| US4005074A (en) | Process for cleaving an imido side chain from penicillins and cephalosporins | |
| FI89926C (fi) | Process foer framstaellning av cefalosporinfoereningar | |
| DK162602B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-acylamino-3-(thio-substitueret)methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-1-oxid-derivater | |
| EP0045717B1 (en) | New cephalosporin derivatives, their production and their use |