DK155329B - 7-aminocephalosporiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 7-acylamino-cephalosporiner - Google Patents

7-aminocephalosporiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 7-acylamino-cephalosporiner Download PDF

Info

Publication number
DK155329B
DK155329B DK453687A DK453687A DK155329B DK 155329 B DK155329 B DK 155329B DK 453687 A DK453687 A DK 453687A DK 453687 A DK453687 A DK 453687A DK 155329 B DK155329 B DK 155329B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
amino
thio
dioxo
cephem
Prior art date
Application number
DK453687A
Other languages
English (en)
Other versions
DK453687D0 (da
DK453687A (da
DK155329C (da
Inventor
Marc Montavon
Roland Reiner
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK453687D0 publication Critical patent/DK453687D0/da
Publication of DK453687A publication Critical patent/DK453687A/da
Publication of DK155329B publication Critical patent/DK155329B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155329C publication Critical patent/DK155329C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i
DK 155329 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 7-amino-cephalospo-riner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 7~acylamino-cephalosporiner. De hidtil ukendte forbindelser har den almene formel I
R1 »S.
h2n—p—i 5 0 J—CH2-s-Y i
COOH
hvor betegner hydrogen eller methoxy, og Y betegner en i det mindste ved ét af nitrogenatomerne med lavere alkyl, lavere alkenyl, med lavere alkoxy substitueret lavere alkyl, lavere alkoxy, amino, mono- eller di (lavere alkyl)amino substitueret og 10 eventuelt ved ét eller flere carbonatomer med lavere alkyl, halo gen eller oxo substitueret pyrimidonyl-, pyrazonyl-, pyridazonyl-eller triazonylgruppe, hvorhos "lavere" overalt refererer til grupper med højst 6 carbonatomer.
De ovennævnte 7-amino-cephalosporiner med formlen I er hidtil ukend-15 te mellemprodukter, der, efter beskyttelse af carboxygruppen i 4-stil-lingen, kan omdannes til terapeutisk virksomme 7-acylaminocephalospo-riner, nemlig ved acylering med en syre med den almene formel II
Z-OH II
hvor Z betegner en acylgruppe, der kan anvendes som substitu-20 ent i aminogruppen i 7-stillingen i en cephalosporin, eller med et reaktivt funktionelt derivat deraf, hvorefter beskyttelsesgruppen fraspaltes, og reaktionsproduktet om ønsket omdannes til et salt.
Som syrer med formten II i den ovennævnte reaktion kan der anven des syrer med den almene formel ila
DK 155329 B
2 R2-CH-COOH Ila 5 R3 hvor R2 betegner cyan, 4-pyridylthio, n-butyl, isobutyl, phenyl, hydroxyphenyl, cyclohexyl, 2-thienyl, 2-furyl, 1-tetrazolyl, 1-triazolyl, 1-pyrazolyI eller 3-sydnonyl, R^ betegner hydrogen, hydroxy, hydroxymethyl, amino, azido, carboxy eller sulfo, 10 hvorhos en fra cyan forskellig gruppe R2 kan være substitueret med hydroxy, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, og såfremt R2 betegner en pyridylthiogruppe, er Rg hydrogen.
Når der anvendes syrer med formlen Ila eller deres reaktive funktionelle derivater, fås som antibiotisk virksomme cephalosporinderivater 15 sådanne, der har den almene formel III
R, H
—CH—CONH—r-1 *3 -Νγ^Η2-3-ϊ m
C00H
hvor Rj betegner hydrogen eller methoxy, og R2, R^ og Y har den ovenfor anførte betydning, og salte deraf.
20 I nærværende beskrivelse betegner udtrykket "halogen" chlor, fluor eller brom, hvorhos chlor foretrækkes. Udtrykket "en lavere alkyl-gruppe, lavere alkoxygruppe eller lavere alkenylgruppe" betegner en ligekædet eller forgrenet alkyl-, alkoxy- eller alkenylgruppe med op til 6 carbonatomer, fx methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 25 isobutyl, pentyl og hexyl, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl og hexenyl, hvorhos alkylgrupperne med 4 carbonatomer, især n-butyl og isobutyl, er foretrukne.
DK 155329 B
3
Som eksempler på særlig foretrukne forbindelser med formlen II eller Ila kan nævnes sådanne, i hvilke 1^ er 2-thienyl, 2-furyl, 1-tetra-5 zolyl, 1-triazolyl, 1-pyrazolyl, 3-sydnonyl, phenyl, cyclohexyl, 4-pyr-idylthio eller cyan, hvorhos, såfremt er 4-pyridylthio, er hydrogen.
Som eksempler på sådanne forbindelser kan nævnes forbindelser, i hvilke Y er 10 en 2-oxopyridin-4-ylgruppe, en 2-oxopyrimidin-4-ylgruppe, fx en 1-amino-, 1-ethyl- eller 1-but-oxy-1,2-dihydro-2-oxopyrimidin-4-ylgruppe eller· en 1-butoxy-1,2-di-hyd ro-5-methyl-2-oxopyrimidin-4-ylgruppe, en 4-oxopyrimidin-2-ylgruppe, fx en 1-ethyl-1,4-dihydro-6-methyl-15 4-oxopyrimidin-2-ylgruppe eller en 1,4-dimethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyrimidin-2-ylgruppe, en 2,6-dioxopyrimidin-4-ylgruppe, en 2-oxopyrazin-3-ylgruppe, en 2,3,5-trioxopyrazinyl-6-ylgruppe, 20 en 3-oxopyridazin-6-ylgruppe, en 3-oxopyridazin“4-ylgruppe, en 5,6-dioxo-as-triazin-3-yIgruppe, fx en 4-ethyl-, 4-methyl-, 4-al-lyl-, 4-butyl-, 4-(2-methoxyethyl)-, 1,4-dimethyl- eller 1,4-diethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-ylgruppe eller en 1,2,5,6-25 tetrahydro-1-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-ylgruppe,
, DK 155329 B
4 en 2-oxotriazin-4-yIgruppe eller en 2,4-dioxotriazin-6-ylgruppe.
Som substituenter på et ringnitrogenatom kan endvidere nævnes lavere alkyl eller alkenyl, lavere alkoxy, amino, mono- eller di(lavere 5 alkyDamino, og som substituent på et ringcarbonatom kan nævnes lavere alkyl, halogen eller oxo, hvorhos en til et carbon- eller nitrogenatom bundet lavere alkylgrup-pe igen kan være substitueret med hydroxy eller lavere alkoxy.
10 De ovenfor anførte lavere alkyl-, alkenyl- eller alkoxygrupper indeholder op til 6 carbonatomer. Eksempler på sådanne alkylgrupper er methyl og ethyl. Eksempler på sådanne alkenylgrupper er vinyl og allyl. Eksempler på sådanne alkoxygrupper er methoxy og ethoxy.
Som særligt foretrukne forbindelser med formlen I kan nævnes: 15 7-amino-3-{ [(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethy I -5,6-dioxo-as -triazin -3-yl)- thio] methyl >-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-amino-3-{[(l<.4/5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)- thio]methyl}-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-amino-3-{[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-allyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) -20 th io] methyl} -3-cephem-4-carboxyl syre, 7-amino-3-{ [(1,4,5,6-tetrahydro-4-butyl-5,6-dioxo-as~triazin-3-yl)-thio]methyl}-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-amino-3-{[(1,4,5/6-tetrahydro-4- (2-methoxyethyI)-5,6-dioxo-as-tri-azin-3-yl)thio]methyl}-3-cephem-4-carboxyisyre,
DK 155329 B
5 7-amino-3-{[(1,4,5,6-tetrahydro-l,4-dimethyl-5,6-dioxo-as-triazin- 3-yl)thio] methyl }-3-cephem-4-ca rboxylsyre, 7-amino-3-{[(1 ,4,5,6-tetrahydro-l ,4-diethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methy!}-3-cephem-4-carboxylsyre, 5 7-amino-3-{[(1,2,5,6-tetrahydro-l-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)- thio]methyl}-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-amino-7-methoxy-3-{[(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-tri-azin-3-yl)thio]methyl}-3-cephem-4-ca rboxylsyre, 7-amino-3-{[(l-amino-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyl}-3-10 cephem-4-carboxylsyre, 7-amino-3-{[(1-ethyl-l, 2-dihydro-2-oxo-4-py rimidinyl)thio] methyl >-3-cephem-4-ca rboxylsyre, 7-amino-3-{ [(Ί-butoxy-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio] methyl}- 3-cephem-4-carboxyisyre, 15 7-amino-3-{[(1-butoxy-1,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio] methyl }-3-cephem-4-ca rboxylsyre, 7-amino-3-{[(1,4-dimethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)thio]meth-yl}-3-cephem-4-ca rboxylsyre, 7-3πιίηο-3-{[(1-6ίΙιγΜ,4-^ϊΙ^Γθ-6-ιηβίΙιγΙ-4-οχο-4-^ππιι^ίηγΙ)ΐΐΉθ]-20 methyl}-3-cephem-4-carboxylsyre og 7-amino-3-{(l ,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thiomethyl}-3-cephem-4-ca rboxylsyre.
Forbindelser med formlen I kan foreligge som optisk rene isomere og som isomerblandinger.
DK 155329 B
6
Forbindelserne med formlen I og salte deraf kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel IV
R1 H S
v-MT \ o-'*-W1
T IV
COOH
hvor har den ovenfor anførte betydning, betegner en fra-5 spaltelig enhed og carboxygruppen i 4Tstillingen er beskyttet ved saltdannelse med en uorganisk eller tertiær organisk base,
omsættes med en forbindelse med den almene formel V
H-S-V V
hvor Y har den ovenfor anførte betydning, 10 og beskyttelsesgruppen om ønsket fraspaltes.
Beskyttelsen af carboxygruppen i en forbindelse med formlen I eller IV kan foretages ved saltdannelse med en uorganisk eller tertiær organisk base såsom triethylamin.
Som fraspaltelig enhed i en forbindelse med formlen IV kan fx an-15 vendes halogener såsom chlor, brom eller iod, acyioxygrupper såsom lavere alkanoylgrupper, fx acetoxy, lavere alkyl- eller arylsulfonyl-oxygrupper såsom mesyloxy eller tosyloxy eller en azidogruppe.
Omsætningen af en forbindelse med formlen IV og en forbindelse med formlen V kan foretages på i og for sig kendt måde, fx ved en tem-20 peratur mellem ca. 40 og 80°C, hensigtsmæssigt ved ca. 60°C, i vand eller en pufferopløsning med en pH-værdi på ca. 6-7, fortrinsvis 6,5, i løbet af et tidsrum på 3-8, fortrinsvis 6, timer.
DK 155329 B
7
Efter endt omsætning af en forbindelse med formlen IV og en forbindelse med formlen V fraspaltes beskyttelsesgruppen om ønsket. Carb-oxygruppen i en syre med formlen IV er beskyttet ved saltdannelse (fx med triethylamin); fraspaltningen af denne saltdannende beskyt-5 telsesgruppe kan foretages ved behandling med syre ved forholdsmæssig lav temperatur, fx ved ca. 0 - ca. 10°C. Som syre til dette formål kan anvendes fx saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller citronsyre.
Forbindelserne med formlen V er for nogles vedkommende hidtil 10 ukendte, for nogles vedkommende kendte. De hidtil ukendte forbindelser med formlen V kan fremstilles analogt med fremstillingen af kendte forbindelser.
Således kan en 1-substitueret 2-oxo-4-mercaptopyridin fremstilles ud fra den tilsvarende substituerede 4-chlor-2-oxopyridin [Chem. Ber.
15 99, 255 (1966)] ved nucleofil udskiftning, fx med et a I kalimetal hydro gensulfid.
På samme måde kan en 1,3-disubstitueret 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahy-dro-4-mercaptopyrimidin fremstilles ud fra den tilsvarende 4-chlor- 2.6- dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin.
20 5,6-Dioxo-3-mercapto-as-triazinerne kan fremstilles ud fra de tilsvarende substituerede thiosemicarbazider i analogi med syntesen af 1.4.5.6- tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin, jfr. Dissertation af K.H. Ongania (Innsbruck 1972).
En thiol med formlen V, som har en dobbeltbinding mellem det med 25 mercaptogruppen substituerede carbonatom og et nabostillet nitrogenatom, kan foreligge i form af den tautomere thioketon.
Forbindelserne med formlen II og de reaktive funktionelle derivater deraf er kendte eller analoge til kendte forbindelser og kan fremstilles på i og for sig kendt måde.
DK 155329 B
8
Forbindelserne med formlen III, saltene deraf og hydraterne af disse salte er antibiotisk, især bactericidt, virksomme. De har bredt virkningsspektrum mod grampositive og gramnegative mikroorganismer, især mod penicillinase-positive staphylococcer samt forskellige cephalo-5 sporinase-positive gramnegative bakterier, fx Escherichia coli-, Proteus-, Klebsiella-, Aerobacter- og Serratia-arter.
Forbindelserne med formlen III samt de farmaceutisk tolerable salte og hydratiserede former deraf kan anvendes til behandling og profylakse af infektionssygdomme samt som desinfektionsmidler. Til voksne kan 10 anvendes en daglig dosis på ca. 1 - ca. 4 g. Der foretrækkes især parenteral administration af de omhandlede .forbindelser.
Den antimikrobielle aktivitet hos to af de ovennævnte forbindelser, nemlig natri umsaltet af (7R) -3- C [ (1,4,5,6-tetrahyd ro-4-ethyl-5,6-dioxo-as- 15 triazin-3-yI)thio]methyl)-7-[2-(5-oxo-l ,2,3-oxadiazolidin-3-yl)acet- amido]-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse A i den nedenfor anførte tabel) og natriumsaltet af (7R)-3-([(l ,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio] methyl) -7- [2- (1 -H-tetrazol-1 -yl)acetamido]-3-ceph-20 em-4-carboxylsyre (forbindelse B i den nedenfor anførte tabel), fremgår af de nedenfor anførte CD^-værdier (mg/kg subcutant på mus):
Forbindelse Penicillinfølsomme Penicillinresistente Escherichia staphylococcer staphylococcer coli 25 _ A 0,25 5,5 0,38 B 0,60 ' 3,2 0,90
DK 155329 B
9
Den akutte toxicitet (LD^q) af disse stoffer ved intravenøs administration på mus andrager 2000-4000 mg/kg for stoffet A og 1000-2000 mg/kg for stoffet B.
Fremstilling af mellemprodukterne med formlen I ifølge opfindelsen be-5 lyses nærmere ved nedenstående eksempler 1-26, og omdannelsen deraf til antibiotisk virksomme forbindelser med formlen III belyses i eksempel 27-30: EKSEMPEL 1 2,72 g 7-amino-cephalosporansyre suspenderes sammen med 1,4,5,6-10 tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin i 100 ml vand. Til denne suspension sættes 1,85 g natriumhydrogencarbonat, hvorved der dannes en opløsning med pH-værdi 6,4. Denne opløsning omrøres i 3 timer ved 60°C under nitrogenatmosfære. Opløsningen afkøles til 20°C og omrøres under tilsætning af 1 g aktivkul under nitrogenat-15 mosfære i yderligere 1 time. Efter filtrering indstilles filtratet på pH-værdi 3,8 ved tilsætning af 2N saltsyreopløsning, afkøles til 0°C og omrøres i 1 time, hvorved stoffet udkrystalliseres. Dette isoleres ved sugefiltrering, vaskes med en lille mængde isvand, acetone, ether og petroleumsether i den anførte rækkefølge og tørres i højvakuum 20 ved 50°C. Udbytte 2,3 g (60%) 7-amino-3-desacetoxy-3-[(1,4,5,6-te-trahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]cephalosporansyre i form af et beigefarvet pulver med smeltepunkt 230-235°C (sønderdeling).
Den ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte 1,4,5,6-te-25 trahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin kan fremstilles på følgende måde: 120 g 4-ethylthiosemicarbazid omsættes i nærværelse af 23 g natrium i 1 liter methanol i 4 timer med 116 g oxalsyredimethylester ved reaktionsblandingens kogepunkt. Triazinen isoleres fra reaktionsblandingen 30 i form af natriumsaltet og fås derefter ved syrning af en vandig opløsning, smeltepunkt 189-190°C.
DK 155329 B
EKSEMPEL 2 10 5.1 g 7-amino-3-azido-3-desacetoxy-cephalosporansyre omrøres med 5,16 g 1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin og 4.2 g natnumhydrogencarbonat i 200 ml af en puffer med pH-værdi 5 7,0 i 6 timer ved 60°C under nitrogenatmosfære. Reaktionsopløsningen afkøles til 25°C og indstilles derefter på pH-værdi 3,5 ved tilsætning af 2N saltsyreopløsning. Den ønskede 7-amino-3-desacetoxy-3-[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio]cephalospo-ransyre udkrystalliseres og isoleres ved sugefiltrering (2,2 g). Ved 10 inddampning af moderluden fås yderligere 1,7 g. Totaludbytte 3,9 g (50%).
EKSEMPEL 3 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der fås: 7-Amino-3-desacetoxy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-15 triazin-3-yl)thio]cephalosporansyre i form af et beigefarvet pulver, smeltepunkt 240-245°C (sønderdeling).
Det ved den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1,4,5,6-tetrahy-dro-4-methyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin kan fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 176 g 4-methylthiosemicarbazid og 198 g oxal-20 syredimethylester, smeltepunkt 218-220°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 4 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 7-Ami no-3- [ (1,2,5,6-tetrahyd ro-2-methy I -5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) -thio]-3-cephem-4-carboxy!syre i form af et beigefarvet pulver, smel-25 tepunkt 245-250°C (sønderdeling).
DK 155329 B
11
Det ved den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1,2,5,6-tetrahy-dro-5,6-dioxo-3-mercapto-2-methyl-as-triazin kan fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 31,5 g 2-methylthiosemicarbazid og 35,4 g oxalsyredimethylester, smeltepunkt 260°C.
5 EKSEMPEL 5 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 7-Amino-3-{[(1 ,4,5,6-tetrahydro-4-allyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]methyl}-3-cephem-4-carboxylsyre.
Det ved den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1,4,5,6-tetrahy-10 dro-4-allyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin kan fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 26,2 g 4-allylthiosemicarbazid og 23,6 g oxalsyredimethylester, smeltepunkt 138-140°C.
EKSEMPEL 6 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 15 7-Amino-3-{ [(1,4,5,6-tetrahydro-4-butyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)- thio]methyl}-3-cephem-4-carboxylsyre.
Det ved den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1,4,5,6-tetrahy-dro-4-butyl-5,6-dioxo-as-triazin kan fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 14,7 g 4-butylthiosemicarbazid og 11,8 g oxalsyredimethyl-20 ester, smeltepunkt 180-181°C.
EKSEMPEL 7 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 12 DK 1553298 7-Amino-3-{[n,4,5,6-tetrahydro-4-(2-methoxyethyl)-5,6-dioxo-as-tri- azin-3-yl)thio]methyI}-3-cephem-4-carboxylsyre.
5 Det ved den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1,4,5,6-tetrahy-dro-4-(2-methoxyethyl)-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin kan fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 14,9 g 4-(2-methoxyethyl)thiosemi-carbazid og 11,8 g oxalsyredimethylester, smeltepunkt 158-160°C.
EKSEMPEL 8 10 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 7-Amino-3-{[(1,4,5,6-tetrahydro-1,4-dimethyI-5,6-dioxo-as-triazin- 3-yl)thio]methyl}-3-cephem-4-ca rboxylsyre.
Det ved den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1,4,5,6-tetrahy-dro-1,4-dimethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin kan fremstilles ana-15 logt med eksempel 1 ud fra 11,9 g 1,4-dimethylthio-semicarbazid og 11,8 g oxalsyredimethylester, smeltepunkt 231-233°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 9 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 7-Amino-3-{[(1,4,5,6-tetrahydro-1,4-diethyl-5,6-dioxo-as-triazin-20 3-yl)thio]methyI}-3-cephem-4-carboxylsyre.
Det ved den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1,4,5,6-tetrahy-dro-l,4-diethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin kan fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 14,7 g 1,4-diethylcarbazid og 11,8 g oxalsyredimethylester, smeltepunkt 177-179°C.
DK 155329 B
EKSEMPEL 10 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 13 7-Amino-3-{[(1,2,5,6-tetrahydro-1-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio] methyl }-3-cephem-4-carboxylsyre.
5 Den ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte 1,2,5,6-te-trahydro-1-ethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin kan fremstilles på følgende måde: 46,5 g 1-ethylthiosemicarbazid omsættes i 700 ml acetone ved 40°C med 48 g oxalsyremonomethylesterchlorid. Til 34,3 g af det vundne pro-10 dukt sættes 9,2 g natriummethylat i 300 ml methanol. Triazinen isoleres fra reaktionsblandingen i form af natriumsaltet og fås derefter ved syrning i en vandig opløsning, smeltepunkt 213-214°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 11 15 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 7-Amino-3-{[(1-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyl}- 3-cephem-4-carboxylsyre.
EKSEMPEL 12 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 20 7-Ami no-3-{ [(1~butoxy-1,2-dihyd ro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio] meth yl }-3-cephem-4-ca rboxylsyre.
Det i den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1-butoxy-1,2-dihy-dro-4-mercapto-2-oxo-pyrimidin kan fremstilles ud fra 2 g 1-butoxy-uracil og 4 g phosphorpentasulfid, smeltepunkt 99-100°C.
DK 155329 B
EKSEMPEL 13 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 14 7-Amino-3-{ [ (1 -butoxy-1,2-dihydro-5-methyf-2-oxo-4-pyrimidinyl) -thiolmethyl}-3-cephem-4-carboxylsyre.
5 Det i den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1-butoxy-1,2-dihy-dro-4-mercapto-5-methyl-2-oxo-pyrimidin kan fremstilles analogt med eksempel 12 ved omsætning af 25 g 1-butoxy-5-methyl-uracil og 50 g phosphorpentasulfid. 7-Butoxy-5-methyl-uracil kan fremstilles ved omsætning af 110 g butoxyurinstof med 184 g β,β-diethoxy-a-methyl-10 propionsyreester.
EKSEMPEL 14 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fremstilles: 7-Amino-3-{[(1,4-dimethyl-l, 6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)thio] methyl }-3-cephem-4-carboxyIsyre.
15 EKSEMPEL 15 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fremstilles: 7-Amino-3-{[(1-ethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-oxo-2-pyrimidinyl)thio]-methy I} -3 -cep h em -4- ca r boxy I sy re.
Det i den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1-ethyl-l,4-dihydro-20 2-mercapto-6-methyl-4-oxopyrimidin kan fremstilles på følgende måde: 18 g N-ethylthiourinstof opløses i 50 ml eddikesyre, koges under til-bagesvaling og tilsættes dråbevis 17,2 g diketen. Derefter koges der under tilbagesvaling i 20 minutter, hvorefter der inddampes til 50 ml.
Under afkøling og omrøring tilsættes 50 ml vand. De gullige krystaller
DK 155329 B
15 udfældes. De isoleres ved s ugef titrering og omkrystalliseres af tetra-hydrofuran, smeltepunkt 190°C.
EKSEMPEL 16 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 5 7-Amino-3-{[0-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyl}- 3- cephem-4-carboxylsyre.
EKSEMPEL 17 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 7-Amino-3-{[(1-amino-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyi}-10 3-cephem-4-carboxylsyre.
Den i den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1-amino-1,2-dihydro- 4- mercapto-2-oxo-pyrimidin kan fremstilles ud fra 8,6 g 1-benzy3iden-amino-uracil [smeltepunkt 220-223°C; Lit.: Monatshefte fur Chemie 96, 1735 (1965)] og 12 g phosphorpentasulfid i pyridin efterfulgt af hy- 15 drolyse med saltsyre.
EKSEMPEL 18 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 7-Amino-3-{ [(1,2-dihydro-l-methyl-2-oxo-4-pyrimidmyl)thio]meth-yl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
DK 155329 B
EKSEMPEL 19 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 16 7-Amino-3-{[(1,2-dihydro-1-methoxy-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]meth- yl}-3-cephem-4-carboxylsyre.
5 Den i den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1,2-dihydro-4-mercap-tomethoxy-2-oxo-pyrimidin kan fremstilles ud fra 6 g 1-methoxyuracil og 18 g phosphorpentasulfid, smeltepunkt 177°C.
EKSEMPEL 20 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 10 7-Amino-3-{ [(1-ethoxy-2,2-di hydro-2-oxo-4-py rimidiny I )thio] meth yl }-3-cephem-4-carboxylsyre.
Den i den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1-ethoxy-2,2-dihy-dro-4-mercapto-2-oxo-pyrimidin kan fremstilles ud fra 6,4 g 1-eth-oxyuracil og 18 g phosphorpentasulfid, smeltepunkt 119-120°C.
15 EKSEMPEL 21 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 7-Amino-3-{[(l,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)thio]meth- yl}-3-cephem-4-carboxylsyre.
Den i den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1,6-dihydro-3-mercap-20 to-1-methyl-6-oxo-pyridazin kan fremstilles ud fra 2,88 g 3-chlor- 1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-pyridazin [smeltepunkt 91-92°C, Lit.: Monatshefte fiir Chemie 99, 33 (1968)] og 5,88 g natriumhydrogen-sulfid i ethanol ved 130°C og 5-7 atm, smeltepunkt 115°C.
I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: EKSEMPEL 22
DK 155329 B
17 7-Amino-3-{[(1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-1-methyl-s-triazin-4-yl)- thiomethyl}]-3-cephem-4-carboxy!syre.
5 Det i den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1,2,3,6-tetrahydro- 2,6-dioxo-4-mercapto-1-methyl-s-triazin kan fremstilles på følgende måde:
Til en opløsning af 14,8 g natrium i 1000 ml methanol sættes 39,9 g 5-methyl-2-thio-biuret og 72 g diethylcarbonat, og der koges i 24 10 timer under tilbagesvaling. Reaktionsopløsningen inddampes i vakuum til et volumen på 200 ml. Det derved udkrystalliserede stof isoleres ved sugefiltrering, opløses derefter i 200 ml vand og syrnes med 2N saltsyre. Den udfældede forbindelse isoleres ved sugefiltrering og omkrystalliseres af 350 ml ethanol. Udbytte 11,2 g (23%) farveløst 15 stof, smeltepunkt 275°C.
Den i den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 5-methy!-2-thio-biuret kan fremstilles på følgende måde:
Til en opløsning af 76 g thiourinstof i 1000 ml dimethylformamid sættes 65,4 ml methylisocyanat, hvorefter der omrøres i 72 timer ved 50-20 55°C. Reaktionsopløsningen inddampes i vakuum, og remanensen omkrystalliseres af vand. Udbytte 79,4 g (60%) farveløst stof, smeltepunkt 209-210°C.
EKSEMPEL 23 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 25 7-Amino-3-{[(1-ethyl-5-chlor-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]-methyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
DK 155329B
18
Den i den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1-ethyl-5-chIor-1,2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-pyrimidin kan fremstilles på følgende måde: 1,74 g l-ethyl-5-chlor-uraciI blandes først med 4,44 g phosphorpenta-sulfid og 0,1 ml vand, tilsættes derefter 30 ml pyridin og koges i 5 3,75 time under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen indddampes i vakuum ved 40°C, og remanensen suspenderes i 30 ml vand og tilsættes 30 ml 2N saltsyre. Det krystallinske stof isoleres ved sugefiltrering, vaskes med vand og omkrystalliseres af ethanol. Udbytte 1,3 g (68%) gult stof, smeltepunkt 217-220°C.
10 Det i den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1 -ethyl-5-chlor-uracil kan fremstilles på følgende måde:
Ind i en opløsning af 9,9 g 1-ethyl-uracil i 150 ml iseddike ledes chlor i så lang tid (ca. 1/2 time), at iodkalium-stivelsespapir reagerer positivt, og der ikke mere ved tyndtlagschromatografi kan påvises 15 1-ethyl-uracil. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum ved 40°C, og den krystallinske remanens omkrystalliseres af 300 ml ethanol. Udbytte 10,0 g (81%) farveløse, fine nåle, smeltepunkt 244-247°C.
Det i den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1-ethyl-uracil kan fremstilles på følgende måde: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Til en opløsning af 15,0 g natrium i 700 ml ethanol sættes 44 g N- 2 ethylurinstof og 105 g β,β-diethoxypropionsyre-ethylester. Derefter 3 holdes den gule reaktionsopløsning i 3 timer ved 25°C og koges der 4 efter i 15 timer under tilbagesvaling. Reaktionsopløsningen inddampes 5 i vakuum, den ovenstående remanens opløses i 300 ml vand, afkøles 6 til 0°C og syrnes med 100 ml koncentreret saltsyre, hvorved et kry 7 stallinsk mellemprodukt udfældes (43 g). Det sidstnævnte isoleres ved 8 sugefiltrering, vaskes med 100 ml isvand og opvarmes derefter til 9 80-100°C i 250 ml vand, indtil omdannelsen til det ønskede vandoplø 10 selige 1-ethyl-uracil er bragt til ende. Opløsningen inddampes i 11 vakuum ved 40°C, og den tilbageblivende remanens omkrystalliseres af ethanol-ether. Udbytte 14,0 g (20%) farveløst stof, smeltepunkt 150°C.
I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: EKSEMPEL 24 19
DK 1553.29 B
7-Amino-3-{[(l-(dimethylamino)-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio]methy!}-3-cephem-4-ca rboxylsyre.
5 EKSEMPEL 25 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 7-Amino-3-{ [(3-chlor-1,6-dihyd ro-1-methyl-6-oxo-4-pyridaziny I )thio]-methyl}-3-cephem-4-ca rboxylsyre.
Det i den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 3-chlor-1,6-dihydro-10 4-mercapto-1-methyl-6-oxo-pyridazin kan fremstilles på følgende måde:
Til en opløsning af 17,9 g 3,4-dichlor-1,6-dihydro-1-methyI-6-oxo-pyridazin i 200 ml methanol sættes en opløsning af 14,8 g natriumhy-drogensulfid-monohydrat i 200 ml methanol. Reaktionsblandingen omrøres derefter i 1 1/2 time ved 25°C under nitrogenatmosfære.
15 Derpå frafiltreres noget uopløst stof, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen suspenderes i 150 ml vand, indstilles på sur reaktion med 1N saltsyre og ekstraheres tre gange med ethylacetat. De samlede ethylacetatekstrakter vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den således vundne remanens omkrystalliseres af 20 ethanol. Udbytte 9 g gullige nåle, smeltepunkt 163°C.
Den i den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 3,4-dichlor-1,6-dihy-dro-1-methyl-6-oxo-pyridazin kan fremstilles på følgende måde: 67,75 g 3,4-dichlor-6-hydroxy-pyridazin opløses i 205 ml 2N natrium-hydroxidopløsning, og der tildryppes 36 ml dimethylsulfat. Derefter 25 opvarmes reaktionsblandingen til 70°C i 1/2 time, hvorefter den afkøles og ekstraheres to gange med chloroform. De samlede chloro-formekstrakter vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og ind-
DK 155329 B
20 dampes i vakuum. Remanensen om krystal lise res af højtkogende petro-leumsether. Udbytte 54 g (73%), smeltepunkt 97°C.
EKSEMPEL 26 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 5 7-Amino-3-{[(1,2-dihydro-1,6-dimethyl-2-oxo-4-pyridyl)thio]meth-yl}-3-cephem-4-carboxylsyre.
EKSEMPEL 27 I analogi med eksempel 1 eller 2 kan der ligeledes fås: 7-Amino-3-{ [(1-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyrazinyl)thio]methyl}-3-10 cephem-4-carboxylsyre.
Den i den ovennævnte fremgangsmåde anvendte 1-ethyl-1,2-dihydro- 3-mercapto-2-oxo-pyrazin kan fremstilles på følgende måde:
Til .en opløsning af 22,2 g natriumhydrogensulfid-monohydrat i 1000 ml methanol sættes 23,7 g 1 -ethyl-3-chlor-1,2-dihydro-2-oxo-pyrazin, og 15 der omrøres i 3 timer ved 25°C. Derefter frafiltreres udfældet natri-umchlorid, og det gule filtrat inddampes i vakuum ved 40°C. Ind-dampningsremanensen omkrystalliseres af ethanol. Udbytte 8,0 g (34%) gult råstof. Til rensning suspenderes 5,0 g i 50 ml 0,5N saltsyre, hvorefter der syrnes kraftigt ved tilsætning af 10 ml 2N saltsyre, 20 blandingen omrøres i 10 minutter ved 25°C og opbevares derefter natten over i køleskab. De derved dannede orange-gule krystaller (3,65 g) isoleres ved sugefiltrering, vaskes med lidt isvand og tørres i vakuum ved 50°C. Smeltepunkt 204-206°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 28
DK 155329 B
21
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-{[(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl- 5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-7-[2-(1-H-tetrazol-1-yl)acet- amido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
5 1,28 g tetrazol-1-eddikesyre opløses i en blanding af 50 ml tetraby- drofuran og 5 ml dimethylformamid. Til denne opløsning sættes ved -20°C 1,18 ml N-methylmorpholin og 1,4 ml chlormyresyre-isobutyl-ester i den anførte rækkefølge, hvorefter der omrøres i 20 minutter ved en temperatur mellem -10 og -20°C. Derefter tilsættes en iskold 10 opløsning af det ud fra 3,85 g 7-amino-3-desacetoxy-3-[(1,4,5(,6-te-trahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]cephalosporansyre og 1,4 ml triethylamin vundne salt i 50 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres derpå i 30 minutter ved 0°C og i 1 time ved 20°C. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, og den vandige fase syrnes 15 med 5 ml 2N saltsyreopløsning, hvorved det ønskede stof udfældes i form af den rå syre. Denne syre isoleres ved sugefiltrering, vaskes med meget ethylacetat og opløses i dimethylformamid. Til denne opløsning sættes en 2N opløsning af natriumsaltet af 2-ethylcapronsyre i ethylacetat, og der fortyndes derefter med ethanol og ether, hvorved 20 det ønskede, rå natriumsalt (3,3 g) udfældes. Til rensning opløses det således vundne stof i 20 ml vand og tilsættes 60 ml ethanol, hvorved der udfældes en mørk harpiks, som kasseres. Filtratet inddampes i vakuum, og remanensen behandles med ethanol og ether, hvorved der fås 2,3 g (44,5%) rent stof i form af et lyst beigefarvet ? n 25 pulver med smeltepunkt 210°C (sønderdeling) og [a]^ = +23° (c = 0,824 i vand).
EKSEMPEL 29
DK 155329 B
22
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-{[(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl- 5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-7-[(R)-2-hydroxyhexanamido]- 3-cephem-4-carboxylsyre.
5 4,4 g 7-amino-3-desacetoxy-3-[(l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo- as-triazin-3-yl)thio]cephalosporansyre opløses ved 0°C under omrøring i en blanding af 44 ml vand og 44 ml acetone ved tilsætning af 2,5 g kaliumhydrogencarbonat. Derefter tildryppes ved 0°C under omrøring en opløsning af 3 g (R)-2-dichloracetoxy-n-capronsyrechlorid (koge- 10 punkt« c__u„ = 75-76°C) i 30 ml acetone, og der omrøres i 2 timer ved 0°C og i 1 time ved 20°C. Af den filtrerede opløsning afdestille-res acetonet under reduceret tryk ved 30°C. Den vandige opløsning tilsættes kaliumcarbonat og omrøres i 45 minutter ved en pH-værdi på 9,5, hvorefter den ekstraheres to gange med ethylacetat og indstilles 15 ved 0°C på en pH-værdi på 1,5-2,0 ved tilsætning af 3N svovlsyreopløsning. Der ekstraheres med ethylacetat under tilsætning af di-methylformamid. Ethylacetatopløsningen vaskes flere gange med 10%'s natriumchloridopløsning, tørres med magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk ved 25°C. Remanensen opløses i 100 ml isoprop-20 anol og tilsættes 12 ml af en 2N opløsning af natriumsaltet af 2-ethyl-capronsyre i isopropanol. Det rå natriumsalt frasuges, udfældes af vand-isopropanol og tørres under reduceret tryk. Der fås et beige-farvet pulver med smeltepunkt fra 183°C (sønderdeling); [a]^ = +8,2° (c = 1,00 i vand). Udbytte 56%.
25 EKSEMPEL 30
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-{[(1,2,5,6-tetrahydro-2-meth-yl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yI)thio] methyl )-7-[2-(lH-tetrazol-l-y |)acet-amido] -3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 28 beskrevne 30 fremgangsmåde ud fra 2,95 g tetrazol-1 -eddikesyre og 8,55 g 7-ami-no-3-[(1 ,2,5,6-tetrahydro-2-methy!-5,6-dioxo-as-triazin-3-y|)thio]ce-

Claims (19)

  1. 2. Cephalosporinderivater ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at Y betegner en ikke-aromatisk, i det mindste ved ét af nitrogenatomerne og eventuelt ved ét eller flere carbonatomer substitueret 2-oxo-pyrimidin-4-yl, 4-oxo-pyrimidin-2-yl, 2,6-dioxopyrimidin-4-yl, 2-oxopyrazin-3-yl, 2,3,5-trioxopyrazin-6-yl, 3-oxopyridazin-6-yl, 3-oxopyridazin-4-yl, 5,6-dioxo-as-triazin-3-yl, 10 2-oxotriazin-4-yl eller 2,4-dioxo-triazin-6-yl, hvorhos som substituent ved et ringnitrogenatom respektivt et ringcarbonatom kan forekomme de i krav 1 definerede grupper.
  2. 3. Cephalosporinderivater ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at Y betegner 4-ethyl-, 4-methyl-, 15 4-allyl-, 4-butyl-, 4-(2-methoxyethy!)-, 1,4-dimethyl- eller 1,4-dieth-yl-1,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazinyl.
  3. 4. Cephalosporinderivater ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at Y betegner 1,2,5,6-tetrahydro-!-ethyI-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazinyl.
  4. 5. Cephalosporinderivater ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at Y betegner 1-amino-, 1-ethyl- eller 1 -butoxy-1,2-dihydro-4-mercapto-2-oxopyrimidinyl, 1 -butoxy-1,2-di-hydro-4-mercapto-5-methyl-2-oxopyrimidinyl, 1,4-dimethyl-l ,6-dihy-dro-2-mercapto-6-oxopyrimidinyl eller 1 -ethyl-1,4-dihydro-2-mercap-25 to-6-methyl-4-oxopyrimidinyl. 1 2 3 4 Cephalosporinderivat ifølge krav 1, 2 kendeteg n et ved, at det er 7-amino-3-{ [(1,4,5,6-tetrahy- 3 dro-4-ethyI-5,6-dioxo-as-triazi n-3-yl)th io] methyl }-3-cephem-4-carb- 4 oxylsyre eller et salt deraf. DK 155329 B 25
  5. 7. Cephalosporinderivat ifølge krav 1, k e.n detegnet ved, at det er 7-amino-3-{[(-i^5e-tet!nahy- dro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)th io] methyl}-3-cephem-4-carb- oxylsyre eller et salt deraf.
  6. 8. Cephalosporinderivat ifølge krav 1, kendeteg n et ved, at det er 7-amino-3-{[(i^4i5Ae-tetrahy- dro-4-allyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-y l)thio] methyl }-3-cephem-4-ca:rb- oxylsyre eller et salt deraf.
  7. 9. Cephalosporinderivat ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at det er T-amino-S-f^l^s^G-tetrahy- dro-4-butyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio] methyl }-3-cephem-4-carb- oxylsyre eller et salt deraf.
  8. 10. Cephalosporinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er T-amino-S-ffn^^^-tetrahy-15 dro-4-(2-methoxyethyl)-5,6-dioxo-as-triazin-3-yI)thio]methyl}-3-ce-phem-4-carboxylsyre eller et salt deraf.
  9. 11. Cephalosporinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 7-amino-3-{ [(1,4,5,6-tetrahy-dro-1,4-dimethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-3-cephem-4-20 carboxylsyre eller et salt deraf.
  10. 12. Cephalosporinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 7-amino-3-{ [(1,4,5,6-tetrahy-dro-1,4-diethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-y I )thio] methyl }-3-cephem-4-carboxylsyre eller et salt deraf. 1
  11. 13. Cephalosporinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 7-amino-3-{ [(1,2,5,6-tetrahy-dro- 1-ethyI-5, G-dioxo-as-triazin-3-y I )thio] methyl }-3-cephem-4-ca rb-oxylsyre eller et salt deraf. DK 155329B 26
  12. 14. Cephalosporinderivat ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det er 7-amino-7-methoxy-3-{[(1,4,- 5.6- tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-3-ce-phem-4-carboxyIsyre eller et salt deraf.
  13. 15. Cephalosporinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 7-amino-3-{[(1-amino-1,2-di-hydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyl}-3-cephem-4-carboxylsyre eller et salt deraf.
  14. 16. Cephalosporinderivat ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at det er 7-amino-3-{[(1-ethyl-1,2-di-hydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyI}-3-cephem-4-carboxylsyre eller et salt deraf.
  15. 17. Cephalosporinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 7-amino-3-{[(1-butoxy-1,2-di-15 hydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio] methyl >-3-cephem-4-carboxylsyre eller et salt deraf.
  16. 18. Cephalosporinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 7-amino-3-{[(l-butoxy-1,2-di-hydro-5-methyl-2-oxo-4-pyrimidinyl)thiojmethyl}-3-cephem-4-carb-20 oxylsyre eller et salt deraf.
  17. 19. Cephalosporinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 7-amino-3-{[(1,4-dimethyl- 1.6- dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)thio] methyl }-3-cephem-4-carboxylsyre eller et salt deraf. 1
  18. 20. Cephalosporinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 7-amino-3-{[(1-ethyl-1,4-di-hydro-6-methyl-4-oxo-2-pyrimidinyl)thio] methyi}-3-cephem-4-carb-oxylsyre eller et salt deraf. DK 155329 B 27
  19. 21. Cephalosporinderivat ifølge krav 1, ke.ndeteg n et ved, at det er 7-amino-3-{ [0,2,5,6-tetrahy-dro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio] methyl }-3-cephem-4-earb-oxylsyre eller et salt deraf.
DK453687A 1974-06-21 1987-08-28 7-aminocephalosporiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 7-acylamino-cephalosporiner DK155329C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH853774A CH609989A5 (en) 1974-06-21 1974-06-21 Process for the preparation of acyl derivatives
CH853774 1974-06-21

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK453687D0 DK453687D0 (da) 1987-08-28
DK453687A DK453687A (da) 1987-08-28
DK155329B true DK155329B (da) 1989-03-28
DK155329C DK155329C (da) 1989-08-07

Family

ID=4341690

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK271975A DK153155C (da) 1974-06-21 1975-06-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner
DK453687A DK155329C (da) 1974-06-21 1987-08-28 7-aminocephalosporiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 7-acylamino-cephalosporiner

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK271975A DK153155C (da) 1974-06-21 1975-06-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner

Country Status (25)

Country Link
JP (1) JPS625917B2 (da)
AT (1) AT337897B (da)
AU (1) AU498387B2 (da)
BE (1) BE830455A (da)
BR (1) BR7503782A (da)
CA (1) CA1111021A (da)
CH (1) CH609989A5 (da)
CU (1) CU34293A (da)
DD (1) DD121113A5 (da)
DE (1) DE2527291A1 (da)
DK (2) DK153155C (da)
FI (1) FI751815A7 (da)
FR (1) FR2275215A1 (da)
GB (1) GB1471804A (da)
HU (1) HU170576B (da)
IE (1) IE41888B1 (da)
IL (1) IL47299A (da)
LU (1) LU72771A1 (da)
NL (1) NL180665C (da)
NO (1) NO752202L (da)
NZ (1) NZ177508A (da)
PH (1) PH13030A (da)
SE (1) SE431755B (da)
SU (2) SU635873A3 (da)
ZA (1) ZA753086B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7805715A (nl) * 1977-06-03 1978-12-05 Hoffmann La Roche Werkwijze voor het bereiden van acylderivaten.
JPS5419990A (en) * 1977-07-14 1979-02-15 Shionogi & Co Ltd Dihydrotriazinylthioxacephalosporin
MC1259A1 (fr) * 1978-05-30 1980-01-14 Hoffmann La Roche Derives acyles
FR2474030A1 (fr) * 1980-01-17 1981-07-24 Rhone Poulenc Ind Nouvelles dioxotriazines et leur preparation
FR2494278A1 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la cephalosporine, leurs preparations et les medicaments qui les contiennent
AU2002310863A1 (en) * 2001-04-19 2002-11-05 Bioferma Murcia, S.A. Enzymatic process for preparing cephalosporanic acid derivatives using alpha-ketoacid derivatives
AU2009221328B2 (en) 2008-03-05 2014-02-27 Merck Patent Gmbh Pyrazinone derivatives as insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3868369A (en) * 1972-11-14 1975-02-25 Smithkline Corp 3-heterocyclicthiomethylcephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
SU589921A3 (ru) 1978-01-25
PH13030A (en) 1979-11-15
FR2275215A1 (fr) 1976-01-16
DD121113A5 (da) 1976-07-12
DK453687D0 (da) 1987-08-28
ATA476975A (de) 1976-11-15
SE7506908L (sv) 1975-12-22
IE41888L (en) 1975-12-21
HU170576B (da) 1977-07-28
NL180665C (nl) 1987-04-01
ZA753086B (en) 1976-04-28
IE41888B1 (en) 1980-04-23
NO752202L (da) 1975-12-23
NL180665B (nl) 1986-11-03
DE2527291A1 (de) 1976-01-08
GB1471804A (en) 1977-04-27
DK453687A (da) 1987-08-28
DK153155B (da) 1988-06-20
FR2275215B1 (da) 1980-05-16
NL7507390A (nl) 1975-12-23
NZ177508A (en) 1978-04-03
AU498387B2 (en) 1979-03-08
LU72771A1 (da) 1977-03-04
DK155329C (da) 1989-08-07
SE431755B (sv) 1984-02-27
BR7503782A (pt) 1976-07-06
JPS625917B2 (da) 1987-02-07
CH609989A5 (en) 1979-03-30
AU8191275A (en) 1976-12-09
SU635873A3 (ru) 1978-11-30
JPS5113793A (da) 1976-02-03
FI751815A7 (da) 1975-12-22
CA1111021A (en) 1981-10-20
IL47299A0 (en) 1976-10-31
DK153155C (da) 1988-10-31
AT337897B (de) 1977-07-25
BE830455A (fr) 1975-12-22
DK271975A (da) 1975-12-22
DE2527291C2 (da) 1988-01-14
CU34293A (es) 1979-01-16
IL47299A (en) 1979-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4603129A (en) Cephalosporin derivatives
DK145157B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner
CS199714B2 (en) Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acids
US4144391A (en) Cephalosporin displacement reaction
DK155329B (da) 7-aminocephalosporiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 7-acylamino-cephalosporiner
CS219277B2 (en) Method of making the 3/tetrazolo/1,5-b/pyridazinyl-thiome thyl/-derivative oxy-imino-substituted cefalosporine
US4091211A (en) Cephalosporins
IE41590B1 (en) Novel cephalosporin compounds
US4434173A (en) Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents
US4117125A (en) 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino]ethyl) tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids
EP0045717B1 (en) New cephalosporin derivatives, their production and their use
US4348518A (en) Cephalosporins
US4117124A (en) 7-Acylamino-3-[[3-(carboxymethyl)thio-1H-1,2,4-triazol-5-yl]thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids
CS221283B2 (en) Method of making the n-substituted thiazole derivatives of oxyimino-substituted cephalosporine
US3953439A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
US4117123A (en) 7-Acylamino-3-[1-(2-sulfamidoethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids
US3704297A (en) 7 - (1,4 - cyclohexadienylacylamido)cephalosporanic acids and related compounds
GB1582960A (en) Chemical synthesis of -lactam derivatives
CA1240314A (en) Acyl derivatives
IE45392B1 (en) Cephalosporin compounds
KR790001023B1 (ko) 아실 유도체의 제조방법
US4174324A (en) 3-(Carboxymethyl)thio-1H-1,2,4-triazol-5-thione
US4210587A (en) 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino)ethyl]tetrazol-5-ylthio methyl]-3-cephem-4-carboxylic acids
US4044047A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
KR810000759B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired