NO157537B

NO157537B - Fremgangsmaate for fremstilling av tioetere.

Info

Publication number: NO157537B
Application number: NO830784A
Authority: NO
Inventors: Cornelis Adrianus Bruynes; Theodorus Klaas Jurriens
Original assignee: Gist Brocades Nv
Priority date: 1982-03-11
Filing date: 1983-03-07
Publication date: 1987-12-28
Also published as: CA1195688A; NO830784L; DE3360454D1; US4496720A; FI830755L; ES8404988A1; HU191515B; AU562282B2; NO157537C; DK87283A; FI79520B; AU1181783A; IE54623B1; PT76284A; EP0091141A1; FI830755A0; IL67966A0; EP0091141B1; JPS58185557A; JPH0321022B2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av tioetere.

Flere metoder for fremstilling av tioetere er kjente, se f.eks. S. Oae, "organic Chemistry of Sulfur", Plenum Press, New York, 1977, kap. 6.

I en måte som starter med tioler omdannes disse først til

de tilsvarende merkaptider, vanligvis'ved omsetning med vandige eller alkoholiske oppløsninger av natriumhydroksyd eller natriumetoksyd. Merkaptidene omsettes deretter med organiske halogenider, dialkylsulfater eller alkylsulfonater. I henhold til dette gjennomføres disse reaksjoner under alkaliske betingelser i protiske oppløsningsmidler, noe som kan føre til uønskede sidereaksjoner fordi andre funk-sjonaliteter som er tilstede i reaktantene og som kan på-virkes .

I en annen metode som går ut fra tioler omdannes disse først til sine trimetylsilylderivater ved å ersatte hydrogenatomet i merkaptogruppen med en trimetylsilylgruppe.

EP-søknad nr. 81.200981.9 som ikke er forpublisert, beskriver en ny fremgangsmåte for innføring av en tiosubstituent i 3-metylgruppen i cefalosporansyrederivater ved omsetning av et 7-acylamino-3-brom-metyl-3-cefem-4-karboksyl-syre-l-oksyd-derivat med et trimetylsilylert tiol. Disse reaksjoner skjer glatt med tilsynelatende kvantitative utbytter .

Fremgangsmåten for fremstilling av tioetere fra alkyltio-(trimetyl)silaner og alkylhalogenider krever imidlertid høye temperaturer og reaksjonstider på opptil flere uker for å oppnå lave til moderate utbytter (E.W. Abel, "J.Chem. Soc", 4406 (1960), E.W. Abel, D.A. Armitage og R.P. Bush, "J.Chem.Soc.", 2455 (1964)). På samme måte er omsetningen av aryltio(trimetyl)silaner med metyljodid angitt å være vanskelig i nærvær av et oppløsningsmiddel, selv ved høye temperaturer, og gir ikke den forventede tioeter i tilfreds-stillende utbytte. Det samme gjelder for reaksjonen med benzylbromid. Kun med et meget reaktive fenacylbromid kan et godt utbytte av fenacylfenylsulfoksyd oppnåd ved oppvarm-ing til 60°C i 5 timer. (S. Kozuka, T. Higashino og T. Kitamura, "J.Chem.Soc.", Japan, 54, 1420 (1981)).

Det er nå overraskende funnet at reaksjoner mellom trialkylsilylerte tioler og et organisk halogenid, sulfat eller sulfonat skjer under milde betingelser i løpet av relativt kort tid og gir godt til utmerket utbytte av tioeterne når reaksjonene gjennomføres i nærvær av heksametylfosforsyretriamid som oppløsningsmiddel eller medoppløsningsmiddel.

Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse for fremstilling av tioetere med formelen

der R betyr en alkyl-, aryl-, aralkyl eller heteroaromatisk gruppe, hver av hvilke grupper eventuelt kan være ytterligere substituert av en eller flere grupper som ikke påvirker reaksjonen, og R' betyr en rett eller forgrenet alkyl-, alkenyl-, eller alkynylgruppe, eller en aralkylgruppe, eller en heteroaromatisk gruppe, hver av hvilke ytterligere kan være substituert av en eller flere grupper som ikke påvirker reaksjonen, idet man omsetter et silylert tiol med den generelle formel: er som angitt ovenfor, og R^, R2 og R^ er like eller forskjellige og hver betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, med et organisk halogenid, sulfat eller sulfonat med den generelle formel

hvori R' er som angitt ovenfor og X betyr et halogenid eller et sulfat eller en sulfonatgruppe, og fremgangsmåten karakteri-seres ved at omsetningen skjer i nærvær av heksametylfosforsyre triamid som oppløsnings- eller kooppløsningsmiddel.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres under nøytrale betingelser i aprotiske oppløsningsmidler, noe som forhindrer at sidereaksjoner skjer under de alkaliske betingelser som fore-ligger i en generell metode ifølge den kjente teknikk. Egnede oppløsningsmidler er f. eks. acetonitril, diklormetan, toluen og etylacetat. Fremgangsmåten kan gjennomføres ved relativt lave temperaturer sammenlignet med de kjente prosesser, generelt ved en temperatur mellom 0 og 150°C og fortrinnsvis mellom 20 og 80°C.

Anvendelsen av heksametylfosforsyretriamid utgjør en betydelig forbedring i forhold til den kjente teknikk ved fremstilling av tioetere fra trimetylsilylerte tioler. Det er foretrukket å

bruke en mengde på 0,5-5 ekvivalenter heksametylfosforsyretriamid. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan altså med fordel benyttes ved fremstilling av 7-acylamino-3-(tio-substituert)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd-derivater fra de tilsvarende 3-brommetyl-derivater, nemlig i de tilfeller der det trimetylsilylerte tiol har meget lav reaktivitet eller når det er ønskelig å redusere reaksjonstemperaturen eller å korte ned reaksjonstiden.

Det organiske halogenid som benyttes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan være et klor, bromid eller jodid, er imidlertid fortrinnsvis bromid eller jodid. Forskjellige typer organiske halogenider er egnet. Eksempler er halogenider der den organiske gruppe er en rett eller forgrenet alkylkjede som eventuelt inneholder en umettet vinding, et aralkyl hvori arylgruppen omfatter såvel homoaromatiske grupper slik som fenyl, naftyl osv., som heteroatomiske grupper slik som tieriyl, pyridyl e.l., eller en heterocyklisk gruppe. Hver av disse grupper kan ytterligere være substituert med en eller flere grupper som ikke påvirker reaksjonen mellom halogenidet og de silylerte tioler med formel I. Egnede substituenter er f. eks. halogenatomer, alkyl-, alkoksy- og alkyl-tiogrupper, nitro- og cyanogrupper og forestrede eller silylerte karboksylgrupper. Eksempler på egnede halogenider for bruk ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er halogenider hvori den organiske gruppe er en metyl-, etyl-, isopropyl-, butyl-, allyl-, fenyl-eller benzylgrupper, hver av hvilke kan være substituert som angitt ovenfor.

En spesielt vesentlig gruppe organiske halogenider utgjøres av 7-acylamino-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-1-oksyd-deri-vater som er verdifulle mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporiner.

Når to halogenatomer er tilstede i molekylet i et organisk halogenid, kan det dannes ditioetere. Dette er spesielt tilfelle når det organiske halogenid er et dihalogenmetan og i mindre grad når det er et 1,2-dihalogenetan. Det er kjent fra littera-turen at produktet som dannes ved å erstatte et av halogenatomene i et dihalogenmetan med en tiosubstituent oppnår man et produkt ved en meget høy tendens til nukleofil sustitusjon. Således er det kjent at sågar i nærvær av et overskudd av diklormetan resul-terer reaksjonen av natrium-p-klortiofenolat med diklormetan i dannelse av kun di-substitusjonsproduktet di-(p-klorfenyltio) metan (A.M. Kuliev, E.N. Usubova, Yu.M. Sultanov og A.B. Kuliev, "Azerb. Khim. Zh.", 46 (1966). Lignende fenomener ble bemerket ved å anvende fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.

Egnede organiske sulfater og sulfonater for bruk ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er dialkylsulfater og alkylsulfonater, spesielt alkylesterne av benzen- og naftalensulfonsyre. Videre kan forskjellige typer silylerte tioler ifølge formel I benyttes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. F. eks. kan den organiske gruppe R være en alkyl-, aryl-, aralkyl- eller heterocyklisk gruppe. Hver av disse grupper kan være ytterligere substitiuert med en eller flere grupper som angitt ovenfor for de organiske halogenider.

Egnede alkylgrupper er rette eller forgrenede alkylgrupper;

en egnet arylgruppe er f. eks. fenylgruppen. Egnede heterocykliske grupper er f. eks. 5- eller 6-leddede heterocykliske grupper med ett eller flere nitrogen- eller svovelatomer som heteroatomer. De nitrogen-heterocykliske trialkylsilylerte tioler gir hovedsakelig S-substitusjonsproduktene ved reaksjon med halogenider, men N-substitusjon ble også bemerket.

Når den uorganiske gruppe R inneholder en karboksylgruppe, vil denne gruppe silyleres også ved fremgangsmåten for fremstilling av silylerte tioler med den generelle formel I fra de tilsvarende tioler. Når således et slikt silylert tioler omsettes ifølge oppfinnelsens fremgangsmåte med et organisk halogenid, sulfat eller sulfonat, beskyttes kar-boksylgruppen mot uønskede sidereaksjoner. Etter at reaksjonen er ferdig, kan eventuelt tilstedeværende silyloksy-karbonylgrupper i produktet, hvis ønskelig, lett omdannes til frie karboksylgrupper ved kjente fremgangsmåter.

Når på samme måte eventuelt frie karboksylgrupper er tilstede i de organiske halogenider som benyttes som utgangs-stoffer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan disse karboksylgrupper med en silylgruppe før dette halogenid omsettes med det silylerte tiol.

De trialkylsilylerte tioler med formel I kan fremstilles på kjent måte. Trimetylsilylerte tioler fremstilles fortrinnsvis som beskrevet i europeisk søknad 81.200771.4 hvori tiolene trimetylsilyleres med 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan i nærvær av en katalysator. Det trimetylsilylerte tiol kan isoleres fra reaksjonsblandingen som oppnås, men mere hensiktsmessig blir reaksjonsblandingen selv benyttet som utgangsmateriale ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de følgende eksempler der: 1) NMR-spektrene ble tatt ved 60 MHz hvis ikke annet er angitt; det kjemiske skift er angitt i forhold til tetrametylsilan ( =0) ble benyttet som indre standard. 2) <l3>C-NMR-spektrene ble tatt ved 20 MHz; tetrametylsilan ( =0) ble benyttet som indre standard.

3) IR-spektrene ble oppnådd på KBr-skiver.

4) Kokepunktene og smeltepunktene er ukorrigerte.

5) Kvantitativ HPLC-analyse ble gjennomført med oppløsninger med egnede konsentrasjoner som ble fremstilt ved standard teknikker. Hvis nødvendig ble renheten av referanse-substansen bestemt ved hjelp av kvantitativ NMR-analyse ved bruk av en indre standardteknikk. Nøyaktigheten

er angitt til 5%.

6) Reaksjonene ble gjennomført i en tørr nitrogenatmosføre. En strøm av nitrogen ble ført over reaksjonsblandingen over, når det gjaldt katalyserte silyleringer med heksametyldisilazan, ble dette nitrogen ført inn i vann og brukt for å bestemme reaksjonstiden ved titrering av ammoniakk dannet i reaksjonen, med 0,1 eller 1,0N svovel-syre, der dette var hensiktsmessig. Andre reaksjoner

ble fulgt av tynnsjiktskromatografi på silikagel G.

7) Oppløsningsmidlene som ble benyttet var tørket over 4A molekylsikter og var av alkoholfri kvalitet. Oppløs-ningene ble tørket over magnesiumsulfat. 8) Alle fordampinger ble gjennomført under et redusert trykk på en rotasjonsfordamper ved badtemperaturer ikke over 35°C.

Eksempel 1

Til en oppløsning av 192 mg eller 1,12 mmol benzylbromid

1 1 ml acetonitril og 0,36 ml heksametylfosforsyretriamid, ble det tilsatt en oppløsning av 171 mg eller 0,94 mmol fenyltio(trimetyl)silan i 1 ml acetonitril og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved 50°C. Deretter ble det tilsatt 2 ml metanol. I henhold til kvantitativ HPLC-analyse inneholdt den således oppnådde oppløsning 183 mg benzylfenylsulfid, noe som utgjorde et utbytte på 97%. Produktet hadde et kokepunkt på 188-192°C/22 mm Hg og et smeltepunkt på 39-40°C.

Eksempel 2

Benzylbromid (0,60 ml, 5,0 mmol) ble tilsatt ved 50°C til en oppløsning av 816 mg eller 3,64 mmol fenyltio(trietyl)-silan i 5 ml acetonitril og 0,9 ml heksametylfosforsyretriamid. Etter omrøring i 45 minutter ved 50°C ble reaksjonen bråkjølt med 2 ml etanol. HPLC-analyse av den for-tynnede reaksjonsblanding ga et utbytte av benzylfenyl-

sulfid på 96%.

(b) Omsetning av 949 mg eller 4,24 mmol fenyltio-(dimetyl)(t-butyl)silan med de samme reagenser og den samme temperatur som nevnt under (a) i 15 minutter ga 90% benzylfenylsulfid.

Eksempel 3

En blanding av 11,52 g eller 63 mmol fenyltio(trimetyl)-silan, 22 ml heksametylfosforsyretriamid og 18,8 ml eller 250 mmol etylbromid ble oppvarmet i et bad til 40°C i 2 timer, hvoretter omsetningen var ferdig. Et faststoff ble dannet i reaksjonsblandingen. Oppvarmingen ble fortsatt i en time og deretter ble blandingen helt i en blanding av 150 ml etylacetat og 50 ml vann. Etylacetatsjiktet ble separert og vasket, først to ganger med 50 ml vann, så 50 ml av en mettet natriumbikarbonatoppløsning og så to ganger med 25 ml vann. De kombinerte vannsjikt ble ekstrahert tre ganger med 25 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket to ganger med 2 5 ml vann, tørket og fordampet. Resten ble vakuumdestillert og man oppnådde 7,25 g (83%) etylfenylsulfid med smeltepunkt 81,5-84°C/14 mm Hg, n^<5>= 1.5632.

Eksempel 4

En oppløsning av 11,34 g eller 57 mmol fenacylbromid i 15 ml acetonitril ble tilsatt til en oppløsning av 9,51 g eller 62,2 mmol fenyltio(trimetylsilan i 5 ml acetonitril og 9,8 ml heksametylfosforsyretriamid, hvorved temperaturen steg fra 20 til 75°C. Reaksjonen var ferdig i løpet av 5 minutter. Ved hjelp av kvantitativ HPLC-analyse ble det funnet at utbyttet av fenacylfenylsulfid var kvantitativt. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 3, men resten ble krystallisert fra etanol og man oppnådde 91% fenacylfenylsulfid med smeltepunkt 51-52°C.

Eksempel 5

Fenacylbromid (6,70 g, 33,6 mmol) ble tilsatt til en bland-

ing av 4,96 g eller 30,6 mmol butyltio(trimetyl)silan,

6,0 ml acetonitril og 5,9 ml heksametylfosforsyretriamid. Etter omrøring i 1,5 time ved 80°C ble blandingen avkjølt

og underkastet kvantitativ HPLC-analyse. Det ble funnet at det var dannet 92% butylfenacylsulfid.

Eksempel 6

4,80 ml eller 77 mmol metyljodid ble tilsatt til en oppløs-ning av 12,87 g eller 70,7 mmol fenyltio(trimetyl)silan i 15 ml acetonitril og 13,5 ml heksametylfosforsyretriamid, noe som bragte temperaturen fra romtemperatur til 90°C. Etter omrøring i 0,5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og en prøve ble tatt med henblikk på kvantitativ HPLC-analyse, hvorved det ble funnet at utbyttet av tioanisol var 98%. Acetonitrilen ble fordampet og resten ble behandlet som beskrevet i eksempel 3. Vakuumdestilla-sjon av resten ga 7,89 g (90%) tioanisol, med kokepunkt 89-92°C/18-22 mm Hg, n^<5>=1.5834.

Eksempel 7

3.08 g eller 16,6 mmol metyl-p-toluensulfonat ble tilsatt til en.oppløsning av l,90g eller 10,4 mmol fenyltio(tri-metyl) silan i en blanding av 4 ml acetonitril og 2 ml heksa-metylf osf orsyretriamid. Etter omrøring i en time ved 70°C ble blandingen avkjølt og underkastet kvantitativ HPLC-analyse. Utbyttet av tioanisolet ble funnet å være 94%.

Eksempel 8

1.9 ml eller 20 mmol dimetylsulfat ble tilsatt til en oppløs-ning av 3,38 g eller 18,6 mmol fenyltio(trimetyl)silan i en blanding av 7 ml acetronitril og 2,5 ml heksametylfosforsyretriamid. Etter omrøring i 2,5 timer ved omgivelses-temperatur ble en kvantitativ HPLC-analyse utført og det ble funnet at utbyttet av tioanisol var 75%.

Eksempel 9

Til en oppløsning av 0,91 g eller 5,0 mmol fenyltio(tri-metyDsilan i 25 ml tørr acetonitril "- ble det tilsatt 1 ml heksametylfosforsyretriamid og 1,0 gyller 4,15 mmol 3-brom-■4-hydroksy'houmarin. Etter tilbakeløpskoking i en time ble blandingen fordampet. Resten ble oppløst i 125 ml etylacetat og oppløsningen som ble oppnådd ble vasket to ganger med 12 5 ml vann. Etylacetatsjiktet ble tørket og fordampet. Den faste rest ble vasket med 100 ml heptan og deretter

med tre andeler 50% etanol. Produktet ble vakuumtørket ved 40°C. Man oppnådde 0,79 g (70,5%) 3-fenyltio-4-hydroksy-koumarin med smeltepunkt 186-189°C.

Eksempel 10

En blanding bestående av 11,51 g eller 63,2 mmol fenyltio-{trimetyl)silan, 5,0 ml eller 77 mmol bromklormetan, 12

ml acetonitril og 11 ml heksametylfosforsyretriamid ble oppvarmet i en time i et bad på 80°C. Deretter ble det helt i 100 ml etylacetat og den oppnådde oppløsning ble vasket tre ganger med 10 ml vann, tre ganger med 10 ml IN KOH-oppløsning og til slutt tre ganger med 10 ml vann. Oppløsningen ble tørket og fordampet. Etter tilsetning

av 25 ml karbontetraklorid ble fordampingen gjentatt. Man oppnådde 6,95 g (94,8%) di(fenyltio)metan med smeltepunkt 34-36°C.

Eksempel 11

Til en blanding av 1,36 g eller 6,3 mmol 4-klor-fenyltio-(trimetyl)silan, 20 ml acetonitril og 2,3 ml heksametylfosforsyretriamid ble det tilsatt 1,50 eller 7,0 mmol 4-nitrobenzylbromid. Omdanningen var ferdig etter omrøring 1 fem minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørr tilstand og resten ble oppløst i 50 ml etylacetat. Oppløsningen ble vasket med i rekkefølge 2 x 10 ml vann, 10 ml av en IN KOH-oppløsning og 2 x 10 ml vann. Etylacetatsjiktet ble tørket og fordampet til tørr tilstand. Den faste rest ble vasket med heptan på et sintret glassfilter. De oppnådde krystaller ble vakuumtørket ved romtemeratur. Man oppnådde 1,67 g (95%) 4-klorfenyl-4-nitrobenzylsulfid med smeltepunkt 66-68°C.

Eksempel 12

En blanding bestående av 12,21 g eller 56,5 mmol 4-klor-fenyltio(trimetyl)silan, 20 ml heksametylfosforsyretriamid og 18,7 ml eller 226 mmol l-brom-2-kloretan ble oppvarmet til 60°C. Det ble fastslått at omdanningen var ferdig etter 10 minutter. Etter behandling av reaksjonsblandingen som beskrevet i eksempel 3, ble det oppnådd 10,03 g (85,7%) 2-kloretyl-4-klorfenylsulfid med kokepunkt 105-109°C/1,0 mm Hg, og smeltepunkt 28-29°C. Resten av destillatet inneholdt 1,2-bis(4-klorfenyltio)etan som et biprodukt, som ble krystallisert fra metanol, smeltepunkt 87-88°C.

Eksempel 13

Til en blanding av 10,04 g eller 51,2 mmol p-tolyltio(tri-metyl) silan i 20 ml acetonitril og 18 ml heksametylfosforsyretriamid ble det tilsatt 5,1 ml eller 59 mmol allylbromid. Omdanningen var ferdig etter omrøring i 20 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet som beskrevet i eksempel 3. Det ble oppnådd 7,1 g (85%) allyl-p-tolylsulfid med kokepunkt 110-111°C/14 mm Hg, n^<5>=1.5644.

Eksempel 14

5,78 g eller 27,5 mmol trimetylsilylbromacetat ble tilsatt til en oppløsning av 4,85 g eller 25 mmol p-tolyltio(tri-metyl)silan i 10 ml acetonitril og 5 ml heksametylfosforsyretriamid. Dette forårsaket en temperaturstigning fra 22 til 69°C i løpet av 2 minutter. I henhold til tynn-sjiktkromatografi var reaksjonen ferdig i løpet av 5 minutter. Etter fordamping av acetonitrilet ble 100 ml vann tilsatt og den oppnådde oppløsning ble ekstrahert med tre 50 ml andeler etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 0,1 N HC1, tørket,filtrert og fordampet til tørr tilstand. Resten ble krystallisert fra 30 ml av en l:5-blanding av toluen og heksan og man oppnådde 4,08 g (90%) p-tolyltioeddiksyre med smeltepunkt 94,5-95,0°C. Opparbeiding av moderluten ga 0,31 g (6,8%) materiale med smeltepunkt 86-89°C.

Eksempel 15

(a) 3,4-diklorfenyltio(trimetyl)silan ble fremstilt ved å tilbakeløpskoke en blanding av 8,45 g eller 47 mmol 3,4-diklortiofenol, 22 mg eller 0,045 mmol tetrafenylimido-fosfat, med 10 ml 1,2-dikloretan og 7,4 ml eller 35 mmol heksametyldisilazan i 45 minutter. Produktet ble isolert ved" destillasjon og ga 95,3%, kokepunkt 96-97°C/0,8 mm Hg, n^<5=>l,5600. (b) 3,5 ml eller 55 mmol kloracetonitril ble tilsatt til en tilbakeløpskokende oppløsning av 11,0 g eller 44

mmol 3,4-diklorfenyltio(trimetyl)silan i en blanding av 25 ml acetonitril og 10 ml heksametylfosforsyretrimaid. Reaksjonen var ferdig i løpet av 2 minutter. Den oppnådde rest ble etter fordamping av acetonitrilet oppløst i etylacetat, vasket med vann og tørket. Destillasjon ga 9,30 g (93%) (3,4-diklorfenyltio)acetonitril med kokepunkt 127-130°C/0,4 mm Hg, n^<5>=l,5920.

Eksempel 16

4,62 g eller 21,3 mmol 4-nitrobenzylbromid ble tilsatt til en oppløsning av 4,60 g eller 19,4 mmol trimetylsilyl-trimetylsilyltioacetat i 10 ml acetonitril og 4,9 ml heksa-metylf osf orsyretriamid. Reaksjonen var ferdig etter om-røring i 30 minutter ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet og underkastet kvantitativ HPLC-analyse. Det ble funnet at det var dannet 97% 4-nitrobenzyltioeddik-syre.

Eksempel 17

(a) Til en tilbakeløpskokende blanding av 9,9 g eller 75 mmol 5-merkapto-2-metyl-l,3,4-tiadiazol, 27 mg eller 0,15 mmol sakkarin, 50 ml acetonitril og 20 ml heksametylfosforsyretriamid ble det tilsatt 15 ml eller 72 mmol heksametyldisilazan. Etter tilbakeløpskoking i 4,5 timer var den beregnede mengde ammoniakk utviklet. Tilbakeløpskokingen ble fortsatt i 0,5 timer og blandingen (inneholdende 5-tri-metylsilyltio-2-metyl-l,3,4-tiadiazol) ble avkjølt til

romtemperatur og 9,9 ml eller 80 mmol benzylbromid ble tilsatt. Dette hevet temperaturen til ca. 50°C. Alt utgangsmateriale ble forbrukt i løpet av 5 minutter. Acetonitrilet ble fjernet ved fordamping, 100 ml etylacetat ble tilsatt til resten og deretter ble det hele helt i 250 ml vann. Sjiktene ble separert og vannsjiktet ekstrahert tre ganger med 30 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket i en 10 %-ig NaCl-oppløsning, tørket, filtrert og fordampet til tørr tilstand. Den faste rest ble vasket med heksan inneholdende noe dietyleter. Det ble således oppnådd 15,91 g (96,4%) 5-benzyltio-2-metyl-l,3,4-tiadiazol med smeltepunkt 60-63°C. Krystallisering fra en blanding av etylacetat og petroleter (kokeområde 40-60°C) ga 14,27 g av det rene stoff med smeltepunkt 62,5 - 63,5°C.

UV (CH3CN): xmaks= 267 nm U = 6250).

Dette produkt ble benyttet som referansesubstans for HPLC-analysen nevnte nedenfor og i eksempel 18. (b) Til en oppløsning av 264 mg eller 2 mmol 5-merkapto-2-metyl-l,3,4-tiadiazol i 5 ml toluen og 1,06 ml eller 6,1 mmol heksametylfosforsyretriamid ble det tilsatt 2,0 mg eller 0,004 mmol di-4-nitrofenyl-N-(4-toluensulfonyl)-fosforamidat og deretter under tilbakeløpskoking 0,50 ml eller 2,4 mmol heksametyldisilazan. Etter at tilbakeløps-kokingen hadde fortsatt i 1,5 timer ble oppløsningen fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i 4 ml acetonitril og til den således oppnådde oppløsning ble det tilsatt 0,28 ml eller 2,3 mmol benzylbromid. Det ble fastslått at omdanningen var ferdig etter omrøring i 10 minutter. HPLC-analyse av reaksjonsblandingen antydet et kvantitativt utbytte av 5-benzyltio-2-metyl-l,3,4-tiadiazol.

Eksempel 18

(a) 13,2 mg eller 100 mmol 5-merkapto-2-metyl-l,3,4-tiadiazol ble omdannet til 5-trimetylsilyltio-2-metyl-l,3,4-tiadiazol ved koking under tilbakeløp i 1,5 time i 75 ml

toluen med 15 ml eller 72 mmol heksametyldisilazan ved bruk av 50 mg eller 0,1 mmol di-4-nitrofenyl-N-(4-toluen-sulfonyl)fosforamidat som katalysator. Oppløsningsmidlet og overskuddet av heksametyldisilazan ble fordampet og resten ble oppløst i tørr heksametylfosforsyretriamid. (b) • Til 1 ml av denne oppløsning som i henhold til HPLC-analyse inneholdt 1,23 mmol 5-trimetylsilyltio-2-metyl-1,3,4-tiadiazol ble det satt 3 ml acetonitril og 0,20 ml eller 1,68 mmol benzylbromid. Blandingen ble omrørt i 0,5 timer ved romtempratur, hvoretter det i henhold til HPLC-analyse var dannet 1,28 mmol (104%) 5-benzyltio-2-metyl-1,3,4-tiadiazol. (c) Til 1 ml av oppløsningen fremstilt under (a) ble det tilsatt 3 ml acetonitril og 0,20 ml eller 1,74 mmol benzylklorid. Etter omrøring i 1,5 timer ved 65°C var det dannet 1,15 mmol (93,5%) 5-benzyltio-2-metyl-l,3,4-tiadia-zol ifølge HPLC-analyse. Dette var fremdeles 8% av utgangs-materialet som var tilstede i reaksjonsblandingen.

Eksempel 19

En blanding bestående av 13,2 g eller 0,10 mol 5-merkapto-2-metyl-1,3,4-tiadiazol, 20 ml toluen, 25 ml heksametylfosforsyretriamid, 20 ml eller 0, 096 mol heksanetyldisilazan og 50 mg eller 0,1 mmol di-4-nitrofenyl-N-(4-toluensulfo-nyl)fosforamidat ble kokt i 90 minutter under tilbakeløp. ' Blandingen ble deretter konsentrert og til den således oppnådde oppløsning av 5-trimetylsilyltio-2-metyl-l,3,4-tia-diazol i heksametylfosforsyretriamid, ble det tilsatt 15

ml acetonitril og 21,5 ml eller 0,20 mol butylbromid. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur og deretter konsentrert. 100 ml vann og natriumbikarbonat ble tilsatt inntil utviklingen av karbondioksyd opphørte. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet til tørr tilstand. Resten ble separert ved kromatografi (silikagel; diklormetan henholdsvis en 95:5-blanding av diklormetan og aceton). Det ble oppnådd

0,4 g 3-butyl-5-metyl-A 4-1,3,4-tiadiazol-in-2-tion som et biprodukt.

NMR (CC14): 0,8-2,0 (m, 7H) ; 2,39 (s, 3H); 4,15 (t, 2H,

J 7,2 Hz).

<13>C-NMR (CDC13): 13,4; 15,9; 19,5; 29,7; 50,4; 155,3;

185,7.

og 10,9 (58%) 5-butyltio-2-metyl-l,3,4-tiadiazol, kokepunkt 97-99°C/0,6 mm Hg, n^<5>=1.5492.

UV (CH-.CN) : X ^ =266 nm (£ = 7000).

3 maks

NMR (CDC13): 0,8-2,0 (m 7H); 2,70 (s, 3H); 3,27 (t, 2H,

J 7,4 Hz) .

<13>C-NMR (CDC13): 13,6; 15,1; 21,4; 30,8; 33,5; 164,2;

165,4.

Eksempel 20

(a) På den måte som er beskrevet i eksempel 19 ble 1,32 g eller 10 mmol 5-merkapto-2-metyl-l,3,4-tiadiazol silylert med 2,6 ml eller 15 mmol heksametyldisilazan i 10 ml toluen og 2,6 ml heksametylfosforsyretriamid ved bruk av 5 mg eller 0,027 mmol sakkarin som katalysator ved koking under tilbakeløp i 1,5 timer. Etter konsentrering ved fordamping ble det tilsatt 5 ml acetonitril. Den oppnådde oppløsning ble oppvarmet til 50°C og 2,1 ml eller 20 mmol butylbromid ble tilsatt. Omdanningen var ferdig etter omrøring i 3 timer ved denne temperatur. I henhold til kvantitativ HPLC-analyse ble det dannet 8,91 mmol (89,1%) 5-butyltio-2-metyl-l,3,4-tiadiazol, mens 5,3% 3-butyl-5-metyl-A 4-1, 3 , 4-tiådiazolm-2-tion ble funnet som biprodukt. (b) Forsøket ble gjentatt, men nå istedenfor butylbromid ble det anvendt 2,3 ml eller 20 mmol butyljodid,

mens omrøringen ble gjennomført ved romtemperatur. Omdanningen var ferdig etter 3 timer. Ved hjelp av kvantitativ HPLC-analyse ble det påvist at utbyttet av 5-butyltio-2-metyl-1,3,4-tiadiazol var 89,1%, mens mindre enn 1,3% av biproduktet var dannet.

Eksempel 21

1,85 ml eller 22 mmol klormetylmetylsulfid ble tilsatt til en tilbakeløpskokende oppløsning av 4,18 g eller 20,5 mmol 5-trimetylsilyltio-2-metyl-l,3,4-tiadiazol i en blanding av 15 ml acetonitril og 3,85 ml heksametylfosforsyretriamid. Etter tilbakeløpskoking i 10 minutter var reaksjonen ferdig. 5 ml etanol ble tilsatt og blandingen ble fordampet til tørr tilstand. Resten ble oppløst i etylacetat og den oppnådde oppløsning ble ekstrahert med fortynnet natrium-hydroksydoppløsning, pH 10, og med vann. Etylacetatsjiktet ble tørket og fordampet. Resten inneholdt to komponenter som ble separert kromatografisk over silikagel ved bruk av en 10 %-ig oppløsning av aceton i diklormetan som elueringsmiddel. Fra den første fraksjonen ble 0,23 g (5,8%) 3-metyl-tiometyl-5-metyl-A 4-1,3,4-tiadiazolin-2-tion isolert som biprodukt.

NMR (CDC13): 2,34 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 5,35 (s, 2H).

Fra de følgende fraksjoner ble det isolert 3,60 g (91,4%) 5-(metyltio)metyltio-2-metyl-l,3,4-tiadiazol med kokepunkt 115-116°C/0,4 mm Hg, n2D5=l, 6222.

NMR (CDC13): 2,29 (s, 3H); 2,76 (s, 3H); 4,41 (s, 2H).

Eksempel 22

5-trimetylsilyltio-2-metyl-l,3,4-tiadiazol (TMT) ble omsatt med allylklorid og med allylbromid under forskjellige betingelser i nærvær av heksametylfosforsyretriamid (HMPT).' Utbyttene av 5-allyltio-2-metyl-l,3,4-tiadiazol ble bestemt ved HPLC-analyse. Resultatene er oppsummert i den følgende tabell.

Referanseforbindelsen ble isolert destillasjon fra et forsøk uten HMPT med kokepunkt 102°C/1,0 mm Hg.

UV (CH3CN): *maks <2>65 nm (e = 6500).

NMR (CDC13): 2,65 (s, 3H), 3,83 og 3,94 (d, 2H), 5,05 -

6,35 (m, 3H).

Eksempel 2 3

Til en oppløsning av 2,56 g eller 20 mmol 1-fenyl-5-merkapto-lH-tetrazol i 5 ml heksametylfosforsyretriamid ble det tilsatt 50 ml heksan og 48 mg eller 0,1 mmol tetrafenylimido-difosfat. Blandingen ble kokt under tilbakeløp og 8,3 ml eller 40 mmol heksametyldisilazan ble tilsatt, hvoretter det dannet seg et bunnfall. Etter tilsetning av 25 ml etylacetat ble tilbakeløpskokingen fortsatt i 2 timer, hvoretter blandingen ble fordampet til tørr tilstand ved 40°C under oljepumpevakuum. Det således oppnådde 1-fenyl-5-trimetylsilyltio-lH-tetrazol ble oppløst i 45 ml acetonitril. Deretter ble 4,75 g eller 22 mmol 4-nitrobenzylbromid tilsatt til oppløsningen, noe som umiddelbart resulterte i dannelse av et presipitat. Etter omrøring i 15 minutter ved romtemperatur ble blandingen fordampet og resten ble oppløst i en blanding av 50 ml vann og 50 ml etylacetat. Etylacetatsjiktet ble separert, vasket tre ganger med 10 ml vann, tørket, filtrert og fordampet til tørr tilstand. Resten ble krystallisert fra 80 ml av en 1:1-blanding av etylacetat og heptan.. Man oppnådde 4,2 3 g (67,6%) l-fenyl-5-(4-nitrobenzyl)tio-lH-tetrazol med smeltepunkt 153-154°C.

UV (CH3CN): Xmaks =264 nm (e 13.000).

NMR (CDC13): 4,71 (s, 2H): 7,54 (s, 5H), 7,72 og 8,24

(ABq, 4H, J ) Hz).

Dette produkt ble benyttet som referansesubstans for HPLC-analysen nevnte i eksemplene 24 og 25.

Eksempel 24

264,5 mg eller 1,49 mmol 1-fenyl-5-merkapto-lH-tetrazol ble suspendert i en blanding av 15 ml kloroform og 15 ml 1,2-dikloretan. Det ble tilsatt 2 mg eller 0,01 mmol sakkarin og deretter under tilbakeløp 0,65 ml eller 3,1

mmol heksametyldisilazan. Etter tilbakeløp i en time ble blandingen fordampet til tørr tilstand og resten oppløst i 10 ml acetonitril og 0,3 ml heksametylfosforsyretriamid.

Til den oppnådde oppløsning ble det tilsatt 0,35 g eller

1,62 mmol 4-nitrobenzylklorid, noe som umiddelbart resulterte i dannelsen av et faststoff. Etter omrøring i 10 minutter ved romtemperatur ble det gjennomført en kvantitativ HPLC-analyse og man fant et utbytte på 95% l-fenyl-5-(4-nitrobenzyl)tio-lH-tetrazol.

Eksempel 2 5

På den måte som er beskrevet i eksempel 23 ble 2,60 g eller 14,6 mmol 1-fenyl-5-merkapto-lH-tetrazol silylert i løpet av 1 1/4 time med 7,5 ml eller 36 mmol heksametyldisilazan i en blanding av 30 ml kloroform og 30 ml 1,2-dikloretan ved bruk av 19 mg eller 0,1 mmol sakkarin som katalysator. Etter fordamping til tørr tilstand ble resten oppløst i acetonitril og 5 ml av denne oppløsning inneholdende 0,72 mmol 1-fenyl-5-trimetylsilyltio-lH-tetrazol ble tilsatt til en oppløsning av 0,17 g eller 0,79 mmol 4-nitrobenzylbromid i 0,17 ml heksametylfosforsyretriamid og også til en oppløs-ning av 0,13 g eller 0,76 mmol 4-nitrobenzylklorid i 0,17 ml heksametylfosforsyretriamid. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonene bråstoppet med 1 ml metanol og produkt-utbyttet bestemt ved HPLC-analyse. Utbyttene av 1-fenyl-5-(4-nitrobenzyl)tio-lH-tetrazol var 102% henholdsvis 98%.

Eksempel 2 6

(a) 3,75 ml eller 18 mmol heksametyldisilazan ble tilsatt til en tilbakeløpskokende oppløsning av 2,83 g eller 24,4 mmol 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol og 50 mg (0,28 mmol) sakkarin i 30 ml acetonitril. Etter tilbake-løpskoking i 90 minutter ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand. Det ble oppnådd l-metyl-5-trimetyl-

25

silyltio-lH-tetrazol som en væske, nQ -1.5175.

NMR (CC14): 0,81 (s, 9H); 3,79 (s, 3H). (b) Dette produkt ble oppløst i en blanding av 10 ml acetonitril og 5 ml heksametylfosforsyretriamid. 2,75 ml eller 27,5 mmol isopropyljodid ble tilsatt til oppløsningen og den oppnådde blanding ble omrørt i 90 minutter ved romtemperatur, hvoretter acetonitril ble fordampet. 2 5 ml etylacetat og 25 ml vann ble tilsatt til resten, pH-verdien ble justert til 10,0 med IN NaOH. Sjiktene ble separert og etylacetatsjiktet ble vasket med 25 ml av en natriumhydrok-sydoppløsning med en pH-verdi lik 10,0 og med 25 ml vann, tørket og fordampet. Resten på 4,30 g ble renset ytterligere ved kromatografi over 150 g silikagel ved bruk av etylacetat som elueringsmiddel. Etter fordamping av de egnede fraksjoner ble det oppnådd 3,04 g (80%) 5-isopropyl-tio-l-metyl-lH-tetrazol, n2D5=l. 5030.

NMR (CDC13): 1,50 (d, 6H, J 6,0 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,05

(q, 1H, J 6,0 Hz).

Eksempel 2 7

(a) 1,62 g eller 8,1 mmol fenacylbromid ble tilsatt til en oppløsning av 1,90 g eller 7,76 mmol 1-trimetylsilyl-3-trimetylsilyltio-lH-l,2,4-triazol i 10 ml acetonitril og 1,55 ml heksametylfosforsyretriamid. Reaksjonen var ferdig etter omrøring i 15 minutter ved romtemperatur. Presipi-

tåtet som dannet seg etter tilsetning av 4 ml metanol ble filtrert av og vasket med dietyleter og med heksan. Det ble oppnådd et utbytte på 1,85 g (79,5%) 3-fenacyltio-lH-1,2,4-triazol-hydrogenbromidsalt med smeltepunkt 210,5-202°C (dekomponering). Et andre utbytte (0,3 g; 13%; smeltepunkt 191-192°C (dekomponering)) ble isolert fra moderluten, 0,90 g av dette salt ble tatt opp i 10 ml vann som ble oversjiktet med 20 ml etylacetat. pH-verdien ble justert til 9 med IN KOH og den frie base ble ekstrahert fra vannsjiktet med etylacetat. På denne måte ble det oppnådd 0,66 g (100%) 3-fenacyltio-lH-1,2,4-triazol, med smeltepunkt 119-120°C. Krystallisering fra etylacetat hevet smeltepunktet til 120-121°C.

NMR (DMSO-d6): 4,87 (s, 2H); 7,4-8,3 (m, 6H); 8,53 (s, 1H). IR: 3145, 1699, 1660, 1593, 1578, 1485 cm<-1>. (b) l-trimetylsilyl-3-trimetylsilyltio-lH-l,2,4-triazol ble fremstilt på følgende måte: heksametyldisilazan (29,2 ml, 140 mmol) ble tilsatt til en tilbakeløpskokende suspensjon av 9,70 g eller 96 mmol 3-merkapto-lH-l,2,4-triazol og 100 mg eller 0,25 mmol 3-merkapto-lH-l,2,4-triazol og 100 mg eller 0,25 mmol di-4-nitrofenyl-N-(4-toluensulfonyl)fosforamidat i 200 ml diklormetan. Den beregnede mengde ammoniakk ble utviklet etter tilbakeløps-koking i 1,25 timer. Tilbakeløpskokingen ble fortsatt i 0,5 timer og deretter ble den klare oppløsning som ble oppnådd fordampet til tørr tilstand, noe som ga 23,1 g (98%) l-trimetylsilyl-3-trimetylsilyltio-lH-l,2,4-triazol, smeltepunkt 90-94°C.

NMR (CC14): 0,52 (s, 9H); 0,55 (s, 9H); 7,52 (s, 1H).

Eksempel 28

En blanding bestående av 2,85 g eller 25 mmol l-metyl-2-merkaptoimidazol, 22 mg eller 0,12 mmol sakkarin, 20 ml toluen og 5,2 ml eller 25 mmol heksametyldisilazan ble kokt under tilbakeløp i en time. Etter avkjøling til romtemperatur ble 5,40 g eller 25 mmol 4-nitrobenzylbromid og 5 ml heksametylfosforsyretriamid tilsatt til blandingen som inneholdt l-metyl-2-(trimetylsilyltio)imidazol. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med etylacetat til 150 ml. Den således oppnådde oppløsning ble vasket tre ganger med 50 ml av en mettet natriumbikarbonatoppløsning og deretter to ganger med 2 0 ml vann. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet til tørr tilstand. Den krystallinske rest ble vasket med 100 ml petroleter (kokeområde 60-80°C) og deretter vakuumtørket. Man oppnådde 5,54 g (89%) l-metyl-2-(4-nitrobenzyltio)imidazol, smeltepunkt 74-77°C. Krystallisering av en prøve fra etanol hevet smeltepunktet til 77,5 - 78,0°C.

Eksempel 2 9

En oppløsning av l-metyl-2-(trimetylsilyltio)imidazol ble fremstilt ved tilbakeløptkoking av en blanding av 1,16 g eller 10 mmol l-metyl-2-merkaptoimidazol, 18 mg eller 0,1 mmol sakkarin, 1,5 ml (7,2 mmol) heksametyldisilazan og 25 ml acetonitril i en time. 1,8 ml heksametylfosforsyretriamid og 2,3 g eller 10,5 mmol 4-nitrobenzylbromid ble tilsatt og tilbakeløpskokingen ble fortsatt i 10 minutter. Acetonitrilet ble fordampet og 10 ml etylacetat ble tilsatt til resten. Krystallene ble filtrert av og vasket med etylacetat. Man oppnådde et utbytte på 2,93 g (88,8%) l-metyl-2-(4-nitrobenzyltio)imidazol-hydrogenbromidsalt med smeltepunkt 183-185°C. Filtratet ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørr tilstand. Dietyleter ble tilsatt til resten og faststoffet filtrert av. Det ble oppnådd 0,3 g (12%) l-metyl-3-(4-nitrobenzyl)-l,2-dihydro-imidazol-2-tion som et biprodukt med smeltepunkt 162-168°C. Krystallisering fra en blanding av kloroform og karbontetraklorid hevet smeltepunktet til 167-168°C.

NMR (DMSO-d6): 3,32 (s, 2H); 5,31 (s, 3H); 7,14 (s, 2H);

7,35, 7,49, 8,04 og 8,19 (4s, 4H).

IR: 3160, 3124, 3100, 3067, 1606, 1598, 1570, 1510, 1340

-1

cm

Eksempel 30

Man laget en suspensjon av 0,50 g 7-fenylacetamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd med et innhold på 86% (1 mmol) i 10 ml diklormetan. 0,20 ml eller 0,96 mmol heksametyldisilazan ble tilsatt og blandingen omrørt i 45 minutter. Til den oppnådde klare oppløsning ble det satt 0,25 ml heksametylfosforsyretriamid og 0,36 g eller 1,66 mmol 4-klorfenyltio(trimetyl)silan ble tilsatt deretter. Etter omrøring i 3 0minutter ved romtemperatur, ble temperaturen bråstoppet ved tilsetning av 2 ml metanol,

noe som resulterte i dannelsen av et presipitat. Blandingen ble fordampet ti tørr tilstand og deretter ble det tilsatt 20 ml dietyleter. Faststoffet ble samlet ved filtrering og vasket med 10 ml dietyleter, 10 ml 0,IN HC1 og to ganger med 10 ml dietyleter. Produktet ble vakuumtørket ved romtemperatur. Det ble oppnådd 0,48 g 7-fenylacetamido-3-(4-klorfenyl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l-oksyd med en renhet på 97% i henhold til kvantitativ N'MR-analyse og i et utbytte på 95%.

NMR (DMSO-d6): 3,49, 3,75 (ABq, 2H, J 15 Hz); 3,79, 4,39 (ABQ, 2H, J 13,5 Hz); 3,84 (s, 2H); 4,87 (d, 1H, 4,5 Hz); 5,77 (dd, 1H J 4,5 og 8 Hz); 7,30 (s, 4H);7,38 (s, 5H);

8,39 (d, 1H, J 8 Hz).

IR: 3270, 1774, 1765, 1723, 1658, 1520, 1240, 1010, 997 cm"<1>.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av tioetere med formelen der R betyr en alkyl-, aryl-, aralkyl eller heteroaromatisk gruppe, hver av hvilke grupper eventuelt kan være ytterligere substituert av en eller flere grupper som ikke påvirker reaksjonen, og R<1> betyr en rett eller forgrenet alkyl-, alkenyl-, eller alkynylgruppe, eller en aralkylgruppe, eller en heteroaromatisk gruppe, hver av hvilke ytterligere kan være substituert av en eller flere grupper som ikke påvirker reaksjonen, idet man omsetter et silylert tiol med den generelle formel:

er som angitt ovenfor, og R^, R2 og R^ er like eller forskjellige og hver betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer,

med et organisk halogenid, sulfat eller sulfonat med den generelle formel

hvori R<1> er som angitt ovenfor og X betyr et halogenid eller et sulfat eller en sulfonatgruppe, karakterisert ved at omsetningen skjer i nærvær av heksametylfosforsyretriamid som oppløsnings- eller kooppløsningsmiddel.