NO752202L - - Google Patents

Info

Publication number
NO752202L
NO752202L NO752202A NO752202A NO752202L NO 752202 L NO752202 L NO 752202L NO 752202 A NO752202 A NO 752202A NO 752202 A NO752202 A NO 752202A NO 752202 L NO752202 L NO 752202L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dioxo
methyl
tetrahydro
ethyl
residue
Prior art date
Application number
NO752202A
Other languages
English (en)
Inventor
M Montavon
R Reiner
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO752202L publication Critical patent/NO752202L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrorer nye acylderivater med den generelle formel
hvori X utgjor en desacetoksy-cephalosporinylres.t og Y en 6-leddet ikke aromatisk og ikke til en aromatisk rest enoliserbar, eventuelt substituert " heterocyklisk rest med 1 til 3 nitrogenatomer, hvorav minst en av disse nitrogenatomene er substituert og minst et av nitrogenatomene danner en amidgruppe med en karbonylgruppe i nabostilling,
samt salter og hydratiserte former av disse saltene.
Eksempler på salter av forbindelser med formel I er alkalime-tallsalter som natrium- og kaliumsaltet5ammoniumsaltet^jord-alkalimetallsalter som kalsiumsaltet^salter med organiske ba-ser som aminer, f.eks. N-etyl-piperidin, procain, dibenzylamin, N,N'-dibenzyletyl-etylendiamin, alkyaminer eller dialkylaminer, samt salter med aminosyrer, som f.eks. arginin eller lysin.
Forbindelsene med formel I som inneholder en fri basi.sk gruppe,, f.eks. en aminogruppe, danner addisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer. Eksempler på slike salter er hydro-halogenider, eksempelvis hydroklorider, hydrobromider, hydro-jodider, samt andre mineralsyresalter som sulfater, nitrater, fosfater og lignende, alkyl- og mono-arylsulfonater, som etan-sulfonat, toluensulfonat, benzensulfonat og lignende og også andre organiske syresalter som acetater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salicylater, ascorbater og lignende.
Saltene av forbindelsene med formel.I kan være hydratisert. Hydratiseringen kan skje under fremstillingsmåtens gang eller jetter hvert som folge av de hygroskopiske egenskapene hos et forst vannfritt salt av en forbindelse med formel I.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor resten X har den generelle formel
hvor betyr hydrogen eller metoksy, R2cyan eller pyridyltio eller en alifatisk, alicyklisk, aromatisk-eller heteroaromatisk rest, R^ hydrogen, hydroksy, hydroksyrnety1, amino, azido, karboksy eller sulfo, hvor en rest R2forskjellig fra cyan kan være substituert ved hydroksy, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og i tilfelle R2 er en pyridyltiorest er R^hydrogen.
I rammen av foreliggende oppfinnelse betyr uttrykket "halogen" klor, fluor eller brom, hvorav klor er foretrukket. I rammen av foreliggende oppfinnelse betyr uttrykket "alifatisk rest" rettlinjede eller forgrenede alkyl- eller alkenylrester med opptil 6 karbonatomer, som eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl og lignende, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl og lignende hvorved alkylrester med 4 karbonatomer, særlig n-butyl og isobutyl er foretrukket. Uttrykket "alicyklisk rest" refererer seg til mettede eller umettede, ikke aromatiske cykliske rester med 3-6 karbonatomer som eksempelvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentenyL, cykloheksyl, cykloheksenyl, cyklohekadienyl og lignende, hvorav rester med 6 karbonatomer, særlig cykloheksyl og cykloheksadienyl er foretrukne. Uttrykket "aromatisk rest" refererer seg i rammen av foreliggende oppfinnelse til fenyl-, fenyl-C^^-alkyl-°9fenoksy-C1_3~alkyl- og fenoksy-Cj^-alkylrester, hvori fenyl og/eller alkylresten kan være substituert
med hydroksy, halogen, lavere alkyl og/eller lavere alkoksy, (hvorav fenyl og para-hydroksyfenyl er foretrukne. Uttrykket
"hetere—aromatisk rest" refererer seg i rammen av foreliggende [oppfinnelse til 5- eller 6-leddete aromatiske rester med 1-4 nitrogenatomer og/eller et surstoffatom eller et svovelatom
som eksempelvis sydnonyl, tetrazolyl, triazolyl, furyl, tienyl, pyrazolyl, pyrrolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl og lignende, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl og lignende, hvorav de 5-leddede ringene, særlig tienyl, furyl, tetrazolyl, triazolyl, pyrazolyl og sydnonyl er foretrukket.
Som særlig foretrukne forbindelser kan de nevnes hvori R er 2- tienyl, 2-, furyl, 1-tetrazolyl, 1-triazolyl, 1-pyrazolyl, 3- sydnonyl, fenyl, cykloheksyl, 4-pyridyltio eller cyan, hvori
når er 1-tetrazolyl, 1-triazolyl, 1-pyrazolyl, 3-sydninyl eller 4-pyridy.ltio er R_ hydrogen.
Foretrukne forbindelser med formel I er videre de hvori resten
Y er en ikke aromatisk, N-substituert og eventuelt en eller
flere karbonatomer substituert pyridonylrest eller en ikke aromatisk, ved minst et av nitrogenatomene og eventuelt ved ett eller flere karbonatomer substituert pyrimidonyl-, pyra-
zonyl-, pyridazonyl- eller triazonylrest.
Som eksempler på slike forbindelser kan nevnes de hvori Y ut-
<g>jor
en 2-oksopyridin-4-ylrest^
en 2-oksopyrimidin-4-ylrest, f.eks. 1-amino, 1-etyl-
eller 1-butoksy-l,2-dihydro-2-oksopyrimidin-4-ylresten eller-1-butoksy-1,2-dihydro-5-metyl-2-oksopyrimidin-4-ylresten$
en 4-oksopyrimidin-2-ylrest, f.eks. 1-etyl-l,4-dihydro-6-metyl-4-oksopyrimidin-2-ylresten eller 1,4-dimetyl-l,6-dihydro-6-oksopyrimidin-2-ylresten 5
en 2,6-dioksopyrimidin-4-ylrest^
en 2-oksopyrazin-3-ylrest\
en 2,3,5-trioksopyrazinyl-6-ylrest$ en 3-oksopyridazin-6-ylrest^
en 3-oksopyridazin-4-ylrest5
en 5 , 6r-diokso-as-triazin-3-ylrest, f. eks. 4-etyl-, 4-metyl-, 4- allyl-, 4-butyl-, 4-(2—metoksyetyl)—, 1,4-dimetyl- eller |1,4-dietyl-l,4,5,6-tetrahydro-5,6-diokso-as-triazin-3-yiresten
eller 1,2,5,6-tetrahydro-l-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl-jresten^I
en 2-oksotriazin-4-ylrest5eller
en 2,4-dioksotriazin-6-ylrest.
Som substituent ved et ringnitrogenatom kommer på tale
lavere alkyl, alkenyl eller alkinyl, cykloalkyl, hydroksy,
lavere alkoksy, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, formyl, lavere alkanoyl eller alkanoylamino, karbamoyl, mono-<1,>
eller di-lavere alkylaminokarbonyl,
og som substituent ved et ringkarbonatom kommer på tale
lavere ,alkyl eller alkoksy, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, mono- eller di-lavere alkylaminokarbonyl,
cyan eller halogen,
hvori et ved et karbon- eller nitrogenatom bundet lavere alkylgruppe igjen kan være substituert ved hydroksy, lavere alkoksy, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, formyl,
lavere alkanoyl eller alkanoylamino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, mono- eller di-lavere alkylaminokarbonyl, cyan, halogen eller epoksy.
De foran nevnte lavere alkyl-, alkenyl-,. alkinyl- og alkoksy-restene inneholder opptil 6 karbonatomer og de lavere alkanoyl-restene opptil 7 karbonatomer. Eksempler på slike alkylrester er metyl, etyl og lignende. Eksempler på slike alkenylrester er vinyl, allyl og lignende. Eksempler på slike alkinylrester er etinyl, propinyl og lignende. Eksempler på slike alkok-syrester er metoksy, etoksy og lignende. Eksempler på slike alkanoylrester er acetyl, propionyl og lignende. Uttrykket "cykloalkyl" betyr cykliske kullvannstoffgrupper med 3-7 karbonatomer som cyklopropyl, cykloheksyl og lignende.
Som særlig foretrukne forbindelser med formel I kan de folgende nevnes:
(7R)-3-/[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-I3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]3-cephem-4-karbonsyre, (7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephém-4-karbonsyre, (7R)-3-/[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-allyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre, (7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-butyl-5,6-diokso-as-triazin-3- yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre, (7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-(2-metoksyetyl)^5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7 [2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4- karbonsyre, (7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-l,4-dimetyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre , (7R)-3-/[ (1,4,5,6-tetrahydro-l,4-dietyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre , (7R)-3-/[ (1,2,5,6-tetrahydro-l-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3- yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre , (7S)-7-metoksy-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(tienyl)-acetamido]-3-cephem-4- karbonsyre, (7R)-3-/[ (1-etyl-l,2-dihydro-2-okso-4-pyrimidinyl)-tio]metyl/ -7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre,
(7R)-3-/[(l-butoksy-l, 2-dihydro-2-okso-4-pyrimidinyl)-tio]metyl/ |-7-[2- (2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre, j
(7R)-3-/[ (l-butoksy-l,2-dihydro-5-metyl-2-okso-4-pyrimidinyl)-tio]metyl/-7-[ 2- (2-tienyl) -^acetamido] -3-cephem-4-karbonsyre ,
(7R)-3-/[ (1,4-dimetyl-l,6-dihydro-6-okso-2-pyrimidinyl)-tio] metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre,
(7)-3-/[(1-amino-l,2-dihydro-2-okso-4-pyrimidinyl)-tio]metyl/- 7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre, (7R)-3-/[1-etyl-l,4-dihydro-6-metyl-4-okso-2-pyrimidinyl)-tio] metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre, (7R)-7-(2-cyanacetamido)-3-/[{1,4,5, 6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-3-cephem-4-karbonsyre, (7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[(R)-mandelamido]-3-cephem-4-karbonsyre, (7R)-7-[ (R)-2-amino-2-fenylacetamido]-3-/[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-3-cephem-4-karbonsyre, (7R)-3-/[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3- yl)-tio]metyl/-7-[2-(5-okso-l,2,3-oksadiazolidin-3-yl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre, (7R)-3-/[(1-etyl-l,2-dihydro-2-okso-4-pyrimidinyl)-tio]-metyl/ -7-[2-(5-okso-l,2,3-oksadiazolidin-3-yl)-acetamido]-3-cephem-4- karbonsyre,
(7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3- yl)-tio]metyl/-7-[2-(1-H-tetrazol-l-yl)-acetamido]-3-cephem-4- karbonsyre,
(7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[(R)-2-hydroksyheksanamido]-3-cephem-4-I karbonsyre,
(7R)-3-/[(1-aminc—1,2-dihydro-2-okso-4-pyrimidinyl)-tio]metyl/
j-7-[2-(3-sydnonyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre,
(7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3- yl)-tiojmetyl/-7-[ (R)-2-hydroksy-4-metylvaleramido]-3-cephem-4- karbonsyre,
(7R)-3-/[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[(R)-2-hydroksy-2-(cykloheksylacetamido]-3-cephem-4-karbonsyre,
(7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-furyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre,
(7R)-3-/[(1-amino-l,2-dihydro-2-okso-4-pyrimidinyl)-tio]-metyl/-7-[2-(1-tetrazolyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre,
og deres salter.
Forbindelsene med formel I kan foreligge som optisk rene isomere og som isomerblandinger.
Forbindelsene med formel I og deres salter kan fremstilles på i og for seg kjent vis ved at man
a) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori X' fremstiller en tilsvarende resten X
desacetoksy-cephalosporinylrest, hvis karboksylrest foreligger i 4-stilling i beskyttet form, og en avgangsgruppe
med en forbindelse med den generelle formel
hvori Y har den ovenfor angitte betydning og
javspalter beskyttelsesgruppen, eller
b) omsetter en forbindelse med den generelle formel i
hvori Y har ovenfor angitte betydning og
X'' utgjor en desacetoksy-cephalosporanylrest svarende til resten X, hvis karbonylrest i
4-stilling foreligger i beskyttet form,
med en syre med formel
hvori Z utgjor en acylrest som kommer i betraktning som substituent i aminoresten i 7-stilling i
Qephalospprin,
eller med et reaktivt funksjonelt derivat derav, avspalter beskyttelsesgruppen og om bnsket overforerreaksjonsprpduktet i et salt.
Beskyttelsen av karboksylresten i resten X' eller X<1>' i en forbindelse med formel II eller IV kan f.eks. skje ved over-foring til en lett avspaltbar ester, eksempelvis benzylester eller silylester, f.eks. trimetylsilylesteren, eller ved saltdannelse. med en uorganisk eller tertiær organisk base som trietylamin.
Som avgangsgruppe W, i en forbindelse med formel II kommer
f.eks. på tale halogener som klor, brom eller jod, acyloksy-rester, f.eks* lavere alkanoyloksyrester, som acetoksy, lavere alkyl- eller arylsulfonyloksyrester, som mesyloksy eller , tosyloksy eller azidoresten. ;Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III kan gjennomføres på i og for seg kjent vis, ;f.eks. ved en temperatur mellom 40 og 80°C, hensiktsmessig ved ca. 60°C, i et polart løsningsmiddel, eksempelvis en al-kohol som f.eks. en lavere alkanol, som etanol", propanol og lignende, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, fortrinnsvis i vann eller en pufferlosning med en pH på ca. 6 til 7, fortrinnsvis 6,5, i lopet av et tidsrom på omtrent 3 til 8, for- ;trinnsvis 6 timer.;i Som reaktive funksjonelle derivater av syrer med formel V ;kommer i betraktning f.eks. halider, d.v.s. klorider, bromider og fluorider 5 azider^anhydrider, særlig blandede anhydrider med sterke syrer $ reaktive estere, f.eks. N-hydroksy-succini-midester^og amider f.eks. imidazolider. ;Omsetningen av en forbindelse med formel IV med en syre med;formel V eller et reaktivt funksjonelt derivat derav kan gjennomfores på i og for seg kjent vis. Således kan man kondensere f.eks. en fri syre med formel V med en av de nevnte estere med formel IV ved hjelp av et karbodiimid, som dicyklo-heksylkarbodiimid, i et inert løsningsmiddel som eddikester, acetonitril, dioksan, kloroform, metylenklorid, benzen eller dimetylformamid og påfSigende avspalte estergruppen. I stedet for karbodiimider lar det seg også anvende som kondensasjons-midler oksazoliumsalter, f.eks. N-etyl-5-fenyl-isoksazolium-3<1->sulfonat. ;I en annen utforelsesform omsetter man et salt av en syre med formelen IV, f.eks. trialkyammoniumsaltet med et reaktivt funksjonelt derivat av en syre med formel V som ovenfor nevnt i et inert, f.eks. et av de ovenfor nevnte løsningsmidlene. ;Omsetning av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V eller et reaktivt funksjonelt derivat derav kan hensiktsmessig skje ved temperaturer mellom ca +5°C og -40°C, eksempelvis ved ca. 0°C. ;Etter gjennomfort omsetning av en forbindelse med formel II;eller IV med en forbindelse med formel III eventuelt V blir beskyttelsesgruppen avspaltet. I tilfelle beskyttelsesgruppen ugjor en benzylgruppe (benzylester) kan denne avspaltes ved katalytisk hydrering, f.eks. ved hjelp av en edelmetallkataly-sator, f.eks. palladium-karbon. Når beskyttelsesgruppen fremstiller en silylgruppe (silylester) kan denne gruppen særlig lett avspaltes ved behandling av omsetningsproduktet med vann.. ;Når til slutt karboksylgruppen i en syre med formel IV er |beskyttet ved saltdannelse (f.eks. med trietylamin), kan avspalt-ningen av denne saltdannende beskyttelsesgruppen skje ved behandling med syre ved forholdsvis lav temperatur, f.eks. ved ;ca. 0°C til 10°C. Som syre kan herved anvendes f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller sitronsyre. ;Forbindelsene med formel II er kjente og kan fremstilles på;i og for seg kjent vis ut fra tilsvarende cephalosporiner, d.v.s. forbindelser med den generelle formel ; ; hvor X har ovenstående betydning.;Som eksempler på forbindelser med formel II kan nevnes alkali-metallsaltene f.eks. natriumsaltet, av cephalotin, 7-cc-metoksy-cephalotin, cephalotin, cephacetril, (7R)-mandelamido-cephalosporansyre og 7-(3-sydnonacetamido)-cephalosporansyre og zwitterionet cephaloglycin. ;Forbindelsene med formel III er delvis nye, delvis kjente.;De nye forbindelsene med formel III kan fremstilles på analogt vis til fremstillingen av kjente forbindelser. ;Således kan fremstilles et 1-substituert 2-okso-4-merkapto-pyridin ut fra tilsvarende substituerte 4-klor-2-oksopyridin [Chem. Ber. 99, 255 (1966)] ved nukleofil utbytning, f.eks. med et alkalihydrogensulfid. ;På samme vis kan fremstilles et 1,3-disubstituert 2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahydro-4-merkaptopyrimidin ut fra tilsvarende 4-klor-2,6-diokso-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin. ;5,6-diokso-3-merkapto-as-triazinene kan fremstilles ut fra de tilsvarende substituerte tiosemikarbazider i analogi til syntesen av 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triaziner, dissertasjon av K. H. Ongania (Innsbruck 1972). ;Et tiol med formel III, som inneholder en dobbeltbinding mellom |karbonatomet som er substituert med merkaptoresten og et til- j stotende nitrogenatom,kan foreligge i form av det tautomere tioketonet. ;En forbindelse med formel IV kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel ; ; hvori X'' og W. har ovenfor angitte betydning,;med en forbindelse med formel III. Omsetningen kan skje under samme betingelser som for de av en forbindelse med formel II ;med en forbindelse med formel III.;Forbindelsene med formel V og de reaktive funksjonelle deri-vatene herav er kjente eller analoge til kjente forbindelser og kan fremstilles på kjent måte. ;Forbindelsene med formel V som oppviser et asymmetrisk karbon-atom forefinnes normalt i form av rasemiske blandinger. Opp-spaltningen av slike rasemater i de optisk aktive isomere kan gjennomfores ved kjente fremgangsmåter. Således kan eksempelvis diasteromefe dannes fra den rasemiske blandingen med et optisk aktivt spaltningsmiddel som f.eks. en optisk aktiv base, f. eks. a, a-(1-naf tyl) etylamin eller oc-metylbenzyl-amin som kan reagere med karboksylgruppen. De dannede dias-teromere adskilles ved selektiv krystallisasjon og overfores deretter ti 1 de tilsvarende optiske isomere. ;En forbindelse med formel I i D-formen kan fremstilles derved;at man enten oppspalter en forbindelse med formel I, som foreligger i form av en isomerblanding på kjent måte, eksempelvis ved fraksjonert krystallisasjon av et salt, som for eksempel kaliumsaltet, og isolerer den onskede D-formen eller at man omsetter en forbindelse med formel III eller IV med en'for-' " bindelse med formel II eller V foreliggende i D-formen ellér et reaktivt funksjonelt derivat av en slik forbindelse med?-formel V, hvorved den sistnevnte metoden er foretrukket. ;Forbindelsene ved formel I, deres salter og hydratene av disse saltene er antibiotisk, særlig bakterisid virksomme. De har j et bredt virkningsspektrum mot grampositive og gramnegative mikroorganismer, særlig mot penicillinase-positive stafylokokker samt forskjellige cephalosporinase-positive gramnegative bak-terier som f.eks. escherichia coli-, proteus-, klebsiella-, aeorbacter- og serratia-arter. ;Forbindelsene med formel I samt de farmasøytisk anvendbare saltene og hydratiserte formene derav kan anvendes til be-' handling og profylakse av infeksjonssykdommer, samt som desin-feksjonsmiddel. For voksne kommer .en dagsdose på ca. 1 g til ca. 4 g i betraktning. Den parenterale anvendelsen av forbindelsene ifolge oppfinnelsen er særlig foretrukket. ;Den antimikrobiske virkningen av to av forbindelsene ifolge oppfinnelsen, nemlig ;natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(5-okso-l,2,3-oksa-diazolidin-3-yl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre (forbindelse A i etterfølgende tabell) og ;natriumsaltet av (7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(1-H-tetrazol-l-yl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre (forbindelse B i etterføl-gende tabell) ;fremgår av de folgende CD^0-verdier (mg/kg subkutan i mus): ; ; Disse substansenes akutte toksizitet (LD,.^) ved intravenos;bo ;janvendelse i mus utgjor 2000-4000 mg/kg for substans A og 1000-2000 mg/kg for substans B. ;Farmasøytiske preparater, fortrinnsvis torrampuller kan inne-holde forbindelsene med formel I, deres salter eller hydratiserte former av disse salter, eventuelt i blanding med et annet terapeutisk verdifult stoff. ;Eksempel 1 ;(Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;4,4 g cephalotin-natriumsalt a^°] = +130° (c = 1 i vannJJ;rSres i 100 ml vann med 2,25 g 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin og 1,05 g natriumhydrogenkarbonat 6 timer ved 60°C og pH ca. 6,5 i nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen kjoles deretter til 10°C og justeres til ;pH 2 med 2N saltsyre. Den derved utfelte substansen blir frafiltrert og vasket med 25 ml isvann. Deretter blir den lost i aceton og ISsningen inndampet i vakuum. Den blivende resten loses i dimetylformamid og losningen blandes med 7,5 ;ml av en 2N losning av natriumsaltet av 2-etyl-kapronsyre i eddikester. Ved fortynning med eddikester utkrystalliseres ;den Snskede substansen. Denne blir frafiltrert, påfSigende vasket med eddikester, eter og petroleter og tSrket i våkum. Utbytte 4,5 g (80%). Smeltepunkt> 170°C (spalting). ;[oc]^° = +13,1° (c = 0,800 i vann).;Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazinet kan fremstilles som fSiger: 120 g 4-etyltiosemikarbasid omsettes i nærvær av 23 g natrium i 1 liter metanol 4 timer med 116 g oksalsyredimetylester ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Triazinet isoleres i form av natriumsaltet fra reaksjonsblandingen og erholdes derved gjennom surgjoring med en vandig ISsning, smeltepunkt 189- ;190°C. ;Eksempel 2;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-'. acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra;4,18 g cephalotin-natriumsalt og 1,91 g 1,4,5,6-tetrahydro-|4-metyl-5 ,6-diokso-3-merkapto-as-triazin , utbytte 2,8 g (54,1%) j. ;Smeltepunkt 200-205°C (spaltning) [a]^° -2,7° (c = 0,592;|i vann) . ;Eeti ovenstående fremgangsmåte anvendte triazinet fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 176 g 4-metyltiosemikarbazid og 198 g oksalsyredimetylester. Smeltepunkt 218-220°C (spaltning). ;Eksempel 3;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1,4,5, 6-tetrahydro-4-allyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tiehyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra;6,2 7 g cephalotin-natriumsalt og 3,33 g 1,4,5,6-tetrahydro-4-allyl-S,6-diokso-3-m'erkapto-as-triazin. Utbytte 3,0 g (36,8%). Smeltepunkt> 180°C (spaltning). [a]^0 = +19,7° (c = 0,376 i vann). ;Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte triazinet fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 26,2 g 4-allyltiosemikarbazid og 23,6 g oksalsyredimetylester. Smeltepunkt 138-140°C. ;Eksempel 4;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1,4 ,5 ^-tetrahydro-^-butyl-S ,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 6,2 7 g cephalotin-natriumsalt og 3,62 g 1,4 ,5 ,6-tetrahydro-4-butyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin. Utbytte 3,0 g (35,7%). Smeltepunkt> 160°C (spaltning). [a]^<0>= +17,6° (c = 0,640 ;i vann).;Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte triazinet fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 14,7 g 4-butyltiosemikarbazid og 11,8 g oksalsyredimetylester. Smeltepunkt 180-181°C. ;Eksempel 5;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-I4-(2-metoksyetyl)-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-metyl/-7- ;[ 2-(2-tienyl) -acetamido] -3-cephem—4-karbonsyre.;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 6,2 7 g cephalotin-natriumsalt og 3,65 g 1,4,5,6-tetrahydro-4-(2-metoksyetyl)-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin. Utbytte 2,0 g ;(23,8/o).. [ot]p° = +10° (c = 0,280 i vann). ;Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte triazin fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 14,9 g 4-(2-metoksyetyl)-tiosemikar-bazid og 11,8 g oksalsyredimetylester. Smeltepunkt 158-160°C. ;Eksempel 6;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1,4,5,6-tetrahydro-1,4-dimetyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl>-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra;6,2 7 g cephalotin-natriumsalt og 2,6 g 1,4,5,6-tetrahydro-1,4-dimetyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin. Utbytte 4,6 g (58,0%). [ct]^° = -9,55° (c = 0,461 i vann). ;Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte triazin fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 11,9 g 1,4-dimetyltiosemikarbazid og 11,8 g oksalsyredimetylester. Smeltepunkt 231-233°C (spaltning). ;Eksempel 7;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-1,4-dietyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl) -acetamido] -3-cephem-4-karbonsyre .. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 6,2 7 g cephalotin-natriumsalt og 2,01 g 1,4,5,6-tetrahydro-l,4-dietyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin. Utbytte 5,5 g (65,7%). Smeltepunkt > 175°C (spaltning). [cc]^° = +10,2° (c =0,547 ;i vann).;Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte triazin fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 14,7 g 1,4-dietylsemikarbazid og |ll,8 g oksalsyredimetylester. Smeltepunkt 177-179°C. ;Eksempel 8;(Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[)1,2,5,6-tetrahydro-l-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 10,45 g cephalotin-natriumsalt og 4,8 g 1,2,5,6-tetrahydro-l-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin. Utbytte 7,0 g (52,6%). Smeltepunkt 210-215°c (spaltning). [oc]^° = +8,85° (c =0,181 i vann). ;Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte triazin kan fremstilles som fSigende: 46,5 g'1-etyltiosemikarbazid omsettes i 700 ml aceton ved 40°C med 48 g oksalsyremonometylesterklorid. 34,3 g av det erholdte produkt blandes med 9,2 g natriummetylat i 300 ml metanol. Triazinet isoleres i form av natriumsaltet fra reaksjonsblandingen og erholdes derved gjennom surgjSring med en vandig lSsning, smeltepunkt 213-214°C (spaltning). ;Eksempel 9;Fremstilling av natriumsaltet Sv (7S)-7-metoksy-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-metyl/- 7-[ 2- .(tienyl) -acetamido] -3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 ut fra;5,16 g 7-oc-metoksy-cephalotin-natriumsalt j~[ a] ^° =+194,5°;(c = 0,308 i vann)/ og 1,82 g 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin. Utbytté 1,0 g (15,9%). ' [a]D<2o>= +54,6° (c = 0,308 i vann). ;Eksempel 10 Fremstilling av natriumsaltet -av (7R)-3-/[ (1-etyl-l,2-dihydro-2- okso-4-pyrimidinyl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3- cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 4,18 g cephalotin-natriumsalt og 1,8 g 1-etyl-l,2-dihydro-4-merkapto-b-okso-pyrimidin. Utbytte 3,2 g (65,3%). Smeltepunkt > 190°C ;(spaltning). [oc]D = -58° (c = 0,570i vann).;Eksempel 11;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (l^butoksy-1;2-dihydro-2- okso-4-pyrimidinyl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3- cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 4,18 g cephalotin-natriumsalt og 2,2 g l-butoksy-l,2-dihydro-4-mer-kapto-2-okso-pyrimidin. Utbytte 3,8 g (70%). [a]^° = -83^6° ;(c = 0,850 i vann).;Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte pyrimidin fremstilles;ut fra 2 g 1-butoksyuracil og 4 g fosforpentasulfid. Smeltepunkt 99-100°C ;Eksempel 12;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (l-butoksy-l,2-dihydro-5-metyl-2-okso-4-pyrimidinyl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 6,0 g cephalotin-natriumsalt og 3,36 g l-butoksy-l,2-dihydro-4-merkapto-5-metyl-2-okso-pyrimidin. Utbytte 0,8 g (9,7%). Smeltepunkt> 170°C (spaltning). ;Det i ovenstående anvendte pyrimidin kan fremstilles analogt eksempel 11 ved omsetning av 25 g l-butoksy-5-metyl-uracil med 50 g fosforpentasulfid. l-butoksy-5-metyl-uracil fremstilles ved omsetning av 110 g butoksyurea med 184 g (3, [3-dietoksy-a-metylpropionsyreester. ;Eksempel 13;Fremstilling av natriumsaltet a.v (7R)-3-/[ (1,4-dimetyl-l ,6-di-hydro-6-okso-2-pyrimidinyl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido] -3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra;4,18 g cephalotin-natriumsalt og 1,8 g 1,4-dimetyl-l,6-dihydro-|2-mercapto-6-okso-pyrimidin. Utbytte 1,35 g (26,3%). Smelte- ;punkt 200-210°C (spaltning). [a]^° = +9,5° (c = 0,348 i vann). ;Eksempel 14;Fremstilling av natriumsaltet av <. (7R)-3-/[ (1-etyl-l ,4-dihydro-6-metyl-4-okso-2-pyrimidinyl)-tio]metyl/-7-[2- (2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 6,2 7 g cephalotin-natriumsalt og 2,98 g 1-etyl-l,4-dihydro-2-merkapto-6-metyl-4-oksopyrimidin. Utbytte 3,2 g (40,4%). Smeltepunkt ;>170°C (spaltning). [a]^<0>= -14,4° (c = 0,333 i metanol).;Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte pyrimidin kan fremstilles som folger: 18 g N-etyltiourea loses i 50 ml eddiksyre, kokes ved tilbakelop og blandes dråpevis.med 17,2 g diketen. Deretter blir det kokt i 20 minutter ved tilbakelop og påfolgende inndampet til 50 ml vann. 50 ml vann tilsettes under kjoling og roring. ;De gulaktige krystallene fallerut.- De blir frafiltrert og pmkrystallisert i tetrahydrofuran. Smeltepunkt 190°C. ;Eksempel 15;Fremstilling av natriumsaltet av (7R-)-7- (2-cyanacetamido),-^3-/[ ( 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio] metyl/-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 9,5 g cephacetril-natriumsalt og 5,46 g 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin. Utbytte 3,3 g (26,8%). ;[ct]<2>°<_>+7;85° (c = 0,1785 i vann). ;Eksempel 16;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1,4 ,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[(R)-mandel-amido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 8,0 g;av natriumsaltet av (7R)-mandelamido-cephalosporansyre og 3,72 g jL ,4 ,5 ,6-tetrahydro-4-etyl-5 ,6-diokso-3-merkapto-as-triazin. ;Utbytte 1,7 g (16,8%). [a]£° = -19,6° (c = 0,500 i vann). ;Eksempel 17;Fremstilling av (7R)-7-[(R)-2-amino-2-fenylacetamido]-3-/[( 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-metyl/-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 8,1 g cephaloglycin og 3,78 g 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-3- merkapto-as-triazin og isoleres som zwitterion. Utbytte 4,19 g (40,5%). Smeltepunkt > 180°C (spaltning). [oc]^° = ;-86,3° (c = 0,2 76 i dimetylformamid).;EksempeJ. 18;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4- etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(5-okso-1,2,3-oksazolidin-3-yl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 7,7 g av natriumsaltet av 7- (3-sydnonacetamido)-cephalosporansyre og ;3,46 g 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin. Utbytte 3,3 g (31%). Smeltepunkt > 210°C (spaltning). ;[a]^° = +17,9° (c = 0,380 i vann).;Eksempel 19;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1-etyl-l,2-dihydro-2-okso-4-pyrimidinyl)-tio]-metyl/-7-[2-(5-okso-l,2,3-oksa-diazolidin-3-yl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 11,6 g av natriumsaltet av 7-(3-sydnonacetamido)-cephalosporansyre og 4,7 g 1-etyl-l,2-dihydro-4-merkapto-2-okso-pyrimidin. Ut- ;bytte 3,6 g (23,2%). [<x]£° = -43,7° (c = 0,600 i vann). ;Eksempel 20;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[(l;4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-metyl/-7-[2-(1-H-tetrazol-l-yl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;1,28 g tetrazol-l-eddiksyre loses i en blanding av 50 ml tetra-|hydrofuran og 5 ml dimetylformamid. Denne losningen blandes ved -20°C med på hverandre folgende 1,18 ml N-metyl-morfolin og 1,4 ml klormaursyre-isobutylester og rores deretter 20 minut- ;ter mellom -10°C og -20°C. Deretter tilsettes en iskald losning av saltet erholdt fra 3,85 g 7-amino-3-desacetoksy-3-[( 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-cephalosporansyre og 1,4 ml trietylamin i 50 ml vann. Reaksjonsblandingen rores derpå 30 min. ved 0°C og 1 time ved 20°C. Deretter inndampes den i vakuim, den vandige fasen surgjores med 5 ml 2N saltsyre hvorved den onskede substansen utfelles som rå syre.. Denne blir frafiltrert, vasket med mye eddikester, ;så lost i dimetylformamid. Denne losningen blandes med en 2N losning av natriumsaltet av 2-etyl-kapronsyre i eddikester og fortannes deretter med etanol og eter hvorved; det onskede råe natriumsaltet (3,3 g) felles ut. For rensning blir den således erholdte substansen lost i 20 ml vann og blandet med 60 ml etanol, hvorved en mork harpiks utfelles, som kastes. Filtratet blir inndampet i våkum og resten behandlet med etanol ;og eter, hvilket gir 2,3 g (44,5%) ren substans som lyst beige pulver med smeltepunkt 210°C (spaltning) og [ot]^<0>= +23° ;(c = 0,824 i vann).;Den i ovenstående fremgangsmåte anvendte 7-amino-3-desacetoksy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-cephalosporansyre fremstilles som folger: 2,72 g 7-amino-cephalosporansyre suspenderes sammen med 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin i 100 ml vann. Denne suspensjonen blandes med 1,85 g natriumhydrogenkarbonat, hvorved en losning med pH 6,4 oppstår. Denne rores 3 timer under kvelstoff-atmosfære ved 60°C. Så blir den kjolt til 20°C og rort under tilsats av 1 g aktivkull enda 1 time under nitrogen. Etter filtrasjon blir filtratet innstilt på ;pH 3,8 med 2N saltsyre, kjolt til 0°C og rort 1 time, hvorved substansen utkrystalliseres. Denne blir frafiltrert, vasket påfolgende med lite isvann, aceton, eter og petroleter og torket i hoyvakuamved 50°C. Utbytte 2,3 g (60%) beige pulver med smeltepunkt 230-235°C (spaltning). ;Den i ovenstående fremgangsmåte anvendte 7-amino-3-desacetoksy-|3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-i cephalosporansyre kan også fremstilles etter en annen fremgangsmåte og dette som folger: 5,1 g 7-amino-3-azido-3-desacetoksy-cephalosporansyre rores med 5,16 g 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin og 4,2 g natriumhydrogenkarbonat i 200 ml av en puffer med pH 7,0 i 6 timer ved 60°C under nitrogen-atmosfære. Reaksjonslosningen kjoles til 25°C og stilles på pH 3,5 med 2N saltsyre. Den onskede substansen krystalliseres derved ut og blir frafiltrert (2,2 g). Ved inndampning av moderluten blir ytterligere 1,7 g oppnådd. Totalutbytte 3,9 g (50%). ;Eksempel 21;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[(R)-2-hydroksy-heksanåmido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;4,4 g 7-amino-3-desacetoksy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-cephalosporansyre loses ved 0°C i en blanding av 44 ml vann og 44 ml aceton ved tilsetning av 2,5 g kaliumbikarbonat under omroring. Så drypper man ved 0°C under roring en losning av 3 g (R)-2-dikloracetoksy-n-kapronsyreklorid (kokepunktQ5= 75-76°C) i 30 ml aceton til å rore deretter 2 timer ved 0°C og 1 time ved 20°C. Fra den filtrerte losningen destilleres acetonet under redusert trykk ved 30°C. Den vandige losningen blir rort under tilsetning av kaliumkarbonat 45 minutter ved en pH på 9,5, deretter ekstrahert to ganger med eddikester og stilt på en pH 1,5-2,0 ;med 3N svovelsyre ved 0°C. Man ekstraherer med eddikester under tilsetning av dimetylformamid. Eddikesterlosningen blir flere ganger vasket med 10%-ig natriumkloridlosning, ;torket med magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk ved 25°c. Resten blir lost i 100 ml isopropanol og blandet med 12 ml av en 2N losning av natriumsaltet av 2-etyl-kapron- ;syre i isopropanol. Det rå natriumsaltet blir frafiltrert, utfelt fra vann-isopropanol og torket under redusert trykk. ;Man erholder et beige pulver, smeltepunkt 183°C spaltning,;|[a]^<5>= +8,2° (c = 1,00 iH20). Utbytte = 56%. ;Eksempel 2 2;[Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1,4 ,5 ,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[(R)-2-hydroksy-4-metylvaleramido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen blir fremstilt analogt eksempel 21 ut fra;3,5 g 7-amino-3-desacetoksy-[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-cephalosporansyre og 2,4 g (R)-2-dikloracetoksy-isokapronsyreklorid (kokepunktQ2= 63-64°C). Utbytte 51%, smeltepunkt fra 180°C spaltning, [<xj^5 = +6,0° ;(c = 1,00 i H20) . ;Eksempel 23;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[(R)-2-hydroksy-2-(cykloheksyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen blir fremstilt analogt eksempel 21 ut fra;3,9 g 7-amino-3-desacetoksy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-cephalosporansyre og 2,9 g (R)-2-dikloracetoksy-2-(cykloheksyl)-acetylklorid (kokepunkt0 ^ ;= 105-107°C). Utbytte 37%. Smeltepunkt fra. 190°C spaltning,;[a]£<5>= +2,8° (c 0,50 i H20) . ;Eksempel 24;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-furyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;3,85 g 7-amino-3-desacetoksy-3-[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-cephalosporansyre loses under roring ved 0°C i en blanding av 40 ml vann og 40 ml aceton ved tilsetning av 2,4 g kaliumbikarbonat. Dertil drypper man ved ;-5°C en losning av 1,45 g 2-(2-furyl)-acetylklorid i 15 ml;aceton, rorer 3 timer ved -5°C og 1,5 time ved 20°C. Reaksjonslosningen blir ekstrahert to ganger med eddikester og ;den vandige fasen surgjort ved 0°C med 3N svovelsyre til en pH på 2. Man ekstraherer med eddikester under tilsats av dimetylformamid, vasker tre ganger med 10%-ig natriumklorid- ;losning, torker over magnesiumsulfat og inndamper losningen |under redusert trykk ved 25°c. Resten loses i metanol, blan- I des med 8 ml av en 2N losning av natriumsaltet av 2-etyl-kapronsyre i isopropanol og feller det rå natriumsaltet med dietyleter, filtrerer fra, vasker med dietyleter og omkrystal-liserer deretter fra vann under tilsetning av aceton. Man erholder et beige pulver, smeltepunkt fra 180°C spaltning, [a]£<5>= +18,4° (c = 1,0 i H20) , utbytte = 43%. ;Eksempel 2 5 Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[(1-amino-l,2-dihydro-2- okso-4-pyrimidinyl)-tio]-metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3- cephem-4-karbonsyre. ;Denne fprbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra;8,36 g cephalotin-natriumsalt og 3,0 g 1-amino-l,2-dihydro-4- merkapto-2-okso-pyrimidin. Utbytte 4,1 g (40,2%). Smeltepunkt > 185°C (spaltning). [a]^<0>= -78,5° (c = 0,439 i vann). ;Det i ovenstående forsok anvendte pyrimidinet fremstilles;ut fra 8,6 g 1-benzylidenamino-uracil [smeltepunkt 220-223°C} Lit.: Monatshefte fiirChemie 96, 1735 (1965)] og 12 g fosforpentasulfid i pyridin, fulgt av hydrolyse med saltsyre. ;Eksempel 2 6 Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra;8,36 g cephalotin-natriumsalt og 3,34 g 1,2,5,6-tetrahydro-5,6-diokso-3-merkapto-2-metyl-as-triazin. Utbytte 5,8 g ;(56%). Smeltepunkt 185°C (spaltning). [a]£° = -49,3 (c = 0,450 i vann). ;Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte triazin fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 31,5 g 2-metyltiosemikarbazid og 35,4 g oksalsyredimetylester. Smeltepunkt 260°C. ;Eksempel 2 7;(Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1, 2-dihydro-l-metyl-2-okso-4-pyrimidinyl)-tio]-metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido] -3-cephem-4 -karbonsyre . ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra;8,36 g cephalotin-natriumsalt og 2,98 g 1,2-dihydro-4-merkapto-l-metyl-2-okso-pyrimidin. Utbytte 6,3 g (62,4%). Smeltepunkt 180°C (spaltning). [a]^<0>= -67,7° (c = 0,604 i vann). ;Eksempel 2 8;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1,2-dihydro-l-metoksy-2-okso-4-pyrimidinyl)tio]-metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre.. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra;8,36 cephalotin-natriumsalt og 3,32 g 1,2-dihydro-4-merkapto-l-metoksy-2-okso-pyrimidin. Utbytte 6,3 g (61,2%). Smeltepunkt 175-180°C (spaltning). [oc]^<0>= -90,6° (c = 0,338 i vann). ;Det i ovenstående forsok anvendte pyrimidin fremstilles analogt eksempel 11 ut fra 6 g 1-metoksyuracil og 18 g fosforpentasulfid. Smeltepunkt 177°C. ;Eksempel 2 9;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1-etoksy-l,2-dihydro-2-okso-4-pyrimidinyl)-tio]-metyl/-7-[2- (2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra;6,2 7 g cephalotin-natriumsalt og 2,75 g 1-etoksy-l,2-dihydro-4-merkapto-2-okso-pyrimidin. Utbytte 3,5 g (44%). Smeltepunkt > 180°C (spaltning). [oc]p° = -74,2° (c = 0,525 i vann). ;Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte pyrimidin fremstilles analogt eksempel 11 ut fra 6,4 g 1-etoksyuracil og 18 g fosforpentasulfid. Smeltepunkt 119-120°C. ;Eksempel 30;(Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1,6-dihydro-1- j metyl-6-okso-3-pyridazinyl)-tio]-metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido] -3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 1,25 g cephalotin-natriumsalt og 0,470 g 1,6-dihydro-3-merkapto-l-metyl-6-okso-pyridazin. Utbytte 1,0 g (66,7%). Smeltepunkt > 215° (spaltning). [oc]<£>°=-49,7° (c = 0,332 i vann). ;Det i ovenstående anvendte pyridazinet fremstilles ut fra;2,88 g 3-klor-l,6-dihydro-l-metyl-6-okso-pyridazin [smelte-;punkt 91-92°C; Lit.: Monatshefte fur Chemie 99, 33 (1968)] og 5,88 g natriumhydrogensulfid i etanol ved 130°C og 5-7 atm.. Smeltepunkt 115°C. ;Eksempel 31;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1-amino-l,2-dihydro-2-okso-4-pyrimidinyl)tio]metyl/-7-[2-(3-sydnonyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 20 ut fra;9,5 g sydnon-3-eddiksyre og 21,4 g 7-amino-3-desacetoksy-3-[1-amino-l,2-dihydro-2-okso-pyrimidin-4-yl-tio]-cephalosporansyre. Utbytte 9,7 g (32%). Smeltepunkt fra 200°C spaltning, [oc]p° = -61,3° (c = 0,5 i vann). ;Eksempel 32;Fremstilling av (7R)-7-[(R)-2-amino-2-(para-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-/[ (4-etyl-l,4,5,6-tetrahydro-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)tio]metyl/-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ved omset-;ning av 24,5 g D-p-hydroksy-N-t-butyl-oksykarbonyl-cephaloglycin med 8,66 g 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-3-mer-kapto-as-triazin og påfolgende fjerning av t-butyloksykar-bonyl-beskyttelsesgruppen med maursyre. Utbytte 5,7 g (23%). Smeltepunkt fra 200°C spaltning, [a]^° = -79,8° (c = 0,3 i dimetylformamid). ;Eksempel 33;(Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (4-etyl-l ,4 ,5 ,6-tetrahydro-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)tio]metyl/-7-[2- (4-pyridyl-tio)acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 6,0 g cephapirin og 2,56 g 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin. Utbytte 1,9 g (26%). Smeltepunkt fra 205°C spaltning, [oc]^° = +36,2 (c = 0,5 i vann). ;Eksempel 34;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[etyl-l,4,5,6-tetrahydro-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)tio]metyl/-7-(2-pyrazol-l-yl-acetamido)-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 6 g ;(pyrazol-l-yl-metyl)-cephalosporin-natriumsalt og 3,12 g 1,4, 5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin. Utbytte 4,0 g (51%).. Smeltepunkt fra 190°C (spaltning). ;Eksempel 35;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[(1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-l-metyl-s-triazin-4-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra;8,36 g cephalotin-natriumsalt og 3,34 g 1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-4-merkapto-l-metyl-s-triazin. Utbytte 5,5 g (53%). Smeltepunkt fra 200°C spaltning, [oc]^° = -43° (c = 0,1 i vann). ;Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte 1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-4-merkapto-l-metyl-s-triazin kan fremstilles som folger. ;En losning av 14,8 g natrium.i 1000 ml metanol blandes med;39,9 g 5-metyl-2-tio-biurea og 72 g dietylkarbonat og kokes 24 timer ved tilbakelop. Reaksjonslosningen inndampes i vakuum til et volum på 200 ml. Den derved utkrystalliserte substan-(sen blir frafiltrert, deretter lost i 200 ml vann og surgjort ;med 2N saltsyre. Den utfelte forbindelsen blir frafiltrert;I og omkrystallisert fra 350 ml etanol. Utbytte 11,2 g (23%) farvelos substans med smeltepunkt 2 75°C. ;Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte 5-metyl-2-tio-biurea kan fremstilles som folger: En losning av 76 g tiourea i 1000 ml dimetylformamid blandes med 65,4'ml metylisocyanat og rores deretter 72 timer ved 50-55°C. Reaksjonslosningen dampes inn i vakuum og resten blir omkrystallisert fra vann. Utbytte 79,4 g (60%) farvelos substans med smeltepunkt 209-210°C. ;Eksempel 36;Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[l-etyl-5-klor-l,2-dihydro-2-okso-4-pyrimidinyl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]3-cephem-4-karbonsyre. ;Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra;6,2 7 g cephalotin-natriumsalt og 3,04 g l-etyl-5-klor-l,2-dihydro-4-merkapto-2-okso-pyrimidin, utbytte 3,5 g (42%). Smeltepunkt fra 185°C spaltning, [oc]^° -95,2° (c =0,394 ;i vann).;Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte l-etyl-5-klor-l,2-dihydro-4-merkapto-2-okso-pyrimidin kan fremstilles som folger: 1,74 g l-etyl-5-klor-uracil blir forst blandet med 4,44 g fosforpentasulfid og 0,1 ml vann, så med 30 ml pyridin og kokt 3 3/4 time ved tilbakelop. Reaksjonsblandingen inn^ dampes i. vakuum ved 40°C, resten suspenderes i 30 ml vann og blandes med 30 ml 2n saltsyre. Den krystalline substansen ble frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol. Utbytte 1,3 g (68%) gul substans med smeltepunkt 217-2 20°C. ;Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte l-etyl-5-klor-uracilet kan fremstilles som folger: I en losning av 9,9 g 1-etyl-uracil i 150 ml iseddik blir klor jinnledet så lenge (ca. 1/2 time) til jod-kalium-stivelsespapir j reagerer positivt og 1-etyl-uracil ikke mer er tynnskiktkroma-tografisk påviselig. Reaksjonsblandingen blir inndampet i vakuum ved 40°C og den krystallinske resten omkrystallisert fra 300 ml etanol. Utbytte 10,0 g (81%) farvelose fine nåler med smeltepunkt 244-247°C. ;Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte 1-etyl-uracilet kan fremstilles som folger: ;Til en losning av 15,0 g natrium i 700 ml etanol tilsettes;44 g N-etylurea og 105 g (3, (3-dietoksypropionsyreetylester. Deretter blir den gule reaksjonslosningen rort 3 timer ved ;25°C og deretter 15 timer under tilbakelop. Så blir inndampet i vakuum* , ovenstående rest lost i 300 ml vann, kjolt til 0 oC
og surgjort med 100 ml kons. saltsyre, hvorved et krystallinsk mellomprodukt utfelles (43 g). Det siste blir frafiltrert, vasket med 100 ml isvann og deretter oppvarmet i 250 ml til 80-100°C til omvandlingen til det onskede vannloselige 1-etyl-uracil er fullstendig.Losningen blir inndampet i vakuum ved 40°C og den tilbakeblivende resten omkrystallisert av etanol-eter. Utbytte 14,0 g (20%) farvelos substans med smeltepunkt 150°C.
Eksempel 37
Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)tio]metyl/-7-[2-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre.
Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 20 ut fra
2,95 g tetrazol-l-eddiksyre og 8,55 g 7-amino-3-[(1,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-cephalosporansyre. Utbytte 4,65 g (40%). Smeltepunkt 220-230°C (spaltning), [oc]^° = 53,6° (c = 0,321 i vann).
Eksempel 38
Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-7-(R)-mandelamido-3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)tio]jinetyl/-3-cephem-4-karbonsyre. Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 21 ut fra |9,25 g D-O-dikloracetyl-mandelsyre-klorid og 11,1 g 7-amino-3-desacetoksy-3-[(1,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-cephalosporansyre. Utbytte 4,3 g (2 7%). Smeltepunkt 200-210°C (spaltning), [cc]^0 = 66,8° (c = 0,296
i vann).
Eksempel 39
Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-7-[2-(3-sydnonyl)-acetamido] -3-/[ (1,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5, 6-diokso-as-triazin-3-yl)tio]metyl/-3-cephem-4-karbonsyre.
Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 20 ut fra 5,76 g sydnon-3-eddiksyre og 14,95 g 7-amino-3-desacetoksy-3-[ (1,2',5 , 6-tetrahydro-2-metyl-5 ,6-diokso-as-triazin-^3-yl) - tio]-cephalosporansyre. Utbytte 7,0 g (33%). Smeltepunkt fra 200°C spaltning, [a]^° = -25,5° (c = 0,227%).
Eksempel 40
Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-//~[ 1- (dimetylamino) - 1,2-dihydro-2-okso-4-pyrimidinyl]tiojmetyl/-7-[2- (2-tienyl)
acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre.
Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra
3,34 g cephalotin-natriumsalt og 1,42 g 1,2-dihydro-l-dimetylamino-4-merkapto-2-okso-pyrimidin. Utbytte 2,4 g (57%). Smeltepunkt fra 165°C spaltning, [oc]^° = -65,2° (c = 0,55 7
i vann).
Eksempel 41
Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[(3-klor-l,6-dihydro-l-metyl-6-okso-4-pyridazinyl)tio]metyl/-7-[(2-tienyl)-acetamido] -3-cephem-4-karbonsyre.
Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra 8,36 g cephalotin-natriumsalt og 3,7 g 3-klor-l,6-dihydro-4-merkapto-l-metyl-6-okso-pyridazin. Utbytte 4,7 g (44%). Smeltepunkt 225-230°c (spaltning), [<x]£° = +5,35° (c = 0,522 i vann). Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte 3-klor-l,6-dihydro-I4-merkapto-l-metyl-6-okso-pyridazin kan fremstilles som folger: En losning av 17,9 g 3,4-diklor-l,6-dihydro-l-metyl-6-okso-pyridazin i 200 ml metanol blandes med en losning av 14,8 g natriumhydrogensulfid-monohydrat i 200 ml metanol. Reaksjonsblandingen rores så 1 1/2 time ved 25°c i nitrogen-atmosfære. Deretter filtreres fra lite ulost materiale og filtratet inndampes i vakuum. Resten blir suspendert i 150 ml vann, stilt sur med IN saltsyre og ekstrahert tre ganger med etylacetat.
De samlede etylacetatekstraktene vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den således resulterende resten omkrystalliseres fra etanol. Utbytte: 9 g gulaktige nåler med smeltepunkt 163°C.
Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte 3,4-diklor-l,6-di-hydro-l-metyl-6-okso-pyridazin kan fremstilles som folger: 67,75 g 3,4-diklor-6-hydroksy-pyridazin loses i 205 ml 2N natronlut og blandes dråpevis med 36 ml dimetylsulfat. Deretter blir reaksjonsblandingen oppvarmet 1/2 time ved 70°C, deretter avkjolt og ekstrahert to ganger med kloroform. De samlede kloroform-ekstraktene blir vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Resten blir omkrystallisert fra hoytkokende petroleter. Utbytte 54 g (73%). Smeltepunkt 97°c.
Eksempel 42
Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[(1,2-dihydro-l,6-dimetyl-2-okso-4-pyridyl)tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3- cephem-4-karbon syre.
Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra
7,55 g cephalotin-natriumsalt og 2,95 g 1,2-dihydro-l,6-dimetyl-4- merkapto-2-okso-pyridin. Utbytte 3,0 g (31%). Smeltepunkt 178-185°C (spaltning), [cc]£° +46,2° (c = 0,353 i vann).
Eksempel 43
|FremstiIling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (4-etyl-l ,4 ,5,6-tetrahydro-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)tio]metyl/-7-(2-fenylacet-amido)-3-cephem-4-karbonsyre.
Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra
8,24 g cephaloram-natriumsalt og 3,63 g 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin. Utbytte 2,2 g (21%). Smeltepunkt 190-200°C (spaltning), [a]^° = +19,8 (c = 0,339
i vann).
Eksempel 44
Fremstilling av dinatriumsaltet av (7R)-7-[(RS)-2-sulfo-2-fenylacetamido]-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-metyl/-3-cephem-4-karbonsyre.
9,07 g (7R)-7-[ (RS)-2-brom-2-fenylacetamido]-3-/[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-metyl/- 3-cephem-4-karbonsyre natriumsalt loses i 100 ml vann og blandes med 2,8 g natriumsulfit. Reaksjonslosningen blir
rort 4 1/2 time ved 25°C, deretter surgjort til pH 2 med 2N saltsyre. Den derved utfelte substansen blir frafiltrert og kastet.Filtratet blir deretter to ganger ekstrahert med hver gang 100 ml etylacetat. Etylacetat-ekstraktene blir likeledes kastet. Den vandige fasen som inneholder den onskede substansen blir så inndampeti vakuum ved 40°C til et volum på ca. 30 ml og kromatbgrafert over en soyle av 400 g Amberlite XAD-2 (kornstorrelse: 300-lOOOju) . Utbytte 1,0 g (10,6%). Smeltepunkt fra 230°C spaltning, [cc]^° = -5,0°
(c = 0,1 i vann) .
Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte (7R)-7-[(RS)-2-brom-2- fenylacetamido]-3-/((1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-metyl/-3-cephem-4-karbonsyre natriumsalt blir fremstilt analogt eksempel 21 ut fra 23,1 g 7-amino-3- desacetoksy-3-/(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio/-cephalosporansyre og 14 ,0 g DL-oc-bromf enyl-eddiksyre. Utbytte 10 g (28%). Smeltepunkt fra 190°C spaltning.
Eksempel 45
(Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1-etyl-l,2-dihydro-2- okso-3-pyrazinyl)-tio]-metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3- cephem-4-karbonsyre.
Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 ut fra
6,2 7 g cephalotin-natriumsalt og 2,50 g 1-etyl-l,2-dihydro-3-merkapto-2-okso-pyrazin. Utbytte 5,0 g (65%). Smeltepunkt fra 175°C spaltning, [a]^° = +12,2° (c =0,5 i vann).
Det i ovenstående fremgangsmåte anvendte 1-etyl-l,2-dihydro-3- merkapto-2-okso-pyrazin kan fremstilles som folger:
Til en losning av 22,2 g natriumhydrogensulfid-monohydrat i
1000 ml- metanol-settes 23,7 g l-etyl-3-klor-l ,2-dihydro-2-okso-pyrazin og det rores 3 timer ved 25°C. Deretter filtreres fra det utfelte natriumkloridet og det gule filtratet inndam-
pes i vakuum ved 40°C. Inndampningsresten blir omkrystalli-
sert fra etanol. Utbytte 8,0 g (34%) gul råsubstans. For rensning suspenderes 5,0 g i 50 ml 0,5N saltsyre, så blir sterkt surgjort under tilsats av 10 ml 2N saltsyre, blandingen rort 10 minutter ved 25°C og deretter oppbevart natten over i kjoleskap. Det derved dannede orange-gule krystallisåtet
(3,65 g), blir frafiltrert, vasket med lite isvann og torket
i vakuum ved 50°C. Smeltepunkt 204-206° (spaltning).
Eksempel 46
Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[ (1,4,5,6-tetrahydro-4- etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre (variant av fremgangsmåten i eksempel 1).
4,0 g (7R)-3-(azidometyl)-7-[2-(-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre natriumsalt ( smeltepunkt fra 170°C spaltning $
[a]^° = +134,4 (c =0,5 i vann)j rores i 100 ml puffer med pH 7,0 med 2,07 g 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin og 1,01 g natriumhydrogenkarbonat 24 timer ved 50-55°C under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen blir deretter kjolt til 25°C og stilt på pH 2 med 2N saltsyre.
Den derved utfelte rå syren blir frafiltrert, for rensning jvasket med vann og deretter omrort 10 minutter i 100 ml eddikester. Den således rensede syren blir frafiltrert (1,3 g), suspendert i 25 ml metanol og blandet med 2,5 ml av en 2N losning av 2-etylkapronsyre-natriumsalt i etylacetat, hvorved en losning oppstår. Ved fortynning med 100 ml etylacetat utfelles det onskede natriumsaltet. Utbytte 1,25 g (24%). Den således erholdte substansen er i alle egenskaper identisk med den i eksempel 1 fremstilte substansen.
Eksempel 4 7
Fremstilling av natriumsaltet av (7R)-3-/[(1-amino-l,2-dihydro-2- okso-4-pyrimidinyl)-tio]-metyl/-7-[2-(-tetrazolyl)-acetamido]-3- cephem-4-karbonsyre.
Denne forbindelsen fremstilles analogt eksempel 20 ut fra
6,4 g tetrazol-l-eddiksyre og 17,75 g 7-amino-3-desacetoksy-3-[(1-amino-l,2-dihydro-2-oksopyrimidin-4-yl)-tio]-cephalosporansyre. Utbytte: 8,0 g (33%) smeltepunkt fra 190°C, spaltning.
Eksempel 48
Fremstilling av torrampuller for intramuskulær anvendelse:
Det fremstilles på vanlig måte et lyofilisat av 1 g av nat^riumsaltet av (7R)-3-/[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(1-H-tetrazol-l-yl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og fylles i en ampulle. For anvendelsen blandes det siste med 2,5 ml av en 2%-ig lidokainhydroklorid-losning.
Eksempel 49
Fremstilling av tdrrampuller for intramuskulær anvendelse:
Det fremstilles analogt eksempel 4 7 et lyofilisat av 1 g av natriumsaltet av (7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(5-okso-l,2,3-oksa-diazolidin-3-yl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og fylles i en ampulle.

Claims (79)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av acylderivater med den generelle formel
hvori X fremstiller en desactoksy-cephalosporinylrest og Y en 6-leddet ikke aromatisk og ikke til en aromatisk rest enoliserbar, eventuelt substituert heterocyklisk rest med 1-3 nitrogenatomer, hvorav minst et av disse nitrogenatomene er substituert og minst et av disse nitrogenatomene danner en amidgruppe med karbonylgruppen i nabostilling, samt salter av disse forbindelsene og hydrater av disse saltene, karakterisert ved at mana) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori X' fremstiller en desacetoksy-cephalosproinyl-rest som tilsvarer resten X, hvis karboksylrest i 4-stilling foreligger i beskyttet form og en avgangsgruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvori Y har ovenfornevnte betydning og avspalter beskyttelsesgruppen ellerb) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori Y har ovenfornevnte betydning og X'' fremstiller en desacetoksy-cephalosporanylrest I tilsvarende resten X, hvis karboksylrest i 4-stilling J foreligger i beskyttet form, jmed en syre med formel
hvor Z fremstiller en acylrest, som kommer i betraktning som substituent av aminoresten i 7-stilling i cephalo-sporin, eller med et reaktivt funksjonelt derivat derav, avspalter beskyttelsesgruppen og om.onsket overforer reaksjonsproduktet i et salt.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man som utgangsmaterial anvender en forbindelse med forjnel II,-hvori resten X' har den generelle formel
hvori R betyr en beskyttet karboksygruppe, R^ hydrogen eller metoksy, R^ cyan eller pyridyltio eller en alifatisk, alicyklisk, aromatisk eller heteroaromatisk rest, R^ hydrogen, hydroksy, hydroksymetyl, amino, azido, karboksy eller sulfo, hvorved rest R^ forskjellig fra cyan kan være substituert ved hydroksy, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og R^ er hydrogen hvis R2 er en pyridyltiorest, eller at man omsetter en forbindelse med formel IV, hvori resten X'' har den generelle formel
hvori R og R^ har ovenfornevnte betydning, med en forbindelse med formelen V, hvori resten Z har den generelle formel
hvori R« og R^ har ovenfornevnte betydning.
3. Fremgangsmåte ifolge kravene 1 eller 2, karakterisert ved at man som utgangsmaterial anvender en forbindelse med formel II eller V, hvori restene X' respektive Z har formelene X^ respektive , hvori R2 er 2-tienyl, 2-furyl, 1-tetrazolyl, 1-triazolyl, 1-pyrazolyl, 3-sydnonyl, fenyl, cykloheksyl, 4-pyridyltio eller cyan og R3 har den i krav 2 angitte betydning, hvorved, hvis R2 er 1-tetrazolyl, 1-triazolyl, 1-pyrazolyl, 3-sydnonyl eller 4-pyridyltio, er R^ hydrogen.
4. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-3, karakterisert ved at man som utgangsmaterial anvender en forbindelse med formel III eller IV, hvori Y fremstiller en ikke aromatisk N-substituert og eventuelt på ett eller flere karbonatomer substituert pyridonylrest eller en ikke aromatisk på minst et av nitrogenatomene og eventuelt på et eller flere karbonatomer substituert pyrimidonyl-, pyrazonyl-, pyridazonyl-eller triazonylrest.
5. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-4, karakterisert ved at man som utgangsmaterial anvender j en forbindelse med formel III eller IV, hvori Y fremstiller en ikke aromatisk, N-substituert og eventuelt på ett eller flere karbonatomer substituert 2-oksopyridin-4-ylrest eller en ikke aromatisk, på minst et nitrogenatom og eventuelt på ett eller flere karbonatomer substituert 2-oksopyrimidin-4-yl-, 4-okso-pyrimidin-2-yl-, 2,6-dioksopyrimidin-4-yl-, 2-oksopyrazin-3-yl-, 2,3,5-trioksopyrazin-6-yl-, 3-oksopyridazin-6-yl-, 3-okso-pyridazin-4-yl-, 5,6-diokso-as-triazin-3-yl-, 2-oksotriazin-4-yl- eller 2,4-diokso-triazin-6-ylrest, hvor det som substituent på et ringnitrogenatom kommer i betraktning lavere alkyl, alkenyl eller alkinyl, cykloalkyl, hydroksy, lavere alkoksy, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, formyl, lavere alkanoyl eller alkanoylamino, karbamoyl, mono- eller di-lavere alkylaminokarbonyl og som substituent på et ringkarbonatom lavere alkyl eller alkoksyj amino, mono- eller di-lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, mono- eller di-lavere alkylaminokarbonyl, cyan eller halogen, hvorved et til et ringnitrogen- eller ringkarbonatom bundet lavere alkylgruppe igjen kan være substituert ved hydroksy, lavere alkoksy, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, formyl, lavere alkanoyl eller alkanoylamino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, mono- eller di-lavere alkylaminokarbonyl, cyan, halogen eller epoksy.
6. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-5, karakterisert ved at man som utgangsmaterial anvender en forbindelse med formel II avledet fra cephalotin, 7-oc-metoksy-cephalotin, cephacetril, (7R)-mandelamido-cephalosporansyre, cephaloglycin, 7-(3-sydnonacetamido)-cephalosporansyre.
7. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-5, karakterisert ved at man anvender som utgangsmaterial med formel III 4-etyl-, 4-metyl-, 4-allyl-, 4-(2-metoksyetyl)-, 1,4-dimetyl- eller 1,4-dietyl-l,4,5,6-tetrahydro-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin.
8. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-6, k a r a k - (terisert ved at man anvender som utgangsmaterial med formel III 1,2,5,6-tetrahydro-l-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin.
9. Fremgangsmåte ifolge et. av kravene 1-6, karakterisert ved at man anvender som utgangsmaterial med formel III 1-amino, 1-etyl- eller l-butoksy-l,2-dihydro-4-merkapto-2-oksopyrimidin.
10. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-6, karakterisert ved at man anvender som utgangsmaterial med formel III l-butoksy-l,2-dihydro-4-merkapto-5-metyl-2-oksopyrimidin.
11. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-6, karakterisert ved at man anvender som utgangsmaterial med formel III 1,4-dimetyl-l,6-dihydro-2-merkapto-6-oksopyri-midin.
12. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-6, karakterisert ved at man anvender som utgangsmaterial med formel III 1-etyl-l,4-dihydro-2-merkapto-6-metyl-4-okso-pyrimidin.
13. Fremgangsmåte ifolge et' av kravene 1-5, karakterisert ved at man som utgangsmaterial anvender en forbindelse med formel IV avledet fra 7-amino-3-desacetoksy-3-[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-cephalosporansyre..
14. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-5, karakterisert ved at man anvender som utgangsmaterial en forbindelse med formel IV avledet fra 7-amino-3-desacetoksy-3-[ (1-amino-l,2-dihydro-2-okso-pyrimidin-4-yl)-tio]-cephalosporansyre .
15. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-5, 13 og 14, ( karakterisert ved at man som utgangsmaterial med formel V anvender tetrazol-l-eddiksyre, a-hydroksykapronsyre, a-hydroksy'isokapronsyre, cykloheksyl-oc-hydroksyeddiksyre, sydnon-3-eddiksyre eller fuiryl-2-eddiksyre eller et reaktivt funksjonelt derivat herav.
16.F remgangsmåte ifolge et_ av kravene 1-7, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra cephalotin med 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin.
17. Fremgangsmåte ifolge et. av kravene 1-7, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel €1 avledet fra cephalotin med 1,4,5,6-tetrahydro-4- metyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin.
18. Fremgangsmåte ifolge -et, av kravene 1-7, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra cephalotin med 1,4,5,6-tetrahydro-4-allyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin.
19. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-7, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra cephalotin med 1,4,5,6-tetrahydro-4-butyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin.
20. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-7, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra cephalotin med 1,4,5,6-tetrahydro-4-(2-metoksy-etyl)-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin.
21. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-7, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra cephalotin med 1,4,5,6-tetrahydro-l,4-dimetyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin.
22. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-7, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra cephalotin med 1,4,5,6-tetrahydro-l,4-dietyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin.
23. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-6 og 8, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra cephalotin med 1,2,5,6-tetrahydro-l-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin.
24. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-7, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra 7-a-metoksy-cephal6 tin med 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin.
25. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-6 og 9, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra cephalotin med 1-etyl-l,2-dihydro-4-merkapto-2-okso-pyrimidin.
26. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-6 og 9, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra cephalotin med l-butoksy-l,2-dihydro-4-merkapto-2-okso-pyrimidin.
27. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-6 og 10, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra cephalotin med l-butoksy-l,2-dihydro-4-merkapto-5-metyl-2-oksopyrimidin.
28. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-6 og 11, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra cephalotin med 1,4-dimetyl-l,6-dihydro-2-merkapto-6-oksopyrimidin.
29. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-6 og 12, karakterisert ved at. man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra cephalotin med 1-etyl-l,4-dihydro-2-merkapto-6-metyl-4-oksopyrimidin.
30 .F remgangsmåte ifolge et av kravene 1-6 og 9, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra cephalotin med 1-amino-l,2-dihydro-4-merkapto-2-oksopyrimidin.
31. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-7, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra cephacetril med 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin.
32. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-7, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra (7R)-mandelamido-cephalosporansyre med 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin.
33. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-7, karakterisert ved ' at man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra cephaloglycin med 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin.
34. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-7, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra 7-(3-sydnonacetamido)-cephalosporansyré med 1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-3-merkapto-as-triazin.
35. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-6 og 9-, k a r a k - .terisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II avledet fra 7-(3-sydnonacetamido)-cephalosporansyre med 1-etyl-l,2-dihydro-4-merkapto-2-okso-pyrimidin.
36.F remgangsmåte ifolge et av kravene 1-5, 13 og 15, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel IV avledet fra 7-amino-3-desacetoksy-3-[ (1,4 ,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-cephalosporansyre med tetrazol-l-eddiksyre eller et reaktivt funksjonelt derivat herav.
37. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-5, 13 og 15, [ karakterisert ved at man omsetter en for- i bindelse med formel IV avledet fra 7-amino-3-desacetoksy-3-[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-cephalosporansyre med oc-hydroksykapronsyre eller et reaktivt funksjonelt derivat herav.
38. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-5, 13 og 15, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel IV avledet fra 7-amino-3-desacetoksy-3--[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-cephalosporansyre med a-hydroksyisokapronsyre eller et reaktivt funkjsonelt derivat herav.
39. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-5, 13 og 15, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel.IV avledet fra 7-amino-3-desacetoksy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-cephalosporansyre med cykloheksyl-oc-hydroksyeddiksyre eller et reaktivt funksjonelt derivat herav.
40. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-5, 13 og 15, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel IV avledet fra 7-amino-3-desacetoksy-3[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-cephalosporansyre med furyl-2-eddiksyre eller et reaktivt funksjonelt derivat herav.
41. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-5, 14 og 15, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel IV avledet fra 7-amino-3-desacetoksy-3-[(1-amino-l,2-dihydro-2-oksopyrimidin-4-yl)-tio]-cephalos poransyre med sydnon-3-eddiksyre eller et reaktivt funkjsonelt derivat herav.
42. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1-5, 14 og 15, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel IV avledet fra 7-amino-3-desacetoksy-3-[(1-amino-l,2-dihydro-2-oksopyrimidin-4-yl)-tio]-cephalos-Jporansyre med tetrazol-l-eddiksyre eller et reaktivt funk sjonelt derivat herav. Ii 43. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasoytiske preparater, karakterisert ved at man blander en forbindelse med den generelle formel
hvori X fremstiller en desacetoksy-cephalosporinylrest og Y en 6-leddet, ikke aromatisk og ikke til en aro- <!>> matisk rest enoliserbar, eventuelt substituert heterocyklisk rest med 1-3 nitrogenatomer, hvorav minst et av disse nitrogenatomene er substituert og minst ett av disse nitrogenatomene danner en amidgruppe med en karbonylgruppe i nabostilling, eller et farmasoytisk anvendelig salt derav som virksom bestand-del med et farmasoytisk fordragelig bæremateriale.
44. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de inneholder en forbindelse med den generelle formel
hvori X fremstiller en desacetoksy-cephalosporinylrest og Y en 6-leddet, ikke aromatisk og ikke til en aromatisk rest enoliserbar, eventuelt substituert heterocyklisk rest med 1-3 nitrogenatomer, hvorav minst ett av disse nitrogenatomene er substituert og minst ett av nitrogenatomene danner en amidgruppe med en karbonylgruppe i nabostilling, eller et farmasoytisk anvendbart salt derav.
45. Acylderivater karakterisert ved den generelle formel
hvori X fremstiller en desacetoksy-cephalosporinylrest og Y et 6-leddet, ikke aromatisk og ikke til en aromatisk rest enoliserbar, eventuelt substituert hetero cyklisk rest med 1-3 nitrogenatomer, hvorav minst ett av disse nitrogenatomene er substituert og minst ett av disse nitrogenatomene danner en amidgruppe med en karbonylgruppe i nabostilling, samt salter av disse forbindelsene og hydrater av disse saltene.
46. Forbindelser ifolge krav 45, karakterisert ved at resten X har den generelle formel
hvori betyr hydrogen eller metoksy, R2 cyan eller paridyltio eller en alifatisk, alicyklisk, aromatisk eller heteroaromatisk rest, R^ hydrogen, hydroksy, hydroksymetyl, amino, azido, karboksy eller sulfo, hvorved en rest R^ forskjellig fra cyan kan være substituert med hydroksy, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og R^ er hydrogen hvis R2 er en pyridyltiorest.
47. Forbindelser ifolge krav 45 eller 46, karakterisert ved at resten X har formelen X^ , hvor R2 er 2-tienyl, 2-furyl, 1-tetrazolyl, 1-triazolyl, 1-pyrazolyl, 3-sydnonyl, fenyl, cykloheksyl, 4-pyridyltio eller cyan og R3 har den i krav 4 2 angitte betydning, hvori R3 er hydrogen hvis R2 er en tetrazolyl, 1-triazolyl, 1-pyrazolyl, 3-sydnonyl eller pyridyltio.
48. Forbindelser ifolge et av kravene 45-4 7, karakterisert ved at Y fremstiller en ikke aromatisk, N-substituert og eventuelt ved ett eller flere karbonatomer substituert pyridonylrest eller én ikke aromatisk, på minst et nitrogenatom og eventuelt på ett.eller flere karbonatomer jsubstituert pyrimidonyl-, pyrazonyl-, pyridazonyl- eller triazonylrest.
49.F orbindelser ifolge et av kravene 45-48, k a r a k - jterisert ved at Y fremstiller en ikke aromatisk, N-substituert og eventuelt på ett eller flere karbonatomer substituert 2-okso-pyridin-4-ylrest eller en ikke aromatisk, på minst et nitrogenatom og eventuelt på ett eller flere karbonatomer substituert 2-oksopyrimidin-,4-yl^ , 4-okso-pyrimidin-2-yl- , 2,6-dioksopyrimidin-4-yl-, 2-oksopyrazin-3-yl-, 2,3,5-trioksopyrazin-6-yl-, 3-oksopyridazin-6-yl-, 3-oksopyridazin-4-yl-, 5,6-diokso-as-triazin-3-yl-, 2-oksotriazin-4-yl- eller 2,4-diokso-triazin-6-ylrest, hvorved som substituent på et' ringnitrogenatom kommer i betraktning lavere alkyl, alkenyl eller alkinyl, cykloalkyl., hydroksy, lavere alkoksy, amino, mono- éller di-lavere alkylamino, formyl, lavere alkanoyl eller alkanoylamino, karbamoyl, mono- eller di-lavere alkylaminokarbonyl pg som substituent på ringkarbonatom lavere alkyl eller alkoksy, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl , mono- eller di-lavere alkylaminokarbonyl, cyan eller halogen, hvorav ett til et ringnitrogen- eller ringkarbonatom bunden lavere alkylgruppe atter igjen kan være substituert ved hydroksy, lavere alkoksy, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, formyl, lavere alkanoyl eller alkanoylamino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, mono- eller di-lavere alkylaminokarbonyl, cyan, halogen eller epoksy.
50. Forbindelser ifolge et av kravene 45-49, karakterisert ved at resten X har fomelen X^ , hvori ,R2 er 2-tienyl, cyan, fenyl, cykloheksyl, 3-sydnonyl, 1-tetrazolyl, 2-furyl, n-butyl eller isobutyl, R., hydrogen og, hvis R2 er 2-tienyl, hydrogen eller metoksy og R^ hydrogen eller, hvis R2 er fenyl, hydroksy eller amino, eller, hvis R2 er cykloheksyl, n-butyl eller isobutyl, fremstiller hydroksy.
51. Forbindelser ifolge et av kravene 45-50, karakterisert ved at Y fremstiller 4-e.tyl-, 4-metyl-, 4-allyl-, 4-butyl-, 4-(2-metoksy-etyl)-, 1,4-dimetyl- eller 1,4-dietyl-l,4,5,6-tetrahydro-5,6-diokso-3-merkapto-as-tria-zinylresten eller 1,2 ,5 ,6-tetrahydro-l-etyl-5 ,6-diokso-3-merkapto-as-triazinylresten.
52.F orbindelser if olge et av kravene 45-50 , karakterisert ved at Y fremstiller 1-amino-, 1-etyl-eller l-butoksy-l,2-dihydro-4-merkapto-2-okso-pyrimidinylresten, l-butoksy-l,2-dihydro-4-merkapto-5-metyl-2-oksopyrimidinylres-ten, 1,4-dimetyl-l,6-dihydro-2-merkapto-6-oksopyrimidinylresten eller 1-etyl-l,4-dihydro-2-merkapto-6-metyl-4-oksopyrimidinyl-resten.
53. (7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
54. (7R)-3-/[(1,4 ,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karboh syre og dets salter.
55. (7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-allyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
56. (7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-butyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
57. (7r)_3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-(2-metoksyetyl)-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3- cephem-4-karbonsyre og dets salter.
58. (7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-l,4-dimetyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-' cephem-3-karbonsyre og dets salter.
59. (7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-l,4-dietyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
60. (7R)_3-/[ (1,2,5,6-tetrahydro-l-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4- karbonsyre og dets salter.
61. (7S)-7-metoksy-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-|diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
62. (7R)-3-/[(1-amino-l,2-dihydro-2-okso-4-pyrimidinyl)-tio]-metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
63. (7R)-3-/[ (1-etyl-l,2-dihydro-2-okso-4-pyrimidinyl)-tio]metyl/-7-[2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
64. (7R)-3-/[ (l-butoksy-l,2-dihydro-2-okso-4-pyrimidinyl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets- salter-. -
65. (7R)-3-/[(l-butoksy-l,2-dihydro-5-metyl-2-okso-4-pyrimidinyl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
66. (7R)-3-/[(1,4-dimetyl-l,6-dihydro-6-okso-2-pyrimidinyl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
67. (7R)-3-/[ (1-etyl-l,4-dihydro-6-metyl-4-okso-2-pyrimidinyl)-tio]metyl/-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
68. (7R)-7-(2-cyanacetamido)-3-/[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
69. (7R )-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[(R)-mandelamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
70. (7R)-7-[(R)-2-amino-2-fenylacetamido]-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]-metyl/-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
71. (7R )-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-|3-yl)-tio]metyl/-7-[2-(5-okso-l,2,3-oksadiazolidin-3-yl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
72. (7R)-3-/[ (1-etyl-l ,2-dihydro-2.-okso-4-pyrimidinyl)-tio] metyl/-7-[2-(5-okso-l,2,3-oksadiazolidin-3-yl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
73. (7R)-3-/[(1,4 ,5 ,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3- yl) -tio]metyl/-7-[ 2- (1-H-tr.iazol-l-yl) -acetamido] -3-cephém-4- karbonsyre og dets salter
74. (7R)-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[(R)-2-hydroksyheksanamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
75. (7R)_3-/[ (l ,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl) -tio]metyl/-7r-[ (R) -2-hydroksy-4-metylvaleramido] - 3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
76. (7R)-3-/[ (1,4,5 ,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-tria- .zin-3-yl)-tio]metyl/-7-[(R)-7-hydroksy-2-(cykloheksyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
77. (7R)-3-/[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-etyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)-tio]metyl/-7-[2(2-furyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
78. (7R)-3-/[(1-amino-l,2-dihydro-2-okso-4-pyrimidinyl)-tio]-metyl/-7-[2-(3-sydnonyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
79. (7R)-3-/[(1-amino-l,2-dihydro-2-okso-4-pyrimidinyl)-tio]-metyl/-7-[2-(1-tetrazolyl)-acetamido]-3-cephem-4-karbonsyre og dets salter.
NO752202A 1974-06-21 1975-06-20 NO752202L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH853774A CH609989A5 (en) 1974-06-21 1974-06-21 Process for the preparation of acyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO752202L true NO752202L (no) 1975-12-23

Family

ID=4341690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO752202A NO752202L (no) 1974-06-21 1975-06-20

Country Status (25)

Country Link
JP (1) JPS625917B2 (no)
AT (1) AT337897B (no)
AU (1) AU498387B2 (no)
BE (1) BE830455A (no)
BR (1) BR7503782A (no)
CA (1) CA1111021A (no)
CH (1) CH609989A5 (no)
CU (1) CU34293A (no)
DD (1) DD121113A5 (no)
DE (1) DE2527291A1 (no)
DK (2) DK153155C (no)
FI (1) FI751815A (no)
FR (1) FR2275215A1 (no)
GB (1) GB1471804A (no)
HU (1) HU170576B (no)
IE (1) IE41888B1 (no)
IL (1) IL47299A (no)
LU (1) LU72771A1 (no)
NL (1) NL180665C (no)
NO (1) NO752202L (no)
NZ (1) NZ177508A (no)
PH (1) PH13030A (no)
SE (1) SE431755B (no)
SU (2) SU635873A3 (no)
ZA (1) ZA753086B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1599232A (en) * 1977-06-03 1981-09-30 Hoffmann La Roche 7-(2-oximinoacetamido)-cephalosporin derivatives
JPS5419990A (en) * 1977-07-14 1979-02-15 Shionogi & Co Ltd Dihydrotriazinylthioxacephalosporin
MC1259A1 (fr) * 1978-05-30 1980-01-14 Hoffmann La Roche Derives acyles
FR2474030A1 (fr) * 1980-01-17 1981-07-24 Rhone Poulenc Ind Nouvelles dioxotriazines et leur preparation
FR2494278A1 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la cephalosporine, leurs preparations et les medicaments qui les contiennent
AU2002316862A1 (en) * 2001-04-19 2002-11-05 Bioferma Murcia, S.A. Enzymatic process for preparing cephalosporin derivatives
EA021325B1 (ru) 2008-03-05 2015-05-29 Мерк Патент Гмбх Производные пиразинона как стимуляторы секреции инсулина, способы их получения и их применение для лечения диабетов

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3868369A (en) * 1972-11-14 1975-02-25 Smithkline Corp 3-heterocyclicthiomethylcephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
DE2527291C2 (no) 1988-01-14
NL180665C (nl) 1987-04-01
AU8191275A (en) 1976-12-09
ZA753086B (en) 1976-04-28
SU589921A3 (ru) 1978-01-25
JPS5113793A (no) 1976-02-03
DK155329C (da) 1989-08-07
FR2275215B1 (no) 1980-05-16
DK453687A (da) 1987-08-28
DE2527291A1 (de) 1976-01-08
ATA476975A (de) 1976-11-15
AT337897B (de) 1977-07-25
CU34293A (es) 1979-01-16
NL180665B (nl) 1986-11-03
CA1111021A (en) 1981-10-20
IE41888B1 (en) 1980-04-23
BE830455A (fr) 1975-12-22
NL7507390A (nl) 1975-12-23
DK453687D0 (da) 1987-08-28
DD121113A5 (no) 1976-07-12
IL47299A (en) 1979-01-31
DK153155B (da) 1988-06-20
DK155329B (da) 1989-03-28
DK271975A (da) 1975-12-22
SU635873A3 (ru) 1978-11-30
DK153155C (da) 1988-10-31
PH13030A (en) 1979-11-15
IL47299A0 (en) 1976-10-31
LU72771A1 (no) 1977-03-04
FR2275215A1 (fr) 1976-01-16
GB1471804A (en) 1977-04-27
BR7503782A (pt) 1976-07-06
NZ177508A (en) 1978-04-03
CH609989A5 (en) 1979-03-30
FI751815A (no) 1975-12-22
HU170576B (no) 1977-07-28
SE431755B (sv) 1984-02-27
SE7506908L (sv) 1975-12-22
JPS625917B2 (no) 1987-02-07
IE41888L (en) 1975-12-21
AU498387B2 (en) 1979-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4603129A (en) Cephalosporin derivatives
JPS6052756B2 (ja) セフエム誘導体およびその製法
NO782866L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater
KR910000035B1 (ko) 세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
US4144391A (en) Cephalosporin displacement reaction
US5202315A (en) Cephalosporin compounds
NO752202L (no)
US4091211A (en) Cephalosporins
EP0105459B1 (en) Syn-isomer of 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds, processes for production thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
US4145418A (en) Thienopyridine substituted cephalosporins
US4348518A (en) Cephalosporins
US4609654A (en) Derivatives of cephalosporins substituted in 3 position by a thiomethyl heterocycle group; and pharmaceutical compositions containing them
US4080451A (en) Cephalosporin derivatives
US4183925A (en) 7-Aminophenylacetamido-Δ3 -cephem antibacterial agents and method of use
US4018921A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
US5439904A (en) 2-spiro(2&#39;-spirocycloalkyl)cyclopropyl cephalosporin sulfones as antiinflammatory and antigenerative agents
US3953439A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
NO810144L (no) Nye tioler og fremgangsmaate for fremstilling derav
US4178443A (en) Derivatives of 7 [-substituted oxyimins acetamido] cephalosporins
KR790001023B1 (ko) 아실 유도체의 제조방법
CS221283B2 (en) Method of making the n-substituted thiazole derivatives of oxyimino-substituted cephalosporine
US4117124A (en) 7-Acylamino-3-[[3-(carboxymethyl)thio-1H-1,2,4-triazol-5-yl]thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids
US4144240A (en) Substituted mercaptothiadiazole compounds
US4092480A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins