DK153155B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK153155B DK153155B DK271975AA DK271975A DK153155B DK 153155 B DK153155 B DK 153155B DK 271975A A DK271975A A DK 271975AA DK 271975 A DK271975 A DK 271975A DK 153155 B DK153155 B DK 153155B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- cephem
- carboxylic acid
- salts
- thio
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 153155 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cephalosporiner med den almene formel I
X-S-Y I
5 hvor X betegner en desacetoxy-cephalosporinylgruppe med formlen r2-ch-co-nh--jp s-vj i3 J— iv^-CH2- o '
COOH
hvor R^· betegner hydrogen eller methoxy, betegner cyan, 4- pyridylthio, n-butyl, isobutyl, phenyl, hydroxyphenyl, cyclohexyl, 2-thienyl, 2-furyl, 1-tetrazolyl, 1-triazolyl, 1-pyrazolyl eller 3-sydnonyl, og R^ betegner hydrogen, hydroxy, hydroxymethyl, amino, 10 azido, carboxy eller sulfo, hvorhos fra cyan forskellige grupper R^ kan være substitueret med hydroxy, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, og såfremt R^ er en pyridylthiogruppe, R^ er hydrogen, og Y betegner en i det mindste ved ét af nitrogenatomerne med lavere alkyl, lavere alkenyl, med lavere alkoxy substitueret lavere alkyl, 15 lavere alkoxy, amino, mono- eller di(lavere alkyl)amino substitueret og eventuelt ved ét eller flere carbonatomer med lavere alkyl, halogen eller oxo substitueret pyrimidonyl-, pyrazonyl-, pyridazonyl- eller triazonylgruppe, hvorhos "lavere" overalt refererer til grupper med højst 6 C-atomer, eller salte af disse 20 forbindelser og hydrater af disse salte.
Eksempler på salte af forbindelser med formlen I er alkalimetalsalte såsom natrium- og kaliumsalte, ammoniumsaltet, jordalkali-metalsalte såsom calciumsaltet, salte med organiske baser såsom aminer, fx N-ethylpiperidin, procain, dibenzylamin, N,N'-di-25 benzylethyl-ethylendiamin, alkylaminer eller dialkylaminer samt salte med aminosyrer, fx arginin eller lysin.
De forbindelser med formlen I, som indeholder en fri basisk gruppe, 2
DK 153155B
fx en aminogruppe, danner additionssalte med organiske eller uorganiske syrer. Eksempler på sådanne salte er hydrohalogenider, fx hydrochlorider, hydrobromider, hydroiodider samt andre mineralsyresalte, fx sulfater, nitrater og phosphater, alkyl- og 5 mono-arylsulfonater såsom ethansulf onater, toluensulfonater og benzensulfonater samt andre organiske syresalte såsom acetater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salicylater og ascorbater.
Saltene af forbindelserne med formlen I kan være hydratiserede. Hy-dratiseringen kan udføres i løbet af fremstillingsfremgangsmåden 10 eller optræde efterhånden som følge af hygroskopiske egenskaber hos et i starten vandfrit salt af en forbindelse med formlen I.
I nærværende beskrivelse betegner udtrykket "halogen" chlor, fluor eller brom, hvorhos chlor foretrækkes. Udtrykket "en lavere alkylgruppe, lavere alkoxygruppe eller lavere alkenylgruppe" betegner 15 en ligekædet eller forgrenet alkyl-, alkoxy- eller alkenylgruppe med op til 6 carbonatomer, fx methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, pentyl og hexyl, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl og hexenyl, hvorhos alkylgrupperne med 4 carbonatomer, især n-butyl og isobutyl, er foretrukne.
20 Som eksempler på særlig foretrukne forbindelser kan nævnes sådanne, i hvilke R^ er 2-thienyl, 2-furyl, 1-tetrazolyl, 1-triazolyl, 1-pyrazolyl, 3-sydnonyl, phenyl, cyclohexyl, 4-pyridylthio eller cyan, hvorhos, såfremt er 4-pyridylthio, R-* er hydrogen.
Som eksempler på sådanne forbindelser kan nævnes forbindelser, i 25 hvilke Y er en 2-oxopyridin-4-ylgruppe, en 2-oxopyrimidin-4-ylgruppe, fx en 1-amino-, 1-ethyl- eller 1-fcutcxy-l,2-dihydro-2-oxopyrimidin-4-ylgruppe eller en 1-butoxy--1,2-dihydro-5-metfcy!-2-oxopyrimidin-4-ylgruppe, 30 en 4-oxrpyrin>.5.d5.n-2-yigruppe, fx en. 1-etbyl-1,4-dihydro-6-methyl. -4-cxcpyrimJ.din -2-ylgruppe eller en 1,4-dimetbvl-l,6-dihydro-- 6 - oxcnyrimi.din-2 -yl gruere,
DK 153155 B
3 en 2,6-dioxopyrimidin-4-ylgruppe, en 2-oxopyrazin-3-ylgruppe, en 2,3,5-trioxopyrazinyl-6-ylgruppe, 5 en 3-oxopyridazin-6-ylgruppe, en 3-oxopyridazin-4-ylgruppe, en 5,6-dioxo-as-triazin-3-ylgruppe, fx en 4-ethyl-, 4-methyl-, 4-aliyl-, 4-butyl-, 4-(2-methoxyethyl)-, 1,4-dimethyl- eller 1,4--diethyl-1,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-ylgruppe eller 10 en 1,2,5,6-tetrahydro-1-ethyl-5,6-dioxo-as-triaz in-3-ylgruppe, en 2-oxotriazin-4-ylgruppe eller en 2,4-dioxotriazin-6-ylgruppe.
Som substituenter på et ringnitrogenatom kan nævnes lavere alkyl eller alkenyl, lavere alkoxy, amino, mono- eller 15 di(lavere alkyl)-amino, og som substituent på et ringcarbonatom kan nævnes lavere alkyl, halogen eller oxo, hvorhos en til et carbonatom bundet lavere alkylgruppe igen kan være substitueret med hydroxy eller lavere alkoxy.
20 De ovenfor anførte lavere alkyl, alkenyl- eller alkoxygrupper indeholder op til 6 carbonatomer. Eksempler på sådanne alkylgrupper er methyl og ethyl. Eksempler på sådanne lavere alkenylgrupper er vinyl og allyl. Eksempler på sådanne lavere alkoxygrupper er methoxy og ethoxy.
25 Som særlig foretrukne forbindelser med formlen I kan nævnes: 4
DK 153155 B
(7R)-3-{[(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3- yl)thio]methyl}-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, (7R)-3-{[(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio] methyl} -7- [2- (2-thienyl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylsyre, 5 (7R)-3-{[(1,4,5,6-tetrahydro-4-allyl-5,6-dioxo-as-triazin-3- yl)thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, (7R)-3-{[(l,4,5,6-tetrahydro-4-butyl-5,6-dioxo-as-triazin-3- yl)thio]methyl}-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, (7R)-3-{[(l,4,5,6-tetrahydro-4-(2-methoxyethyl)-5,6-dioxo-as-triazin-10 3-yl) -thio] methyl} -7- [2- (2-thienyl) acetamido] -3-cephem-4- carboxylsyre, (7R)-3-{[(l,4,5,6-tetrahydro-1,4-dimethyl-5,6-dioxo- as - tr iaz in- 3 -yl) thio]-methyl}-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre (7R)-3-{[(1,4,5,6-tetrahydro-1,4-diethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-15 yl)thio]methyl}-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, (7R)-3-{[(l,2,5,6-tetrahydro-l-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3- yl)thio]methyl}-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, (7S)-7-methoxy- 3-{[(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triaz in- 3-yl)-thio]methyl}-7-[2-(thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, 20 (7R)-3-{[(1-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyl} - 7 - [2(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, (7R)-3-{[(1-butoxy-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyl}-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, (7R)-3-{[(1 -butoxy-1,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-4-25 pyrimidinyl)thio]methyl}-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre,
DK 153155 B
5 (7R)-3-{[(l,4-dimethyl-l,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyl}-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, (7)-3-([(1-amino-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyl )-7-(2-(2-thienyl)-nyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, 5 (7R)-3-{[(l-ethyl-l,4-dihydro-6-methyl-4-oxo-2- pyrimidinyl)thio]methyl}-7-[2-(2-thienyl)acetamido-]-3-cephem-4-carboxylsyre, (7R)-7-(2-cyanacetamido)-3-{[(l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6- dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-3-cephem-4-carboxylsyre, 10 (7R)-3-{[(l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triaz in- 3 - yl)thio]methyl}-7-[(R)-mandelamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, (7R)-7-[(R)-2-amino-2-phenylacetamido]-3-([(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-3-cephem-4-carboxylsyre, 15 (7R)-3-{[(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3- yl)thio]methyl}-7-[2-(5-oxo-l,2,3-oxodiazolidin-3-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, (7R)-3-{[(l-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyl}-7-[2-(5-oxo-1,2,3-oxadiazolidin-3-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, 20 (7R)-3-{[(l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3- yl)thio]methyl}-7-[2-(l-H-tetrazol-l-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, (7R)-3-{[(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3- yl)thio]methyl}-7-[(R)-2-hydroxyhexanamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, 25 (7R) -3- {[ (l-amino-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyl} -7- [2- (3-sydnonyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, (7R)-3-{[(l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-
DK 153155 B
e yl)thio] methyl} -7- [ (R) - 2 -hydroxy-4-me thylvaleramido ] -3-cephem-4-carboxylsyre, (7R)-3-{[(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-7-[(R) -2-hydroxy-2-(cyclohexyl)acetamido]-3-cephem-4-5 carboxylsyre, (7R)-3-{[(l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-7-[2-(2-furyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre, (7R)-3-{ [ (1-amino-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl) thio]methyl} -7-[2-(1-tetrazolyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre 10 og salte deraf.
Forbindelser med formlen I kan foreligge som optisk rene isomerer og is omerblandinger.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I eller salte og hydrater af disse salte er ejendommelig 15 ved, at
a) en forbindelse med den almene formel II
X' -W1 II
hvor X' betegner en gruppe med formlen
1 1 S
r2-ch-co-nh--j" ^ i3 y~ i ch2- o
R
20 10 o
hvor R·1·, R og F, nar dc^ ovenfor anførte betydning, og R betegner en ved saltdannelse med en uorganisk eller tertiær organisk base beskyttet carboxygruppe, og betegner en fraspaltelig enhed, i nærværelse af vand omsættes med en forbindelse med den almene formel 25 III
DK 153155B
7
H-S-Y III
hvor Y har den ovenfor anførte betydning, og beskyttelsesgruppen fraspaltes, eller
b) en forbindelse med den almene formel IV
5 X"-S-Y IV
hvor Y har den ovenfor anførte betydning, og X" betegner en gruppe med formlen r n h2n--^ ^-N CIi2~ 0 '
R
10 hvor R og har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en syre med den almene formel V
R2-CH-COOH v I 3 fr 15 hvor R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning, eller med et reaktivt funktionelt derivat deraf, beskyttelsesgruppen fraspaltes, og reaktionsproduktet, om ønsket, omdannes til et salt.
Beskyttelsen af carboxygruppen i gruppen X" i en forbindelse med formlen IV kan fx foretages ved saltdannelse med en uorganisk eller 20 tertiær organisk base såsom triethylamin.
Som fraspaltelig enhed W·*· i en forbindelse med formlen II kan fx anvendes halogener såsom chlor, brom eller iod, acyloxygrupper såsom lavere alkanoyloxygrupper, fx acetoxy, lavere alkyl- eller 8
DK 153155 B
arylsulfonyloxygrupper såsom mesyloxy eller tosyloxy eller en azidogruppe.
Omsætningen af en forbindelse med formlen II og en forbindelse med formlen III kan foretages på i og for sig kendt måde, fx ved en 5 temperatur mellem ca. 40 og 80°C, hensigtsmæssigt ved ca, 60°C, i et polært opløsningsmiddel, fx i en alkohol såsom en lavere alkanol, fx ethanol og propanol, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, fortrinsvis i vand eller en pufferopløsning med en pH-værdi på ca. 6 - 7, fortrinsvis 6,5, i løbet af et tidsrum på 3 - 8, fortrinsvis 6, 10 timer.
Som reaktive funktionelle derivater af syrer med formlen V kan fx anvendes halogenider, dvs. chlorider, bromider og fluorider, azider, anhydrider, især blandede anhydrider med stærkere syrer, reaktive estere, fx N-hydroxysuccinimidesteren, og amider, fx imidazolider.
15 Omsætningen af en forbindelse med formlen IV og en syre med formlen V eller et reaktivt funktionelt derivat deraf kan udføres på i og for sig kendt måde. Således kan fx en fri syre med formlen V kondenseres med en af de omtalte estere med formlen IV ved hjælp af et carbodiimid såsom dicyclohexylcarbodiimid, i et inert opløsningsmid-20 del såsom ethylacetat, acetonitril, dioxan, chloroform, methylenchlorid, benzen eller dimethylformamid, hvorefter estergruppen fraspaltes. I stedet for carbodiimider kan der som kondensationsmiddel også anvendes oxazoliumsalte, fx N-ethyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat.
25 Ved en anden udførelsesform omsættes et salt af en syre med formlen IV, fx et trialkylammoniumsalt, med et reaktivt funktionelt derivat af en syre med formlen V som ovenfor anført i et inert,, fx et af de ovenfor anførte opløsningsmidler.
Omsætningen af en forbindelse med formlen IV og en forbindelse med 30 formlen V eller et reaktivt funktionelt derivat deraf kan hensigtsmæssigt foretages ved temperaturer mellem ca. +5 og -40°C, fx ved ca. 0°C.
9
DK 153155 B
Efter endt omsætning af en forbindelse med formlen II eller IV og en forbindelse med henholdsvis formlen III og V fraspaltes beskyttelsesgruppen. Såfremt beskyttelsesgruppen er en benzylgruppe (benzylester), kan denne fraspaltes ved katalytisk hydrogenering, fx 5 ved hjælp af en ædelmetalkatalysator, fx palladium/kul. Når beskyttelsesgruppen er en silylgruppe (silylester), kan denne gruppe særlig let fraspaltes ved behandling af omsætningsproduktet med vand.
Når endelig carboxygruppen i en syre med formlen IV er beskyttet ved saltdannelse (fx med triethylamin), kan fraspaltningen af denne 10 saltdannende beskyttelsesgruppe foretages ved behandling med syre ved forholdsmæssig lav temperatur, fx ved ca. 0 - ca. 10°C. Som syre til dette formål kan anvendes fx saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller citrbnsyre.
Forbindelserne med formlen II er kendte og kan fremstilles på i og 15 for sig kendt måde ud fra de tilsvarende cephalosporiner, dvs. ud fra forbindelser med den almene formel X-O-CO-CH3 hvor X har den ovenfor anførte betydning.
Som eksempler på forbindelser med formlen II kan nævnes 20 alkalimetalsalte, fx natriumsaltet, af cephalothin, 7-a-methoxy- cephalothin, cephacetril, (7R)-mandelamido-cephalosporansyre og 7-(3-sydnonacetamido)cephalosporansyre og zwitterion cephaloglycin.
Forbindelserne med formlen III er for nogles vedkommende hidtil ukendte, for nogles vedkommende kendte. De hidtil ukendte forbindel-25 ser med formlen III kan fremstilles analogt med fremstillingen af kendte forbindelser.
Således kan en 1-substitueret 2-oxo-4-mercaptopyridin fremstilles ud fra den tilsvarende substituerede 4-chlor-2-oxopyridin [Chem. Ber.
99. 255 (1966)] ved nucleofil udskiftning, fx med et alkalimetal-30 hydrogensulfid.
På samme måde kan en 1,3-disubstitueret 2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydro- 10
DK 153155 B
4-mercaptopyrimidin fremstilles ud fra den tilsvarende 4-chlor-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin.
5,6-Dioxo-3-mercapto-as-triazineme kan fremstilles ud fra de tilsvarende substituerede thiosemicarbazider i analogi med syntesen af 5 1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triaz in, j fr.
Dissertation af K.H. Ongania (Innsbruck 1972).
En thiol med formlen III, som har en dobbeltbinding mellem det med mercaptogruppen substituerede carbonatom og et nabostillet nitrogenatom, kan foreligge i form af den tautomere thioketon.
10 En forbindelse med formlen IV kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel X" -W1 hvor X" og har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med formlen III. Omsætningen kan udføres under samme betingelser som 15 beskrevet for omsætningen af en forbindelse med formlen II og en forbindelse med formlen III.
Forbindelserne med formlen V og de reaktive funktionelle derivater deraf er kendte eller analoge til kendte forbindelser og kan fremstilles på i og for sig kendt måde.
20
Forbindelserne med formlen V, som indeholder et asymmetrisk carbonatom, forekommer normalt i form af racemiske blandinger. Opspaltningen af sådanne racemater i de optisk aktive isomere kan udføres på kendt måde. Således kan fx diastereomere fås ud fra den racemiske 25 blanding ved hjælp af et optisk aktivt opspaltningsmiddel, fx en optisk aktiv base, fx a,a-(l-naphthyl)ethylamin eller a-me-thylbenzylamin, som kan reagere med carboxygruppen. De dannede diastereomere adskilles ved selektiv krystallisation og omdannes derefter til de tilsvarende optiske isomere.
En forbindelse med formlen I i D-form kan fremstilles ved, at enten en forbindelse med formlen I, som foreligger i form af en isomerblanding, på i og for sig kendt måde, fx ved fraktioneret 30
DK 153155 B
11 krystallisation af et salt, fx calciumsaltet, opspaltes, og den ønskede D-form isoleres, eller at forbindelser med formlen III eller IV omsættes med en i D-form foreliggende forbindelse med formlen II eller V eller et reaktivt funktionelt derivat af en sådan forbindelse 5 med formlen V, hvorhos den sidste metode foretrækkes.
Forbindelserne med formlen I, saltene deraf og hydraterne af disse salte er antibiotisk, især bactericidt, virksomme. De har bredt virkningsspektrum mod grampositive og gramnegative mikroorganismer, især mod penicillinase-positive staphylococcer samt forskellige 10 cephalosporinase-positive gramnegative bakterier, fx Escherichia coli-, Proteus-, Klebsiella-, Aerobacter- og Serratia-arter.
Forbindelserne med formlen I samt de farmaceutisk tolerable salte og hydratiserede former deraf kan anvendes til behandling og profylakse af infektionssygdomme samt som desinfektionsmidler. Til voksne kan 15 anvendes en daglig dosis på ca. 1 - ca. 4 g. Der foretrækkes især parenteral administration af de omhandlede forbindelser.
Den antimikrobielle aktivitet hos to af de omhandlede forbindelser, nemlig natriumsaltet af (7R)-3-([(l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-20 triaz in-3-yl)thio]methyl)-7-[2-(5-oxo-1,2,3-oxadiazolidin-3-yl)- acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse A i den nedenfor anførte tabel) og natriumsaltet af (7R)-3-([(l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo--as-triaz in-3-yl)thio]methyl)-7-[2-(1-H-tetrazol-1-y1)acetamido ]-25 -3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse B i den nedenfor anførte tabel), fremgår af de nedenfor anførte CD5Q-værdier (mg/kg subcutant på mus): 12
DK 153155 B
Forbindelse Penicillinfølsomme Penicillinresistente Escherichia staphylococcer staphylococcer coli A 0,25 5,5 0,38 5 _ B 0,60 3,2 0,90 10 Den akutte toxicitet (LD50) af disse stoffer ved intravenøs administration på mus andrager 2000 - 4000 mg/kg for stoffet A og 1000 - 2000 mg/kg for stoffet B.
3-(Heterocyclyl-thiomethyl)cephalosporiner, der ligner de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede 15 forbindelser, er beskrevet i fx svensk patentskrift nr. 74.14994-9, 74.12904-0 og 74.15914-6, samt i USA patentskrift nr. 3.867.380 og 3.796.801. Imidlertid falder ingen af de thio-heretocycliske radikaler, der specifikt er beskrevet i de ovennævnte litteratursteder, fx de pyrimidinylthioradikaler, der forekommer i 20 forbindelserne ifølge svensk patentskrift nr. 74.14994-9 og 74.15914-6 og i USA patentskrift nr. 3.867.380, ind under den definition for radikalet -S-Y, der er at finde i de omhandlede forbindelser med formlen I. I forhold til de i ovennævnte litteratursteder beskrevne forbindelser har de hidtil ukendte forbindelser, der fremstilles ved 25 fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, endvidere fordelagtige egenskaber, fx lavere CDjq-værdier.
I nedenstående tabel er det tekniske fremskridt opnået ifølge den foreliggende opfindelse illustreret ved hjælp af in vivo tests på mus, som var inficeret med penicillinresistente Staphylococcus 30 aureus-stammer.
Til sammenligning blev anvendt nedenstående forbindelser: A = 3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-7-D-mandelamido-3-cephem-4-
DK 153155 B
13 carboxylsyre (USP 3.796.801; aktiv bestanddel i et markedsført produkt) B - 7-(D-a-amino-p-hydroxyphenylacetamido)3-(l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (USP 3.867.380; aktiv 5 bestanddel i et markedsført produkt) C - 7-(D-a-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(pyrimidin-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
De hidtil ukendte forbindelser er i tabellen identificeret ved angivelse af nummeret på det eksempel, ifølge hvilket forbindelsen er 10 fremstillet.
TABEL
Forbindelse CD50 (mg/kg, mus, subcutant)
Staphylococcus aureus, resistent mod penicillin 15 A 15 B 19 C 18 20 5 5,5 6 3,8 7 8,8 8 7,3 10 5,8 25 14 5,8 16 5,6 17 7,0 18 5,5 19 8,8 30 30 6,4 31 7,0 35 8,3 14
DK 153155 B
Nedenstående forsøgsrapport med tilhørende resultater viser, at de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser også er Cephacetril overlegne.
Undersøgelse af systemisk virkning mod Escherichia coli.
5 Forbindelserne blev opløst i en fysiologisk saltvandsopløsning (0,95%). En gruppe på 5 mus med en vægt på 18-19 g blev anvendt til hvert dosisniveau af forbindelserne og til ubehandlede kontrolgrupper. Dyrene blev inficeret intraperitonealt med 8 gange den minimale dødelige infektionsdosis af en kultur, der havde vokset 10 natten over. Forbindelserne blev administreret subcutant 3 gange, nemlig henholdsvis 1 time, 2 1/2 time og 4 timer efter infektionen.
Forholdet mellem levende og døde blev optalt dagligt i 8 dage. CD50-Værdieme blev bestemt efter 4 dage. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel:
15 TABEL
Forbindelse fremstillet GD50 (msAS subcutant) ifølge eksempel nr. Escherichia coli 20 1 0,4 2 0,5 3 0,9 5 0,4 6 3,2 25 8 1,1 9 2,1 10 1,2 11 1,9 13 2,9 30 14 0,6 DK 153155 3 15
Tabel fortsat 15 1,4 16 0,5 17 0,6 5 18 0,4 19 1,6 20 0,9 21 1,8 22 1,8 10 23 2,2 24 0,7 25 1,2 26 0,5 27 0,9 15 28 1,0 29 1,5 31 1,4 32 0,2 33 0,5 20 34 1,4 35 1,2 36 0,9 37 1,1 38 0,2 25 39 1,1 40 1,1 41 2,6 43 0,4 45 1,9 30 47 1,4
Gephacetril 5,8 35 Farmaceutiske præparater, fortrinsvis tørampuller, kan indeholde forbindelserne med formlen I, salte deraf eller hydratiserede former af disse salte, eventuelt i blanding med et andet terapeutisk aktivt stof.
16
DK 153155 B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler:
Eksempel 1.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,4,5,6-tetrahydro-4-5 ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)acet- amido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
4,4 g cephalothin-natriumsalt [ajjj® = +130° (c = 1 i vand)) omrøres i 100 ml vand med 2,25 g l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin og 1,05 g natriumhydrogencarbonat i 6 timer ved 10 60° C under nitrogenatmosfære og ved pH-værdi ca. 6,5. Reaktions- blandingen afkøles derefter til 10°C og indstilles på pH-værdi 2 ved tilsætning af 2N saltsyreopløsning. Det derved udfældede stof isoleres ved sugefiltrering og vaskes med 25 ml isvand. Stoffet opløses i acetone, og opløsningen inddampes i vakuum. Den vundne rema-15 nens opløses i dimethylf ormamid, og til opløsningen sættes 7,5 ml af en 2N opløsning af natriumsaltet af 2-ethyl-capronsyre i ethylacetat.
Ved fortynding med ethylacetat udkrystalliserer den ønskede forbindelse. Denne isoleres ved sugefiltrering, vaskes med ethylacetat, ether og petroleumsether i den anførte rækkefølge og tørres i 20 vakuum. Udbytte 4,5 g (80% af det teoretiske). Smeltepunkt >170°C (sønderdeling); [ce]^ = +13,1° (c = 0,800 i vand).
Den ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte 1,4,5,6-tetra-hydro-4-ethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin kan fremstilles på følgende måde: 25 120 g 4-ethylthiosemicarbazid omsættes i nærværelse af 23 g natrium i 1 liter methanol i 4 timer med 116 g oxalsyredimethylester ved reaktionsblandingens kogepunkt. Triazinen isoleres fra reaktionsblandingen i form af natriumsaltet og fås derefter ved syrning af en vandig opløsning, smeltepunkt 189 - 190°C.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,4,5,6-tetrahydro-4- methy1-5,6-dioxo-as-triaz in-3-yl)thio ] methyl)-7-[2-(2 - thienyl)- acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
17
Eksempel 2.
DK 1331553 5 Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 4,18 g cephalothin-natriumsalt og 1,91 g 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin; udbytte 2,8 g (54,1% af det teoretiske). Smeltepunkt 200 - 205°C (sønderdeling); [a]jj0 =» -2,7° (c = 0,592 i vand).
10 Den ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte triazin fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 176 g 4-methylthiosemicarbazid og 198 g oxalsyredimethylester.
Smeltepunkt 218 - 220°C (sønderdeling).
Eksempel 3.
15 Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,4,5,6-tetrahydro-4-allyl-5,6-dioxo-as-triaz in-3-yl)thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 6,27 g cephalothin-natriumsalt og 3,33 g 20 1,4,5,6-tetrahydro-4-allyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin. Udbytte 3,0 g (36,8% af det teoretiske). Smeltepunkt >180°C (sønderdeling); [α]= +19,7“ (c = 0,376 i vand).
Den til den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte triazin fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 25 26,2 g 4-allylthiosemicarbazid og 23,6 g oxalsyredimethylester. Smel tepunkt 138 - 140°C.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,4,5,6-tetrhydro-4- butyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)acet- amido ] - 3 - cephem- 4- carboxylsyre.
18
DK 153155 B
Eksempel 4.
5 Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 6,27 g cephalothin-natriumsalt og 3,62 g 1,4,5,6-tetrahydro-4-butyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin. Udbytte 3,0 g (35,7% af det teoretiske). Smeltepunkt >160°C (sønderdeling); [a]g° - +17,6° (c = 0,640 i vand).
10 Den ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte triazin fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 14,7 g 4-butylthiosemicarbazid og 11,8 g oxalsyredimethylester.
Smeltepunkt 180 - 181°C.
Eksempel 5.
15 Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,4,5,6-tetrahydro-4-(2-methoxyethyl)-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio]methyl)-7-[2-(2-thie-nyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 6,27 g cephalothin-natriumsalt og 3,65 g 20 1,4,5,6-tetrahydro-4-(2-methoxyethyl)-5,6-dioxo-3-mercapto-as- triazin. Udbytte 2,0 g (23,8% af det teoretiske), [ajfj® = +10° (c = 0,280 i vand).
Den ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte triazin fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 25 14,9 g 4-(2-methoxyethyl)thiosemicarbazid og 11,8 g oxalsyre dimethylester. Smeltepunkt 158 - 160eC.
Eksempel 6.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,4,5,6-tetrahydro-l,4- dimethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)- acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
P's! f .1 P “? »1 p ?- p*i
Lh\ s 00 I 0 0 O
19 5 Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 6,27 g cephalothin-natriumsalt og 2,6 g 1,4,5,6-tetrahydro-1,4-dimethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin. Udbytte 4,6 g (58,0% af det teoretiske). [a]§® - -9,55° (c = 0,461 i vand).
Den ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte triazin frem-10 stilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 11,9 g 1,4-dimethylthiosemicarbazid og 11,8 g oxalsyredimethylester. Smeltepunkt 231 - 233eC (sønderdeling).
Eksempel 7.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,4,5,6-tetrahydro-l,4-15 diethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)- acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 6,27 g cephalothin-natriumsalt og 2,01 g 1,4,5,6-tetrahydro-1,4-diethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin.
20 Udbytte 5,5 g (65,7% af det teoretiske). Smeltepunkt >175°G (sønderdeling). [α]βΟ - +10,2° (c - 0,547 i vand).
Den ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte triazin fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 14,7 g 1,4-diethylsemicarbazid og 11,8 g oxalsyredimethylester.
25 Smeltepunkt 177 - 179°C.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,2,5,6-tetrahydro-l- ethyl-5,6-dioxo-as-triazin- 3-yl)thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)acet- amido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
20
DK 153155 B
Eksempel 8.
5 Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 10,45 g cephalothin-natriumsalt og 4,8 g 1,2,5,6-tetrahydro-1-ethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin. Udbytte 7,0 g (52,6% af det teoretiske). Smeltepunkt 210 - 215°C (sønderdeling), [as]^® = +8,85° (c = 0,181 i vand).
10 Den ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte triazin kan fremstilles på følgende måde: 46,5 g 1-ethylthiosemicarbazid omsættes i 700 ml acetone ved 40°C med 48 g oxalsyremonomethylesterchlorid. Til 34,3 g af det vundne produkt sættes 9,2 g natriummethylat i 300 ml methanol. Triazinen isoleres 15 fra reaktionsblandingen i form af natriumsaltet og fås derefter ved syrning i en vandig opløsning, smeltepunkt 213 - 214°C (sønderdeling).
Eksempel 9.
Fremstilling af natriumsaltet af (7S)-7-methoxy-3-([(l,4,5,6-tetfa-20 hydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-7-[2-(2- thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre,
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 5,16 g 7-α-methoxy-cephalothin-natriumsalt [a]$® = +194,5° (c - 0,308 i vand)) og 1,82 g l,4,5,6-tetrahydro-4-25 methyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin. Udbytte 1,0 g (15,9% af det teoretiske); [ajjj® = +54,6° (c = 0,308 i vand).
ΰί\ 153155 8
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo- 4-pyrimidinyl)thio]methyl) -7- [2- (2-thienyl)acetamido] -3-eephem-4- carboxylsyre.
Eksempel 10.
21 5 Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 4,18 g cephalothin-natriumsalt og 1,8 g 1-ethyl--l,2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-pyrimidin. Udbytte 3,2 g (65,3% af det teoretiske). Smeltepunkt >190°C (sønderdeling); [a]$® » -58° (c = 0,570 i vand).
10 Eksempel 11.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(1-butoxy-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thiojmethyl)-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne 15 fremgangsmåde ud fra 4,18 g cephalothin-natriumsalt og 2,2 g 1-butoxy-l, 2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-pyrimidin. Udbytte 3,8 g (70% af det teoretiske). [α]$° = -83,6° (c = 0,850 i vand).
Den ved den ovenfor anførte fremgangsmåde anvendte pyrimidin fremstilles ud fra 2 g 1-butoxyuracil og 4 g phosphorpentasulfid. Smel-20 tepunkt 99 - 100°C.
Eksempel 12.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(1-butoxy-l,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)acetamido ]-3-cephem-4-carboxylsyre.
25 Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 6,0 g cephalothin-natriumsalt og 3,36 g 1-butoxy-l,2-dihydro-4-mercapto-5-methyl-2-oxo-pyrimidin. Udbytte 0,8 g (9,7% af det teoretiske). Smeltepunkt >170eC (sønderdeling).
22
DK 153155 B
Den ved den ovenfor anførte fremgangsmåde anvendte pyrimidin kan fremstilles analogt med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde ved omsætning af 25 g l-butoxy-5-methyluracil og 50 g phosphorpen-tasulfid. l-Butoxy-5-methyluracilet fremstilles ved omsætning af 110 5 g butoxyurinstof og 184 g /?,/3-diethoxy-a-methylpropionsyreester.
Eksempel 13.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,4-dimethyl-l,6-dihydro- 6-oxo-2-pyrimidinyl)thiojmethyl)-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem--4-carboxylsyre.
10 Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 4,18 g cephalothin-natriumsalt og 1,8 g 1,4-dimethyl-l,6-dihydro-2-mercapto-6-oxo-pyrimidin. Udbytte 1,35 g (26,3% af det teoretiske). Smeltepunkt 200 - 210eC (sønderdeling).
— +9,5° (c = 0,348 i vand).
15 Eksempel 14.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l-ethyl-l,4-dihydro-6-methyl-4-oxo-2-pyrimidinyl)thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)acet-amido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne 20 fremgangsmåde ud fra 6,27 g cephalothin-natriumsalt og 2,98 g 1- ethyl-1,4-dihydro-2-mercapto-6-methyl-4-oxopyrimidin. Udbytte 3,2 g (40,4% af det teoretiske). Smeltepunkt >170°C (sønderdeling); [a]p° = -14,4° (c = 0,333 i methanol).
Den ved den ovenfor anførte fremgangsmåde anvendte pyrimidin kan 25 fremstilles på følgende måde: 18 g N-ethylthiourinstof opløses i 50 ml eddikesyre, koges under tilbagesvaling og tilsættes dråbevis 17,2 g diketen. Blandingen koges derefter i 20 minutter under tilbagesvaling og inddampes til 50 ml.
DK 153155 3 23
Under afkøling og omrøring tilsættes 50 ml vand. De gullige krystaller udfældes. De isoleres ved sugefiltrering og omkrystalliseres af tetrahydrofuran. Smeltepunkt 190°C.
Eksempel 15.
5 Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-7-(2-cyanacetamido)-3- ([(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triaz in-3-yl) thio]methyl)- 3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 9,5 g cephacetril-natriumsalt og 5,46 g 1,4,5,6-10 -tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin. Udbytte 3,3 g (26,8% af det teoretiske), [a]^® = +7,85° (c = 0,1785 i vand).
Eksempel 16.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-7-[(R)-mandelamido]-3-15 cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 8,0 g af natriumsaltet af (7R)-mandelamido -cephalosporansyre og 3,72 g l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin. Udbytte 1,7 g (16,8% af det teoretiske).
20 [a]J° = -19,6° (c - 0,500 i vand).
Eksempel 17.
Fremstilling af (7R)-7-[(R)-2-amino-2-phenylacetamido] - 3 -([(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin- 3-y1)thio]methyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
25 Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 8,1 g cephaloglycin og 3,78 g 1,4,5,6-tetra- 24
DK 153155 B
hydro-4-ethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin og isoleres i form af zwitterionen. Udbytte 4,19 g (40,5% af det teoretiske). Smeltepunkt >180eC (sønderdeling), [et]-86,3° (c - 0,276 i dimethylformamid).
Eksempel 18.
5 Fremstilling af natriums altet af (7R)-3-([(l,4,5,6-tetrahydro-4-ethy1-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-7-[2-(5-oxo-1,2,3-oxadiazolidin-3-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 7,7 g af natriumsaltet af 7-(3-sydnonacetamido)-10 cephalosporansyre og 3,46 g l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin. Udbytte 3,3 g (31% af det teoretiske). Smeltepunkt >210°C (sønderdeling). [ct]j^ = +17,9° (c = 0,380 i vand).
Eksempel 19.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-15 4-pyrimidinyl)thio]methyl)-7-[2-(5-oxo-1,2,3-oxadiazolidin-3- yl)acetamidoj-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 11,6 g af natriumsaltet af 7-(3-sydnonacet-' amido)cephalosporansyre og 4,7 g l-ethyl-l,2-dihydro-4-mercapto-2-20 oxo-pyrimidin. Udbytte 3,6 g (23,2% af det teoretiske). [ct]§® = -43,7° (c = 0,600 i vand).
Eksempel 20.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-7-[2-(1-H-tetrazol-l-25 yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
1,28 g tetrazol-l-eddikesyre opløses i en blanding af 50 ml tetra-hydrofuran cg 5 ml dimethylformamid. Til denne opløsning sættes ved
DK 153155 B
25 -20°C 1,18 ml N-methylmorpholin og 1,4 ml chlormyresyre-isobutylester i den anførte rækkefølge, hvorefter der omrøres i 20 minutter ved en temperatur mellem -10 og -20eC. Derefter tilsættes en iskold opløsning af det ud fra 3,85 g 7-amino-3-desacetoxy-3-[(l,4,5,6-tetra-5 hydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]cephalosporansyre og 1,4 ml triethylamin vundne salt i 50 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres derpå i 30 minutter ved 0°C og i 1 time ved 20eC. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, og den vandige fase syrnes med 5 ml 2N saltsyreopløsning, hvorved det ønskede stof udfældes i form af den rå 10 syre. Denne syre isoleres ved sugefiltrering, vaskes med meget ethylacetat og opløses i dimethylformamid. Til denne opløsning sættes en 2N opløsning af natriumsaltet af 2-ethylcapronsyre i ethylacetat, og der fortyndes derefter med ethanol og ether, hvorved det ønskede, rå natriumsalt (3,3 g) udfældes. Til rensning opløses det således 15 vundne stof i 20 ml vand og tilsættes 60 ml ethanol, hvorved der udfældes en mørk harpiks, som kasseres. Filtratet inddampes i vakuum, og remanensen behandles med ethanol og ether, hvorved der fås 2,3 g (44,5% af det teoretiske) rent stof i form af et lyst beige pulver med smeltepunkt 210°G (sønderdeling) og [a]j)® = +23° (c = 0,824 20 i vand).
Den til den ovenfor anførte fremgangsmåde anvendte 7-amino-3-des-acetoxy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]cephalosporansyre fremstilles på følgende måde: 2,72 g 7-amino-cephalosporansyre suspenderes sammen med 1,4,5,6-25 tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin i 100 ml vand.
Til denne suspension sættes 1,85 g natriumhydrogencarbonat, hvorved der dannes en opløsning med pH-værdi 6,4. Denne opløsning omrøres i 3 timer ved 60°C under nitrogenatmosfære. Opløsningen afkøles til 20°C og omrøres under tilsætning af 1 g aktivkul under nitrogenatmosfære i 30 yderligere 1 time. Efter filtrering indstilles filtratet på pH-værdi 3,8 ved tilsætning af 2N saltsyreopløsning, afkøles til 0°C og omrøres i 1 time, hvorved stoffet udkrystalliseres. Dette isoleres ved sugefiltrering, vaskes med en ringe mængde isvand, acetone, ether og petroleumsether i den anførte rækkefølge og tørres i højvakuum ved 35 50°C. Udbytte 2,3 g (60% af det teoretiske) beigefarvet pulver med smeltepunkt 230 - 235°C (sønderdeling).
26 DK 1531553
Den ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte 7-amino-3-desacetoxy-3-1(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as -triazin-3-yl)thio]cephalosporansyre kan også fremstilles på en anden måde, nemlig som nedenfor beskrevet: 5 5,1 g 7-amino-3-azido-3-desacetoxy-cephalosporansyre omrøres med 5,16 g l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin og 4,2 g natriumhydrogencarbonat i 200 ml af en puffer med pH-værdi 7,0 i 6 timer.ved 60°C under nitrogenatmosfære. Reaktionsopløsningen afkøles til 256C og indstilles derefter på pH-værdi 3,5 ved tilsætning af 2N 10 saltsyreopløsning. Det ønskede stof udkrystalliseres og isoleres ved sugefiltrering (2,2 g). Ved inddampning af moderluden fås yderligere 1,7 g. Totaludbytte 3,9 g (50% af det teoretiske).
Eksempel 21.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,4,5,6-tetrahydro-4-15 ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-7-[(R)- 2 - hydroxyhexanamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
4,4 g 7- amino-3-desacetoxy-3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]cephalosporansyre opløses ved 0°C under omrøring i en blanding af 44 ml vand og 44 ml acetone ved tilsætning 20 af 2,5 g kaliumhydrogencarbonat. Derefter tildryppes ved 0°C under omrøring en opløsning af 3 g (R)-2-dichloracetoxy-n-capronsyrechlorid (kogepunkt q 5 m Hg ” ^ *· 30 ml acetone, og der omrøres i 2 timer ved 0°C og i 1 time ved 20°C. Af den filtrerede opløsning afdestilleres acetonet under reduceret tryk ved 30°C. Den vandige 25 opløsning tilsættes kaliumcarbonat og omrøres i 45 minutter ved en pH-værdi på 9,5, hvorefter den ekstraheres to gange med ethylacet-at og indstilles ved 0°C på en pH-værdi på 1,5 - 2,0 ved tilsætning af 3N svovlsyreopløsning. Der ekstraheres med ethylacetat under tilsætning af dimethylformamid. Ethylacetatopløsningen vaskes flere 30 gange med 10%'s natriumchloridopløsning, tørres med magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk ved 25eC. Remanensen opløses i 100 ml isopropanol og tilsættes 12 ml af en 2N opløsning af natriumsaltet af 2-ethylcapronsyre i isopropanol. Det rå natriumsalt frasuges, udfældes af vand-isopropanol og tørres under reduceret tryk. Der fås
DK 153155 B
27 et beigefarvet pulver med smeltepunkt fra 183QC (sønderdeling); - +8,2® (c = 1,00 i vand). Udbytte 56% af det teoretiske .
Eksempel 22.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,4,5,6-tetrahydro-4-5 ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-7-[(R)-2-hydroxy-4- methylvaleramido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde ud fra 3,5 g 7-amino-3-desacetoxy-3-[(1,4,5,6-tetra-hydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio]cephalosporansyre og 2,4 10 g (R)-2-dichloracetoxy-isocapronsyrechlorid (kogepunkt o,2 mm Hg “ 63 - 64°C). Udbytte 51% af det teoretiske; smeltepunkt fra 180°C (sønderdeling); [a]^ = +6,0° (c *= 1,00 i vand).
Eksempel 23.
Fremstilling af natriumsaltet, af (7R)-3-([(1,4,5,6-tetrahydro-4-15 ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-7-[(R)-2-hydroxy-2- (cyclohexyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde ud fra 3,9 g 7-amino-3-desacetoxy-3-[(1,4,5,6-tetra-hydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]cephalosporansyre og 2,9 20 g (R)-2-dichloracetoxy-2-(cyclohexyl)acetylchlorid (kogepunkt o,5 mm jjg = 105 - 107°C). Udbytte 37% af det teoretiske; smeltepunkt fra 190°C (sønderdeling); [a]jp = +2,8° (c = 0,50 i vand).
Eksempel 24.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(1,4,5,6-tetrahydro-4-25 ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-7-[2-(2-furyl)acet-amido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
DK 153155 B
28 3,85 g 7-amino-3-desacetoxy-3-[(l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]cephalosporansyre opløses under omrøring ved 0°C i en blanding af 40 ml vand og 40 ml acetone under tilsætning af 2,4 g kaliumhydrogencarbonat. Der tildryppes ved -5eC en opløsning af 5 1,45 g 2-(2-furyl)acetylchlorid i 15 ml acetone og omrøres i 3 timer ved -5eC og i 1,5 time ved 20eC. Reaktionsopløsningen ekstraheres to gange med ethylacetat, og den vandige fase syrnes til pH-værdi 2 ved 0eC med 3N svovlsyreopløsning. Der ekstraheres med ethylacetat under tilsætning af dimethylformamid, vaskes tre gange med 10%'s 10 natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat, og opløsningen inddampes under reduceret tryk ved 25°C. Remanensen opløses i methanol og tilsættes 8 ml af en 2N opløsning af natriumsaltet af 2-ethylcapronsyre i isopropanol, og det rå natriumsalt udfældes med diethylether, isoleres ved sugefiltrering, vaskes 15 med diethylether og omkrystalliseres derefter af vand under tilsætning af acetone. Der fås et beigefarvet pulver med smeltepunkt fra 180°C (sønderdeling); [a]j^ · +18,4® (c - 1,0 i vand); udbytte 43% af det teoretiske.
Eksempel 25.
20 Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l-amino-l,2-dihydro-2-oxo- 4-pyrimidinyl)thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 8,36 g cephalothin-natriumsalt og 3,0 g 1-amino-25 -l,2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-pyrimidin. Udbytte 4,1 g (40,2% af det teoretiske); smeltepunkt >185®C (sønderdeling); [a]$® - -78,5° (c = 0,439 i vand).
Den til den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte pyrimidin fremstilles ud fra 8,6 g 1-benzylidenaminouracil [smeltepunkt 220 -30 223QC; litteratur: Monatshefte fur Chemie 96, 1735 (1965)] og 12 g phosphorpentasulfid i pyridin efterfulgt af hydrolyse med saltsyre.
DK 153155B
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(lt2,5,6-tetrahydro-2- methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)acet- amido-3-cephem-4-carboxylsyre.
Eksempel 26.
29 5 Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 8,36 g eephalothin-natriumsalt og 3,34 g 1,2,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-3-mercapto-2-methyl-as-triazin. Udbytte 5,8 g (56% af det teoretiske); smeltepunkt 185eC (sønderdeling); = -49,3° (c = 0,450 i vand).
10 Den ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte triazin fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 31,5 g 2-methylthiosemicarbazid og 35,4 g oxalsyredimethylester.
Smeltepunkt 260°C.
Eksempel 27.
15 Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(1,2-dihydro-l-methyl-2- oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 8,36 g eephalothin-natriumsalt og 2,98 g 1,2-20 dihydro-4-mercapto-l-methyl-2-oxo-pyrimidin. Udbytte 6,3 g (62,4% af det teoretiske); smeltepunkt 180°C (sønderdeling); [ajjj® = -67,7° c = 0,604 i vand).
Eksempel 28.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,2-dihydro-l-methoxy-2-25 oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4- carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 8,36 g eephalothin-natriumsalt og 3,32 g 1,2-
DK 153155 B
30 dihydro-4-mercap to -1 -methoxy- 2 - oxo-pyrimidin. Udbytte 6,3 g (61,2% af det teoretiske). Smeltepunkt 175 - 180eC (sønderdeling); [a]$® * -90,6° (c - 0,338 i vand).
Den til den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte pyrimidin frem-5 stilles analogt med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde ud fra 6 g 1-methoxyuracil og 18 g phosphorpentasulfid. Smeltepunkt 177°C.
Eksempel 29.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l-ethoxy-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-10 carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 6,27 g cephalothin-natriumsalt og 2,75 g 1-ethoxy-l,2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-pyrimidin. Udbytte 3,5 g (44% af det teoretiske). Smeltepunkt >180°C (sønderdeling), [α]$® -15 -74,28 (c - 0,525 i vand).
Den til den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte pyrimidin fremstilles analogt med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde ud fra 6,4 g 1-ethoxyuracil og 18 g phosphorpentasulfid. Smeltepunkt 119 -120°C.
20 Eksempel 30.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)thiojmethyl)-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne 25 fremgangsmåde ud fra 1,25 g cephalothin-natriumsalt og 0,470 g l,6-dihydro-3-mercapto-l-methyl-6-oxo-pyridazin. Udbytte 1,0 g (66,7% af det teoretiske); smeltepunkt >215“C (sønderdeling); [α]- -49,7° (c — 0,332 i vand).
DK 153155 B
31
Den ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte pyridazin fremstilles ud fra 2,88 g 3-chlor-l,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-pyridazin [smeltepunkt 91 - 92°C; litteratur: Monatshefte fur Chemie 99. 33 (1968)] og 5,88 g natriumhydrogensulfid i ethanol ved 130eC og 5 et tryk på 5 - 7 ato; smeltepunkt 115°C.
Eksempel 31.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l-amino-l,2-dihydro-2-oxo- 4-pyrimidinyl)thio]methyl)-7-[2-(3-sydnonyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
10 Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 20 beskrevne fremgangsmåde ud fra 9,5 g sydnon-3-eddikesyre og 21,4 g 7-amino-3-desacetoxy- 3 - [ 1 -amino -1,2- dihydro - 2 - oxo -pyr imidin- 4 -yl - thio ] ce -phalosporansyre. Udbytte 9,7 g (32% af det teoretiske); smeltepunkt fra 200°C (sønderdeling); [a]^ = -61,3° (c *» 0,5 i vand).
15 Eksempel 32.
Fremstilling af (7R)-7-[(R)-2-amino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-([(4-ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)- 3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne 20 fremgangsmåde ved omsætning af 24,5 g D-p-hydroxy-N-tert.butyl-oxy-carbonyl-cephaloglycin og 8,66 g l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin og påfølgende fjernelse af tert.butyloxy-carbonylbeskyttelsesgruppen med myresyre. Udbytte 5,7 g (23% af det teoretiske); smeltepunkt fra 200°C (sønderdeling); [a]^° = -79,8° (c 25 " 0,3 i dimethylformamid).
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(4-ethyl-l,4,5,6-tetra- hydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio j methyl)-7-[2-(4-pyridylthio)- acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
Eksempel 33.
32
DK 153155 B
5 Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 6,0 g cepbapirin og 2,56 g 1,4,5,6-tetrahydro-4-etbyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin. Udbytte 1,9 g (26% af det teoretiske); smeltepunkt fra 205°C (sønderdeling); [α]β° - +36,2° (c - 0,5 i vand).
10 Eksempel 34.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(ethyl-l,4,5,6-tetrahydro- 5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-7-(2-pyrazol-l-yl-acetamido)-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne 15 fremgangsmåde ud fra 6 g (pyrazol-l-yl-methyl)cephalosporin- natriumsalt og 3,12 g l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-3-mer-capto-as-triazin. Udbytte 4,0 g (51% af det teoretiske); smeltepunkt fra 190°C (sønderdeling).
Eksempel 35.
20 Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-l-methyl-s-triazin-4-yl)thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)acetamido ]-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 8,36 g cephalothin-natriumsalt og 3,34 g 25 1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-4-mercapto-l-methyl-s-triazin. Udbytte 5,5 g (53% af det teoretiske). Smeltepunkt fra 200°C (sønderdeling); [a]$® - -43° (c - 0,1 i vand).
DK 153155 B
33
Den ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte 1,2,3,6-tetra-hydro-2,6-dioxo-4-mercapto-l-methyl-s-triazin kan fremstilles på følgende måde:
Til en opløsning af 14,8 g natrium i 1000 ml methanol sættes 39,9 g 5 5-methyl-2-thiobiuret og 72 g diethylcarbonat, og der koges under tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsopløsningen inddampes i et vakuum til et volumen på 200 ml. Det derved udkrystalliserede stof isoleres ved sugefiltrering, opløses i 200 ml vand og syrnes med 2N saltsyre-opløsning. Den udfældede forbindelse isoleres ved sugefiltrering og 10 omkrystalliseres af 350 ml ethanol. Udbytte 11,2 g (23% af det teoretiske) farveløst stof med smeltepunkt 275°C.
Det til den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte 5-methyl-2-thiobiuret kan fremstilles på følgende måde:
Til en opløsning af 76 g thiourinstof i 1000 ml dimethylformamid 15 sættes 65,4 ml methylisocyanat, hvorefter der omrøres i 72 timer ved 50 - 55eC. Reaktionsopløsningen inddampes i vakuum, og remanensen omkrystalliseres af vand. Udbytte 79,4 g (60% af det teoretiske) farveløst stof med smeltepunkt 209 - 210°C.
Eksempel 36.
20 Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l-ethyl-5-chlor-l,2-di-hydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 6,27 g cephalothin-natriumsalt og 3,04 g 1-25 ethyl-5-chlor-l,2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-pyrimidin. Udbytte 3,5 g (42% af det teoretiske). Smeltepunkt fra 185eC (sønderdeling); [α]$0 = -95,2° (c = 0,394 i vand).
Den til den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte l-ethyl-5-chlor--l,2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-pyrimidin kan fremstilles på følgende 30 måde:
DK 153155 B
34 1,74 g l-ethyl-5-chloruracil blandes først med 4,44 g phosphorpenta-sulfid og 0,1 ml vand, tilsættes derefter 30 ml pyridin og koges i 3 3/4 time under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum ved 40°C, og remanensen suspenderes i 30 ml vand og tilsættes 5 30 ml 2N saltsyreopløsning. Det krystallinske stof isoleres ved sugefiltrering, vaskes med vand og omkrystalliseres af ethanol. Udbytte 1,3 g (68% af det teoretiske) gult stof med smeltepunkt 217 -220DC.
Det til den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte l-ethyl-5-10 chloruracil kan fremstilles på følgende måde: I en opløsning af 9,9 g 1-ethyluracil i 150 ml iseddike indledes chlor så længe (ca. 1/2 time), indtil iodkalium-stivelse-papir reagerer positivt, og 1-ethyluracil ifølge tyndtlagschromatografi ikke mere kan påvises. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum ved 15 40°C, og den krystallinske remanens omkrystalliseres af 300 ml ethanol. Udbytte 10,0 g (81% af det teoretiske) farveløse, fine nåle med smeltepunkt 244 - 247eC.
Det ved den ovenfor anførte fremgangsmåde anvendte 1-ethyluracil kan fremstilles på følgende måde: 20 Til en opløsning af 15,0 g natrium i 700 ml ethanol sættes 44 g N-ethylurinstof og 105 g /J,/?-diethoxypropionsyreethylester. Derefter holdes den gule opløsning i 3 timer ved 25°C og koges i 15 timer under tilbagesvaling. Opløsningen inddampes i vakuum, og den vundne remanens opløses i 300 ml vand, afkøles til 0°C og syrnes med 100 25 ml koncentreret saltsyre, hvorved der udfældes et krystallinsk mellemprodukt (43 g). Dette isoleres ved sugefiltrering, vaskes med 100 ml isvand og opvarmes derefter til 80 - 100®C i 250 ml vand, indtil omdannelsen til det ønskede vandopløselige 1-ethyluracil er fuldendt. Opløsningen inddampes i vakuum ved 40°C, og den vundne 30 remanens omkrystalliseres af ethanol-ether. Udbytte 14,0 g (20% af det teoretiske) farveløst stof med smeltepunkt 150°C.
Eksempel 37.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,2,5,6-tetrahydro-2- methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-7-[2-(IH-tetrazol-1- yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
35
DK 153155 B
5 Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 20 beskrevne fremgangsmåde ud fra 2,95 g tetrazol-l-eddikesyre og 8,55 g 7-amino-3-[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]cephalosporansyre. Udbytte 4,65 g (40% af det teoretiske). Smeltepunkt 220 - 230°C (sønderdeling); [a]jj0 =53,6° (c = 0,321 i 10 vand).
Eksempel 38.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-7-(R)-mandelamido-3-([(l,2,5,6-- tetrahydro - 2 -methyl -5,6- dioxo - as - triazin- 3 -yl) thio ] methyl )-3- cephem--4-carboxylsyre.
15 Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde ud fra 9,25 g D-O-dichloracetyl-mandelsyrechlorid og 11,1 g 7-amino-3-desacetoxy-3-[(l,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]cephalosporansyre. Udbytte 4,3 g (27% af· det teoretiske). Smeltepunkt 200 - 210°C (sønderdeling); 20 [a]g° =66,8° (c - 0,296 i vand).
Eksempel 39.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-7-[2-(3-sydnonyl)acetamido]-3-([(l,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
25 Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 20 beskrevne fremgangsmåde ud fra 5,76 g sydnon-3-eddikesyre og 14,95 g 7-amino-3-desacetoxy-3-[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]cephalosporansyre. Udbytte 7,0 g (33% af det teoretiske).
Smeltepunkt fra 200°C (sønderdeling); - -25,5° (c = 0,227).
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-[([l-(dimethylamino)-l,2- dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl]thio)methyl]-7-[2-(2-thienyl)acetamido]- 3-cephem-4-carboxylsyre.
Eksempel 40.
36
DK 153155 B
5 Denne- forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 3,34 g cephalothin-natriumsalt og 1,42 g 1,2-dihydro-l-dimethylamino-4-mercapto-2-oxo-pyrimidin. Udbytte 2,4 g (57% af det teoretiske). Smeltepunkt fra 165®C (sønderdeling); [α]β° - -65,2° (c - 0,557 i vand).
10 Eksempel 41.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(3-chlor-l,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-4-pyridazinyl)thio]methyl)-7-[(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne 15 fremgangsmåde ud fra 8,36 g cephalothin-natriumsalt og 3,7 g 3-chlor- l,6-dihydro-4-mercapto-l-methyl-6-oxo-pyridazin. Udbytte 4,7 g (44% af det teoretiske). Smeltepunkt 225 - 230eC (sønderdeling); [a]j5® » +5,35" (c - 0,522 i vand).
Det ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte 3-chlor-l,6-20 dihydro-4-mercapto-l-methyl-6-oxo-pyridazin kan fremstilles på følgende måde:
Til en opløsning af 17,9 g 3,4-dichlor-l,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-pyridazin i 200 ml methanol sættes en opløsning af 14,8 g natri-umhydrogensulfld-monohydrat i 200 ml methanol. Reaktionsblandingen 25 omrøres i 1 1/2 time ved 25"C under nitrogenatmosfsre. Derefter fra-filtreres en smule uopløseligt stof, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen suspenderes i 150 ml vand, indstilles på sur reaktion ved tilsætning af IN saltsyreopløsning og ekstraheres tre gange med ethylacetat. De samlede ethylacetatekstrakter vaskes med vand, tørres
DK 153155 B
37 over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den resulterende remanens omkrystalliseres af ethanol. Udbytte: 9 g gullige nåle med smeltepunkt 163°C.
Den ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte 3,4-dichlor-l,6-5 dihydro-1-methyl-6-oxo-pyridazin kan fremstilles på følgende måde: 67,75 g 3,4-dichlor-6-hydroxy-pyridazin opløses i 205 ml 2N natriumhydroxidopløsning og tilsættes dråbevis 36 ml dimethylsulfat. Derefter opvarmes reaktionsblandingen til 70°C i 1/2 time, afkøles og ekstraheres to gange med chloroform. De samlede chloroformekstrakter 10 vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum.
Remanensen omkrystalliseres af højtkogende petroleumsether. Udbytte 54 g (73% af det teoretiske). Smeltepunkt 97°C.
Eksempel 42.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,2-dihydro-l,6-dimethyl-15 2-oxo-4-pyridyl)thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem- 4- carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 7,55 g cephalothin-natriumsalt og 2,95 g 1,2-dihydro-1,6-dimethyl-4-mercapto-2-oxo-pyridin. Udbytte 3,0 g (31% af 20 det teoretiske). Smeltepunkt 178 - 185°C (sønderdeling); [ajj^ = +46,2° (c = 0,353 i vand).
Eksempel 43.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(4-ethyl-l,4,5,6-tetra-hydro-5,6-dioxo-as-triaz in-3-yl)thio]methyl)-7-(2-phenylacetamido)-25 3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 8,24 g cephaloram-natriumsalt og 3,63 g 1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazin. Udbytte 2,2 g
DK 153155 B
38 (21% af det teoretiske). Smeltepunkt 190 - 200°C (sønderdeling); [α]β° - +19,8° (c - 0,339 i vand).
Eksempel 44.
5 Fremstilling af dinatriumsaltet af (7R)-7-[(RS)-2-sulfo-2-phenyl-acetamido]-3-([(l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]me thyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
9,07 g (7R)-7-[(RS)-2-brom-2-phenylacetamido]-3-([(1,4,5,6-tetra-hydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-3-cephem-4-10 carboxylsyre-natriumsalt opløses i 100 ml vand og tilsættes 2,8 g natriumsulfit. Reaktionsopløsningen omrøres ved 25°C i 4 1/2 time og symes derefter til pH-værdi 2 ved tilsætning af 2N saltsyre-opløsning. Det derved udfældede stof frafiltreres og kasseres.
Filtratet ekstraheres to gange med hver gang 100 ml ethylacetat.
15 Ethylaeetatekstrakteme kasseres ligeledes. Den vandige fase, som indeholder det ønskede stof, inddampes derefter i vakuum ved 40°C til et rumfang på ca. 30 ml og chromatograferes på en søjle af 400 g Amberlite XAD-2 (kornstørrelse: 300 - ΙΟΟΟμ). Udbytte 1,0 g (10,6% af det teoretiske). Smeltepunkt fra 230°C (sønderdeling); 20 [a]g° - -5,0° (c - 0,1 i vand).
Det til den ovenfor anførte fremgangsmåde anvendte (7R)-7-[(RS)-2-brom-2-phenylacetamido]-3-([(l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-natriumsalt fremstilles analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde ud 25 fra 23,1 g 7-amino-3-desacetoxy-3-[(l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]cephalosporansyre og 14,0 g DL-a-bromphenyleddikesyrechlorid. Udbytte 10 g (28% af det teoretiske). Smeltepunkt fra 190eC (sønderdeling).
Eksempel 45.
30 Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo- 3-pyrazinyl) thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
DK 153155 B
39
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde ud fra 6,27 g cephalothin-natriumsalt og 2,50 g l-ethyl-l,2-dihydro-3-mercapto-2-oxo-pyrazin. Udbytte 5,0 g (65% af det teoretiske). Smeltepunkt fra 175°C (sønderdeling); [e]§® = +12,2° 5 (c - 0,5 i vand).
Den til den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte 1-ethyl-1,2-dihydro-3-mercapto-2-oxo-pyrazin kan fremstilles på følgende måde:
Til en opløsning af 22,2 g na tr iumhy dr o gensul f i d - monohy dr a t i 1000 ml methanol sættes 23,7 g l-ethyl-3-chlor-l,2-dihydro-2-oxo-pyrazin, og 10 der omrøres i 3 timer ved 25°C. Det udfældede natriumchlorid frafiltreres, og det gule filtrat inddampes i vakuum ved 40°C. Ind-dampningsremanensen omkrystalliseres af ethanol. Udbytte 8,0 g (34% af det teoretiske) gult råstof. Til rensning suspenderes 5,0 g i 50 ml 0,5N saltsyreopløsning, der syrnes kraftigt under tilsætning af 10 15 ml 2N saltsyreopløsning, hvorefter blandingen omrøres i 10 minutter ved 25°C og opbevares natten over i køleskab. De derved dannede orange-gule krystaller (3,65 g) isoleres ved sugefiltrering, vaskes med en ringe mængde isvand og tørres i vakuum ved 50°C. Smeltepunkt 204 - 206°C (sønderdeling).
20 Eksempel 46.
Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-7-[2-(2-thienyl)ace t -amido]-3-cephem-4-carboxylsyre (variant af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1).
25 4,0 g (7R)-3-(azidomethyl)-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4- carboxylsyre-natriumsalt (smeltepunkt fra 170°C sønderdeling; [a]$® = +134,4° (c = 0,5 i vand)) omrøres i 100 ml puffer ved pH-værdi 7,0 med 2,07 g l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-3-mereapto-as-triazin og 1,01 g natriumhydrogencarbonat i 24 timer ved 50-55°C 30 under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen afkøles derefter til 25°C og indstilles på pH-værdi 2 ved tilsætning af 2N saltsyreopløsning. Den derved udfældede rå syre isoleres ved sugefiltrering,
DK 153155 B
40 vaskes med vand for at blive renset og udrøres derefter med 100 ml ethylacetat i 10 minutter. Den således rensede syre isoleres ved sugefiltrering (1,3 g), suspenderes i 25 ml methanol og tilsættes 2,5 ml af en 2N opløsning af 2-ethylcapronsyre-natriumsalt i ethyl-5 acetat, hvorved der dannes en opløsning. Ved fortynding med 100 ml ethylacetat udfældes det ønskede natriumsalt. Udbytte 1,25 g (24% af det teoretiske). Det således vundne stof er med hensyn til alle egenskaber identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede stof.
Eksempel 47.
10 Fremstilling af natriumsaltet af (7R)-3-([(l-amino-l,2-dihydro-2-oxo- 4-pyrimidinyl)thio]methyl)-7-[2-(l-tetrazolyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 20 beskrevne fremgangsmåde ud fra 6,4 g tetrazol-1-eddikesyre og 17,75 g 7-amino-15 3-desacetoxy-3-[(l-amino-l,2-dihydro-2-oxopyrimidin-4-yl)- thio]cephalosporansyre. Udbytte 8,0 g (33% af det teoretiske); smeltepunkt fra 190°C (sønderdeling).
Eksempel 48.
Fremstilling af tørampuller til intramuskulær administration: 20 På sædvanlig måde fremstilles et lyofilisat af 1 g af natriumsaltet af (7R)-3-([(l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo- as -1 riaz in- 3 - yl) -thio]methyl)-7-[2-(l-H-tetrazol-l-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxyl-syre, og dette fyldes i en ampul. Før administrationen tilsættes dette 2,5 ml af en 2%'s lidocairihydrochloridopløsning.
Claims (29)
1. C r2-ch-co-nh--^ ^ R3 ^- N vXx CH2~ 0 Ό hvor R , R og RJ har den ovenfor anførte betydning, og R betegner en 10 ved saltdannelse med en uorganisk eller tertiær organisk base beskyttet carboxygruppe, og betegner en fraspaltelig enhed, i nærværelse af vand omsættes med en forbindelse med den almene formel III H-S-Y III 15 hvor Y har den ovenfor anførte betydning, og beskyttelsesgruppen fraspaltes, eller b) en forbindelse med den almene formel IV X"-S-Y IV hvor Y har den ovenfor anførte betydning, og X" betegner en gruppe 20 med formlen *l u «2» —j—j' S"j J— u ch2- ° R DK 153155 B hvor R og r! har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en syre med den almene formel V R2-CH-COOH I o V Rd 5 hvor R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning, eller med et reaktivt funktionelt derivat deraf, beskyttelsesgruppen fraspaltes, og reaktionsproduktet, om ønsket, omdannes til et salt.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af cephalosporiner med den almene formel I
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at der fremstilles (7R) -3-([(1,4·,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-([(1,4,5,6-15 tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio]methyl}-7-[2-(2- thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{ [(1,4,5,6-te trahydro-4 - al ly 1 - 5,6 - dioxo - as - tr iaz in - 3-y 1) thio ] me thyl} - 7 - [ 2 - ( 2-20 thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{[(1,4,5,6-te trahydro-4-butyl-5,6-dioxo-as-triazin-3 -yl) thio ] methyl}-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
5 X' -W1 II hvor X' betegner en gruppe med formlen R1 H I >
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{[(1,4,5,6-tetrahydro-4-(2-methoxyethyl)-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio] methyl}- 7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf. DK 153155 B ΡΓΛ:ηίίί·.·3!:·:Γϋ..-ί .. ! η <7/1 ί'··η ! ~ J- !> ..·/ 44 v r.r.s.nr. Ίηΐ/ηζ
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, /^ kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{ [(1,4,5,6-te trahydro -1,4- dime thyl -5,6- dioxo - as - tr iaz in- 3 -yl) thio ] methyl}-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{ [ (1,4,5,6-te trahydro-1,4-diethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{[(1,2,5,6-tetrahydro-1-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin- 3-yl)thiojmethyl)-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7S)-7-methoxy-3-15 {[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3- yl)thio]methyl)-7-[2-(thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
10 X-S-Y I hvor X betegner en desacetoxy-cephalosporinylgruppe med formlen r1 B I I r2-ch-co-nh--K" I, IL RJ s?-—CH2"
0 I COOH hvor R^ betegner hydrogen eller methoxy, R^ betegner cyan, 4- 15 pyridylthio, n-butyl, isobutyl, phenyl, hydroxyphenyl, cyclohexyl, 2-thienyl, 2-furyl, 1-tetrazolyl, 1-triazolyl, 1-pyrazolyl eller 3-sydnonyl, og R^ betegner hydrogen, hydroxy, hydroxymethyl, amino, azido, carboxy eller sulfo, hvorhos fra cyan forskellige grupper R^ kan være substitueret med hydroxy, halogen, lavere alkyl eller lavere 20 alkoxy, og såfremt er en pyridylthiogruppe, R^ er hydrogen, og Y betegner en i det mindste ved ét af nitrogenatomerne med lavere alkyl, lavere alkenyl, med lavere alkoxy substitureret lavere alkyl, lavere alkoxy, amino, mono- eller di(lavere alkyl)amino substitueret og eventuelt ved ét eller flere carbonatomer med lavere alkyl, 25 halogen eller oxo substitueret pyrimidonyl-, pyrazonyl-, pyridazonyl-eller triazonylgruppe, hvorhos "lavere" overalt refererer til grupper DK 153155 B med højst 6 C-atomer, eller salte af disse forbindelser og hydrater af disse salte, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel II
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-1 [ (l-amino-1,2-20 dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thiojmethyl)-7-[2-(2-thienyl)acetamido]- 3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{[(l-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl) thio]methyl) -7- [2- (2-thienyl) acetamido] -25 3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{ [(1-butoxy-/ 1,2- dihydro - 2 - oxo - 4-pyr imidinyl) thio ] methyl )-7-[2-(2- thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 1, DK 153155 B 1,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-4-pyrimidinyl)thiojmethyl}-7-(2-(2-thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{[(1,4-5 dimethyl-1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinyl)thiojmethyl}-7-[2-(2- thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{[ (l-ethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-oxo-2-pyrimidinyl)thiojmethyl)-7-[2-(2-10 thienyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-7-(2- cyanacetamido)-3-{[(l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triaz in- 3-yl)thiojmethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
18. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{[(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio J methyl}-7 -[(R)-mandelamido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
19. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-7-[ (R)-2-amino-2-phenylacetamido]-3-{[(l,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl}-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
20. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{[(1,4,5,6-25 tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl)-7-[2-(5-oxo-1,2,3-oxodiazolidin-3-yl)acetamido J-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
21. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{[(1-ethyl-l,2-30 dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyl}-7-[2-(5-oxo-1,2,3- oxadiazolidin-3-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf. DK 153155 B
22. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{[(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-y1)thio] methyl}-7-[2-(1-H-triazol-l-yl)acetamide]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
23. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{ [(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio]methyl}-7-[(R)-2-hydroxyhexanamido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
24. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{[(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-7-[(R)-2-hydroxy-4-methylvaleramido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
25. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{[(l, 4,5,6-15 tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio]methyl}-7[(R)-2- hydroxy- 2 - (cyclohexyl) ace tamido ] - 3 - cephem- 4 - carboxylsyre og salte deraf.
26. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{[(1,4,5,6-20 tetrahydro-4-ethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-7-[2-(2- furyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
27. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{[ (l-amino-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyl]-7-[2-(3-sydnonyl)acetamido]-25 3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
28. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-3-{[(l-amino-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)thio]methyl]-7-[2-(1-tetrazolyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf. DK 153155 B
29. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (7R)-7-(R)-mandelamido-3-{[(l,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-trlazin-3-yl)thio]methyl}-3-cephem-4-carboxylsyre og salte deraf.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH853774A CH609989A5 (en) | 1974-06-21 | 1974-06-21 | Process for the preparation of acyl derivatives |
CH853774 | 1974-06-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK271975A DK271975A (da) | 1975-12-22 |
DK153155B true DK153155B (da) | 1988-06-20 |
DK153155C DK153155C (da) | 1988-10-31 |
Family
ID=4341690
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK271975A DK153155C (da) | 1974-06-21 | 1975-06-17 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner |
DK453687A DK155329C (da) | 1974-06-21 | 1987-08-28 | 7-aminocephalosporiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 7-acylamino-cephalosporiner |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK453687A DK155329C (da) | 1974-06-21 | 1987-08-28 | 7-aminocephalosporiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 7-acylamino-cephalosporiner |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS625917B2 (da) |
AT (1) | AT337897B (da) |
AU (1) | AU498387B2 (da) |
BE (1) | BE830455A (da) |
BR (1) | BR7503782A (da) |
CA (1) | CA1111021A (da) |
CH (1) | CH609989A5 (da) |
CU (1) | CU34293A (da) |
DD (1) | DD121113A5 (da) |
DE (1) | DE2527291A1 (da) |
DK (2) | DK153155C (da) |
FI (1) | FI751815A (da) |
FR (1) | FR2275215A1 (da) |
GB (1) | GB1471804A (da) |
HU (1) | HU170576B (da) |
IE (1) | IE41888B1 (da) |
IL (1) | IL47299A (da) |
LU (1) | LU72771A1 (da) |
NL (1) | NL180665C (da) |
NO (1) | NO752202L (da) |
NZ (1) | NZ177508A (da) |
PH (1) | PH13030A (da) |
SE (1) | SE431755B (da) |
SU (2) | SU635873A3 (da) |
ZA (1) | ZA753086B (da) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7805715A (nl) * | 1977-06-03 | 1978-12-05 | Hoffmann La Roche | Werkwijze voor het bereiden van acylderivaten. |
JPS5419990A (en) * | 1977-07-14 | 1979-02-15 | Shionogi & Co Ltd | Dihydrotriazinylthioxacephalosporin |
MC1259A1 (fr) * | 1978-05-30 | 1980-01-14 | Hoffmann La Roche | Derives acyles |
FR2474030A1 (fr) * | 1980-01-17 | 1981-07-24 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles dioxotriazines et leur preparation |
FR2494278A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la cephalosporine, leurs preparations et les medicaments qui les contiennent |
CN1531539A (zh) * | 2001-04-19 | 2004-09-22 | ��ŷ�����¶����ǹɷ�����˾ | 用α-酮酸衍生物制备头孢烷酸衍生物的酶促方法 |
KR101637381B1 (ko) | 2008-03-05 | 2016-07-07 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 인슐린 분비 자극제들로서의 피라지논 유도체들, 이들을 얻기 위한 방법들 및 당뇨병 치료를 위한 이들의 용도 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3868369A (en) * | 1972-11-14 | 1975-02-25 | Smithkline Corp | 3-heterocyclicthiomethylcephalosporins |
-
1974
- 1974-06-21 CH CH853774A patent/CH609989A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-05-13 ZA ZA00753086A patent/ZA753086B/xx unknown
- 1975-05-13 NZ NZ177508A patent/NZ177508A/xx unknown
- 1975-05-14 IL IL47299A patent/IL47299A/xx unknown
- 1975-06-06 AU AU81912/75A patent/AU498387B2/en not_active Expired
- 1975-06-16 SE SE7506908A patent/SE431755B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-17 PH PH17273A patent/PH13030A/en unknown
- 1975-06-17 DK DK271975A patent/DK153155C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-06-17 BR BR4864/75D patent/BR7503782A/pt unknown
- 1975-06-18 IE IE1366/75A patent/IE41888B1/en unknown
- 1975-06-18 SU SU752145554A patent/SU635873A3/ru active
- 1975-06-18 JP JP50074251A patent/JPS625917B2/ja not_active Expired
- 1975-06-18 FI FI751815A patent/FI751815A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-06-19 FR FR7519213A patent/FR2275215A1/fr active Granted
- 1975-06-19 LU LU72771A patent/LU72771A1/xx unknown
- 1975-06-19 DE DE19752527291 patent/DE2527291A1/de active Granted
- 1975-06-20 AT AT476975A patent/AT337897B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-20 NO NO752202A patent/NO752202L/no unknown
- 1975-06-20 CU CU7534293A patent/CU34293A/es unknown
- 1975-06-20 BE BE157517A patent/BE830455A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-20 HU HUHO1808A patent/HU170576B/hu unknown
- 1975-06-20 GB GB2634175A patent/GB1471804A/en not_active Expired
- 1975-06-20 DD DD186797A patent/DD121113A5/xx unknown
- 1975-06-20 CA CA229,803A patent/CA1111021A/en not_active Expired
- 1975-06-20 NL NLAANVRAGE7507390,A patent/NL180665C/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-01-07 SU SU762309104A patent/SU589921A3/ru active
-
1987
- 1987-08-28 DK DK453687A patent/DK155329C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4470983A (en) | Cephalosporin derivatives | |
KR910000035B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
CS199714B2 (en) | Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acids | |
DK153155B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner | |
US4626384A (en) | Penam derivatives | |
US4091211A (en) | Cephalosporins | |
KR910003118B1 (ko) | 7-치환-3-비닐-3-세펨화합물의 제조방법 | |
US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
IE41590B1 (en) | Novel cephalosporin compounds | |
JPS61178989A (ja) | セフアロスポリン誘導体、その製造法及びこれを含有する抗菌性製薬組成物 | |
US4348518A (en) | Cephalosporins | |
CA1114808A (en) | Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins | |
US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
US4117125A (en) | 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino]ethyl) tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US3796709A (en) | (alpha-cyanamino)acetamidocephalosporins | |
KR790001023B1 (ko) | 아실 유도체의 제조방법 | |
US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
US4178443A (en) | Derivatives of 7 [-substituted oxyimins acetamido] cephalosporins | |
US4117124A (en) | 7-Acylamino-3-[[3-(carboxymethyl)thio-1H-1,2,4-triazol-5-yl]thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
CA1240314A (en) | Acyl derivatives | |
JPH0723381B2 (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 | |
US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
US4144240A (en) | Substituted mercaptothiadiazole compounds | |
KR810000807B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
JPS6058239B2 (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |