KR910002877B1 - 신규의 2-구아니디노-티아졸 화합물 및 그들의 제조방법 - Google Patents

신규의 2-구아니디노-티아졸 화합물 및 그들의 제조방법 Download PDF

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Description

신규의 2-구아니디노-티아졸 화합물 및 그들의 제조방법
2-구아니디노-4-메르캅토메틸-티아졸 화합물은 항위장분비 특성이 있는 것으로 알려진 n-술파밀-3-[(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오-프로피온아미딘을 얻기 위해 이용되는 중간체의 제조에 관련된 화합물이다.
스페인 특허출원 제8700719호에는 2-구아니디노-4-클로로메틸-티아졸과 갓 제조한 황화 수소나트륨간의 반응에 대하여 기재되어 있다. 일본특허 제61 18,774호(CA, 105 : 60596v)에는 황화수소의 존재하에서 디시아노디아미드와 1,3-디메르캅토아세톤간의 반응을 실현시키기 위한 방법이 기재되어 있다. 이때 1,3-디메르캅토아세톤은 1,3-디클로로아세톤과 황화수소염으로부터 생성된다. 이 방법들은 유독하며 가연성이고 잔사 유층물로 유리됨에 따라 후에 분해되는 가스인 황화수소를 처리해야 된다는 불편함이 있다. 이 방법들중 한가지 중요한 난점은 해당되는 술파이드, 디술파이드에 의해 생성된 반응혼합물과, 클로로 메틸 티아졸의 경우 이것이 4-메톡시메틸티아졸로 전환된다는 데 있다. 또한 요오드법에 의해 정량화되고 니트로프루시에트와의 티올시험에 음성으로 나타나는 (활성)화합물들로 얻어진다.
이 모든것이 불량한 수율과 저순도를 야기시킨다.
기타의 방법들은 수산화나트륨으로 가수분해시킴으로써 원래의 위치에 2-구아니디노-4-메트캅토메틸티아졸을 생성시키는 S-(2-구아니디노-4-티아졸메틸)이소티오우레아의 이염산염을 제시하고 있다. 이소티오우로늄염의 이 제조법은 몇가지 특허들에 기재되어 있다. 3-(2-아미노티아졸-4-일-메틸티오)-프로피오니트릴의 제조에 대해서는 영국특허 제2052478A호 및 제2055800A호에, 3-(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸티오)-프로피오니트릴중의 하나는 유럽특허 제87,274호(영국특허 82/5075), 스폐인특허 제519,936호 및 EPO 128,736호(일본 83/102,206)에, N-술파밀-프로피온아미딘의 유도체들은 미국특허 제4,496,737호와 스페인특허 제540352호에 기재되어 있다.
수산화나트륨의 알칼리성 매질중에서 생성된 티오레이트를 시험하는 간편한 산화반응은 디술파이드와 기타의 불순물을 생성케 한다 .S-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸)이소티오우레아 이염산염의 가수분해 반응은 실온에서 진행되며, 가열시키면 더 빠르게 진행된다. 두가지 모두의 경우에 있어 사용된 수산화나트륨과 관련하여 산을 사용하여 pH를 조정하면 조작이 어렵고 쉽게 산화하며 많은 유기용매, 예컨대 디클로로메탄에 불용성인 갈색의 점성 오일이 석출되어 추출에 의한 효과적인 분리를 불가능하게 한다.
원래의 위치에 티오레이트가 생성되는 이 조작방법은 출발화합물인 이소티오우로늄을 오염시키는 불순물과 관련된 단점이 있다. 이들 모두가 다량이던 소량이던 최종 반응 생성물에 잔재할 것이다.
전문가들에게는 피부 및 점막에 미치는 아미디노티오우레아, 1,3-디클로로아세톤(카시노겐)의 유독하고, 발포성이며 자극적인 성질과 2-구아니디노-4-클로로메틸-티아졸을 조작할 때 일어나는 피부 알레르기 반응들은 잘 알려진 일이다. l
3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)프로피오니트릴을 얻기 위한 이소티오우로늄화합물과의 반응으로부터 기인하는 전술한 불순물외에도 기타의 생성물들이 3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)프로피온이이데이트로의 전환과정에서 생성된다.
이미데이트의 제조방법들이 S.R.샌들러 및 W.카로(유기 관능기의 제조, 아카데미 출판사 뉴욕 1972)와 R.로져, D G.닐슨(이미데이트의 화학 : 켐. 레브. 61, 181, 183, 184면 : 1961)에 의해 요약되어 있다. 이 저자들에 따르면, 수분은 에스테르를 생성시키고 온도는 아미드를 생성시키게 되며 알코올이 과량이면 오르토에스테트와 염화암모늄을 생성시키게 된다. 또한 실험적 결과로부터, 희석제의 사용이 몇가지 경우에 있어서 저수율을 야기할 수 있지 않을까하는 의문이 있으므로 희석제는 반응 며칠후에 반응 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하다.
3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)-프로피오니트릴의 경우, 3℃-6℃에서 메탄올중에서 염화수소와 이것을 반응시키면, 이미데이트외에도 기타의 화합물이 생성된다. 희석제로서 클로로포름, 디클로로메탄 또는 톨루엔을 사용하며 프로피오니트릴 1몰당 5-20몰의 염화수소, 30-37몰의 메탄올 및 선택한 희석제를 두배 부피로 하여 사용한다. 그 결과 3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)프로피오니트릴 105.0g(95% 분석)으로부터 원료생성물 90.0g이 분리되는 것으로 나타났다. 디클로로메탄으로 연속처리하고, 여과시켜 에스테르와 니트릴로 오염된 이이데이트 50.0g을 생산하며 디클로로메탄을 증발 건조시켜 약 40.0g의 에스테르를 분리하였다.
다른 실험 및 연장된 시간에서의 염화수소의 물 농도에 따라 분해온도가 220℃(메우 어두워짐)인 25%의 밝은 크림색의 미확인 화합물과 분해온도가 200℃인 아미드가 분리되었다.
또다른 바람직하지 못한 반응이, 술파이드와 이미데이트의 반응으로부터 초래되는데 이 반응은 수율과 순도면에서 생성물의 품질을 저하시킨다. 두가지 특성 모두 프로피온아미딘 유도체, 프로피온이미데이트-프로피온아미딘의 이량체 및 술파미드 다리와의 이량체의 여러가지 경쟁적 생성에 의해 변형된다. EPO 특허 제128,736호에는 3일 동안 20℃-30℃에서 메탄올중에서의 반응에 대하여 기재되어 있다. 여기서 분리된 원료 반응 생성물은 디메틸포름아미드-물, 그의 아세테이트로서의 수용액으로부터 재결정되고, 염기를 사용하여 파모티딘을 침전시키고 48.8%의 수율을 얻는다. 본 발명자들의 결과에 따라 이 방법으로 3400-3000㎝-1영역에서 I.R(KBr)레지스트레이션을 가지며 고유의 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 고용점의 폴리모프를 제조하는데 이 성질은 저융점의 폴리모프의 성질과는 다른 것이다.
본 발명의 방법에 의해 위와같은 문제점들이 해결된다. 본 발명의 방법은 베타-시아노에틸화 반응, 이미데이트 생성 및 그의 술파미드로의 전환을 위해 새로운 생성물과 시약을 사용한다는 점에서 종래의 과학기술문헌에 기재된 것과 구별된다. 본 발명의 방법은 다음을 포함한다. 즉, (a) 2-구아니디노-4-메르캅토메틸-티아졸과 비시클릭아이딘, 바람직하게는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DUB) 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)과의 새로운 염, 이를 염들은 아크릴로니트릴과 즉시 반응하여 실제로 상당한 수율로 수성매질중에서 3-치환 프로피오니트릴 유도체를 생성한다. (b) 히드로겐 클로라이드-디옥산으로부터 제조한 신규의 옥소늄 히드로클로라이드 시약, 전술한 프로피오니트릴과 반응하여 이미도일클로라이드를 원래 위치에서 생성하고, 원래 위치에서 메탄올과 반응하여 우수한 선택성을 갖는 상응하는 프로피온이미데이트를 생성시킨다. (c) 온화한 온도에서 비(非)히드록실 용매, 바람직하게는 아세토니트릴, 디옥산, 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄 또는 클로로포름중에서 N,N'-비스-트리실릴이미데이트와의 새로운 반응, 이 반응으로부터 증류에 의해 파모티딘을 얻는다.
이하 본 발명에서는 신규의 2-구아니디노티아졸 화합물과 파모티딘제조시 중간체로 사용되는 새로운 시약의 용도에 대하여 설명하기로 한다.
본 발명에 따라 다음의 일반식을 갖는 2-구아니디노티아졸의 생성물의 하나를 제공한다.
Figure kpo00001
상기 일반식중, RO은 저분자량의 알킬기 또는 수소원자이고, m은 2-7, n은 2-4이다.
저분자량이란 용어는 직쇄 또는 측쇄형태로 탄소원자를 1-5개 갖는 기를 의미한다. 이 기들로는 하나의 메틸, 에틸, 이소프로필, 터브틸 등이 있다.
게다가, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 호변이성체 형태로 존재할 수 있는 염기성 부가염을 나타낸다.
염기성 부가염으로는 m이 2-7이고 n이 2-4일 수 있는 아미딘기의 유기염기를 갖는 메르캅토 화합물의 염들을 들 수 있다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)등을 선택하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 S-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸)아미디노이소티오우레아, S-이소티오우레아, S-(N-메틸)이소티오우레아 및 본 발명자들의 스페인 특허출원 제8700719호에 기재된 기타의 유도체들을 적당히 조절하면서 가수분해 시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다. 이 가수분해 반응은 아세토니트릴,디옥산, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 비반응성 용매중에서 DBN 및 DBU등으로부터 선택한 비시클릭 아미딘과 물의 존재하에서 수행한다.
물은 화화양론적인 양, 또는 이들 10%까지 초과하여 사용하고 비시클릭 아미딘은 같은 몰비로 사용한다. 초기 이소티오우로늄염화수소를 중화시키기 위해 기타 유기 또는 무기염기를 사용하는 경우에는 등량의 DBU, DBN등을 사용하는 것으로 족하다. 이 목적을 위하여 무기염기를 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨으로부터 선택할 수 있다. 유기염기로는 1급, 2급, 3급 및 헤테로시클릭 아민을 들 수 있다. 예컨대, 트리에틸아민, 디에틸아민, 테트라메틸구아니딘 및 펜타메틸구아니딘이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 염의 생성은 신속히 일어나며 반응 혼합물로부터 거의 즉시 석출된다. 이 전환은 실제로 정량적이며 이론치와 거의 같은 95% 분리에 달하는 선택성을 나타낸다. 반응시간은 외부로부터의 에너지 공급없이 60분에서 180분 사이에서 변할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 염의 수용액에 아크릴로니트릴을 첨가하면 3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸디오)프로피오니트릴이 신속히 석출되는데 이것은 거의 정략적 전환에 상응한다. 여과 수액으로부터 비시클릭 아미딘을 회수하여 이 단계에서 재순환시킨다.
본 발명의 다른 화합물들도 다음의 일반식을 갖는 옥소늄염과 3-(구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)프로피오니트릴을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기 일반식중, X는 클로리드, 브로미드, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메단술포네이트이고, R1은 수소원자, 메틸, 에틸 또는 페닐이며, o=1-2, P는 2-3이다. 이 목적을 위해서는 1,3-디옥산 또는 1,4-디옥산이 적합하다. 두가지 경우에 있어서 히드록소늄염의 함량이 20-30%인 일반식(Ⅱ)의 화합물의 용액을 얻기 위해 과량의 디옥산을 사용한다. 이 염들중, 디옥산 및 해당하는 산으로부터 적합하게 제조되는 클로리드, 브로미드 또는 메탄술포네이트가 바람직하다.
또한 일반식(Ⅱ)의 화합물의 희석제로서, 그리고 예컨대 다음의 일반식을 갖는 할로겐화 이미도일을 생성시키기 위해 디옥산을 과량으로 사용하기도 한다.
Figure kpo00003
상기 일반식중, Z는 염소 또는 브롬원자이고 R0은 앞서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 분리되지 않으며 양이 적절히 조절된 메탄올의 존재하에서 이 화합물이 생성되면 Z가 메톡실인 일반식(Ⅲ)의 화합물이 생성된다. 본 발명자들의 스페인 특허출원 제8702202호에 기재된 것과 같은 기타의 경우에 있어서는 염화 이미도일이 석출되어 그의 분리가 가능하지만 활성이 높기 때문에 이미데이트를 생성시키는 반응을 계속시키는 것이 바람직하다. 만약 이들 반응들이 디클로로메탄, 클로로포름또는 과량의 메탄올과 같은 희석제의 존재하에서 수행된다면 일반식(Ⅲ)의 화합물의 생성은 매우 느리게 진행되며 수율도 낮아진다.
암모니아 또는 염화 암모늄의 존재하에서 일반식(Ⅲ)의 화합물은 Z가 아미노기인 일반식(Ⅲ)의 아미딘을 생산한다.
사용된 3-(2-구아니딘-티아졸-4-일-메틸티오)프로피오니트릴에 대한 일반식(Ⅱ)의 화합물의 몰비율은 3-7사이이다. 메탄올의 함량은 일반식(Ⅲ)의 화합물이 용해될 때까지 조정된다. 이미데이트가 생성되는데 걸리는 시간은 3-10℃에서 6-20시간이다. 출발화합물 3-치환-프로피오니트릴은 또한 염화수소나 술페이트의 형태로 별구분없이 사용될 수 있다. 분리는 통상적인 방법에 의해 수행된다.
이 방법의 마지막 단계는 Z가 메톡실인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 실릴화제와 반응시켜 다음의 일반식을 갖는 호변이체 수용액을 얻는 것으로 특징지어진다.
Figure kpo00004
상기 일반식중 R0은 앞서 정의한 바와 같고, R은 직쇄 또는 측쇄형의 탄소원자수가 1-5개인 알킬기이다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 N-트리알킬-실릴술파미드(VI)와 결합하여 다음의 일반식을 갖는 화합물의 용액을 얻게한다.
Figure kpo00005
상기 일반식중 R0과 R은 앞서 정의한 바와 같고 일반식(V)의 화합물의 가능한 호변이체중의 하나를 나타낸다.
N-트리알킬실릴이미데이트(Ⅳ)와 N-트리알킬실릴술파미드(Ⅵ)의 제조에 적합한 실릴화제는 헥사메틸디실라잔, 3-트리메틸실릴-2-옥사졸리디논, 1,3-비스-트리메 틸실릴우레아, N,O, 비스-트리메틸실릴아세트아미드, N-트리메틸실릴아세트아미드, N-트리메틸실릴사카린, N-트리메틸실릴프탈이미드, 트리메틸실실뷰렛, N-트리메틸실릴피롤, N-트리메틸실릴이미다졸린, 트리메틸클로로실란, 트리에틸클로로실란, 트리프로필클로로실란, 디메틸-티부틸클로로실란, N,N'-비스-트리메틸실릴술파미드, N,N'-데트라키스트리메틸실릴술파미드, N,N'-비스-디메틸티부틸실릴술파미드, N,O-비스-트리메틸술파메이트, 등으로부터 선택할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 실릴화제와 트리알킬술파미드의 양에 따라 N-트리알킬실릴화된 유도체, 바람직하게는 N-트리메틸실릴화된 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 화합물일 수 있다. 이 생성물은 Z가 메톡실인 일반식(Ⅲ)의 이미메이트 1몰당 1.5-4.0 당량으로 사용할 수 있다. 용매는 아세토니트릴, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디메틸아세트아미드로부터 선택되며 일반적으로는 일반식(Ⅳ), (Ⅴ), 및 (Ⅵ)의 화합물의 제조시 공존할 수 없는 비(非)히드록실 용매가 선택된다.
일반식(V)의 화합물을 탈실릴화시키기 위해, 얻어진 반응용액을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-부탄올 중에서 선택한 동량의 알코올로 처리하고 실온에서 교반시킨후 여과하고 에탄올로 세척하여 파모티딘을 얻는다. 이 전환은 실제로 정량적이며 선택성은 82%, 분리수율은 70%이다. 본 발명자들의 스페인 특허출원 제8702020호에 따른 방법에 의해 목적하는 폴리모르프를 얻는다.
[실시예 1]
[1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7엔과 2-구아니디노-4-메로캅토메틸-티아졸염(DBU염)]
A) 아세토니트릴(240㎖)과 몰(4.86㎖ : 0.27몰) 중에 함유된 S-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸)이소티오우레아 염산염(75.80g : 0.25몰)의 현탁액에 DBU(130.5㎖ : 0.87몰)를 교반시키면서 한꺼번에 첨가한다. 온도를 20℃에서 47℃로 상승시켜 용해시킨다. 거의 직후에 풍부한 양의 침전물이 생성되고 몇시간(120-180분, 교반효율에 의존)동안 혼합물을 교반시키면서 방치한후 실온에 도달하게 한다. 이 생성물을 아세토니트릴, 나중에는 디클로로메탄(또는 이소프로판올)으로 여과세척하고 진공건조시켜 융점이 152-155℃(d)인 (140-145℃에서 어두워짐) 표제의 화합물 76.6g-80.9g을 90-95%의 수율로 생산한다. 니트로프루시에이트 용액으로 시험하자 양성으로 나타나고 순도는 95.0-98.0%였다.(요오드법으로 적정)
I.R.(KBr)υ㎝-1: 서브 밴드들이 있는 3400-2200에서 강하고 광범위한 레지스트레이션, 약 3000에서 집중되며 1630(s), 1570(s), 1450(s) 및 1210(s)에 레지스트레이션.
마이크로분석(C14H24N6S2: 분자량=340.50)
이론치 : C; 49.3, H; 7.1, N; 24.7, S; 18.8
실측치 : C; 49.0, H; 7.2, N; 24.5, S; 19.0
전술한 이소티오우레아를 동량의 S-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸)-N-메밀이소티오우레아 이염산염으로 대치하면 동일한 특성을 가진 표제의 화합물을 유사한 수율로 얻게된다.
DBU를 첨가한후 아세토니트릴을 이소프로판올(100㎖)로 대치시키면 과포화용액이 생성되며, 이로부터 약 32℃의 온도에서 DBU염을 접종하면 침전이 신속히 개시된다. 표제의 화합물은 75%의 수율로 분리된다.
B) 실시예 1A다음에 이소티아우레아 유도체를 S-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸)아미디노-이소티오우레아 염산염(86.30g : 0.25몰)으로 대치하면, 동일한 특성을 갖는 제목의 화합물이 유사한 수율로 생산된다. 아미디노이소티오우로늄(이염화수소)은 1,3-디클로로아세톤을 에탄올중의 2당량의 야미디노이소티오우레아와 반응시켜제조하거나, 다르게는 2-구아니디노-4-클로로메틸-티아졸과 1당량의 아미디노이소티오우레아를 반응시키고 이 혼합물을 이소프로판올 중에서 60분동안 가열시켜 제조한다. 두가지 모두의 경우에 있어서 알코올을 제거함으로써 예비 정제하지 않고 사용될 수 있는 이소티오우로늄 화합물(반고체)이 얻어진다.
마이크로분석 S-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸)아미디노이소티오우레아 이염산염(분자량=345,26; C7H12N8S2, 2HCl)
계산치 : C; 24.3, H; 4.2, N; 32.4, S; 18.6, Cl; 20.5
실측치 : C; 24.5, H; 4.0, N; 32.9, S; 18.9, Cl; 20.9
전술한 이소티오우로늄 유도체를 크산데이트로 대치시켜도 유사한 특성을 가진 표제의 화합물이 얻어진다.
C) 2-구아니디노-4-메르캅토메틸-티아졸(18.829; 0.1몰)을 함유하는 아세토니트릴(75㎖)용액에 DBU(16.7㎖; 0.11몰)을 첨가한다. 즉시로 DBU염의 침전물이 생성된다. 얼마후(30분), 실온에서 교반시키면서 이것을 아세토니트릴(25㎖)과 디클로로메탄(25㎖)으로 연속적으로 세척한다. 이렇게하여 실시예 1A의 생성물과 동일한 특성을 갖는 표제의 화합물은 실제로 정량적인 수율로 얻었다.
1,3-디메르캅토아세톤과 등량의 디시안디아미드(일본특허 제61-18,774호)를 반응시켜 얻은 생성물에 DBU를 첨가하면, 표제의 화합물이 침전된다.
[실시예 2]
[1,5-디아자비시클로(4.3.0)논 5-엔 및 2-구아니디노-4-메르캅토메틸-티아졸염(DBN염)]
아세토니트릴(30㎖)중의 S-(2-구아니디노-4-티아졸일메틸)이소티오우레아 이염산염(12.13g; 0.04몰)의 이염산염 현탁액에 교반하에 연속적으로 물(0.8㎖, 0.045몰)과 DBN(16.2㎖; 0.13몰)을 첨가한다.
초기온도(25℃)가 약 45℃로 상승하면 거의 완전한 용해가 일어나고 이 때부터 침전이 신속히 시작된다. 이 혼합물을 120-180분동안 교반시키고 온도를 20℃로 하강시킨다. 이것을 아세토니트릴과 디클로로메탄으로 여과-세척시키고 감압 건조시켜 융점이 127-129℃인 표제의 화합물 11.8g(수율 94.5%)을 얻는다.
I.R.(KBr)υ㎝-1: 서브밴드가 있는 3500-2600에 광범위한 레지스트레이션, 1665(s), 1630(w), 1600(m) 및 1530(s)에 밴드가 있는 1700-1500의 앰플리튜드를 갖는 레지스터.
마이크로분석(C12H20N6S2: 분자량=312.45)
계산치 : C; 46.1, H; 6.4, N; 26.9, S; 20.5.
실측치 : C; 46.3, H; 6.5, N; 27.0, S; 20.2.
이 염은 시간이 경과함에 따라 전환되어 니트로프루시에이트 시험에서 음성으로 나타나며 등량의 수산화나트륨과 아크릴로니트릴이 존재하면 얼마 후(150분) 상응하는 프로피오니트릴 유도체가 생성된다.
[실시예 3]
[3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)프로피오니트릴]
A) 위와 같이 제조한 DBU염을 실시예 1(디클로로메탄으로 세척하여 얻음 92%) 68.2g 또는 74.1g, 0.20몰)에 따라 물(300㎖)에 용해시킨다. 빙수욕으로 냉각시키고 반응온도를 20-25℃로 조절하고 아크릴로니트릴(16.50㎖, 0.25몰)을 5분에 걸쳐 서서히 첨가한다. 교반시키면, 혼합물로부터 백색 침전이 거의 즉시로 생성된다. 반응 말기는 실제로 아크릴로니트릴의 전량첨가와 일치하며, 니트로프루시에이트 시험은 음성이다. 이를 15분간 교반시키고, 냉각(15℃-20℃)시킨 후, 물로 여과, 세척하고 건조시켜 응점이 127-129℃(재결정된 것, 융점=132℃)인 표제의 화합물 45.0g(수율 93.3%)을 생산한다.
I.R.(KBr)υ㎝-1: 3420(s), 3230(w), 3080(m), 2220(m), 1630(s), 1590(s), 1535(s) 및 1450(s).
B) 실시예 3A에 이어, DBU염을 DBN염(실시예 2, 90%, 70.0g : 갓 제조하여 세척으로부터 진행)으로 대치하였다. 아크릴로니트릴과의 반응으로 혼합물을 생산하여 이를 36% 염화수소(약 0.20몰)을 사용하여 pH가 8.0-8.5 되도록 조정한다. 분리 및 건조시킨 침전물은 표제의 화합물과 유사한 특성을 가지며 수율도 유사하다.
[실시예 4]
[3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)프로피온이미도일클로라이드-염산염]
실온(20℃-25℃)에서 1,4-디옥산염산염(100.0g, HCl 25%w/w; 0.68몰)에 3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)프로피오니트릴(41.02g; 0.17몰)을 세번에 나누어 첨가한다. 이를 얼마 동안 (120분)교반시킨 후 0.5℃로 냉각시킨다. 이리하여 표제의 화합물에 해당하는 페이스트상의 생성혼합물을 얻는다.
[실시예 5]
[메틸-3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)프로피온이미메이트]
A) 실시예 4의 혼합물을 격렬하게 교반하면서 0.5℃로 냉각시킨 후 여기에 무수 메탄올(40㎖, 약 0.1몰)을 첨가하고 전술한 온도로 조절한다. 얻어진 용액을 5℃에서 몇시간동안(8-20시간) 교반시킨다. 그 다음 이를 수산화나트륨(13.3g; 97%; 0.33몰) 및 무수 탄산나트륨(37.1g, 0.35몰)을 함유하는 물(700㎖)과 디클로로메탄(300㎖)의 용액으로부터 생성된 냉혼합물(0-10℃)에 첨가한다. 얼마동안(60분) 10℃에서 교반시킨 후, 충분한 양의 물(500㎖), 아세토니트릴 및 디클로로메탄으로 연속적으로 여과, 세척한다. 이를 건조시켜, 융점이 130-135℃인 수율 80%로 제목의 화합물 37.2g을 얻는다(아세토니트릴중에서 뜨거운 동안 현탁시킴. 융점 136-138.5℃).
따라낸 유기상으로부터, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 원료 생성물을 한부분 더 회수하고, 이를 디클로로메탄으로 세척시킨 후 건조시켜 이 단계를 재순환시킨다.
B) 실시예 4A 및 5A에 이어 1,4-디옥산을 1,3-디옥산으로 대치시키면 유사한 수율과 특성을 갖는 해당하는 표제의 화합물이 얻어진다.
C) 1,4-디옥산 염산염(30%w/w에서 42.0g; 0.34몰)을 0-5℃로 냉각시킨다. 여기에 서서히 무수 메탄올(20㎖, 약 0.1몰)을 첨가시킨 다음 3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)프로피오니트릴(20.51g, 0,085몰)을 두번에 나누어 첨가시키고, 앞서의 온도로 조절한다. 이렇게 얻은 용액을 5℃에서 20시간동안 교반한다. 이미데이트를 분리시키기 위해서, 실시예 5A에 기재된 방법대로 디클로로메탄(300㎖)을 염기성 수용액에 첨가시킨다. 이 혼합물을 격렬하게 교반한다. 이리하여 유사한 특성을 가진 표제의 화합물을 82%의 수율로 얻는다. 디클로로메탄 유기상으로부터, 몇가지 생성물을 회수하여 이를 재순환시킨다.
D) 실시예 4A 및 5A에 이어, 1,4-디옥산을 2-메틸-, 2-에틸- 또는 2-페닐-디옥산으로 대치시키면 동일한 결과들이 얻어진다.
[실시예 6]
[3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)프로피온아미딘]
메틸-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)프로피온이미데이트(2.73g; 0.01몰), 염화암모늄(1.12g; 0.021몰), 메탄올(2.5㎖) 및 아세토니트릴(10㎖)의 혼합물을 45℃로 가열시킨다. 다음 이 혼합물을 실온에서 냉각시킨 후, 얼마동안(24시간) 교반시킨다. 염화암모늄을 여과시킨다(0.58g; 1.09몰). 이 액체에 1당량의 염화수소-디옥산을 첨가시켜 냉각기에 잔재하는 오일을 침전 및 응고시킨다. 에테르태에서 결정화시킨다(증발에 의해).
융점 : 183-187℃.
[실시예 7]
[N,N'-트리메틸실릴-메틸-3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)프로피온이미데이트용액]
A) 3-트리메틸실릴-2-옥사졸리디논 : 아세토니트릴(80㎖)중의 메틸-3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)프로피온이미데이트(메틸-이미데이트, 27.3g; 0.1몰)의 현탁액에 3-트리메틸실릴-2-옥사졸리디논(50.5㎖; 0.33몰)을 교반하면서 첨가시킨 다음 65-70℃로 서서히 가열한다. 얼마 후(15분) 이를 실온까지 냉각시켜 표제의 화합물의 용액을 얻는다.
B) 트리메틸클로로실란 : 디클로로메탄(200㎖l)중의 메틸이미데이트(27.3g; 0.1몰)와 트리에틸아민(42.0㎖; 0.30몰) 및 트리메틸클로로실란(34.76g; 0.32몰)의 현탁액을 30℃에서 교반한다. 얼마 후, 제목의 화합물의 용액이 얻어진다.
실릴화제를 트리메틸실릴이미다졸리디논으로 대치하여도 동일한 결과가 얻어진다.
C) N,N'-테트라키스-트리메틸실릴술파미드; 메틸-이미데이트(27.3g; 0.1몰)와 N,N'-테트라키스-트리메틸실릴술파미드(38.4g; 0.1몰)를 함유하는무수 디메틸아세트아미드(80㎖)혼합물을 40℃에서 교반시켜 퀵용액(quick solution)을 얻는다. 이것을 단기간(10분) 33℃에서 냉각시킨 다음 실온에서 냉각시켜 제목의 화합물의 용액을 얻는다.
실릴화제를 트리메틸실릴프탈아미드로 대치하여 동일한 결과를 얻는다.
D) N,N'-비스-트리메틸실릴아세트아미드; 메틸이미데이트(27.3g, 0.1몰)를 함유하는 클로로포름(100㎖) 현탁액을 교반 및 가열시키면서 N,N'-비스-트리메틸실릴아세트아미드(65.0g; 0.32몰)로 처리한다. 얼마의 시간이 경과하면 표제의 화합물의 용액이 얻어진다. 실릴화제를 헥사메틸디실라잔으로 대치하여도 동일한 결과가 얻어진다.
[실시예 8]
[N-트리메틸실릴-N-술파밀-3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)-프로파온아미딘용액]
아세토니트릴(32㎖)중의 메틸-3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)프로피온이미데이트(10.94g; 0.04몰) 및 N,N'-비스-트리메틸실릴술파미드(28.85g, 0.12몰) 현탁액을 55-60℃까지 서서히(약 45분간) 가열하여 완전한 용액을 얻는다. 이를 실온에 이르게 한다. 20-25℃에서 70시간동안 교반시킨 후, 박층 크로마토그래피를 이용하여 이미데이트가 제거되고 표제의 화합물이 생성되었음을 확인한다.
[실시예 9]
[N-트리메틸실릴-N-술파밀-3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)프로피온아미딘용액, 실시예 7로부터 출발]
실시예 7C에 따라 얻은 용액에 술파미드(19.2g; 0.2몰)을 첨가한다.
이를 24시간동안 교반하여 표제의 화합물의 용액을 얻는다. 박층 크로마토그래피에 의해 메틸-이미데이트의 소실과 술파밀 유도체의 생성을 조절한다.
[실시예 10]
[탈실릴화 방법 : 파모티딘 분리]
A) 실시예 8의 반응 생성물에 메탄올(9.0㎖; 0.22몰)을 교반하에 서서히 첨가한다. 첫번째 방울을 첨가하면, 불순물을 보유하는 약간의 침전물이 발생된다. 알코올을 계속 첨가하면서 무색의 용액을 따라내어 오일을 분리시킨 다음 이 오일을 가만히 따라내어 아세토니트릴(30㎖)과 혼합하여 교반시키면서 응고시킨다. 아세토니트릴과 디클로로메탄으로 연속적으로 여과, 세척하여 9.45g(70% 원료수율)의 표제의 화합물을 얻는다.
I.R.(KBr) 스펙트럼은 3480,3360에 고유의 레지스트레이션을 보이고, 3380 및 3340, 3210, 3080 및 2910㎝-1에 서브밴드가 있으며 이는 저융점 폴리모프에 해당한다.
B) 실시예 9의 반응 생성물에 이소프로판올(24.0g; 0.4몰)을 첨가한 후 디클로로메탄(250㎖)으로 희석시키고 빙수욕으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 교반시키면서 방치한다. 파모티딘을 접종시키면 응고가 용이해진다.
이를 디클로로메탄으로 여과, 세척한 후 건조시키면 실시예 10A에서 얻은 것과 유사한 수율로 표제의 화합물이 분리된다.
C) 실시예 8에 따라 얻은 용액을 메탄올(25㎖)로 처리한 다음 용매를 감압하에서 증류시켜 부피가 25㎖가량이 되도록 한다. 이를 실온에서 교반시켜 고체를 석출시키고 이를 아세토니트릴과 디클로로메탄으로 여과, 세척하여 표제의 화합물을 비슷한 수율로 얻는다.
D) pH 2.0에서 메탄올로부터 분리된 파모티딘 염산염을 다시 알코올에서 현탁시키고 트리메틸아민으로 pH를 7.5으로 조정하여 융점이 165-173℃인 폴리모프를 생성한다.
I.R.(KBr)은 3500-3000의 영역에서 고유의 레지스트레이션 : 3400, 3430, 3390, 3330, 3320 및 3070㎝-1에서 서브밴드를 가지며 실시예 10E에 기재된 것과 동일한 X-선 회절 스팩트럼을 갖는다.
E) 파모티딘 5.0g을 함유하는 디메틸아세트아미드(10.0㎖)용액을 실온에서 격렬히 교반하며 디클로로메탄(60.1㎖)에 첨가한다. 응고된 침전물을 15분간 교반하고 여과, 세척 및 건조시켜 융점이 168-172℃인 폴리모프 4.90g을 얻는다.(고융점의 응고상 폴리모프), I.R.(KBr)τ㎝-1: 3400(3430 및 3390에서 이중), 3300, 3200 및 3070에 고유의 레지스트레이션, 방사에너지원을 Cu로하고, 40㎾, 20ma, λ=1,5405Å에서지멘스 크리스탈로플렉스 810 인터페이스 DACO-Mp(Siemens Kristalloflex 810 Interface DACO-Mp)장치를 사용하여 X-선 회절분석을 행하자 마음의 특성을 가진 것으로 나타났다.
Figure kpo00006

Claims (12)

  1. 다음의 일반식을 갗는 신규의 2-구아니디노-티아졸 화합물
    Figure kpo00007
    상기 일반식중, R0은 수소원자 또는 C1-C5알킬기를 나타내고 m=2-7, n=2-4의 정수를 나타냄.
  2. 다음의 일반식을 갖는 신규한 히드록소늄염
    Figure kpo00008
    상기 일반식중, R1은 수소원자, 메틸, 에틸 또는 페닐중에서 선택된 기를 나타내고 o=1-2, p=2-3이며 X는 클로라이드; 브로마이드이온, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트중에서 선택된 기를 나타냄.
  3. 다음의 일반식을 갖는 신규한 실릴 화합물
    Figure kpo00009
    상기 일반식중, R0은 앞서 정의한 바와같고, R은 C1-C4의 직쇄 또는 가지달린 알킬기를 나타냄.
  4. 다음의 일반식을 갖는 신규한 실릴 화합물
    Figure kpo00010
    상기 일반식중, R0및 R은 앞서 정의한 바와 같음.
  5. 아세토니트릴, 이소프로판올 또는 그의 혼합물중에서 선택된 용매중의 크산테이트, 이소티오우레아, N-메틸 이소티오우레아, 또는 아미디노 이소티오우레아의 S-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸) 유도체를 실온에서 등량의 물, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 무기염기, 트리에틸아민, 디에틸아민과 같은 유기염기 또는 비시클릭아미딘, 펜타메틸구아니딘 또는 테트라메틸구아니딘과 같은 비(非)시클릭 아미딘과 반응시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 R0가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
  6. (a) 다음의 일반식(Ⅰ)을 갖는 신규한 화합물
    Figure kpo00011
    (상기 일반식중, R0은 수소원자 또는 C1-C5일킬기를 나타대고, m=2-7, n=2-4의 정수를 나타냄)을 아크릴로니트릴과 반응시켜 3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)프로피오니트릴을 얻고,
    (b) 다음의 일반식(Ⅱ)을 갖는 신규한 히드록소늄염
    Figure kpo00012
    (상기 일반식중, R1은 수소원자, 메틸, 에틸 또는 페닐 중에서 선택된 기를 나타대고, o=1-2, p=2-3이며, X=클로라이드, 브로마이드이온, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 중에서 선택된 기를 나타냄)을 (a) 단계의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 유도체인 3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)프로피오니트릴과 8-20시간 동안 반응시켜 다음의 일반식(Ⅲ)을 갖는 화합물을 얻은 다음
    Figure kpo00013
    (상기 일반식중, R0은 앞서 정의한 바와같고, Z는 할로겐 원자를 나타내며, 메탄올이 존재하는 경우에는 Z가 메톡실인 일반식(Ⅲ)의 화합물이 되고, 암모니아나 염화 암모늄이 존재하는 경우에는 Z가 아미노기인 일반식(Ⅲ)의 화합물이 되며; 일반식(Ⅱ)의 화합물의 X에 의해 표시되는 산부가염 형태로 얻어짐)
    (c) (b)단계의 일반식(Ⅲ)의 화합물(R0은 앞서 정의한 바와같고 Z는 메톡실기임)을 C1-C4알킬기를 갖는 할로실란, N-실릴아민, N-실릴아미드, 또는 N-실릴 술파미드 중에서 선택한 실릴화제와 반응시켜 다음의 일반식(Ⅳ)을 갖는 신규의 실릴 화합물을 얻고
    Figure kpo00014
    (상기 일반식중, R0은 앞서 정의한 바와같고, R은 C1-C4의 직쇄 또는 가지달린 알킬기를 나타냄)
    (d) (b)단계의 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 (c)단계의 일반식(Ⅳ)의 화합물을 다음의 일반식(Ⅵ)을 갖는 화합물
    Figure kpo00015
    (상기 일반식중, R은 앞서 정의한 바와같고, R3은 수소원자, R(CH3)2Si, 또는 C1-C4알킬 실릴중에서 선택된 기를 나타냄)과 20-60℃의 온도에서 반응시켜 다음의 일반식(V)을 갖는 신규한 실릴-화합물을 얻음을 특징으로 하는 파모티딘 제조시 중간체로 유용한 2-구아니디노-티아졸 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00016
    (상기 일반식중, R0및 R은 앞서 정의한 바와같음)
  7. 제5항에 있어서, 아세토니트릴, 이소프로판올 또는 그의 혼합물 중에서 선택한 용매중의 2-구아니디노-4-메르캅토메틸-티아졸을 실온에서 등량의 비시클릭아미딘과 반응시킴을 특징으로 하는 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물(R0=수소원자)의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 일반식(Ⅰ)을 갖는 염을 아미딘 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 및 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔의 염중에서 선택함을 특징으로 하는 파모티딘 제조시 중간체로 유용한 2-구아니디노-티아졸 화합물의 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 히드록소늄염(R1은 수소원자, o=1, p=3 또는 o=p=2)을 1,3-디옥산 또는 1,4-디옥산중에서 선택하고, X는 클로라이드 또는 브로마이드이며, 이것은 디옥산을 20%-30% 농도의 히드로겐 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시켜 얻어지며, 이를 3°-10℃의 온도에서 6-20시간 동안 3-(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸티오)프로피오니트릴과 결합시켜(히드륵소늄염 : 프로피오니트릴의 몰비 1 : 3-1 : 7) R0=수소원자이고, Z는 염소 또는 브롬원자인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻고, 메탄올과 1 : 4-1 : 7의 몰비율로 반응시켜 Z가 메톡실기인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻음을 특징으로 하는 파모티딘 제조시 중간체로 유용한 2-구아니디노-티아졸 화합물의 제조방법.
  10. 제6항에 있어서, R0이 수소원자인 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 술페이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 클로라이드 또는 브로마이드 중에서 선택한 그의 산부가염을 핵사메탈디실라잔, 3-트리메틸실릴-2-옥사졸리디논, 1,3-비스-트리메 틸실릴우레아, N,O-비스-트리메틸실릴아세트아미드, N-트리메틸실릴아세트아미드, N-트리메틸실릴사카린, N-트리메틸실릴프탈이미드, N-트리메틸실릴뷰렛, N-트리메틸실릴피롤, N-트리메틸실릴이미다졸린, 트리메틸클로로실란, 트리에틸클로로실란, 트리프로필클로로실란, 디메틸디부틸클로로실란, N,O-비스-트리메틸실릴술파메이트중에서 선택한 실릴화제와 반응시켜 일반식(Ⅳ)를 갖는 실릴-화합물 용액을 얻은다음, 이를 N-트리메틸실릴술파미드와 반응시켜 R이 C1-C4알킬기인 일반식(V)의 화합물을 얻음을 특징으로 하는 파모티딘 제조시 중간체로 유용한 2-구아니디노-티아졸 화합물의 제조방법.
  11. 제6항에 있어서, 아세토니트릴, 디옥산, 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄 또는 클로로포름 중에서 선택한 불활성 비(非)히드록실 용매중에서 R0이 수소원자인 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 산부가염을 N,N'-비스-트리메틸실릴술파미드, N＜N'-테트라키스-트리메틸실릴술파이드, N,N'-비스-디메틸-디부틸실릴술파이드, N,N'-비스-트리에틸실릴술파미드, N,N'-비스-트리프로필실릴술파미드 중에서 선택한 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 R0이 수소원자이고 R은 앞서 정의한 바와같은 일반식(V)의 실릴화합물 용액을 얻음을 특징으로 하는 파모티딘 제조시 중간체로 유용한 2-구아니디노-티아졸 화합물의 제조방법.
  12. R0이 수소원자이고 R은 메틸기인 일반식(V)의 화합물을 메탄올, 이소프로판올 또는 n-부탄올 중에서 선택한 C1-C5알코올과 반응시켜 파모티딘을 얻는 방법.
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