FI89051B - Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinmellanprodukter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinmellanprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- FI89051B FI89051B FI871693A FI871693A FI89051B FI 89051 B FI89051 B FI 89051B FI 871693 A FI871693 A FI 871693A FI 871693 A FI871693 A FI 871693A FI 89051 B FI89051 B FI 89051B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- minutes
- formula
- trimethylsilyl
- freon
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 72
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 130
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2,2-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)(Cl)Cl BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 86
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 86
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 49
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 41
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 38
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- -1 alkyl nitriles Chemical class 0.000 description 34
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 33
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000463 material Substances 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 25
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 23
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 15
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-thiolate Chemical compound SC1=NN=NN1 JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2CCCC2=C1 KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IDIOJRGTRFRIJL-UHFFFAOYSA-N iodosilane Chemical compound I[SiH3] IDIOJRGTRFRIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical class C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical class C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MSVNKOUJAMMMIL-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-(iodomethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(CI)=CN2C(=O)C[C@H]21 MSVNKOUJAMMMIL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MLOZJRLUNNFSGD-HZGVNTEJSA-N (6r,7r)-7-azaniumyl-8-oxo-3-(2h-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1CSC=1C=NNN=1 MLOZJRLUNNFSGD-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- WIGRVUWJNPVKPB-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CN1CCCC1 WIGRVUWJNPVKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001593730 Acacia salicina Species 0.000 description 1
- SJVKSRKSNPCQFU-OMNKOJBGSA-N CC(OCC(C(S[C@@H]1C2N)=C=O)=C(C(O)=O)N1C2=O)=O Chemical compound CC(OCC(C(S[C@@H]1C2N)=C=O)=C(C(O)=O)N1C2=O)=O SJVKSRKSNPCQFU-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 101100210464 Drosophila melanogaster Xpac gene Proteins 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 229910014299 N-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- XEYDTPFVYTVHTI-UHFFFAOYSA-N bromomethylsilane Chemical compound [SiH3]CBr XEYDTPFVYTVHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical class [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical class C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- POPACFLNWGUDSR-UHFFFAOYSA-N methoxy(trimethyl)silane Chemical compound CO[Si](C)(C)C POPACFLNWGUDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- OBGCGAGMPORYOY-OGFXRTJISA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2)=O OBGCGAGMPORYOY-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N methylsilane Chemical compound [SiH3]C UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;iodide Chemical compound I.C1=CC=NC=C1 BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl acetate Chemical compound CC(=O)O[Si](C)(C)C QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 89051
Menetelmä kefalosporiinivälituotteiden valmistamiseksi Yhteenveto keksinnöstä Tämä keksintö koskee menetelmää lämpötilastabiilin,
5 kiteisen kefalosporiinivälituotteen valmistamiseksi, jolla on kaava I
10 S
15 jossa X on HI tai HC1, ja jossa ei olennaisesti ole Δ^-20 isomeeriä, ja joka on muutettavissa laajaspektrisiksi ke-falosporiini-antibiooteiksi ilman, että tarvitaan karbok-syyliryhmän sulkemisvaihetta.
Kuvaus tekniikan tasosta US-patenttijulkaisussa nro 4 406 899, joka on jul-25 kaistu 27. syyskuuta 1983, Aburaki et ai., tuodaan esille yhdisteitä, joilla on kaavat COOCH (Ph) 2 35 2 89051 missä Ph on fenyyli, ja -TT^j cooba w tai sen N-silyylijohdannainen, jossa on vety tai sovit-10 tu karboksyylisuojaryhmä. Näitä yhdisteitä ei valaista patentissa esimerkein, vaan ne tuodaan esille vain rakenne-kaavoina, välituotteina vaihtoehtoisessa, tiettyjen kefa-losporiinien valmistusta kuvaavassa reaktiokaaviossa (asy-loimalla ja sitten poistamalla sulku suojatusta karboksyy-15 liryhmästä). Itse asiassa esimerkkinä ollut reaktiokaavio ei käytä hyväkseen näitä yhdisteitä (ja siinä tarvittiin myös suojatun karboksyyliryhmän sulun poistaminen viimeisenä vaiheena). Kuhunkin patenttijulkaisun 4 406 899 lopulliseen tuotteeseen vaadittiin kromatografinen puhdis- 2 3 20 tusvaihe valmistettavien, seoksena olevien Δ - ja Δ -isomeerien erottamiseksi.
US-patenttijulkaisussa 4 168 309, joka on julkaistu 18. syyskuuta 1979, Barry E. Ayres, tuodaan esille yhdisteitä, joilla on kaava 25 a- «2-7Ό11 COOK'' · / 30 CHj missä R''1 on karboksyylisuojaryhmä; , yhdessä hiili- atomin kanssa, johon se on kiinnittynyt, muodostaa valin-35 naisesti substituoidun tyydyttyneen tai osittain tyydyttyneen, 4-10-jäsenisen heterosykllsen renkaan, jossa voi 3 89051 olla vielä yksi tai useampia heteroatomeja, jotka on valittu seuraavista: O, N ja S; katkoviiva tarkoittaa kef-2-eemi- tai kef-3-eemiyhdistettä? ja X vastaa anionia; ja happoadditiosuoloja tai sen N-silyloitu johdannainen.
5 Näitä yhdisteitä ei valaista esimerkein, vaan ne tuodaan esille vain rakennekaavoina, välituotteina tiettyjen kefalosporiinien vaihtoehtoisessa synteesissä (asy-loimalla ja sitten poistamalla sulku suojatusta karbok-syyliryhmästä). Reaktiokaaviossa ei itse asiassa käytetty 10 hyväksi näitä yhdisteitä (ja siinä tarvittiin myös sulun poistaminen suojatusta karboksyyliryhmästä viimeisenä vaiheena) .
Kahden edellä olevan patentin mukaisessa suljettujen karboksyyliryhmien käytössä on se haitta, että tar-15 vitaan sulunpoisto asyloimisen jälkeen, jolloin asyyli-ryhmä häviää sulunpoistovaiheessa, koska sulunpoistovai-heessa saanto on pienempi kuin 100 %.
US-patenttijulkaisussa 4 223 135, joka on julkaistu 16. syyskuuta 1980, Derek Walker et ai., tuodaan esil-20 le yhdisteitä, joilla on kaava 8 (CH3)3SiOCNH-i-r ^ λ-N v
25 <r Y
COOA
missä B on kloori, metoksi tai -CH2E, E on vety,
O O
: H 11 30 -OCCH3 , -OCNH2 tai -SZ, missä Z on valinnaisesti substituoitu 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen rengas, jossa on 2-4 N-atomia ja nolla tai yksi atomi, joka on valittu seuraavista: O ja S, -SZ:n 35 S-atomin ollessa kiinnittynyt heterosyklisen renkaan, Z, hiiliatomiin, ja A on trimetyylisilyyli tai helposti lohkaistavissa oleva esterisuojaryhmä.
4 89051
Yhdisteet valmistetaan lisäämällä kuivaa hiilidioksidia liuokseen, jossa on yhdistettä, jolla on kaava ICHO^SiNH-j-(^δνΐ iv-
COCA
missä A ja B ovat edellä kuvattuja, ja joka on inertissä 10 orgaanisessa liuottimessa, joka on edullisesti metyleeni-kloridi.
US-patenttijulkaisussa 4 316 017, joka on osan 4 223 135 CIP-hakemus, tuodaan esille oleellisesti vastaavanlainen tapaus.
15 US-patenttijulkaisussa 4 336 253, joka on julkais tu 22. kesäkuuta, 1982, William H.W. Lunn, tuodaan esille yhdisteitä, joilla on kaava
V
N-r-C-CONH—|-f ^ 25 sekä niiden valmistaminen saattamalla yhdiste, jolla on kaava i. ” 30 h2n \qr cf vX^ch2occh3
COOH
reagoimaan silyloivan aineen kanssa, kuten trimetyyli-silyyliasetamidin, bistrimetyylisilyyliasetamidin tai 35 vastaavan kanssa, jolloin syntyy yhdiste, jolla on kaava 5 89051
Jurtr^rO j (CH3)3SiHN^S^ \QR J N V,^^CH2OCCH3 III 5 COOSi(CH3)3 saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste reagoimaan tri-metyylisilyylijodidin kanssa, jolloin syntyy yhdiste, jol-10 la on kaava 15 COOSi(CH3)3 ja sitten saattamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen 20 a.
25 kanssa, jolloin syntyy yhdiste, jolla on kaava (I).
Sopiviksi liuottimiksi yhdisteiden (III) ja (IV) valmistusreaktioissa annetaan klooratut hiilivedyt ja alem-. - mat alkyylinitriilit.
30 US-patenttijulkaisut 4 379 787, 4 382 931 ja 4 382 932 William H.W. Lunn et ai., koskevat vastaavia yhdisteitä ja menetelmiä, joissa R on esimerkiksi amino-substituoitu oksatsoli-, oksadiatsoli- tai iso-oksatsoli-rengas, ja 3-substituentti on esimerkiksi valinnaisesti 35 substituoitu pyridiini, kinoliini tai isokinoliini.
6 89051
Etelä-afrikkalaisessa patenttijulkaisussa 84/3343, joka on julkaistu 25. lokakuuta 1984, tuodaan esille menetelmä valmistaa kefalosporiineja, joilla on kaava 5 ' f1 R-kr-CONH -t-S > n.*2 y
docP
10 missä R on tiatsolyyli- tai 1,2,4-tiadiatsolyyliradikaali, i 2 R on vety tai metoksi, R on yksi useista kefalosponini-tekniikassa tunnetuista substituenteista, ja A on valin-15 naisesti substituoitu kinolinium, isokinolinium tai pyri-dinium. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava 20 "Htt'8"]
& NV^^ch2r7 COOH
8 7 25 missä R on vety tai aminosuojaryhmä, ja R on "ryhmä, joka voidaan korvata radikaalia A vastaavalla emäksellä", reagoimaan radikaalia A vastaavan emäksen kanssa, trial- kyylijodisilaanin läsnäollessa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava 30 χ S s r8nh -J —S' \
H2A
35 C00“ 7 89051 joka (sen jälkeen, kun on suoritettu kunkin aminosuoja-ryhmän poisto) myöhemmin asyloidaan hapon kanssa, jolla on kaava
R-C-COOH
5 II
N
N)R2 IV
Sopivia R7-ryhmiä, joita mainitaan, ovat asetoksi, propio-10 nyylioksi, klooriasetoksi, asetyyliasetoksi ja karbamo-yylioksi. Sopivia mainittavia liuottimia ovat metyleeni-kloridi, kloroformi, dikloorietaani, trikloorietaani, hii-litetrakloridi, asetonitriili, propionitriili ja frigandit. Metyleenikloridi on edullisin.
15 Keksinnössä myönnetään, että yleinen menetelmä tunnetaan, mutta tuodaan julki, että keksijät ovat todenneet, että saannot ovat yllättävän korkeita, jos nukleo-fiilinen korvausreaktio suoritetaan yhdisteelle (II) (yhdisteen (III) muodostamiseksi) lisäämällä ensin ylimäärä 20 radikaalia A vastaavaa emästä (korkeintaan 20-kertainen ylimäärä), ja sitten lisäämällä trialkyylijodisilaani (korkeintaan 10-kertainen ylimäärä).
Länsisaksalaisessa patenttihakemuksessa (P3316798,2, joka on jätetty 7. toukokuuta 1983), joka on prioriteetti-25 asemassa mainitun etelä-afrikkalaisen patenttihakemuksen suhteen, luetellut liuottimet ovat samoja kuin edellä, paitsi että "frigandeja” kutsutaan "frigeneiksi". Merck Index'n 10. painoksessa luetteloidaan Frigen 11, Frigen 12 ja Frigen 114, ja ne esitetään siinä toisilla nimillä: 30 Freon 11, Freon 12 ja Freon 114, jotka ovat trikloorifluo-rimetaani, diklooridifluorimetaani ja 1,2-dikloori-1,1,2,2-tetrafluorietaani, tässä järjestyksessä.
β 89051
Tyhjentävä kuvaus Yhdisteet, joilla on kaava χ-Η,Η-r—f' ch3 j missä X on HI tai HC1, kun ne valmistetaan tässä kuva- 10 tulla tavalla, ovat kiteisiä, lämpötilastabiileja ja 2 niissä ei oleellisesti ole vastaavaa Δ -isomeeriä. Siitä 2 syystä, että niissä ei oleellisesti ole Δ -isomeeriä, ne ovat muutettavissa (asyloimalla) laajaspektrisiksi kefa- 2 losporiineiksi, joissa itsessään ei oleellisesti ole Δ - 2 15 isomeeriä, tarvitsematta suorittaa kromatografista Δ - 3 ja Δ -isomeerien erotusta. Koska ne ovat lämpötilastabiile ja, ne voidaan erottaa ja varastoida ja muuttaa lopputuotteiksi haluttaessa. Lisäetuna kaavan (I) mukaisille välituotteille on se, että ne eivät tarvitse karboksyyli-20 ryhmän sulkemista (suojausta) ennen asyloimista tai kar-boksyyliryhmän sulunpoistoa (suojauksen poistoa) asyloi-misen jälkeen, tehden siten menetelmästä tehokkaan.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa käsittelemällä liuosta, jossa on yhdistettä, jolla on 25 kaava J- C°2Si<CH3>3 ja joka on 1,1,2-triklooritrifluorietaanissa (Freon TF) tai 1,1,1-triklooritrifluorietaanissa, (alemman)-alkanolin 35 tai veden kanssa trimetyylisilyyliryhmien poistamiseksi, ja sen jälkeen käsittelemällä HClilla tai Hiillä hydro- » ! i | 9 89051 kloridi- tai hydrojodidisuolan muodostamiseksi. On edullista käyttää (alempaa)-alkanolia trimetyylisilyyliryhmien poistamiseen, ja edullisimmin metanolia. Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on noin -10°C - 25°C, ja edulli-5 sesti lämpötilassa, joka on noin 0°C - 10°C. Käytetään noin 2-5 ekvivalenttia metanolia ekvivalenttia yhdistettä (II) kohti, ja edullisesti noin 3-4 ekvivalenttia metanolia.
Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan valmistaa 10 saattamalla liuos, jossa on yhdistettä, jolla on kaava (CH3)3SiHN-|-{ > lm 15 C02Si(CH3>3 ja joka on Freon TF:ssä tai 1,1,1-triklooritrifluorietaa- nissa, reagoimaan N-metyylipyrrolidiinin (MP) kanssa. On 20 yllättävästi todettu, että käytettäessä Freon TF:ä tai 1,1,1-triklooritrifluorietaania liuottimena, saadaan yh- 2 diste (II), jossa ei ole juuri lainkaan Δ -isomeeriä, kun taas yleisesti käytettävillä liuottimilla, kuten metylee- nikloridilla, hiilitetrakloridilla, kloroformilla tai 25 dioksaanilla, saadaan yhdiste (II), joka sisältää suuria 2 2 määriä ei-toivottua Δ -isomeeriä (esim. 50 % Δ -isomeeriä) .
Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on noin -10°C - 25°C, ja edullisesti noin 0°C - 10°C. Vaikkakin 30 on mahdollista käyttää suurempia tai pienempiä N-metyylipyrrolidiinin määriä, saamme tuotteen puhtaimpana, kun käytetään noin 1 ekvivalentti NMPrtä yhtä ekvivalenttia yhdistettä (Ula) kohden.
Kaavan (lila) mukainen yhdiste voidaan valmistaa 35 saattamalla liuos, jossa on yhdistettä, jolla on kaava 10 89051
(CH,),SiHN-r-*S
I f? IV a — Nvs^N:h2occh3 S C02Si(CH3)3 ja joka on Freon TF:ssä tai metyleenikloridissa, reagoimaan trimetyylisilyylijodidin (TMSI) kanssa. Yllättäen 10 näiden liuottimien avulla saadaan yhdistettä (lila), jossa 2 ei ole juuri lainkaan Δ -isomeeriä, kun taas tavanomaisten liuottimien (esim. 1,2-dikloorietaani) avulla saadaan yhdistettä (lila), joka sisältää huomattavia määriä ei- y toivottua Δ -isomeeriä (esim. 25 %). Muista tavanomai-15 sista liuottimista, kuten klooribentseenistä, dioksaa-nista, hiilitetrakloridista ja vastaavista, saadaan myös huomattavia määriä ei-toivottua Δ -isomeeriä.
Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on noin 5°C:sta 45°C:seen, mutta edullisesti se suoritetaan ympä-20 ristön lämpötilassa mukavuussyistä. Tarvitaan ainakin yksi ekvivalentti TMSI:tä yhdisteen (IVa) muuttamiseksi kokonaan yhdisteeksi (lila), ja edullista on käyttää määrää, joka on noin 0,9-1,5 ekvivalenttia yhdistettä (IVa) kohden, jota on yksi ekvivalentti. Edullisemmin käytämme 25 noin 1,0-1,2 ekvivalenttia TMSIstä.
Kaavan (IVa) mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla 7-aminokefalosporiinihappo (7-ACA), se on yhdiste, jolla on kaava 30 h2n I p v ίθ2Η 35 reagoimaan heksametyylidisilatsaanin (HMDS) kanssa TMSI:n läsnäollessa, jota on noin 0,01-0,1 ekvivalenttia yhtä 11 89051 ekvivalenttia 7-ACA:ta kohden, Freon TF:ssä tai metyleeni-kloridissa, lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilasta liuottimen kiehumispisteeseen. Edullisesti reaktio suoritetaan palautusjäähdytyslämpötilassa. HMDS:ä voidaan käyt-5 tää määränä, joka on noin 0,95-1,4 ekvivalenttia yhtä ekvivalenttia 7-ACA:ta kohden, ja edullisesti noin 1,0-1,3 ekvivalenttia HMDStä ekvivalenttia 7-ACA:ta kohden. Edullisinta on käyttää 1,2 ekvivalenttia HMDS:ä.
Valmistettaessa yhdistettä (II) vaihtoehtoisella 10 tavalla, liuosta, jossa on yhdistettä (IVa) Freon TF:ssä tai 1,1,1-triklooritrifluorietaanissa, käsitellään ensin N-metyylipyrrolidiinin kanssa, sen jälkeen lisätään ainakin yksi ekvivalentti TMSI:tä. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on noin 5°C - 45°C. Mukavuussyistä 15 suoritamme reaktion mieluummin noin 35°C:ssa. N-metyyli- pyrrolidiinia voidaan käyttää määränä, joka on noin 1,0-2,0 ekvivalenttia yhtä ekvivalenttia yhdistettä (IVa) kohden, ja edullisesti noin 1,2-1,5 ekvivalenttia. TMSI:tä voidaan käyttää määrä, joka on noin 1,0-3,0 ekvivalenttia yhtä 20 ekvivalenttia yhdistettä (IVa) kohden, ja edullisesti noin 1,5-2,0 ekvivalenttia.
Valmistettaessa yhdistettä (II) toisella vaihtoehtoisella tavalla, liuos, jossa on yhdistettä (IVa) Freon TF:ssä tai 1,1,1-triklooritrifluorietaanissa, saatetaan 25 reagoimaan N-metyyli-N-trimetyylisilyylipyrrolidiiniojodi-din kanssa, jolla on kaava op 30 \ n' B3C/eVSSi(CHj)j lämpötilassa, joka on noin 5°C - 45°C. Mukavuuden vuoksi 35 suoritamme reaktion mieluummin 35°C:ssa. Kaavan (VI) mukaista yhdistettä voidaan käyttää määrä, joka on noin 12 89051 1,0-2,0 ekvivalenttia yhdistettä (Via) kohden, jota on yksi ekvivalentti, ja edullisesti noin 1,2-1,5 ekvivalenttia yhdistettä (VI) yhtä ekvivalenttia yhdistettä (Via) kohden. Haluttaessa voidaan lisätä pieni määrä imidatsolia 5 (esim. 0,1 ekvivalenttia) reaktioseokseen reaktioajan lyhentämiseksi. Olemme todenneet, että valmistettaessa yhdistettä (II) saattamalla yhdiste (IVa) reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa, voidaan havaita vain pieni määrä yhdistettä (Ula) reaktioseoksessa reaktion aikana (ilmaistuna 10 NMR-analyysin avulla).
Kaavan (VI) mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla N-metyylipyrrolidiini reagoimaan noin ekvimolaari-sen määrän kanssa TMSI:tä, joka on Freon TF:ssä tai 1,1,1-triklooritrifluorietaanissa, joka on liuottimena, lämpö-15 tilassa, joka on noin -10°C - 25°C. Reaktio on edullista suorittaa lämpötilassa, joka on noin 0°C - 5°C. NMP:n ja TMSIrn reaktiosuhde voi vaihdella, mutta saamme loistavia tuloksia käyttämällä ekvimolaarisia määriä.
Edullisessa reaktiokaaviossa kaavan (I) mukaiset 20 yhdisteet valmistetaan 7-ACA:sta "yhden astian" reaktiolla, joka tarkoittaa sitä, että mitään välituotteita ei eristetä. Vaikka tiettyjä yksittäisiä reaktiovaiheita voidaan suorittaa joissakin muissa liuottimissa kuin Freon TF:ssä tai 1,1,1-triklooritrifluorietaanissa, kuten edellä 25 on osoitettu, niin muihin vaaditaan käytettäväksi Freon TF:ä ja 1,1,1-triklooritrifluorietaania. Siten suoritettaessa "yhden astian" reaktioita, reaktio suoritetaan edullisesti Freon TF:ssä.
Suoritettaessa tässä kuvattua reaktiosarjaa, olemme 30 todenneet, että on välttämätöntä edetä 3-jodimetyyliyhdis-teen (Ula) kautta, mieluummin kuin vastaavan 3-kloorime-tyyli- tai 3-bromimetyylianalogin kautta. Olemme yllättäen todenneet, että yhdisteen (IVa) reagoidessa trimetyylisi-lyylikloridin tai trimetyylisilyylibromidin kanssa, saa-35 daan vähän odotettua yhdisteen (lila) 3-kloorimetyyli- tai 3-bromimetyylianalogia, esim. korkeintaan noin 5-15 %, vaikka on kuumennettu palautusjäähdytyksellä 10 päivän ajan.
13 89051
Vaikka yhdisteen (Ula) kvaternarisoiminen NMP:n kanssa yhdisteen (II) valmistamiseksi (ja myöhemmin kaa-5 van (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi) täytyy suorittaa Freon TF:ssä tai 1,1,1-triklooritrifluorietaanissa yhdisteen (II) saamiseksi (ja yhdisteen (I) saamiseksi), 2 jolloin näissä ei ole juuri lainkaan -isomeeriä, niin yhdiste (Ula) voidaan saattaa reagoimaan muiden Freon 10 TF:ssä, 1,1,1-triklooritrifluorietaanissa tai metyleeni-kloridiliuoksessa olevien nukleofiilisten aineiden kanssa yhdisteen (II) analogien valmistamiseksi. (Alemman)-alka-nolilla käsittelemisen ja valinnaisen suolan muodostamisen esimerkiksi HCl:n ja HI:n kanssa, jälkeen, saadaan yhdis-15 teen (I) analogeja, joilla on kaava ΧΗ2Ν-η-S ^ I Vila — N ν^Ν:Η2-Νυ 20 ίθ2Η tai 25 ^τπΓ II © viib oofi
30 missä X on esimerkiksi HCl tai HI, -Nu on m—K H—N
: -f i| . . „/=r
y 35 ia3 '—M
14 89051 _s^~|| tai -J j| Ja ®. on ©0 ,
5 ζ”θ2Β CH2S03H
e/ \ ©/^1 ®/?~\ ” v ' “ "y 15 Kaavan (Vila) ja (Vllb) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös saattamalla yhdiste, jolla on kaava 8 /S.
(CH3) 3SiOCHN-|-p η 20 0J N 1 nib C02Si(CH3)3 25 reagoimaan saman menetelmän mukaisesti kuin mitä on kuvattu edellä niiden valmistamiseksi yhdisteestä (lila). Kuitenkin kaavan (Illb) mukainen yhdiste on erittäin liukenematon Freon TF:ään tai 1,1,1-triklooritrifluorietaaniin, joten reaktio täytyy sijoittaa metyleenikloridissa. Tästä syystä 30 valmistettaessa yhdisteestä (Illb), kaavan (Vllb) mukaiset yhdisteet, joissa -Nu on N-metyylipyrrolidiinio-osa (se on kaavan (I) mukaiset yhdisteet), ovat pääasiallisesti ei-2 toivottua Δ -isomeeriä.
Kaavan (Illb) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 35 metyleenikloridissa, yhdisteestä, jolla on kaava ,5 89051 , fl /S ^ (CH,)-SlOCHN—,-f > * I I 1715 J— N CHjOCCHj 5 C02Si(CH3)j samalla menetelmällä, joka on kuvattu edellä valmistettaessa yhdistettä (lila) yhdisteestä (IVa). Kaavan (IVb) 10 mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla hiilidioksidi-kaasun kuplia liuokseen, jossa on yhdistettä (IVa) mety-leenikloridissa tai Freon TF:ssä, pyridiinihydrokloridin läsnäollessa, jota on pieni määrä (esim. 0,1 ekvivalenttia). Kaavan (Vila) ja (Vllb) mukaisten yhdisteiden val-15 mistusta voidaan kuvata yleisellä menetelmällä, joka on esitetty alla reaktiokaaviossa 1. Menetelmä voidaan suorittaa vaiheittain, kuten kaaviossa 1 on esitetty, tai haluttaessa järjestyksessä lisäämällä reagenssit, kuten TMSI, ja haluttu nukleofiili voidaan muuttaa tässä kuvatulla ta-20 valla. Kaavojen (Vila) ja (Vllb) mukaisten yhdisteiden valmistus voidaan suorittaa myös edullisemmin "yhden astian" reaktiolla.
16 89051
Reaktiokaavio 1 H-N
1ΥΊ
C02H
10
Y
0 15 (CH ) Si(OC) HN 3 3 n \ O "NS'^^N' CHjOCCHj w 20 C02Si(CH3)3 l 25 0 (CH3)3Si(OC)aHH _ 30 111 C02Si(CH3)3 17 89031 o 5 (CBjJjSKoSjm _ tai j-® O | CH2~Nu 0 C02Si(CH3)j 10 _. #Λί}. g» vS*v XXb
(CH3)3SiCOC)nHN^_S
15 C02Si(CH3)3 IXa 20 25 XK2N·^ tai XH2^_^ o T ch2-nu £' T ch2-nu C02H CO 2®
Vila VIIb is 89051
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, (Vila) ja (Vllb), ovat helposti muutettavissa laajaspektrisiksi antibiooteiksi asyloimalla sopivan sivuketjuhapon kanssa. Esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste (X = HCl tai HI) muute-5 taan 7-/*<*-(2-aminotiatsol-4-yyli)-ot-(Z)-metoksi-imino-asetamidq7~3-Z*( 1-metyyli-1 -pyrrolidiinio) metyyli7-3-kefee-mi-4-karboksylaatiksi (VIII) N-asyloimalla 1-bentsotri-atsolyyli-(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetaattiesterillä. Reaktiokaava esitetään alla.
* 15 coo- ^ OCH^ (I)
N-f-C-CONH-j-S S N
2. Zl AH3v/n K2K S OCH3 /V^CH2~\ coo” (VIII) 25 Tämä reaktio suoritetaan vaivattomasti Ν,Ν-dimetyylianilii-nin läsnäollessa dimetyyliformamidissa, huoneen lämpötilassa 10-20 tunnin aikana; tai se suoritetaan liuottamalla (I) veteen ja dimetyyliformamidiin ja lisäämällä natrium- 30 bikarbonaattia jäähauteessa jäähdyttäen, ja antamalla reagoida huoneen lämpötilassa noin 30 minuutista noin viiteen tuntiin; tai liuottamalla (I) veteen, jäähdyttämällä 5-15°C:seen, lisäämällä tipoittain NaOH:a siten, että pH on 5,5-6, lisäämällä tetrahydrofuraania, lisäämällä nat- 35 riumhydroksidia pH:n saattamiseksi arvoon 6,7-6,9, lisäämällä aktiivinen esterireagenssi ja antamalla reagoida 19 39051 1-5 tuntia huoneen lämpötilassa. Aktiivinen esteri on tunnettu yhdiste, ja sitä kuvataan julkaisuissa Hoechst, Japan Kokai 54-95593 (7/28/79) ja saksalainen patenttihakemus 2758000,3 (12/24/77). Yhdisteen (VIII) käyttökelpoisuus 5 on esitetty US-patenttijulkaisussa, Aburaki et ai., 4 406 899.
Kaavojen (Vila) ja (Vllb) mukaiset yhdisteet voidaan asyloida samalla tavalla laajaspektristen kefalospo-riinien valmistamiseksi.
10 Esimerkki 1
(6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-(trimetyylisilyyli)amino- 3-asetoksimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaatti Menetelmä A
Uunissa kuivattu kolvi ja Friedrichin lauhdutin 15 jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan kuivalla typpivirtauk-sella. Sitten kolviin laitettiin 50,0 g (184 mmol) 7-ACA:ta (97,2 % puhtaudeltaan) ja 400 ml kuivaa 1,1,2-triklooritri-fluorietaania (Freon TF:ä, joka oli kuivattu molekyyli-seulojen päällä). Syntyneeseen suspensioon lisättiin 46,5 20 ml (222 mmol, 1,2 ekvivalenttia) 98 % 1,1,1,3,3,3-heksa-metyylidisilatsaania (HMDS) ja 0,80 ml (5,6 mmol, 0,03 ekvivalenttia) joditrimetyylisilaania (TMSI), sekoittaen hyvin ja suojaamalla kosteudelta. Suspensiota kuumennettiin voimakkaasti palautusjäähdytyksellä 16-18 tunnin ajan, 25 minkä jälkeen se jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan.
Jonkin verran utuisesta reaktioseoksesta otetun näytteen ^H-NMR-spektri osoitti, että muuttuminen halutuksi tuotteeksi oli tapahtunut >95-%:sti.
NMR (CD2C12, 360 MHz) 60,23 (s, 9H, N-Si(CH3)3, 0,38 (s, 9H, 30 -COOSi(CH3)3), 1,51 (d, 1H, J=13,6 Hz, NH-), 2,09 (s, 3H, -COCH3), 3,41 (d, 1H, J=18,3 Hz, -SCHj-), 3,61 (d, 1H, J=18,3 Hz, -SCH2), 4,80 (dd, 1H, J=4,5, 13,6 Hz, -COCH(NHSi(CH3)3), 4,83 (d, 1H, J=13,2 Hz, -CH2OCOCH3), 4,91 (d, 1H, J=4,5 Hz, -COCH(NHSi(CH3)3CH-), 5,11 (d, 1H, 35 J=13,2 Hz, -CH2OCOCH3).
20 8 9 051
Menetelmä B
Uimissa kuivattu kolvi ja Friedrichin lauhdutin jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan kuivalla typpivir-tauksella. Kolviin laitettiin 10,0 g (36,7 mmol) 7-ACA:ta 5 (97,2 % puhtaudeltaan) ja 80 ml kuivaa Freon TF:ä (joka oli kuivattu molekyyliseulojen päällä). Syntyneeseen suspensioon lisättiin 9,3 ml (44,1 mmol, 1,2 ekvivalenttia) 98 % HMDS:ä ja 44 ml (1,1 mmol, 0,03 ekvivalenttia) 0,025M liuosta, jossa oli Hirtä Freon TFrssä (valmistettu anta-10 maila Hirn kuplia kuivaan Freon TFrään ja titraamalla syntynyt kyllästetty liuos fenoltaleiinin loppupisteeseen). Suspensiota kuumennettiin voimakkaasti palautusjäähdytyksellä, sekoittaen hyvin ja kosteudelta suojaten 22 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin ympäristön lämpöti-15 laan. ^H-NMR-spektri (CD2CI2, 360 MHz) osoitti, että muuttuminen halutuksi tuotteeksi oli tapahtunut >95-%rsti.
Menetelmä C
Uunissa kuivattu kolvi ja Friedrichin lauhdutin jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan kuivalla typpivirtauksel-20 la. Kolviin laitettiin 10,0 g (36,7 mmol) 7-ACAra (97,2 % puhtaudeltaan) ja 80 ml kuivaa dikloorimetaania (molekyy-liseuloilla kuivattua). Syntyneeseen suspensioon lisättiin 9,3 ml (44,1 mmol, 1,2 ekvivalenttia) 98 % HMDSrä ja 0,16 ml (1,1 mmol, 0,03 ekvivalenttia) TMSIrtä, sekoittaen hy-25 vin ja kosteudelta suojaten. Suspensiota kuumennettiin voimakkaasti palautusjäähdytyksellä 5 tuntia, minkä jälkeen jonkin verran utuinen reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan. ^H-NMR-spektri (CD2CI2, 360 MHz) osoitti, että muuttuminen halutuksi tuotteeksi oli tapahtunut 30 >95-% rsti.
Esimerkki 2 (6R,7R)-trimetyylisilyyli-?-^(trimetyylisilyyli)- oksi)karbonyyli7amino-3-asetoksimetyylikef-3-eemi-
4-karboksylaatti 35 Menetelmä A
Reaktioseokseen, jossa oli (6R,7R)-trimetyylisilyyli- 21 89051 7-(trimetyylisilyyli)amino-3-asetoksimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia Freon TF:ssä (joka oli valmistettu esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti; 10,0 g:n annos 7-ACA:ta), lisättiin 410 mg (3,5 mmol, 0,10 ekvivalenttia) juuri val-5 mistettua pyridiinihydrokloridia kuivan typen läsnäollessa, ympäristön lämpötilassa. Seuraavaksi kuivan hiilidioksidi-kaasun annettiin rauhallisesti kuplia reaktioseokseen ka-pillaaripipetin kautta 24 tunnin ajan ja hyvin seosta sekoittaen. Tämän jälkeen syntynyt suspensio suodatettiin 10 typpi-ylipaineen avulla Schlenkin suppilon läpi, ja talteenotettu kiinteä aine pestiin tuoreella, kuivalla Freon TF:llä (2 x 25 ml) ja kuivattiin osittain imulla, ylipaine-typpivirtauksen avulla 15 minuutin ajan. Edelleen kuivaamalla ympäristön lämpötilassa, 0,05 mmHg:ssa viiden päivän 15 ajan, saatiin 13,30 g (85 %) vaalean keltaista, kiteistä, kosteudelle herkkää (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-^~( (trimetyylisilyyli) oksi)karbonyyljj7 amino-3-asetoksimetyyli-kef-3-eemi-4-karboksylaattia: IR(CH2C12) 1790, 1743, 1709, 1511, 1250, 1232 cm”1; NMR(CD2Cl2, 360 MHz) 20 60,31 (s, 9H, -NHCOOSi(CH3)3), 0,36 (s, 9H, -COOSi(CH3)3), 2,08 (s, 3H, -COCH3), 3,44 (d, 1H, J=18,6 Hz, -SCH2), 3,63 (d, 1H, J=18,6 Hz, -SCH2), 4,85 (d, 1H, J=13,4 Hz, -CH2OAc), 5,02 (d, 1H, J=5,l Hz, -CHCH(-N)SCH2), 5,11 (d, 1H, J=13,4 Hz, -CH2OAc), 5,54 (d, 1H, J=9,7 Hz, 25 -CONHCH(CO-)CH-), 5,63 (dd, 1H, J=5,l, 9,7 Hz, -CONHCH(CO-)CH-).
Menetelmä B
Kuivan hiilidioksidikaasun annettiin rauhallisesti kuplia reaktioseokseen, jossa oli (6R,7R)-trimetyylisilyy-30 li-7-(trimetyylisilyyli)amino-3-asetoksimetyylikef-3-eemi- 4-karboksylaattia kuivassa dikloorimetaanissa (valmistettu esimerkin 1 menetelmän C mukaisesti; 5,0 g:n annos 7-ACA:ta), sekoittaen hyvin 12 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Syntyneestä liuoksesta otetun näytteen ^H-NMR-35 spektri osoitti, että muuttuminen halutuksi (6R,7R)-tri- metyylisilyyli-7-£T( (trimetyylisilyyli)oksi)karbonyylijamino- 22 89051 3-asetoksimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaatiksi oli tapahtunut >95-%:sti.
Esimerkki 3 (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-(trimetyylisilyyli)-5 amino-3-jodimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaatti
Menetelmä A
Kokonaismäärä, 30 ml (210 mmol, 1,15 ekvivalenttia) TMSI:tä lisättiin hitaana virtana ympäristön lämpötilassa reaktioseokseen, jossa oli (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-10 (trimetyylisilyyli)amino-3-asetoksimetyylikef-3-eemi-4- karboksylaattia Treon TF:ssä (valmistettu esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti? 50,0 g:n annos 7-ACA:ta), kuivan ty- pen läsnäollessa. Reaktion etenemistä seurattiin H-NMR:llä (asetaattialue). Tunnin kuluttua suspensio suodatettiin 15 Schlenkin putken läpi typpi-ylipaineen avulla. Talteen otettu kiinteä aine pestiin tuoreella Freon TF:llä (1 x 100 ml). Suodosnäytteestä saatiin seuraava 1H-NMR-spektri, joka oli vahvistuksena in situ johdetulle (6R,7R)-trimetyyli-silyyli-7-(trimetyylisilyyli)amino-3-jodimetyylikef-3-20 eemi-4-karboksylaatille: NMR(CD2Cl2, 360 MHz) 6 0,16 (s, 9H, NHSi(CH3)3), 0f40 (s, 9H, -COOSi(CH3)3), 1,51 (d, 1H, J=13,4 Hz, NH), 3,54 (d, 1H, J=17,9 Hz, -SCH2-), 3,80 (d, 1H, J=17,9 Hz, -SCH2), 4,37 (d, 1H, J=9,2 Hz, -CHjI), 4,49 (d, 1H, J=9,2 Hz, -CHjI), 4,75 (dd, 1H, J=4,6, 13,4 25 Hz, -COCH(NHSi(CH3)3), 4,89 (d, 1H, J=4,6 Hz, -COCH(NHSi(CH3)3)CH-).
Menetelmä B
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7- (trimetyylisilyyli)amino-3-asetoksimetyylikef-30 3-eemi-4-karboksylaattia dikloorimetaanissa (valmistettu esimerkin 1 menetelmän C mukaisesti; 20 ml:n näytettä (joka sisälsi 11,7 mmol lähtöainetta) käytettiin tähän reaktioon), kuivan typen läsnäollessa, ympäristön lämpötilassa lisättiin 1,66 ml (11,7 mmol, 1,0 ekvivalenttia) joditri-35 metyylisilaania (TMSI) hitaana virtana. Kun oli sekoitettu vielä tunti, näytteen 1H-NMR-spektri (asetaattialue) osoitti, 23 89051 että muuttuminen halutuksi (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-(trimetyylisilyyli)amino-3-jodimetyylikef-3-eemi-4-karbok-sylaatiksi oli tapahtunut >95-%:sti.
Esimerkki 4 5 (6R, 7R)-trimetyylisilyyli-7-/"( (trimetyylisilyyli) - oksi)karbonyy1 xj amino-3-jodimetyy1ikef-3-eemi-4-karboksylaatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (6R,7R)-trimetyy-lisilyyli-?-/^(trimetyylisilyyli)oksi)karbonyyli7amino-3-10 asetoksimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia dikloorimetaa-nissa (valmistettu esimerkin 2 menetelmän B mukaisesti; 5,0 g:n annos 7-ACA:ta), lisättiin 3,0 ml (21,1 mmol, 1,15 ekvivalenttia) TMSIrtä hitaana virtana ympäristön lämpötilassa, kuivan typen läsnäollessa. Reaktion etenemistä seu-1 15 rattiin H-NMR:llä (asetaattialue). 65 minuutin kuluttua tumman liuoksen näytteen 1H-NMR-spektri osoitti, että muuttuminen halutuksi (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-/"( (trimetyylisilyyli) oksi)karbonyyli7amino-3-jodimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaatiksi oli tapahtunut >95-%:sti: NMR (CD2CI2) 20 60,27 (leveä s, 9H, -NHCOOSi(CH3)3, limittäin CH3COOSi(CH3>3 :n kanssa) , 0,37 (s, 9H, -COOSKCHj) 3> , 3,57 (d, 1H, J=18,1 Kz, -SCH2), 3,80 (d, 1 H, J=18,1 Hz, -SCH2), 4,34 (d, 1 H, J=9,2 Hz , -CH2I), 4,51 (d, 1H, J=9,2 Hz, -CH2D, 5,00 (d, 1H, J=4,6 Hz, -C0CH(N)CH(N)SCH2-); spektrin jäännös poistettiin 25 protoneja sisältävällä dikloorimetaanilla.
Esimerkki 5 N-metyyli-N-trimetyylisilyylipyrrolidiiniojodidi Uunissa kuivattu kolvi jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ylipaine-typpivirran avulla. Kolviin laitettiin 30 25 ml kuivaa Freon TF:ä (kuivattu molekyyliseulojen päällä) ja 1,42 ml (10,0 mmol, 1,0 ekvivalenttia) TMSIrtä. Syntynyt liuos jäähdytettiin 0-5°C:seen kuivan typen läsnäollessa. Kokonaismäärä, 1,04 ml (10,0 mmol, 1,0 ekvivalenttia) kuivaa, 97 % N-metyylipyrrolidiinia (kuivattu mole-35 kyyliseulojen päällä) lisättiin tipoittain, ja syntynyttä suspensiota sekoitettiin 0-5°C:ssa typen läsnäollessa 30 24 890:1 minuuttia. Tämän jälkeen suspensio suodatettiin typpi-ylipaineen avulla Schlenkin suppilon läpi, ja talteen otettu kiinteä aine pestiin tuoreella, kuivalla Freon TF:llä (2 x 25 ml). Suodatinkakku kuivattiin osittain ylipaine-5 typpivirtauksella 15 minuutin ajan. Kuivaamalla edelleen ympäristön lämpötilassa 12 tunnin ajan 0,05 mmHgjssä, saatiin 2,51 g (89 %) N-metyyli-N-trimetyylisilyylipyrroli-diiniojodidia värittömänä, erittäin ilmalle herkkänä kiinteänä aineena: Cg^glNSi:hin tarvitaan 44,98 % jodidia; 10 saatu arvo 44,40 % jodidia (jodidi-ionin kromatografinen analyysi).
Erillisessä kokeessa reaktio suoritettiin pääasiallisesti kuten edellä, mutta lisättiin 0,40 ml (10,0 nunol, 1,0 ekvivalenttia) metanolia tipoittain suspensioon, jos-15 sa oli suola Freon TF:ssä, 0-5°C:ssa. Syntynyttä heterogeenistä seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa typen läsnäollessa vielä 30 minuuttia. Suspensio suodatettiin vedettömissä olosuhteissa Schlenkin suppilon läpi. Suodatinkakku pestiin tuoreella Freon TF:llä (2 x 25 ml) ja kuivattiin ym-20 päristön lämpötilassa kolmen tunnin ajan 0,05 mmHg:ssä. Eristetty kiinteä aine (1,93 g, 91 %) tunnistettiin N-me-tyylipyrrolidiiniohydrokloridiksi, sp. 80-82°C (korjaamaton) . Oikea näyte tätä suolaa valmistettiin erillisesti käsittelemällä liuosta, jossa oli N-metyylipyrrolidiinia 25 Freon TF:ssä, jodivetykaasulla. Eristetyn kiinteän aineen sp. oli 83,5-85,5°C (korjaamaton). Tämän aineen 360 MHz:n ^NMR-spektri (D2O) vastasi spektriä, joka oli havaittu suolalle, joka oli eristetty metanolilla sammutetusta reaktiosta .
30 Metanolilla sammutetusta reaktiosta saadun suodok- sen 360 MHz:n NMR-spektrissä näkyi pääkomponentteina me-toksitrimetyylisilaani ja metyylijodidi (integraatiosuhde 17/1), kuin myös pieni määrä heksametyylidisiloksaania.
25 89051
Esimerkki 6
(6R,7R)-7-amino-3-(1-metyyli-1-pyrrolidiinio)metyy-likef-3-eemi-4-karboksylaattimonohydrokloridi Menetelmä A
5 Liuokseen, jossa oli (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7- (trimetyylisilyyli)amino-3-jodimetyylikef-3-eemi-4-karboksy-laattia Freon TF:ssä (valmistettu esimerkin 3 menetelmän A mukaisesti; 50,0 g:n annos 7-ACA:ta) 0-5°C:ssa, kuivan typen läsnäollessa, lisättiin 19,0 ml (183 mmol, 1,0 ekvi-10 valenttia) kuivaa 97 % N-metyylipyrrolidiinia (NMP, kuivattu molekyyliseulojen päällä) tipoittain sellaisella nopeudella, että se riitti pitämään reaktiolämpötilan <10°C. Syntynyttä suspensiota sekoitettiin voimakkaasti 0-5°C:ssa 15 minuuttia, kun lisäys oli suoritettu loppuun. Tämän jäl-15 keen lisättiin vielä 100 ml kuivaa Freon TF:ä kuohumisen vaimentamiseksi. Seuraavaksi lisättiin tipoittain 25 ml (615 mmol, 3,35 ekvivalenttia) metanolia sellaisella nopeudella, että se riitti pitämään reaktiolämpötilan <10°C. Suspensiota sekoitettiin voimakkaasti 0-5°C:ssa vielä 15 20 minuuttia. Reaktioseos suodatettiin ja talteen otettu kiinteä aine pestiin tuoreella Freon TFrllä (1 x 100 ml), minkä jälkeen se kuivattiin osittain imulla 15 minuutin ajan. Kuivaamalla edelleen tyhjössä, ympäristön lämpötilassa 16 tunnin ajan, saatiin 71,3 g (100 %) käsittelemätöntä 25 tuotetta.
Tähän aineeseen lisättiin 200 ml vettä. Suspension pH (2,40) alennettiin arvoon 0,50 lisäämällä tipoittain väkevää HCl:a. Lisättiin kokonaismäärä, 10,0 g väriä poistavaa hiiltä, ja suspensiota sekoitettiin ympäristön 30 lämpötilassa 15 minuuttia. Väriä poistava hiili poistettiin suodattamalla söliitti-täytelevyn läpi (10,0 g), ja täytelevy pestiin tuoreella, deionisoidulla vedellä (1 x 25 ml). Tuote saostettiin vesiliuoksesta lisäämällä tipoittain 5 tilavuutta asetonia. Suspensio jäähdytettiin 35 0-5°C:seen, ja se pidettiin tässä lämpötilassa 30 minuutin ajan. Suspensio tyhjösuodatettiin, pestiin peräkkäin 26 89051 50 ml :11a kylmää (0-5°C) 5/1 asetoni/vesi-liuosta ja asetonilla (2 x 50 ml), ja kuivattiin osittain imulla 15 minuutin ajan. Kuivaamalla edelleen tyhjössä, saatiin 23,3 g (39 %) lumenvalkoista, kiteistä (6R,7R)-7-amino-3-(1-metyy-5 li-1-pyrrolidiinio)metyylikef-3-eemi-4-karboksylaattimono-hydrokloridia: HPLC, määritettynä 96,3 %:na standardimää-rää vastaan; NMR (D20, 360 MHz, D20/H20 vaimennettu) 52,14-2,32 (verhokäyrä, 4H, -N (CH3)CHjCH^) , 3,00 (s, 3H, NCH3), 3,46-3,67 (m, 5H, -N(CH3)CH2CH2; SCH2), 3,96 10 (d, 1 H, J=16,9 Hz, -SCH2), 4,09 (d, 1H, J=13,9 Hz, =CCH2N-), 4,73 (d, 1H, J=13,9 Hz, =CCH2N-), 5,21 (d, 1H, J=5,1 Hz, -COCHCHS-), 5,41 (d, 1H, J=5,1 Hz, -COCHCHS-).
Menetelmä B
Uunissa kuivattu kolvi jäähdytettiin ympäristön 15 lämpötilaan kuivalla typpivirtauksella. Kolviin laitettiin 15,7 ml (110 mmol, 1,5 ekvivalenttia) TMSI:tä ja 140 ml kuivaa Freon TF:ä (kuivattu molekyyliseulojen päällä). Syntynyt liuos jäähdytettiin 0-5°C:seen, ja 10,7 ml (103 mmol, 1,4 ekvivalenttia) 97 % NMP:tä lisättiin tipoittain siten, 20 että reaktiolämpötila pysyi <10°C. Lisäyksen jälkeen suspensiota sekoitettiin 0-5°C:ssa 30 minuuttia typen läsnäollessa. Tämän jälkeen suspension annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan.
Reaktioseos, jossa oli (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-25 (trimetyylisilyyli)amino-3-asetoksimetyylikef-3-eemi-4- karboksylaattia (valmistettu esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti; 20,0 g:n annos 7-ACA:ta), lisättiin putkella niin nopeasti kuin mahdollista NMP/TMSI-suspensioon ympäristön lämpötilassa. Syntynyttä heterogeenistä seosta sekoitet-30 tiin huoneen lämpötilassa 14 päivää, seuraamalla ajoittain reaktion etenemistä HPLC:llä. Pisteessä, jossa 7-ACA-alue oli prosentuaalisesti <2 % kokonaishuippualueesta, lisättiin tipoittain metanolia (6,0 ml, 147 mmol, 2,0 ekvivalenttia), ja sekoitusta jatkettiin vielä 30 minuutin ajan.
35 Käsittelemätön tuote suodatettiin, pestiin tuoreella Freon TFtllä (1 x 300 ml) ja kuivattiin osittain imulla 15 27 890C1 minuutin ajan. Tuotetta kuivattiin edelleen tyhjössä, ympäristön lämpötilassa 16 tuntia.
Käsittelemätön tuote suspendoitiin 80 mlrssa deioni-soitua vettä. pH alennettiin arvoon 0,50 lisäämällä ti-5 poittain väkevää HCl:a hyvin sekoittaen. Lisättiin väriä poistavaa hiiltä (20 % käsittelemättömän tuotteen painosta) , ja seosta sekoitettiin vielä 45 minuuttia. Suspensio tyhjösuodatettiin piimään läpi, ja kakku pestiin deionisoi-dulla vedellä. Isopropyylialkoholia (IPA, 900 ml) lisättiin 10 tipoittain tunnin aikana vesifaasiin, jolloin kuohuminen tyyntyi. Syntynyttä suspensiota sekoitettiin 25°C:ssa tunnin ajan, jäähdytettiin 0-5°C:seen, ja sitä sekoitettiin vielä tunnin ajan. Suodattamalla, pesemällä kylmällä (0-5°C) 9/1 IPA/vedellä (1 x 200 ml) ja asetonilla (1 x 15 100 ml) ja kuivaamalla 25°C:ssa tyhjössä 16 tunnin ajan, saatiin 15,5 g (63 %) kiteistä (6R,7R)-7-amino-3-(1-metyyli- 1 -pyrrolidiinio)metyylikef-3-eemi-4-karboksylaattimono-hydrokloridia.
Menetelmä C
20 Lisämenetelmänä menetelmälle B, imidatsolia (0,50 g, 7,3 mmol, 0,10 ekvivalenttia) lisättiin N-metyylipyrroli-diini/joditrimetyylisilaani/Freon TF -suspensioon 0-5°C:ssa. Tämä muunnelma johti vähäiseen reaktionopeuden kasvuun, samalla kun 7-ACA -taso saavutti 10 päivän kuluttua arvon 25 <2 % kokonais-HPLC-huippualueesta. Suorittamalla menetelmä reaktioseokselle, kuten edellä menetelmässä B on kuvattu, saatiin 14,7 g (60 %) kiteistä (6R,7R)-7-amino-3-(1-metyyli- 1-pyrrolidiinio)metyylikef-3-eemi-4-karboksylaattimono-hydrokloridia.
30 Menetelmä D
Suspensioon, jossa oli (6R,7R)-trimetyylisilyyli- 7-trimetyylisilyyli-7-(trimetyylisilyyli)amino-3-(1-metyy-li-1-pyrrolidiinio)metyylikef-3-eemi-4-karboksylaattijodi-dia Freon TF:ssä (valmistettu esimerkin 6 menetelmän A 35 mukaisesti; 20,0 g:n annos 7-ACA:ta), 0-5°C:ssa, kuivan typen läsnäollessa lisättiin tipoittain 10 ml (246 mmol, 28 89051 3,35 ekvivalenttia) metanolia 5 minuutin aikana (lämpötila <9°C). Syntynyttä suspensiota sekoitettiin 0-5°C:ssa 15 minuuttia lisäyksen jälkeen. Seuraavaksi lisättiin ti-poittain 10 minuutin aikana 50 ml 3N HCl:a (valmistettu 6 lisäämällä 250 ml väkevää HCl:a 756 ml saan deionisoitua vettä). Lisäyksen jälkeen jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Faasit erotettiin, ja vesifaasia (jonka tilavuus oli tehty 100 mlsksi) sekoitettiin 30 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa väriä pois-10 tavan hiilen kanssa, jota oli 4,0 g (20 % käytetyn 7-ACA:n määrästä). Suspensio suodatettiin piimään läpi, jota oli 4,0 g, ja kakku pestiin deionisoidulla vedellä (1 x 10 ml). Vesiliuoksen tilavuus tehtiin 100 mlsksi.
Kiteytysmenetelmä 1s 50 ml saan runsassisältöistä 15 vesiliuosta lisättiin tipoittain 250 ml (5 tilavuutta) asetonia tuotteen saostamiseksi. Syntynyttä suspensiota sekoitettiin jäävedellä jäähdyttäen tunnin ajan, minkä jälkeen se suodatettiin imulla, pestiin kylmällä (0-5°C) 5/1 asetoni/vedellä (2 x 40 ml) ja asetonilla (1 x 40 ml) 20 ja kuivattiin osittain imulla 15 minuutin ajan. Tuotetta kuivattiin edelleen tyhjössä ympäristön lämpötilassa 15 tunnin ajan, jolloin saatiin 4,48 g (37 %, perustuen 50 %sin teoreettisesta saannosta käytettäessä 20,0 g 7-ACA:ta) väritöntä, kiteistä (6R,7R)-7-amino-3-(1-metyyli-25 1-pyrrolidiinio)metyylikef-3-eemi-4-karboksylaattimono-hydrokloridia.
Kiteytysmenetelmä 2: 50 ml:aan runsassisältöistä vesiliuosta lisättiin 150 ml (3 tilavuutta) isopropyyli-alkoholia (IPA) tipoittain tuotteen saostamiseksi. Synty-30 nyttä suspensiota sekoitettiin jäävedellä jäähdyttäen tunnin ajan, minkä jälkeen se suodatettiin imulla, pestiin kylmällä (0-5°C) 9/1 IPA/vedellä (2 x 40 ml) ja asetonilla (1 x 40 ml) ja kuivattiin osittain imulla 15 minuutin ajan. Tuotetta kuivattiin edelleen tyhjössä ympäristön lämpöti-35 lassa 15 tunnin ajan, jolloin saatiin 5,46 g (45 %, perustuen 50 %:in teoreettisesta saannosta, käytettäessä 20,0 g 29 89051 7-ACA:ta) jonkin verran harmahtavan valkoista, kiteistä (6R,7R)-7-amino-3-(1-metyyli-1-pyrrolidiinio)metyylikef-3-eemi-4-karboksylaattimonohydrokloridia.
Menetelmä E
5 Liuokseen, jossa oli (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7- (trimetyylisilyyli)amino-3-jodimetyylikef-3-eemi-4-karbok-sylaattia dikloorimetaanissa (valmistettu esimerkin 3 menetelmän B mukaisesti), 0-5°C:ssa, kuivan typen läsnäollessa, lisättiin 1,21 ml (11,7 mmol, 1,0 ekvivalenttia) 10 kuivaa, 97 % N-metyylipyrrolidiinia (molekyyliseulojen päällä kuivattua) tipoittain siten, että lämpötila oli <10°C. Lisäyksen jälkeen suspensiota sekoitettiin 0-5°C:ssa 15 minuuttia. Seuraavaksi lisättiin tipoittain (<10°C) 0,95 ml (23,5 mmol, 2,0 ekvivalenttia) metanolia, ja se-15 koitusta jatkettiin 0-5°C:ssa 15 minuutin ajan. Kiinteä aine eristettiin imusuodatuksella, pestiin metanolilla (1 x 50 ml), dikloorimetaanilla (1 x 50 ml) ja kuivattiin tyhjössä ympäristön lämpötilassa, jolloin saatiin 2,65 g (76 %) käsittelemätöntä (6R,7R)-7-amino-3-(1-metyyli-1-20 pyrrolidiinio)metyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia (jodidi- suolana) vaalean kullankeltaisena kiinteänä aineena. 360 1 MHz:n H-NMR-spektri tälle aineelle osoitti, että kysymyk- 2 3 sessä oli seos, jossa oli Δ - ja Δ. -isomeeriä suhteessa 65/35, tässä järjestyksessä.
25 Menetelmä F
Liuokseen, jossa oli (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-/*( (trimetyylisilyyli)oksi)karbonyyli7amino-3-jodimetyylikef- 3-eemi-4-karboksylaattia dikloorimetaanissa (valmistettu esimerkin 4 mukaisesti; 10,0 g 7-ACA:ta), 0-5°C:ssa, kuivan 30 typen läsnäollessa, lisättiin tipoittain 3,7 ml (35,7 mmol, 1,0 ekvivalenttia) kuivaa, 97 % N-metyylipyrrolidiinia (molekyyliseulojen päällä kuivattua) siten, että lämpötila pysyi <10°C. Lisäyksen jälkeen tummaa liuosta sekoitettiin vielä 15 minuutin ajan 0-5°C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 35 tipoittain 2,0 ml (71,4 mmol, 2,0 ekvivalenttia) metanolia (C02:n kehitystä oli havaittavissa), ja syntynyttä suspen- 30 890C1 siota sekoitettiin 5 minuutin ajan. Lisättiin kokonaismäärä, 50 ml tuoretta dikloorimetaania, ja reaktioseos suodatettiin imulla. Suodatuskakku pestiin dikloorimetaa-nilla (3 x 50 ml) ja kuivattiin osittain imulla 20 minuu-5 tin ajan. Kuivaamalla edelleen tyhjössä ympäristön lämpötilassa 17 tunnin ajan, saatiin 12,61 g (83 %, hydrojodidi-suolana) 6/1-Δ2/Δ3 -seos (HPLC-alue, %-suhde) (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-amino-3-(1-metyyli-1-pyrrolidiinio)-metyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia.
10 Esimerkki 7
(6R, 7R) -7-amino-3-Z*(1H-1-metyylitetratsol-5-yyli) -tiq7metyylikef-3-eerni-4-karboksyylihappo Menetelmä A
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (6R,7R)-trimetyy-15 lisilyyli-7-(trimetyylisilyyli)amino-3-jodimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia Freon TF:ssä (valmistettu esimerkin 3 menetelmän A mukaisesti; 2,50 g:n annos 7-ACA;ta), 0-5°C:ssa, kuivan typen läsnäollessa, lisättiin liuos, jossa oli 1,07 g (9,2 mmol, 1,0 ekvivalenttia) 1H-1-metyy-20 li-5-merkaptotetratsolia ja 0,74 ml (9,2 mmol, 1,0 ekvivalenttia) kuivaa pyridiiniä (kuivattu KOH:lla) 20 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania (seulojen päällä kuivattua), ti-poittain 10 minuutin aikana. Syntynyttä seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa vielä 30 minuuttia lisäyksen jälkeen. Tämän 25 jälkeen lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana 1,5 ml (37 mmol, 4,0 ekvivalenttia) metanolia, ja sekoitusta jatkettiin vielä 10 minuutin ajan 0-5°C:ssa. Kiinteä aine otettiin talteen imusuodatuksella, pestiin tuoreella Freon TF:llä (2 x 10 ml) ja kuivattiin vakiopainoonsa tyhjössä, 30 ja näin saatiin 3,4 g (>100 %) käsittelemätöntä tuotetta.
Tämä aine suspendoitiin 10 ml;aan vettä, jäähdytettiin 0-5°C;seen ja pH alennettiin arvoon 0,5 lisäämällä tipoittain 4N HCl-liuosta. Syntyneeseen utuiseen liuokseen lisättiin 0,50 g väriä poistavaa hiiltä, ja sekoitusta 35 jatkettiin 15 minuutin ajan. Suspensio suodatettiin piimään läpi, ja suodatuskakku pestiin vedellä (1 x 5 ml).
31 890^1
Suodos jäähdytettiin 0-5°C:seen ja pH nostettiin arvoon 4,0 lisäämällä tipoittain 6N NaOH-liuosta. Syntynyttä suspensiota sekoitettiin tunnin ajan 0-5°C:ssa. Kiinteä aine otettiin talteen imusuodatuksella, pestiin kylmällä (0-5°C) 5 vedellä (2x5 ml) ja kuivattiin vakiopainoonsa tyhjössä, jolloin saatiin 1,3 g (43 %) 7-amino-3~Z*( 1H-1-metyyli-tetra-atsol-5-yyli)tiq7metyylikef-3-eemi-4-karboksyyli-happoa. Tämän aineen 360 MHz:n ^H-NMR-spektri ja HPLC-kromatogrammi vastasivat erillisesti valmistetun oikean 10 näytteen arvoja.
Menetelmä B
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (6R,7R)-trimetyy-lisilyyli-?-^(trimetyylisilyyli)oksi)karbonyyli7amino-3-jodimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia dikloorimetaanissa 15 (valmistettu esimerkin 4 mukaisesti; 5,0 g:n annos 7-ACA:ta), 0-5°C:ssa typen läsnäollessa, lisättiin tipoittain 5 minuutin aikana suspensio, jossa oli 2,13 g (18,4 mmol, 1,0 ekvivalenttia) 1H-1-metyyli-5-merkaptotetra-atsolia ja 1,49 ml (18,4 mmol, 1,0 ekvivalenttia) kuivaa pyridiiniä 20 (kuivattu KOHslla) 20 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin vielä 90 minuuttia 0-5°C:ssa lisäyksen jälkeen. Tämän jälkeen lisättiin tipoittain 2 minuutin aikana 2,50 ml (61,5 mmol, 3,35 ekvivalenttia) metanolia (CC^xn kehitystä oli havaittavissa). Syntynyttä suspensiota sekoitet-25 tiin 0-5°C:ssa vielä 15 minuutin ajan. Talteen otettu kiinteä aine pestiin tuoreella dikloorimetaanilla (2 x 20 ml) ja kuivattiin tyhjössä ympäristön lämpötilassa 23 tunnin ajan, jolloin saatiin 8,58 g (>100 %) käsittelemätöntä tuotetta.
30 Tämä aine suspendoitiin 40 ml:aan deionisoitua vettä, ja pH alennettiin arvoon 0,50 lisäämällä 4N HCl-liuosta. Lisättiin väriä poistavaa hiiltä (0,86 g, 10 % käsittelemättömän aineen painosta), ja syntynyttä suspensiota sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 minuutin 35 ajan. Puuhiili poistettiin suodattamalla suspensio piimään (2,0 g) läpi, ja suodatuskakku pestiin vedellä (1x5 ml).
32 89051
Suodos jäähdytettiin 0-5°C;seen, ja vesiliuoksen pH nostettiin arvoon 4,0 lisäämällä tipoittain 6N NaOH-liuosta. Kun syntynyttä suspensiota oli sekoitettu 0-5°C:ssa 90 minuutin ajan, kiinteä aine suodatettiin, pestiin kylmällä 5 (0-5°C) vedellä (1 x 10 ml) ja kuivattiin tyhjössä ympä ristön lämpötilassa 66 tunnin ajan. Kokonaismäärä, 3,81 g (63 %) (6R,7R)-7-amino-3-TT (1H-1-metyylitetra-atsol-5-yyli) -tiq7metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappoa eristettiin harmahtavan valkoisena kiinteänä aineena. 360 MHz:n 1H-NMR-10 ja IR-spektri sekä HPLC-kromatogrammi (86,0 % vaikutus standardimäärää vastaan) vastasivat tämän aineen erillisenä valmistettua oikeaa näytettä.
Esimerkki 8 (6R, 7R) -7-amino-3-/*5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-15 yyli)tiq7metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo
Menetelmä A
Suspensioon, jossa oli 1,22 g (9,2 mrool, 1,0 ekvivalenttia) 2-merkapto-5-metyyli-1,3,4-tiadiatsolia ja 0,74 ml (9,2 mmol, 1,0 ekvivalenttia) kuivaa pyridiiniä (kui-20 vattu KOHilla) 20 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania (mole-kyyliseulojen päällä kuivattua), 0-5°C:ssa, kuivan typen läsnäollessa, lisättiin liuos, jossa oli (6R,7R)-trimetyy-lisilyyli-7-(trimetyylisilyyli)amino-3-jodimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia (valmistettu esimerkin 3 menetelmän 25 A mukaisesti, 2,50 g:n annos 7-ACA:ta) Freon TF:ssä, 10 minuutin aikana, sekoittaen hyvin. Syntynyttä seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 90 minuuttia lisäyksen jälkeen. Seuraa-vaksi lisättiin tipoittain 1,5 ml (37,0 mmol, 4,0 ekvivalenttia) metanolia, ja syntynyttä suspensiota sekoitet-30 tiin vielä 10 minuutin ajan 0-5°C:ssa. Kiinteä aine otettiin talteen imusuodatuksella, pestiin tuoreella Freon TFrllä (2x10 ml) ja kuivattiin vakiopainoonsa tyhjössä, jolloin saatiin 4,0 g (>100 %) käsittelemätöntä tuotetta.
Tämä aine suspendoitiin 10 ml:aan vettä ja jäähdy-35 tettiin 0-5°C:seen. pH alennettiin arvoon 0,30 lisäämällä tipoittain väkevää HCl-liuosta. Syntyneeseen utuiseen 33 890C1 liuokseen lisättiin 0,40 g (10 % käsittelemättömän aineen painosta) väriä poistavaa hiiltä, ja sekoitusta jatkettiin 0-5°C:ssa 15 minuutin ajan. Puuhiili poistettiin suodattamalla, ja kirkkaan, keltaisen suodoksen pH nostettiin ar-5 voon 3,0 lisäämällä tipoittain 6N NaOH-liuosta 0-5°C:ssa. Syntynyttä suspensiota sekoitettiin 0-5°C:ssa 30 minuutin ajan. Suodattamalla kiinteä aine imun avulla, sen jälkeen pesemällä kylmällä (0-5°C) vedellä (2x5 ml) ja kuivaamalla vakiopainoonsa tyhjössä, saatiin 1,6 g (50 %) 10 (6R,7R)-T-amino-S-^iS-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)- tio7metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappoa. Tämän aineen 360 MHz:n ^H-NMR-spektri ja HPLC-kromatogrammi vastasivat erillisenä valmistetun oikean näytteen spektriä ja kroma-togrammia.
15 Menetelmä B
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (6R,7R)-trimetyy-lisilyyli-7-/1[ (trimetyylisilyyli)oksi)karbonyyli7amino-3-jodimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia dikloorimetaanissa (valmistettu esimerkin 4 mukaisesti; 5,0 g:n annos 7-ACA:ta), 20 0-5°C:ssa, kuivan typen läsnäollessa, lisättiin 5 minuutin aikana suspensio, jossa oli 2,43 g (18,4 mmol, 1,0 ekvivalenttia) 2-merkapto-5-metyyli-1,3,4-tiadiatsolia ja 1,49 ml (18,4 mmol, 1,0 ekvivalenttia) kuivaa pyridiiniä (kuivattu KOH:lla) 20 mlsssa kuivaa dikloorimetaania (mole-25 kyyliseulojen päällä kuivattua). Kun oli sekoitettu vielä 3,5 tuntia 0-5°C:ssa, lisättiin kokonaismäärä, 2,5 ml (61,5 mmol, 3,35 ekvivalenttia) metanolia (CC>2:n kehitystä oli havaittavissa), ja sekoitusta jatkettiin 0-5°C:ssa vielä 15 minuuttia. Kiinteä aine otettiin talteen imusuodatuk-30 sella, pestiin tuoreella dikloorimetaanilla (2 x 20 ml) ja kuivattiin tyhjössä ympäristön lämpötilassa 19 tunnin ajan, ja näin saatiin 9,30 g (>100 %) käsittelemätöntä tuotetta.
Suorittamalla tälle käsittelemättömälle aineelle 35 aikaisemmin esimerkin 7 menetelmässä B käsittelemättömälle aineelle kuvattu menetelmä, saatiin 3,81 g (60 %) 34 89051 (6R, 7R) -7-amino-3-^*(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli) tio7- i ^ metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappoa. 360 MHz:n H-NMR-ja IR-spektri sekä HPLC-kromatogrammi (80,8 % vaikutus standardimäärää vastaan) vastasivat tämän aineen erilli-5 sesti valmistettua oikeaa näytettä.
Esimerkki 9
(6R, 7R) -7-amino-3-/*( 1H-1,2,3-triatsol-4-yyli)tioj-metyylikef-3-eemi-4-karboksyy1i happo Menetelmä A
10 Tämä aine valmistettiin täsmälleen samalla tavalla kuin esimerkin 8 menetelmässä A on kuvattu, paitsi, että (a) käytettiin 1,13 g (9,2 mmol, 1,0 ekvivalenttia) 1H-4-merkapto-1,2,3-triatsolimononatriumsuolaa 2-merkapto-5-metyyli-1,3,4-tiadiatsolin paikalla, ja (b) suspensio, jossa 15 oli triatsolia ja pyridiiniä dikloorimetaanissa, lisättiin liuokseen, jossa oli (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-(trimetyy-lisilyyli)amino-3-jodimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia Freon TF:ssä. Saatu käsittelemätön tuote (3,5 g, 100 %) puhdistettiin aikaisemmin, esimerkin 7 menetelmässä A kuva-20 tusti, ja näin saatiin 1,4 g (49 %) (6R,7R)-7-amino-3- £( 1H-1,2,3-triatsol-4-yyli)tiq7metyylikef-3-eemi-4-karbok-syylihappoa. 360 MHz:n ^H-NMR-spektri ja HPLC-kromatogrammi vastasivat erillisenä valmistettua, tämän aineen oikeaa näytettä.
25 Menetelmä B
Tämä aine valmistettiin täsmälleen samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkin 7 menetelmässä B, paitsi, että käytettiin 2,26 g (18,4 mmol, 1,0 ekvivalenttia) 1H-4-mer-kapto-1,2,3-triatsolimononatriumsuolaa 1H-5-merkapto-1-me-30 tyylitetra-atsolin paikalla. Saatu käsittelemätön tuote (8,40 g, >100 %) puhdistettiin aikaisemmin, esimerkin 7 menetelmässä B kuvatulla tavalla, ja näin saatiin 3,25 g (56 %) (6R,7R)-7-cimino-3-^'(lH-1,2,3-triatsol-4-yyli)tiq[7- metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappoa. 360 MHz:n ^H-NMR-35 ja IR-spektri sekä HPLC-kromatogrammi (79,9 % vaikutus standardimäärää vastaan) vastasivat tämän aineen erillisesti valmistettua oikeaa näytettä.
35 89051
Esimerkki 10 (6R,7R)-7-amino-3- Ci 1 H-1-karboksimetyylitetra-atsol- 5-yyli)tiq7metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo
Menetelmä A
5 Tämä aine valmistettiin täsmälleen aikaisemmin esi merkin 8 menetelmässä A kuvatulla tavalla, paitsi, että käytettiin 2,47 g (9,2 mmol, 1,0 ekvivalenttia) 1H-1-karb-oksimetyyli-5-merkaptotetra-atsolia 2-merkapto-5-metyyli- 1,3,4-tiadiatsolin paikalla. Saatu näyte (3,25 g) käsitte-10 lemätöntä tuotetta (4,6 g, >100 %) puhdistettiin esimerkin 8 menetelmässä A kuvatulla tavalla, ja näin saatiin 0,90 g (37 %) (6R,7R)-7-amino-3-Zl1H-1-karboksimetyylitetra- atsol-5-yyli)tiq7metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappoa.
360 MHz:n 1H-NMR-spektri ja HPLC-kromatogrammi vastasivat 15 tämän aineen erillisenä valmistettua oikeaa näytettä.
Menetelmä B
Tämä aine valmistettiin täsmälleen esimerkin 7 menetelmässä B kuvatulla tavalla, paitsi, että (a) käytettiin 2,94 g (18,4 mmol, 1,0 ekvivalenttia) 1H-1-karboksimetyyli-20 5-merkaptotetra-atsolia 1H-1-metyyli-5-merkaptotetra-atso-lin paikalla, ja (b) reaktioseosta sekoitettiin 4,5 tunnin ajan 0-5°C:ssa ennen kuin se sammutettiin 2,5 ml:11a (61,5 mmol, 3,35 ekvivalenttia) metanolia. Saatu käsittelemätön tuote (11,03 g >100 %) puhdistettiin aikaisemmin, esimer-25 kin 7 menetelmässä B kuvatulla tavalla, ja näin saatiin 3,69 g (54 %) (6R,7R) -7-amino-3-^”( 1 H-1-karboksimetyyli- tetra-atsol-5-yyli)tio7metyylikef-3-eemi-4-karboksyyli- happoa. 360 MHz:n H-NMR- ja IR-spektrit sekä HPLC-kromatogrammi (79,6 alue-%-puhtaus; vertailustandardia ei saa-30 tavilla) vastasivat erillisesti valmistetun tämän aineen oikeaa näytettä.
Esimerkki 11 (6R,7R)-7-amino-3-(pyridiinio)metyylikef-3-eemi-
4-karboksyylihappodihydrokloridi 35 Menetelmä A
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (6R,7R)-trimetyyli- 36 89051 silyyli-7-(trimetyylisilyyli)amino-3-jodimetyylikef-3-eemi- 4-karboksylaattia Freon TFrssä (valmistettu esimerkin 3 menetelmän A mukaisesti; käytetty 7-ACA-määrä, 2,50 g), 0-5°C:ssa, kuivan typen läsnäollessa, lisättiin tipoittain 5 10 minuutin aikana liuos, jossa oli 1,6 ml (20,0 mmol, 2,2 ekvivalenttia) kuivaa pyridiiniä (kuivattu KOHilla) 5 mlrssa kuivaa Freon TF:ä. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 15 minuutin ajan lisäyksen jälkeen. Tämän jälkeen lisättiin tipoittain 1,5 ml (37,0 mmol, 4,0 ekvivalenttia) 10 metanolia, ja suspensiota sekoitettiin 0-5°C:ssa 15 minuuttia. Kiinteä aine otettiin talteen imusuodatuksella, pestiin tuoreella Freon TF:llä ja kuivattiin vakiopainoonsa tyhjössä, jolloin saatiin 3,0 g käsittelemätöntä tuotetta. Halutun (6R,7R)-7-amino-3-(pyridiinio)metyylikef-3-eemi-4-15 karboksylaatin läsnäolo (hydrojodidisuolana) tässä käsittelemättömässä tuotteessa vahvistettiin vertaamalla 360 1 MHz:n H-NMR-spektriä ja HPLC-kromatogrammia (34 alue-%-puhtaus) vastaavaan erillisesti valmistetun, tämän aineen oikeasta näytteestä saatuun spektriin ja kromatogrammiin; 20 katso myös Smith, G.C.D., EP 70706, 26. tammik. 1983; sivu 21 .
Menetelmä B
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (6R,7R)-trimetyy-lisilyyli-7-/”( (trimetyylisilyyli) oksi) karbonyyli/amino-3-25 jodimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia dikloorimetaanissa (valmistettu esimerkin 4 mukaisesti; käytetty 7-ACA-määrä 5,0 g), 0-5°C:ssa kuivan typen läsnäollessa, lisättiin tipoittain 5 minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 ml (37,0 mmol, 2,0 ekvivalenttia) kuivaa pyridiiniä (kuivattu 30 KOH:lla) 20 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania (kuivattu mole-kyyliseulojen päällä). Syntynyttä liuosta sekoitettiin 0-5°C:ssa vielä 90 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin tipoittain 5 minuutin aikana 2,5 ml (61,5 mmol, 3,35 ekvivalenttia) metanolia siten, että lämpötila pysyi <10°C 35 (CC>2:n kehitystä oli havaittavissa). Seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa vielä 15 minuuttia. Kiinteä aine suodatettiin 37 89051 imulla, pestiin tuoreella dikloorimetaanilla (2 x 20 ml) ja kuivattiin osittain imulla 15 minuutin ajan. Kiinteää ainetta kuivattiin edelleen ympäristön lämpötilassa tyhjössä 17 tunnin ajan, ja näin saatiin 7,41 g (96,8 %, jodi-5 suolana) käsittelemätöntä tuotetta.
Tämä aine suspendoitiin 25 ml:aan deionisoitua vettä, ja pH alennettiin arvoon 0,50 lisäämällä tipoittain väkevää HCl-liuosta. Kokonaismäärä, 0,72 g väriä poistavaa hiiltä lisättiin, ja syntynyttä suspensiota sekoitettiin 10 ympäristön lämpötilassa 25 minuuttia. Tämän jälkeen puuhiili poistettiin suodattamalla piimään (1,0 g) läpi, ja suo-datuskakku pestiin vedellä (1x5 ml). Syntyneeseen kirkkaaseen suodokseen lisättiin 120 ml (4 tilavuutta) iso-propyylialkoholia tipoittain ja samanaikaisesti jäähdyt-15 täen 0-5°C:seen. Lisättiin vielä 180 ml isopropyylialkoho-lia (kokonaismäärä = 10 tilavuutta) tipoittain, ja syntynyttä suspensiota sekoitettiin 0-5°C:ssa tunnin ajan. Kiinteä aine otettiin talteen imusuodatuksella, pestiin iso-propyylialkoholilla (2 x 20 ml) ja asetonilla (1 x 20 ml) 20 ja kuivattiin osittain imulla 15 minuutin ajan. Kuivaamalla edelleen ympäristön lämpötilassa tyhjössä 16 tunnin ajan, saatiin 3,00 g (45 %) (6R,7R)-7-amino-3-(pyridiinio)- metyylikef-3-eemi-4-karboksylaattidihydrokloridia. 360 1 MHz:n H-NMR-spektri ja HPLC-kromatogrammi (88 alue-%-puh-25 taus) vastasivat erillisesti valmistettua, tämän aineen oikeaa näytettä; katso myös Smith, G.C.D., EP 70706, 26. tammik. 1983; s. 21.
Esimerkki 12
Yritys valmistaa (6R,7R)-7-amino-3-(1-metyyli-1-30 pyrrolidiinio)metyylikef-3-eemi-4-karboksylaattimono- hydrokloridia antamalla (6R,7R)-trimetyylisilyyli- 7-(trimetyylisilyyli)amino-3-asetoksimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaatin, joka oli Freon TF:ssä, reagoida peräkkäin bromitrimetyylisilaanin, N-metyyli-35 pyrrolidiinin ja HCl:n vesiliuoksen kanssa
Sekoitettuun, hiukan utuiseen reaktioseokseen, jossa 38 890C1 oli (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-(trimetyylisilyyli)amino- 3-asetoksimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia (valmistettu esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti; käytetty 7-ACA-määrä 10,0 g) Freon TF:ssä, ympäristön lämpötilassa, kuivan typen 5 läsnäollessa, lisättiin hitaana virtana minuutin aikana 4,5 ml (42,2 mmol, 1,15 ekvivalenttia) 98 % bromitrimetyy-lisilaania (Aldrich). Reaktion etenemistä seurattiin ^H-NMR-spektroskopialla. Sen jälkeen, kun oli sekoitettu ympäristön lämpötilassa 90 minuutin ajan, havaittiin vain vähäinen 10 määrä reaktiotuotteita (3-bromimetyylikefalosporiinia ja trimetyylisilyyliasetaattia). Reaktiota kuumennettiin varovaisesti palautusjäähdytyksellä typen läsnäollessa, ja reaktion etenemistä seurattiin jälleen H-NMR-spektrosko-pialla. 10 päivän kuluttua vallitsevat lajit reaktioseok-15 sessa olivat lähtöaineet. Parhaimmillaan havaittiin vain 15 % (integraatioalueen avulla) muuttuminen halutuksi (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-(trimetyylisilyyli)amino-3-bromimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaatiksi, analysoitaessa reaktioseosta 360 MHz:n 1NMR-spektroskopialla.
20 Esimerkki 13
Yritys valmistaa (6R,7R)-7-amino-3-(1-metyyli-1-pyrrolidiinio)metyylikef-3-eemi-4-karboksylaatti-monohydrokloridia antamalla (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7- (trimetyylisilyyli) amino-3-asetoksimetyylikef-25 3-eemi-4-karboksylaatin, joka oli Freon TF:ssä, rea goida peräkkäin klooritrimetyylisilaanin, N-metyyli-pyrrolidiinin ja HCl:n vesiliuoksen kanssa Tämän esimerkin menetelmä on kuten esimerkissä 12 kuvattu menetelmä, paitsi, että käytettiin 5,4 ml (42,2 30 mmol, 1,15 ekvivalenttia) klooritrimetyylisilaania bromi-trimetyylisilaanin paikalla. Kun reaktiota oli kuumennettu palautusjäähdytyksellä 10 päivän ajan typen läsnäollessa, seoksen analyysi 360 MHz:n ^H-NMR-spektroskopialla osoitti, että kyseessä oli pääasiassa klooritrimetyylisilaania ja 35 (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-(trimetyylisilyyli)amino-3- asetoksimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia. Parhaimmillaan 35 89051 havaittiin vain 5 % (integraatioalueen avulla) muuttuminen halutuksi (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-(trimetyylisilyyli)-amino-3-kloorimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaatiksi.
Esimerkki 14 5 (6R,7R)-7-amino-3-(1-metyyli-1-pyrrolidiinio)metyy- likef-3-eemi-4-karboksylaattihydrokloridi tai -hydro- jodidi "yhden astian" -reaktiokaavion kautta
Seuraava on yhteenveto kokemuksista ja havainnoista, jotka on johdettu useista toistetuista reaktioista, joissa 10 on käytetty samoja määriä reagensseja, samoja lämpötiloja, jne.
Menetelmä: 1. 7-ACA:ta (50,0 g, 0,184 mol) lisättiin CC12FCC1F2:een (Freon TF:ssä) (350 ml) typpiatmosfäärissä 15 (huomautus 1).
2. HMDS:ä (46,5 ml, 0,22 mol, 1,2 ekvivalenttia) lisättiin tähän sekoitettuun suspensioon yhtenä annoksena.
3. TMSI:tä (0,78 ml, 6,0 mmol, 0,03 ekvivalenttia) lisättiin yhtenä annoksena injektioruiskun avulla (huomau- 20 tus 2).
4. Syntynyttä seosta kuumennettiin ja pidettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 7-10 tuntia (huomautus 3, 4). Reaktiota seurattiin NMR:llä (huomautus 5).
5. Silylointiseos jäähdytettiin ympäristön lämpö- 25 tilaan, laimennettiin edelleen Freon TF:llä (150 ml) ja jäähdytettiin 5°C:seen typen läsnäollessa.
6. Hyvin sekoittaen lisättiin 10 minuutin aikana, ja pitäen lämpötila samanaikaisesti alle 10°C:ssa, N-metyyli-pyrrolidiinia (26,83 ml, 0,25 mol, 1,4 ekvivalenttia) 30 (huomautus 6).
7. TMSI:tä (47,1 ml, 0,33 mol, 1,8 ekvivalenttia) lisättiin hiljaisella nopeudella 10-15 minuutin aikana injektioruiskulla hyvin sekoitettuun seokseen, joka oli saatu vaiheesta 6, 5°C:ssa. TMSI-lisäyksen aikana oli havaitta- 35 vissa pieni eksoterminen lämpötilan kohoaminen. Reaktio-suspensiota sekoitettiin 5°C:ssa 30 minuuttia kuivan typen läsnäollessa.
40 89051 8. Syntynyttä suspensiota kuumennettiin varovasti ja sekoitettiin 35°C - 36°C:ssa 45-55 tuntia. Korvausreak-tion kulkua seurattiin HPLC:llä (huomautus 7).
9. Sekä reaktioseoksen tilavuutta että kuohumisen 5 määrää valvottiin säännöllisesti. Tarvittaessa lisättiin vielä 100 ml Freon TF:ä (huomautus 8).
10. Reaktion päätyttyä (7-ACA:ta vähemmän kuin 2 alue-% HPLC:n mukaan), suspensio jäähdytettiin 5°C:seen typpisuojauksella, ja lisättiin tipoittain, 8 minuutin ai- 10 kana 5°C:ssa, metanolia (25 ml, 0,615 mol) (huomautus 9).
11. Suspensio oheni huomattavasti, ja sitä sekoitettiin vielä 15 minuuttia 5-10°C:ssa metanolin lisäyksen jälkeen.
12. Jäähdytyshaude poistettiin, ja lisättiin 125 ml 15 3N HCl:a (valmistettu lisäämällä 250 ml väkevää HCl-liuos- ta 756 ml:aan vettä) kahden minuutin aikana, hyvin sekoittaen. Reaktiolämpötila nousi 12-15°C:seen.
13. Hydrolyysiseos lämmitettiin 20-25°C:seen niin nopeasti kuin mahdollista (ylittämättä 25°C:tta), ja sitä 20 sekoitettiin vielä 20-25°C:ssa 15 minuuttia.
14. Faasit erotettiin, ja orgaaninen faasi (pohjalla oleva faasi) uutettiin takaisin vedellä (1 x 50 ml). Tätä vesifaasia käytettiin pesuvetenä suoritettaessa viimeiste-lysuodatusta runsassisältöiselle liuokselle.
25 15. Piimaata (2,5 g) lisättiin runsassisältöiseen faasiin, joka oli vaiheesta 14, ja suodatettiin aikaisemmin päällystetyn piimaasuodattimen (7,5 g) läpi. Piimaakakku pestiin vaiheen 14 vesiliuoksella (takaisinuutto) ja sitten 25 ml :11a deionisoitua IVOsta.
30 16. Yhdistettyä runsassisältöistä vesiliuosta ja pesuvettä (tilavuus n. 270 ml, punertavan ruskeaa väriltään) sekoitettiin 30 minuuttia 21-23°C:ssa väriä poistavan hiilen (10 g) kanssa. Seokseen lisättiin piimaata (2,5 g), ja sekoitusta jatkettiin 5 minuutin ajan.
35 17. Hiili poistettiin suodattamalla aikaisemmin päällystetyn piimaasuodattimen (7,5 g) läpi. Hiilikakku 41 89051 pestiin vedellä (1 x 75 ml) ja kuivattiin edelleen imulla 5 minuutin ajan.
18. Tarvittaessa vesifaasista erotettiin lisää Freon TF:ä, jota oli runsassisältöisen vesiliuoksen poh- 5 jalla.
19. Kirkkaaseen, oranssin väriseen vesiliuokseen (tilavuus n. 350 ml; pH 0,9-1,15) lisättiin isopropyyli-alkoholia (huomautus 10) tipoittain utuiseen kohtaan.
20. Isopropyylialkoholin lisäys lopetettiin, ja 10 kiteytymisen annettiin edetä 21-23°C;ssa 15 minuutin ajan.
21. Tämän jälkeen lisättiin vielä isopropyylialko-holia suspensioon 45-60 minuutin aikana (lisättiin kokonaismäärä, 1,2 litraa isopropyylialkoholia), ja sitten suspensiota sekoitettiin ja jäähdytettiin 0-5°C:ssa 60 15 minuutin ajan.
22. Tuote otettiin talteen suodattamalla, ja kakku pestiin kylmällä (0-5°C) liuoksella, jossa oli 9/1 iso-propyylialkoholia/vettä, (2 x 100 ml, huomautus 11) ja asetonilla (1 x 100 ml). Tuotetta (huomautus 12) kuivat- 20 tiin imulla vielä 15 minuutin ajan. Sitten tuote kuivattiin tyhjössä vakiopainoonsa, jolloin saatiin 46-51 g (75-83 %) käsittelemätöntä, otsikoidun tuotteen (yhdiste I) HC1/HI-suolaseosta jonkin verran harmahtavan valkoisena - valkoisena, kiteisenä kiinteänä aineena. Aktiviteettisaanto oli 25 60-63,4 %.
23. Tuotepuhtaudet olivat >95 %, perustuen NMR-analyysiin. HPLC-voimat olivat 750-800 mcg/mg vastaan yh-disteen I-HC1 mukaisen A -muodon analyyttinen näyte. Alue-%-puhtaudet olivat >95 %.
30 Huomautus 1. 7-ACA on erittäin pölyävä kiinteä aine.
Se täytyy punnita vetokaapissa tai paikassa, jossa on riittävä ilmanvaihto. 7-ACA:lta suojautumiseksi pitäisi käyttää hengityssuojaa ja kertakäyttöistä ulompaa vaatekertaa.
35 Huomautus 2. Kaikkien TMSI:n kanssa suoritettavien toimenpiteiden pitäisi tapahtua vedettömissä olosuhteissa niin paljon kuin mahdollista.
42 89051
Huomautus 3. Reaktioajan on osoitettu olevan vaih-televa, ja se saattaa olla TMSI-katalyytin (tai vastaavan reaktiivisen aineen) läsnäolosta riippuvainen. Jos reaktio vaikuttaa hitaalta, sen päättymistä voidaan nopeuttaa li-5 sämäärällä TMSIrtä.
Huomautus 4. On tärkeää pitää yllä voimakasta kuumennusta palautusjäähdytyksellä, koska pääkäyttövoima reaktiolle on valmistuvan ammoniakin poistaminen.
Huomautus 5. On tärkeää, että pidetään yllä vedettö-10 miä olosuhteita, kun näytteitä otetaan reaktioseoksesta. Tämä pitää paikkansa kaikille reaktioille tässä sarjassa.
Huomautus 6. Lämpötilan kohoaminen yli 10°C:seen 2 NMP:tä lisättäessä johti ei-toivotun Δ -isomeerin määrän suurenemiseen arvoksi 1/26.
15 Huomautus 7. Näytteitä pitäisi analysoida joka 4-6.
tunti HPLC:llä. Reaktiolämpötila, -aika ja konsentraatio, sekä TMSI:n ekvivalenttimäärä ja väliaineen emäksisyys ovat ratkaisevia tässä reaktiossa.
Huomautus 8. Suspensiosta tulee erittäin paksua, ja 20 CCl2FCClF2:n laimentamista tarvitaan kuohumisen vaimentamiseksi .
Huomautus 9. Ennen CH3OH:n lisäämistä suspensio on niin paksua, että ainepaakkuja takertuu reaktioastian reunoille, tehden täydellisen sekoittamisen CH^OHjn kanssa 25 vaikeaksi. Näköhavainnoin tulisi valvoa, että kaikkialla reaktioastiassa tapahtuu hyvä ja täydellinen sekoittuminen.
Huomautus 10. Yleensä tarvitaan 0,5-1,0 tilavuutta i sopropanolia.
Huomautus 11. Tämä pesuvesi valmistettiin sekoitta-30 maila 90 ml isopropanolia ja 10 ml vettä, ja jäähdyttämällä 0-5°C:seen jäävesihauteessa.
Huomautus 12. Erillisessä kokeessa tuote eristettiin puhtaana HI-suolana käsittelemällä vaiheesta 11 saatua suspensiota 125 ml :11a 3N HI:tä 125 ml:n 3N HCl:n sijaan 35 (kuten vaiheessa 12). Suorittamalla menetelmä vesifaasille kuvatulla tavalla (vrt. vaiheet 13-24), saatiin 44,3 g 43 89051 valkoista, kiteistä HI-suolaa. Korjattu HPLC-voima oli 105 % vastaan analyyttinen standardi-HCl-suola. Aktivi-teettisaanto 7-ACA:sta oli 56,7 %.
Esimerkki 15 5 (6R,7R)-7-amino-3-(1-metyyli-1-pyrrolidiinio)metyy- likef-3-eemi-4-karboksylaattimonohydrokloridin (yhdiste I HC1) uudelleenkiteyttäminen Menetelmä: 1. Käsittelemätöntä I HCl-yhdistettä (15,0 g, 0,045 10 mol) lisättiin 1N HCltään (125 ml, 3,5 mol, 3,50 ekvivalenttia) hyvin sekoittaen.
2. Syntynyttä seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa viisi minuuttia.
3. Kokonaismäärä, 8,0 g väriä poistavaa hiiltä li-15 sättiin yhtenä annoksena, sekoittamista jatkaen. Suspensiota kuohutettiin vielä 45 minuutin ajan.
4. Hiilisuspensio suodatettiin imulla piimaatäyte-levyn (8,0 g) läpi. Levy pestiin vedellä (1 x 35 ml) ja kuivattiin imulla viiden minuutin ajan.
20 5. Jonkin verran utuiselle suodokselle suoritettiin viimeistelysuodatus 5^,um:n Millipore-suodattimen läpi, ja näin saatiin hohtavan kirkasta, veden väristä suodos-vesiliuosta (tilavuus = 170 ml).
6. Isopropyylialkoholia (125 ml) lisättiin tipoit-25 tain utuiseen kohtaan 25 minuutin aikana, hyvin sekoittaen.
Tässä kohdassa lopetettiin isopropanolin lisääminen. Suspensiota sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 minuutin ajan, minkä aikana ilmaantui hyvä kiteytymisalkiopeite.
7. Lisättiin vielä tipoittain 25 minuutin aikana, 30 hyvin sekoittaen isopropyylialkoholia (475 ml, huomautus 3) .
8. Syntynyttä suspensiota sekoitettiin jäävesihau-teessa jäähdyttäen tunnin ajan.
9. Suspensio suodatettiin, ja se pestiin peräkkäin 35 kylmällä (0-5°C) 9/1 isopropanoli/vedellä (2 x 120 ml, huomautus 4) ja asetonilla (1 x 120 ml).
44 8 9 Ο Γ, 1 10. Suodatuskakkua kuivattiin osittain imulla 15 minuutin ajan. Kuivaamalla edelleen tyhjössä (höyryimu) 15 tunnin ajan 40°C:ssa, saatiin 7,87 g (52 %) lumenvalkoista, sähköstaattista, kiteistä I HCl:ä (huomautus 5).
5 Huomautus 1. Käytetyn I HC1 -määrän moolimäärä pe rustuu 100 %:n puhtauteen.
Huomautus 2. 1N kloorivetyhappoliuos valmistettiin lisäämällä 83 ml väkevää kloorivetyhappoa 920 ml:aan tislattua vettä.
10 Huomautus 3: Kiteytykseen käytetyn isopropyylialko- holin kokonaistilavuus oli 600 ml, joka oli 3,5 kertaa viimeistellyn, vesipitoisen suodoksen, joka oli vaiheesta 5, tilavuus.
Huomautus 4. Isopropanoli/vesi -pesuliuokset, jotka 15 koostuivat 108 ml:sta isopropanolia ja 12 mlrsta tislattua vettä, jäähdytettiin 0-5°C:seen jäähauteessa.
Huomautus 5. Uudelleenkiteytetyn I HC1 -yhdisteen analyyttiset tiedot esitetään alla:
Analyysi Teoreettinen Saatu Korjattu KFrlle 20 % C 46,77 46,02 46,71 % H 6,04 6,17 6,10 % N 12,59 12,31 12,49 % S 9,61 9,50 9,64 KF(H20) - 1,47 25 Jäännös - <0,1 (sulfatoitu tuhka) Tätä ainetta analysoitiin 99,5 %:na voimana I HCl:n HPLC-standardimäärää vastaan. Klett-numero oli 3 (100,0 mg:n näyte, joka oli laimennettu 10 mlrksi mittapullossa 30 Milli-Q -vedellä; suodatettiin Milex HPLC -näytepreparaat-tisuodattimen läpi; sininen valo; polun pituus n. 1,2 cm).
Yleisesti on havaittu, että "käsittelemätön" yhdiste I HC1, joka on muodostettu lisäämällä HCl:a lopulliseen seokseen, sisältää jonkin verran I HI:tä (muodostunut jodi-35 dista, joka on läsnä prekursorivälituotteessa II). Siten, vaikka se on erittäin antibakteerisesti puhdasta, se täytyy 45 8 9 0 C1 tavallisesti uudelleenkiteyttää edellä kuvatulla tavalla yhdisteen I HI poistamiseksi.
Toisaalta alunperin kiteytetyssä yhdisteessä I HI, joka on muodostettu lisäämällä HI:tä lopulliseen seokseen, 5 ei ole yhdistettä I HC1. Siten I HI on tavallisesti erittäin puhdasta, eikä sitä tarvitse uudelleenkiteyttää.
Esimerkki 16
Yhdisteen I (X = HC1) muuttaminen yhdisteeksi (VIII) Näyte yhdisteestä I (X = HC1) (21,72 g, 0,0612 mol) 10 liuotettiin veteen (190 ml) 25°C:ssa sekoittaen. Sitten seos jäähdytettiin 8-10°C:seen, ja pH säädettiin arvosta 2,5 arvoon 5,8 (vaihteluväli 5,7-5,9) lisäämällä tipoit-tain natriumhydroksidiliuosta (2N, 30,5 ml, 0,061 mol, 1,0 ekvivalenttia). Kokonaistilavuus oli 214 ml.
15 Sitten lisättiin tetrahydrofuraania (THF, 555 ml) kolmessa erässä. Seoksen lämpötila nousi kunkin lisäyksen jälkeen 12-13°C:seen, ja sen annettiin palautua 8-10°C:scen ennen kuin seuraava annos lisättiin. Kokonaislisäysaika oli 10 minuuttia. Seoksen pH oli 5,8-6,1.
20 Sitten seoksen pH säädettiin arvoon 6,8 (vaihtelu väli 6,7-6,9) lisäämällä tipoittain natriumhydroksidiliuosta (2N, 2,0 ml, 0,004 mol).
Näyte 1-bentsotriatsoli-(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetaatti-aktiivista esteriä (29,5 g, 25 0,0927 mol) lisättiin reaktioseokseen viitenä yhtä suurena annoksena 45 minuutin aikana. Jäähdytyshaude poistettiin, kun ensimmäinen annos aktiivista esteriä oli lisätty. Reak-tioseoksen pH säädettiin uudelleen arvoon 6,5 (vaihteluväli 6,5-6,7) 5-10 minuutin kuluttua kustakin aktiivisen 30 esterin lisäyksestä, lisäämällä tipoittain natriumhydroksidiliuosta (2N) .
Kirkasta, haalean oranssia reaktioseosta sekoitettiin 2-3 tuntia 25°C:ssa. Ensimmäisten 30 minuutin aikana pH säädettiin uudelleen arvoon 6,5 (vaihteluväli 6,5-6,7) 35 joka 5-10. minuutti, lisäämällä tipoittain 2N natriumhydroksidiliuosta. Jäljelle jääneenä reaktioaikana pH säädettiin 46 890:1 uudelleen arvoon 6,5 joka 15. minuutti (kokonaismäärä 2N NaOH:a: 29,5 ml, 0,059 mol, 0,97 ekvivalenttia). Reaktion päättyminen todettiin HPLC-analyysin avulla.
Reaktioseoksessa olevat kiinteät aineet poistettiin 5 sitten suodattamalla, ja ne pestiin vedellä (2 x 5 ml).
Suodos uutettiin metyyli-isobutyyliketonilla (MIBK, 790 ml), ja vesikerros erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä (64 ml), ja vesifaasit yhdistettiin ja niitä sekoitettiin dikaliitin (5,1 g) kanssa 10 minuutin ajan. Kiinteät ai-10 neet poistettiin imusuodatuksella ja pestiin vedellä (2 x 5 ml) .
Syntynyt kirkas oranssi liuos (tilavuus 314 ml) tehtiin happamaksi, hyvin sekoittaen, pH-arvoon 3,7 (vaihteluväli 3,5-4,0) lisäämällä tipoittain rikkihappoa (4N, 15 14,5 ml). Tässä kohtaa seoksesta tuli utuista, ja kaavan (VIII) mukaisen rikkihappoadditiosuolan kiteytyminen alkoi.
Kiteytymisen annettiin edetä 10-15 minuutin ajan, ja sitten pH säädettiin arvoon 3,0 (vaihteluväli 2,9-3,1) lisäämällä tipoittain rikkihappoa (4N, 7,5 ml). Seos jääh-20 dytettiin 0-5°C:seen ja jäljelle jäänyt rikkihappo (4N, 63,5 ml) lisättiin 20-30 minuutin aikana (syntynyt pH: 1,3-1,5). Kun rikkihapon lisäys oli suoritettu loppuun, suspensiota sekoitettiin tunnin ajan 0-5°C:ssa.
Valkoinen, kiteinen tuote poistettiin imusuodatuk-25 sella ja pestiin rikkihapolla (0,5N, 63,5 ml). Kiinteitä aineita kuivattiin osittain imulla 15 minuutin ajan, ja sitten ne pestiin asetonilla (2 x 100 ml). Kiinteitä aineita kuivattiin vielä osittain imulla 10 minuutin ajan, ja sitten niitä suspendoitiin tunnin ajan asetonissa (400 ml), 30 hyvin kuohuttaen. Kiinteät aineet poistettiin imusuodatuksella, pestiin asetonilla (2 x 100 ml) ja kuivattiin tyhjössä (10-15 mmHg) 35-40°C:ssa vakiopainoonsa (3-6 tunnin ajan).
Tuote, kaavan (VIII) mukainen rikkihappoadditiosuola, 35 saatiin jonkin verran sähköstaattisena, valkoisena kiinteänä aineena (28,79 g, 81,4 %) .
47 89051
Esimerkki 17
Yhdisteen I (X - HC1) muuttaminen yhdisteeksi (VIII)
Esimerkin 16 yleinen menetelmä toistettiin, paitsi, että lähtöaine I (X = HC1) korvattiin ekvimolaarisella mää-5 rällä yhdistettä I (X = HI), ja näin valmistettiin otsikoitu yhdiste.
Yksityiskohtainen lisäkuvaus keksinnöstä
Esimerkki 18 (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-(trimetyylisilyyli)ami-10 no-3-asetoksimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaatti
H
^ S v TMS N. ς *!”τΤ 1 _, Ί
^°2H C02 TMS
Uunissa kuivattu kolvi ja Friedrichin lauhdutin jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan kuivan typpivirtauksen 20 avulla. Sitten kolviin laitettiin 10,0 g (36,7 mmol) 7-ACA:ta (97,2 % puhtaudeltaan) ja 70 ml kuivaa 1,1,2-trikloori-trifluorietaania (Freon TF, kuivattu molekyyliseulojen päällä). Syntyneeseen suspensioon lisättiin 9,3 ml (44,1 mmol, 1,2 ekvivalenttia) 98 % 1,1,1,3,3,3-heksametyylidi-25 silatsaania (HMDS) ja 0,16 ml (1,1 mmol, 0,03 ekvivalent-tia) joditrimetyylisilaania (TMSI) injektioruiskulla, hyvin sekoittaen ja kosteudelta suojaten. Suspensiota kuumen-nettiin voimakkaasti palautus jäähdytyksellä 7-10 tunnin ajan, antaen pienen määrän typpeä virrata systeemin läpi.
30 Sitten reaktio jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan kuivan typen läsnäollessa, ja se laimennettiin 30 ml :11a tuoretta Freon TF:ä. Jonkin verran utuisen reaktioseoksen näytteen H-NMR-spektri osoitti, että muuttuminen halutuksi, esi-merkin 1 tuotetta vastaavaksi tuotteeksi, oli tapahtunut 35 >95 %:sti, ja H-NMR-tiedot ovat samat kuin esimerkissä 1, .·*. menetelmässä A selostetut.
48 89051
Esimerkki 19 (6R,7R)-7-amino-3-(1-metyyli-l-pyrrolidiinio)metyyli- kef-3-eemi-4-karboksylaattimonohydrojodidi 1 i“N V’P- p
TojTMS C02 ^ 10
Jonkin verran utuiseen liuokseen, jossa oli (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-(trimetyylisilyyli)-amino-3-asetoksi-metyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia Freon TF:ssä (valmis-15 tettu esimerkin 18 mukaisesti), 0-5°C:ssa, kuivan typen läsnäollessa, lisättiin 5,35 ml (51,4 mmol, 1,4 ekvivalenttia) kuivaa 97 % N-metyylipyrrolidiinia (kuivattu molekyy-liseulojen päällä) tipoittain 1-2 minuutin aikana, hyvin sekoittaen. Seuraavaksi lisättiin injektioruiskulla, 5 mi-20 nuutin aikana ja sekoitusta jatkaen 9,40 ml (66,1 mmol, 1,8 ekvivalenttia) TMSI:tä. Reaktiolämpötila pidettiin lisäyksen aikana arvossa alle 10°C. Syntynyttä suspensiota sekoitettiin 0-5°C:ssa vielä 30 minuutin ajan. Tämän jälkeen suspensio asetettiin öljyhauteeseen, jonka lämpötila 25 pidettiin huolellisesti 35-36°C:ssa. Reaktion kehitystä seurattiin HPLCillä. 45-48 tunnin kuluttua reaktio oli päättynyt (<2 alue 7-ACA:ta %:na), ja se jäähdytettiin 0-5°C:seen kuivan typen läsnäollessa. Kokonaismäärä, 5,0 ml (123 mmol, 3,35 ekvivalenttia) metanolia lisättiin ti-30 poittain ja hyvin sekoittaen. Reaktiolämpötila pidettiin lisäyksen aikana arvossa <10°C. Syntynyttä suspensiota sekoitettiin 0-5°C:ssa vielä 15 minuutin ajan. Seuraavaksi lisättiin yhtenä annoksena 25 ml (75 mmol, 2,0 ekvivalenttia) 3N HI:n vesiliuosta. Lisäyksen jälkeen jäähdytyshaude 35 poistettiin ja 2-faasiseos lämmitettiin nopeasti 20- 25°C:seen. Voimakasta sekoitusta jatkettiin 15 minuutin 49 89051 ajan. Faasit erotettiin, ja orgaaninen faasi uutettiin takaisin vedellä (1 x 10 ml). Tämän takaisinuuton pesu-liuos säästettiin myöhempää käyttöä varten.
Päävesifaasia sekoitettiin 20-25°C:ssa 10 minuuttia 5 0,5 g:n kanssa piimaata. Suspensio suodatettiin piimään, jota oli 1,5 g, läpi (etukäteen pesty 50 ml:lla vettä). Täytelevy pestiin edellä mainitun takaisinuuton vesiliuoksella, sitten vedellä (1x5 ml). Kakkua kuivattiin osittain imulla 5 minuutin ajan. Lisättiin kokonaismäärä, 2,0 g 10 väriä poistavaa hiiltä, ja suspensiota sekoitettiin 20-25°C:ssa 30 minuutin ajan. Tämän jälkeen lisättiin 0,5 g piimaata, ja sekoitusta jatkettiin vielä 5 minuuttia. Suspensio suodatettiin piimään, jota oli 1,5 g, läpi (etukäteen pesty 50 ml :11a vettä), ja täytelevy pestiin vedel-15 lä (1 x 5 ml). Piimaakakkua kuivattiin osittain imulla 5 minuutin ajan. Suodokselle suoritettiin viimeistelysuoda-tus 5^,um:n Millipore-suodattimen läpi.
Tuotteen saostuminen saatiin aikaan lisäämällä ti-poittain 3,5 tilavuutta isopropanolia kirkkaaseen, kullan-20 keltaiseen vesifaasiin 20-25°C:ssa. Syntynyt suspensio jäähdytettiin 0-5°C:seen ja sen annettiin seistä tunnin ajan. Suspensio suodatettiin ja pestiin kylmällä (0-5°C) isopropanoli/vedellä (4/1; v/v) (2 x 20 ml) ja asetonilla (2 x 20 ml). Kakku kuivattiin osittain imulla viiden mi-25 nuutin aikana. Kuivaamalla edelleen tyhjössä 20-25°C:ssa vakiopainoonsa, saatiin 8,94 g (57 %) valkoista, kiteistä (6R,7R)-7-amino-3-(1-metyyli-1-pyrrolidiinio)metyylikef- 3-eemi-4-karboksylaattimonohydrojodidia. HPLC osoitti, että suola oli 97 alue-% puhdasta; ja 360 MHz:n ^H-NMR-30 spektri, joka oli saatu otsikon yhdisteelle, joka oli monohydrojodidina, vastasi 1H-NMR-tietoja, jotka on selos-: - tettu esimerkin 6, menetelmän A vastaavalle tuotteelle, joka on HCl-suola.
so 89051
Esimerkki 20 (6R,7R)-7-amino-3-(4-metyyli-4-morfoliinio)metyyli- kef-3-eemi-4-karboksylaattimonohydrojodidi
CO TMS CO, I
C°2 2 CH^ 10
Otsikoitu yhdiste valmistettiin Freon TF -liuoksesta, jossa oli (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-(trimetyylisilyy-1i)amino-3-asetoksimetyy1ike f-3-eemi-4-karboksylaattia 7-ACA:sta, jota oli käytetty 50,0 g, esimerkissä 19 kuva-15 tulla tavalla, paitsi, että N-metyylipyrrolidiini korvattiin 28,3 mlrlla (257 mmol, 1,4 ekvivalenttia) kuivaa N-metyylimorfoliinia (kuivattu molekyyliseulojen päällä). Reaktion kehitystä seurattiin HPLC:llä, ja sen todettiin päättyneen oltuaan 7-8 tuntia 35-36°C:ssa. Reaktio suori-20 tettiin esimerkissä 19 kuvatulla tavalla (ainemäärät kerrottiin viidellä suurentuneen annoskoon vuoksi), ja näin saatiin 36,0 g (41 %) jonkin verran harmahtavan valkoista, kiteistä (6R,7R)-7-amino-3-(4-metyylimorfoliinio)metyyli-kef-3-eemi-4-karboksylaattimonohydrojodidia. HPLC-alue-%-25 puhtaus oli >95 %; 1 + H NMR (360 MHz, D20) 63f30(s, 3H, N-CH3), 3;60(m, 4H.
30 -ft(CH3)CH2CH2OCH2 CH2), 3,68(d, 1H, J=10 Hz, -SCH2-), 4f04(d, 1H, J=10 Hz, -SCHj-), 4,2 (m, 4H, + +/-s, -N(CH3)CH2CH2OCH2CH2), 4,25 (d, 1H, J=14 Hz, -CH2N 0), 35 ’ 1 si 89051 4,93 (d, 1H, J=14 Hz, -Cgj-N_0 ), 5,30 (d, 1H, J=5Hz, CH3 ^ C-6 y^-laktaami) , 5,53 (d, 1H, J*=5Hz, C-7 /4-laktaami) ; 5 IR (KBr) 3460, 1795 ja 1600 cm”1.
Analyysi:
Lasketut arvot yhdisteelle S·HI: C, 35,40; H, 4,34; N, 9,53 10 Saadut: C, 34,99; H, 4,38; N, 9,53.
Esimerkki 21 (6R,7R)-7-amino-3-(1-pyridiinio)metyylikef-3-eemi- 4-karboksylaattimonohydrojodidi 15 M S H i .
tms Hv_^ s n. Η3*Κ.-S N
oj- n v^sv^xpac y- n C02 TMS C02“ 20
Otsikoitu yhdiste valmistettiin liuoksesta, jossa oli (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-(trimetyylisilyyli)amino-• 3-asetoksimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia Freon TF:ssä 25 (käytetty määrä 7-ACA:ta 10,0 g), esimerkissä 19 kuvatulla tavalla, paitsi, että N-metyylipyrrolidiini korvattiin 4,2 ml :11a (51,4 mmol, 1,4 ekvivalenttia) kuivaa pyridiiniä (kuivattu KOH:lla). Reaktion kehitystä seurattiin HPLC:llä, ja sen havaittiin päättyneen oltuaan 51 tuntia 35-36°C:ssa. 30 Suspensio jäähdytettiin 20-25°C:seen kuivan typen läsnäollessa. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla suppilon läpi, typpiylipaineen avulla. Talteen otettu kiinteä aine pestiin tuoreella Freon TF:llä (2 x 100 ml). Suodatuskakku lisättiin nopeasti 50 ml:aan kuivaa dikloorimetaania, joka 35 oli etukäteen jäähdytetty 0-5°C:seen jäävesihauteessa. Syntyneeseen tummaan liuokseen lisättiin tipoittain 5,0 ml 52 89051 metanolia (123 mmol, 3,35 ekvivalenttia), hyvin sekoittaen ja reaktiolämpötilassa, joka oli <10°C. Syntynyttä suspensiota sekoitettiin 0-5°C:ssa vielä 15 minuuttia. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, ja se pestiin tuoreel-5 la CH2Cl2:lla (2 x 50 ml). Suodatuskakkua suspendoitiin uudelleen 150 ml:ssa Cl^C^tssa tunnin ajan. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin CH2Cl2:lla (2 x 50 ml) ja kuivattiin tyhjössä 20-25°C:ssa vakiopainoonsa, jolloin saatiin 14,7 g (95 %) käsittelemätöntä (6R,7R)-7-amino-3-(1-pyridiinio)- 10 metyylikef-3-eemi-4-karboksylaattimonohydrojodidia. 360 1 MHz:n H-NMR-spektri ja HPLC-kromatogrammi (65 alue-%-puh-taus; suurin epäpuhtaus oli pyridiinihydrojodidi, 13 alue-%) tälle aineelle vastasivat erillisesti valmistettua oikeaa näytettä, katso myös Smith, G.C.D., EP-70706, tammik. 26.
15 1983; s. 21).
Esimerkki 22 (6R,7R)-7-amino-3-Zl-(2,3-syklopenteno)pyridiiniq7~ metyylikef-3-eemi-4-karboksylaattimonohydrojodidi 20 H - + _ CIS Nv_^ S \ H3Nsj-^ ^
//-N V 0Ac J N
C02 TMS C02” Ly 25
Otsikoitu yhdiste valmistettiin liuoksesta, jossa oli (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-(trimetyylisilyyli)amino-3-asetoksimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia Freon TF:ssä 30 (7-ACA:ta käytetty määrä 10,0 g), esimerkissä 19 kuvatulla tavalla, paitsi, että N-metyylipyrrolidiini korvattiin 6,02 ml :11a (51,4 mmol, 1,4 ekvivalenttia) 2,3-syklopentenopyri-diinillä (kuivattu molekyyliseulojen päällä). Reaktion kehitystä seurattiin HPLCrllä, ja sen todettiin päättyneen 35 oltuaan 52 tuntia 35-36°C:ssa. Suorittamalla reaktioseok- selle aikaisemmin, esimerkissä 21 kuvatut toimenpiteet, t i ! ! 53 89051 saatiin 13,2 g (78 %) käsittelemätöntä (6R,7R)-7-amino-3-/Ϊ- (2,3-syklopenteno)pyridiiniq7metyylikef-3-eemi-4-kar-boksylaattimonohydrojodidia. Tämän aineen 360 MHz:n ^H-NMR-spektri ja HPLC-kromatogrammi (92 alue-%-puhtaus) vastasi-5 vat tämän aineen erillisesti valmistettua oikeaa näytettä. Esimerkki 23 (6R,7R)-7-amino-3-^ϊ -(2-asetoksi)etyyli-1-pyrroli-di iniq7metyy1ikef-3-eemi-4-karboksy1aatt imonohydro-jodidi 10 +
TMS Hv _^ S U3*N-ζ S N
ohN V^-OAC * CO, TMS c°2 Vj^OAc 15 2
Otsikoitu yhdiste valmistettiin liuoksesta, jossa oli (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-(trimetyylisilyyli)amino- 3-asetoksimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia Freon TF:ssä 20 (käytetty 7-ACA-määrä 10,0 g), esimerkissä 19 kuvatulla tavalla, paitsi, että N-metyylipyrrolidiini korvattiin 8,08 g:lla (51,4 mmol, 1,4 ekvivalenttia) N-(2-asetoksi)-etyylipyrrolidiiniä. Reaktion etenemistä seurattiin HPLCillä. Reaktioseos muuttui öjyiseksi ensimmäisten 22 tunnin aikana 25 35-36°C:ssa. Kun 48 tuntia oli kulunut 35-36°C:ssa, lähtö- . aineen kulutusta ei enää ollut nähtävissä. Reaktioseos jäähdytettiin 0-5°C:seen kuivan typen läsnäollesa. Koko-: naismäärä, 7,45 ml (184 mmol, 5,0 ekvivalenttia) metanolia lisättiin tipoittain liuokseen, joka oli 50 ml:ssa Freon 30 TF:ä. Reaktiolämpötilaa, joka oli <10°C, pidettiin yllä lisäyksen ajan. Syntynyttä suspensiota sekoitettiin 3,5 tuntia 0-5°C:ssa lisäyksen jälkeen. Suspensio suodatettiin imulla, ja suodatuskakku pestiin Freon TF:llä (2 x 50 ml). Kuivaamalla edelleen tyhjössä 20-25°C:ssa vakiopainoonsa, 35 saatiin 27,9 g (>100 %) käsittelemätöntä tuotetta. Halutun (6R,7R)-7-amino-3-£l-(2-asetoksi)etyyli-l-pyrrolidiinio7“ 54 8 9 051 metyylikef-3-eemi-4-karboksylaattimonohydrojodidin läsnäolo tässä käsittelemättömässä aineessa vahvistettiin vertailemalla tämän aineen 360 MHz:n ^H-NMR-spektriä ja HPLC-kromatogrammia spektreihin, jotka oli saatu tälle aineelle, 5 joka oli valmistettu erillisellä menetelmällä. 360 MHz:n 1 3 2 H-NMR-spektri osoitti A /A -tuotteen suhteen arvoksi 1/1,7, kuin myös huomattavan määrän lähtöaineamiinia. HPLC-kromatogrammi osoitti, että käsittelemättömässä kiinteässä aineessa oli 24 alue-% haluttua Δ^-isomeeriä ja 34 alue-% 2 10 A-isomeeriä.
Esimerkki 24 (6R,7R)-7-amino-3-/1-(2-trimetyylisilyylioksi)etyyli- 1~pyrrolidiiniq7metyylikef-3-eemi-4-karboksylaatti- monohydrojodidi 15 H ♦ s
TMS Ns. / S \ _S 'S
rr j „
20 co2tms co2~ v^o TMS
Otsikoitu yhdiste valmistettiin liuoksesta, jossa oli (6R,7R)-trimetyylisilyyli-7-(trimetyylisilyyli)amino- 3-asetoksimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaattia Freon TF:ssä 25 (käytetty 7-ACA-määrä 10,0 g), esimerkissä 19 kuvatulla tavalla, paitsi, että N-metyylipyrrolidiini korvattiin 9,63 g:lla (51,4 mmol, 1,4 ekvivalenttia) N-(2-trimetyyli-siloksi)etyylipyrrolidiinia. Reaktion etenemistä seurattiin HPLC:llä. Valmistettavan otsikoidun yhdisteen JA//A -seokses-30 sa huomattiin kromatografisen analyysin aikana vapaita OH-yhdisteitä TMS-eetterin hydrolyysin vuoksi. Ensimmäisten 23 tunnin aikana, 35-36°C:ssa, reaktioseos muuttui öljyiseksi. Kun oli kulunut 30 tuntia 35-36°C:ssa, lähtöaineen kulutusta ei enää ollut nähtävissä. Reaktiolle suoritettiin 35 täsmälleen esimerkissä 23 kuvatut toimenpiteet, ja näin saatiin 29,77 g (>100 %) käsittelemätöntä tuotetta. Halutun 55 8 9 0 51 (6R,7R)-7-amino-3-^1-(2-trimetyylisiloksi)etyyli-1-pyrro- lidiiniq7metyylikef-3-eemi-4-karboksylaattimonohydrojodidin läsnäolo tässä käsittelemättömässä aineessa vahvistettiin vertailemalla tämän aineen 360 MHz:n H-NMR-spektriä ja 5 HPLC-kromatogrammia spektreihin, jotka oli saatu tälle aineelle, joka oli erillisellä menetelmällä valmistettu.
1 3 2 360 MHz:n H-NMR-spektri osoitti Δ /Δ -tuotteen suhteeksi arvon 1/3,3, kuin myös huomattavan määrän lähtöaineamiinia. HPLC-kromatogrammi osoitti, että käsittelemättömässä kiin- 3 10 teässä aineessa oli 16 alue-% haluttua Δ-isomeeriä ja 60 2 alue-% Δ-isomeeriä.
Esimerkki 25 7-/o< - (2-aminotiatsol-4-yyli) - Ä- (Z) -metoksi-imino-asetamidq7-3-^f( 1 -metyyli-1-pyrrolidiinio)metyyli^-3-15 kefeemi-4-karboksylaatti N^°CH3
Il» s -H2S04
CO- 1 o y I
2 CH3 io2- .. . Kokonaismäärää, 12,76 g (30 mmol) (6R,7R)-7-amino-3- 25 (1-metyyli-1-pyrrolidiinio)metyylikef-3-eemi-4-karboksy- laattimonohydrojodidia (valmistettu esimerkissä 19), sus-pendoitiin 87 ml:ssa vettä, hyvin sekoittaen 20-25°C:ssa. Suspensio jäähdytettiin 8-10°C:seen ja pH nostettiin arvoon 5,80, 7°C:ssa, lisäämällä tipoittain 13,0 ml (26 mmol, 30 0,87 ekvivalenttia) 2N natriumhydroksidiliuosta 35 minuu tin aikana. Seuraavaksi lisättiin 555 ml tetrahydrofuraania, ja syntyneen liuoksen pH nostettiin arvoon 6,8, 10°C:ssa, lisäämällä tipoittain 1,9 ml (3,8 mmol, 0,13 ekvivalenttia) 2N natriumhydroksidiliuosta. Jäähdytyshaude 35 poistettiin, ja 14,75 g (92,7 mmol, 1,5 ekvivalenttia) syn-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoetikkahapon 56 89051 HOBT-aktiivista esteriä lisättiin kahtena yhtäsuurena, 7,38 g:n annoksena, kumpikin 30 minuutin aikana. Kummankin lisäyksen jälkeen pH säädettiin uudelleen arvoon 6,5 joka 5-10. minuutti, lisäämällä tipoittain 2N natriumhydroksidi-5 liuosta. Jäljelle jääneenä reaktioaikana pH säädettiin uudelleen arvoon 6,5 lisäämällä tipoittain 2N natriumhydrok-sidiliuosta joka 15. minuutti (käytetty kokonais-2N-nat-riumhydroksidimäärä oli 28,6 ml (57,2 mmol, 1,91 ekvivalenttia) . Reaktion päättyminen todettiin HPLC-analyysin avulla.
10 1,75 tunnin kuluttua tumma liuos kaadettiin 465 mlraan metyyli-isobutyyliketonia, ja alempi vesifaasi erotettiin. Orgaaninen faasi uutettiin takaisin vedellä (1 x 30 ml). Yhdistettyjä vesifaaseja sekoitettiin 10 minuuttia 20-25°C:ssa piimään kanssa, jota oli 2,35 g. Liukenematon aine 15 poistettiin imusuodatuksella, ja suodatuskakku pestiin vedellä (1x5 ml). Kullanruskean väriselle vesifaasille suoritettiin viimeistelysuodatus 5 m:n Millipore-suodattimen läpi. Liuoksen pH 17°C:ssa oli 6,40.
Kokonaismäärä, 6,7 ml 4N rikkihappoa lisättiin ti-20 poittain ja hyvin sekoittaen, jolloin saatiin samea liuos, jonka pH oli 3,82 18°C:ssa. Tuotteen kiteytymisen annettiin edetä 5 minuutin ajan, samalla hyvin sekoittaen. Lisättiin vielä 3,5 ml 4N rikkihappoa, jolloin suspension pH oli 3,09 20°C:ssa. Suspensio jäähdytettiin 0-5°C:seen, ja koko-25 naismäärä, 30 ml 4N rikkihappoa lisättiin tipoittain 20 minuutin aikana. Syntynyttä suspensiota sekoitettiin tunnin ajan 0-5°C:ssa. Sakka suodatettiin ja pestiin 0,5N rikkihapolla (1 x 30 ml). Suodatuskakkua kuivattiin osittain imulla 15 minuutin aikana. Tämän jälkeen kakku pestiin ase-30 tonilla (2 x 50 ml), ja sitä kuivattiin edelleen osittain imulla 15 minuutin ajan. Kakkua suspendoitiin uudelleen 200 ml:ssa asetonia 20-25°C:ssa tunnin ajan. Suola suodatettiin, pestiin asetonilla (2 x 50 ml), ja sitä kuivattiin osittain imulla 15 minuutin ajan. Kuivaamalla edelleen 35 tyhjössä 40°C:ssa vakiopainoonsa, saatiin 12,41 g (72 %) kiteistä, jonkin verran harmahtavan valkoista otsikoitua 57 89051 yhdistettä sen sulfaattisuolana: 1H-NMR (360 MHz, D20 liuotinvaimennuksella) 6 2,16-2,33 (vaippa, \ + + 4H, -N(CH3)CH2CH2CH2) , 3,01 (s, 3H, N-CH3) , 3,45-3,64 5 + (m, 5H, -N(CH3)CH2CH2CH2CH2, -SCH2-), 3,95 (d, 1H, J=17 Hz, -SCH2-) , 4,04 (d, 1H, J=14 Hz, ), 4;08 (s, 3H, -°ch3), 4,75 (d, 1H, J=14 Hz, -CH2W j ), 5,37 (d, 1H, 10 I V, \mj ra 3 J=5 Hz, C-6 8-laktaami), 5,86 (d, 1H, J=5 Hz, C-7 8-laktaami), 7,16 (s, 1H, C-5-tiatsoli).
15 Analyysi:
Lasketut arvot yhdisteelle c-j 9H24N6°5S2 *H2S04 : C, 39,43; H, 4,53; N, 14,53; S, 16,63 Saadut: C, 39,40; H, 4,47; 20 N, 14,39; S, 16,60.
Esimerkki 26 7-£ci - (2-aminotiatsol-4-yyli) - (Z) -metoksi-imino- asetamidq7-3-Z"(4-metyyli-4-morfoliinio)metyyli7-3- kefeemi-4-karboksylaatti 7 25 + H3".S. jl H -H2S0, 30 C0O CH3 * - 1 2 J C02 CH3
Otsikoitu yhdiste valmistettiin 54,0 g:sta (122 mol) (6R, 7R)-7-amino-3-(4-metyyli-4-morfoliinio)metyylikef-3-35 eemi-4-karboksylaattimonohydrojodidia (valmistettu esimerkissä 20) ja 59,0 g:sta (184 mmol, 1,5 ekvivalenttia) se 89051 syn-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoetikkahappo-HOBT-aktiivista esteriä esimerkissä 25 kuvatulla menetelmällä. Kokonaismäärä, 60,1 g (84 %) kiteistä, valkoista otsikoitua yhdistettä sulfaattisuolana valmistettiin tällä 5 menetelmällä: XH NMR (360 MHz, D20/NaDC03) δ 3,30 (s, 3H, NCH3), + 3,55 (m, 5H, -H(CH3)CH2CH2OCH2CH2. -SCH2-), 4,05 (d, 1H, 10 J=16 Hz, -SCH2-), 4,10 (s, 3H, -OCH3), 4,1 (m, 4H, -N(CH3)CH2CH2OCH2CH2), 4j21 (d, 1H, J=14 Hz, -CH^ 'o), +/-\ C^3 ^ 4,95 (d, 1H, J-14 Hz,-CH-N >), 5,47 (d, 1H, J»5 Hz, C-6 15 örj-7 β-laktaami) , 5,96 (d, 1H, J«5 HZ, C-7 /8-laktaami), 7,10 (s, 1H, C-5-tiatsoli).
20 Analyysi:
Lasketut arvot yhdisteelle c·] gH24N6°6S2 *H2S04 : C, 38,37; H, 4,41; N, 14,13; S, 16,18 Saadut: C, 38,16; H, 4,32; 25 N, 14,08; S, 16,14
Esimerkki 27
Seuraavassa taulukossa on tuloksia joistakin tässä keksinnössä olevista esimerkeistä. Esimerkkejä 19 ja 20 lukuunottamatta, annetut tiedot ovat käsittelemättömille 30 HI-suoloille, jotka on eristetty suodattamalla suspensio, joka on saatu metanoli-sammuttajasta. Esimerkkien 19 ja 20 yhdisteet eristettiin sen jälkeen, kun metanolisuspensio ol i tukahdutettu vesipitoisella 3N Ill:llä.
59 89051
Taulukko
Yhdiste esi- Saanto Δ^-HPLC-alue Δ^/δ-suhde _ merkistä nro % %-puhtaus HPLC“ NMk 19 57 97 97/0 5 20 41 >95 >95/0 21 95 65C 65/6 22 78 92 92/0 23 >100d 24 24/34 l/lf7 24 >100d 16 16/60 l/3f3 10 a. Annetut tiedot ovat alue-%:na kullekin isomeerille eristetyn HI-suolan HPLC-kromatogrammeissa.
b. Annettu tieto on isomeerisuhde, joka on saatu kunkin 15 isomeerin perusviiva-analyysipiikin (-piikkien) vertailevalla integraatiolla.
c. Suurin epäpuhtaus oli pyridiinin HI-suola (24 alue-%).
d. Käsittelemättömän HI-suolan 360 MHz:n spektri osoitti, että suurin epäpuhtaus oli reagoimatonta lähtöaineamiinia.
20 Esimerkki 28 (6R,7R)-7-amino-3-(1-metyyli-1-pyrrolidiinio)metyyli-kef-3-eemi-4-karboksylaattimonohydrojodidi Uunissa kuivattu kolvi ja Friedrichin lauhdutin jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan typpi-ylipainevir-25 tauksen avulla. Kolviin laitettiin 10,0 g (36,7 mmol) 7-ACA:ta ja 80 ml 1,1,1-triklooritrifluorietaania (kuivattu molekyyliseulojen päällä). Kokonaismäärä, 9,3 ml (44,1 mmol, 1,2 ekvivalenttia) HMDS:ä lisättiin hyvin sekoittaen injektioruiskulla yhtenä annoksena. Heti sen jälkeen lisät-... 30 tiin 0,16 ml (1,1 mmol, 0,03 ekvivalenttia) TMSIjtä injek tioruiskulla yhtenä annoksena. Syntynyttä suspensiota kuumennettiin voimakkaasti palautusjäähdytyksellä, hyvin kuohuttaen ja kosteudelta suojattuna 6,0 tunnin ajan. Tutkit-taessa näytettä NMR:llä (CD2CI2), todettiin, että muuttumi-35 nen halutuksi trimetyylisilyyli-7-(trimetyylisilyyli)amino- 3-asetoksimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaatiksi oli tapahtunut >95-%:sti.
60 89051
Edellä oleva silylointiseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan. Seuraavaksi lisättiin 6,0 ml (42,2 mmol, 1,15 ekvivalenttia) TMSI:tä injektioruiskulla, hitaana virtana 2-3 minuutin aikana. Syntynyttä suspensiota sekoi-5 tettiin ympäristön lämpötilassa 1,0 tunnin ajan. Tutkittaessa tämän jälkeen näytettä NMR:llä, todettiin, että muuttuminen halutuksi 3-jodimetyylikefeemiksi oli tapahtunut >95-%:sti. 1,25 tunnin kuluttua suspensio jäähdytettiin 0-5°C:seen, ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa 15 mi-10 nuuttia. Suspensio suodatettiin typpi-ylipaineen avulla Schlenkin suppilon läpi jäävedellä jäähdytettyyn pulloon. Talteen otettu kiinteä aine pestiin tuoreella 1,1,1-tri-klooritrifluorietaanilla (1 x 17 ml).
Suodokseen, joka sisälsi trimetyylisilyyli-7-(tri-15 metyylisilyyli)amino-3-jodimetyylikef-3-eemi-4-karboksy- laattia, 0-5°C:ssa, inertissä atmosfäärissä, jossa oli kuivaa typpeä, lisättiin 3,82 ml (36,7 mmol, 1,0 ekvivalenttia) 97 % N-metyylipyrrolidiiniä (kuivattu molekyyliseulo-jen päällä) tipoittain injektioruiskulla sellaisella no-20 peudella, että reaktiolämpötila pysyi arvossa, joka oli vähemmän kuin 10°C. Syntynyttä suspensiota sekoitettiin vielä 15 minuuttia 0-5°Cjssa. Tämän jälkeen lisättiin 5,0 ml (123 mmol, 3,35 ekvivalenttia) metanolia tipoittain, pitäen lämpötila samanaikaisesti arvossa, joka oli vähem-25 män kuin 10°C. Syntynyttä laihaa liuosta sekoitettiin vielä 1 5 minuuttia 0-5°C:ssa. Kiinteä aine suodatettiin imulla, pestiin Freon TF:llä (1 x 100 ml) ja kuivattiin osittain imulla 15 minuutin ajan. Kuivaamalla edelleen tyhjössä ympäristön lämpötilassa vakiopainoonsa, saatiin 10,27 g 30 (66 %) (6R,7R)-7-amino-3-(l-metyyli-l-pyrrolodiinio)metyyli- kef-3-eemi-4-karboksylaattimonohydrojodidia. Tämän käsittelemättömän aineen 360 MHz:n ^H-NMR-spektri (D-O) osoitti, 3 2 ^ että Δ /Δ -isomeerisuhde oli 5,4/1; suolan HPLC-kroma- 3 2 togrammi osoitti, että Δ-7& -alue-%-suhde oli 8,1/1. Ak-35 tiviteettisaanto muutettaessa 7-ACA:ta 7-amino-3-(1-metyy-li-1-pyrrolidiinio)metyylikef-3-eemi-4-karboksylaatiksi ei 890C1 oli 43,5 % (määritetty suolan HPLC-kvantitaationa vastaan halutun ^“isomeerin vertailustandardi) .
Muut muunnelmat ovat selviä alan asiantuntijoille. Siten patenttivaatimusten on tarkoitus määrittää keksinnön 5 suojapiiri.
Claims (4)
1. Menetelmä stabiilin, kiteisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 X . H .,N--CH3 I 1 s?- Nv^CH,-N o I 2 @vj 10 cocP jossa X on HC1 tai HI, ja jossa ei oleellisesti ole Δ2-isomeeriä, tunnettu siitä, että 15 A) se joko käsittää seuraavat vaiheet: a) käsitellään yhdistettä, jolla on kaava IVa 20 (CH^)^SiHN |/ > q - Nv<rii:^S'CH20-CCH3 IVa co2si(ch3)3 25 1,1,2-triklooritrifluorietaanissa (Freon TF) tai 1,1,1-triklooritrifluorietaanissa joditrimetyylisilaanilla, jota on ainakin yksi ekvivalentti yhtä ekvivalenttia kaavan IVa mukaista yhdistettä kohti, kaavan lila mukaisen yhdisteen 30 valmistamiseksi (CH3)3SiHN—-S > J- N^CH 1 u Ula
35 C02Si(CH3)3 63 8 9 0 51 b) saatetaan kaavan lila mukainen yhdiste 1,1,2-triklooritrifluorietaanissa (Freon TF) tai 1,1,1-tri-klooritrifluorietaanissa reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava /O ch3 10 kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi <CH3>3Slim--c„3 β C02Si(CH3)3 ja c) käsitellään kaavan II mukaista yhdistettä 1,1,2-20 triklooritrifluorietaanissa (Freon TF) tai 1,1,1-trikloo- ritrifluorietaanissa (alemmalla) alkanolilla silyyliryh-mien poistamiseksi, sen jälkeen tehdään happamaksi HCl:llä tai Hiillä kaavan I mukaisen yhdisteen hydrokloridi- tai hydrojodidisuolan muodostamiseksi, tai . 25 B) se käsittää liuoksen, jossa on kaavan iva mu kaista yhdistettä (CH^SiHN-,-f S 0 30 0^- N'Si;>^S‘CH20-CCH3 : IVa C02Si(CH3)3 ··.· 35 64 8 9 O C1 1,1,2-triklooritrifluorietaanissa (Freon TF) tai 1,1,1-triklooritrifluorietaanissa, käsittelemisen ainakin yhdellä ekvivalentilla yhdistettä, jolla on kaava /O CH3 sitten joditrimetyylisilaanilla, jota on ainakin yksi ek-10 vivalentti yhtä ekvivalenttia kohti yhdistettä, jolla on kaava IVa, sen jälkeen käsittelemisen (alemmalla) alkano-lilla silyyliryhmien poistamiseksi, ja happamaksi tekemisen HClillä tai Hiillä kaavan I mukaisen yhdisteen hydro-kloridi- tai hydrojodidisuolan muodostamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (alempi) alkanoli on metano- li.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan IVa mukainen yhdiste 20 valmistetaan käsittelemällä yhdistettä, jolla on kaava V Η2Ν^~τΛ ? sf?— V 0^ j ch2o-cch3 C00H 30 1,1,2-triklooritrifluorietaanissa (Freon TF) tai 1,1,1- triklooritrifluorietaanissa ainakin yhdellä ekvivalentilla heksametyylidisilatsaania yhtä ekvivalenttia kaavan V mukaista yhdistettä kohti ja katalyyttisellä määrällä jodi-trimetyylisilaania. 35 65 89051
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76756185A | 1985-08-20 | 1985-08-20 | |
| US76756185 | 1985-08-20 | ||
| US88210786 | 1986-07-11 | ||
| US06/882,107 US4714760A (en) | 1985-08-20 | 1986-07-11 | Cephalosporin intermediates |
| US8601637 | 1986-08-12 | ||
| PCT/US1986/001637 WO1987001116A1 (en) | 1985-08-20 | 1986-08-12 | Process for preparing cephalosporin intermediates |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871693A FI871693A (fi) | 1987-04-16 |
| FI871693A0 FI871693A0 (fi) | 1987-04-16 |
| FI89051B true FI89051B (fi) | 1993-04-30 |
| FI89051C FI89051C (fi) | 1993-08-10 |
Family
ID=27117927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871693A FI89051C (fi) | 1985-08-20 | 1987-04-16 | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinmellanprodukter |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4714760A (fi) |
| EP (1) | EP0233271B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0615549B2 (fi) |
| KR (1) | KR910000419B1 (fi) |
| AR (1) | AR241408A1 (fi) |
| AT (1) | ATE87000T1 (fi) |
| CA (1) | CA1282408C (fi) |
| CS (1) | CS262674B2 (fi) |
| CY (1) | CY1848A (fi) |
| EG (1) | EG18205A (fi) |
| FI (1) | FI89051C (fi) |
| HK (1) | HK110295A (fi) |
| HU (1) | HU201080B (fi) |
| WO (1) | WO1987001116A1 (fi) |
| YU (1) | YU44810B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0827520B2 (ja) * | 1986-07-12 | 1996-03-21 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料の処理方法 |
| JP2809711B2 (ja) * | 1988-06-22 | 1998-10-15 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | １―カルバ（デチア）セファロスポリンの中間体 |
| US4935508A (en) * | 1988-08-23 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Process for cephem prodrug esters |
| YU81692A (sh) * | 1991-09-10 | 1995-03-27 | Bristol-Myers Co. | Postupak za proizvodnju cefalosporinskog antibiotika |
| IL103110A (en) * | 1991-09-10 | 1997-04-15 | Bristol Myers Squibb Co | Anhydrous process for preparing cefepime dihydrochloride hydrate |
| CA2099692C (en) * | 1992-07-24 | 2003-09-30 | Gary M. F. Lim | Process for preparing cephalosporin intermediates |
| WO1997039002A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of 7-aminocephalosporanic acid derivative |
| US20070111980A1 (en) * | 2004-07-16 | 2007-05-17 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Process for preparing pure cephalosporine intermediates |
| JP2008526944A (ja) * | 2005-01-17 | 2008-07-24 | オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド | セファロスポリン抗生物質中間体を製造するための改善された方法 |
| ITMI20051684A1 (it) * | 2005-09-13 | 2007-03-14 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento per la produzione del dicloridrato di amminoacidi |
| ITMI20060422A1 (it) * | 2006-03-09 | 2007-09-10 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento diretto per la produzione del dicloridrato di un amminoacido |
| CN102391288B (zh) * | 2011-12-03 | 2013-09-18 | 齐鲁安替制药有限公司 | 头孢匹罗中间体及头孢匹罗的制备方法 |
| CN102391289B (zh) * | 2011-12-03 | 2013-09-18 | 齐鲁安替制药有限公司 | 头孢他啶中间体及头孢他啶的合成方法 |
| CN102627659A (zh) * | 2012-04-17 | 2012-08-08 | 黑龙江豪运精细化工有限公司 | 一种头孢哌酮中间体7-tmca的制备方法 |
| CN102633813A (zh) * | 2012-04-17 | 2012-08-15 | 黑龙江豪运精细化工有限公司 | 一种头孢唑林钠中间体tda的制备方法 |
| CN107201391B (zh) * | 2017-07-04 | 2020-07-07 | 吉林省爱诺德生物工程有限公司 | 一种盐酸头孢吡肟的合成方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4182863A (en) * | 1974-09-03 | 1980-01-08 | Bristol-Myers Company | 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4093723A (en) * | 1976-05-19 | 1978-06-06 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins |
| US4029655A (en) * | 1975-04-11 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration |
| GB1591439A (en) * | 1976-10-01 | 1981-06-24 | Glaxo Operations Ltd | 7-syn (oxyimino -acylamido) cephalosporins |
| IT1145686B (it) * | 1979-05-25 | 1986-11-05 | Glaxo Group Ltd | Intermedi per la preparazione di antibiotici cefalosporinici e procedimento per prepararli |
| DE3173529D1 (en) * | 1980-11-11 | 1986-02-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Improvement in the method for producing 7-aminocephem compounds |
| IT8026945A0 (it) * | 1980-12-24 | 1980-12-24 | Isf Spa | Chetoidrossiimminocefalosporine. |
| US4336253A (en) * | 1981-03-11 | 1982-06-22 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| RO84456B (ro) * | 1981-09-08 | 1984-08-30 | Eli Lilly And Co | Procedeu pentru prepararea unor derivati de cefalosporina tieno si furopiridiniu substituita |
| US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| US4499088A (en) * | 1983-01-04 | 1985-02-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| DE3316798A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| US4540779A (en) * | 1983-06-20 | 1985-09-10 | Eli Lilly And Company | Crystalline 7-(R)-amino-3-(1'pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylate monohydrochloride monohydrate compound |
| US4659812A (en) * | 1985-08-20 | 1987-04-21 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
-
1986
- 1986-07-11 US US06/882,107 patent/US4714760A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-12 KR KR1019870700340A patent/KR910000419B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-08-12 EP EP86905495A patent/EP0233271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-12 JP JP61504556A patent/JPH0615549B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-12 WO PCT/US1986/001637 patent/WO1987001116A1/en active IP Right Grant
- 1986-08-12 AT AT86905495T patent/ATE87000T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-12 HU HU864052A patent/HU201080B/hu unknown
- 1986-08-19 CA CA000516259A patent/CA1282408C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-20 AR AR86304973A patent/AR241408A1/es active
- 1986-08-20 EG EG527/86A patent/EG18205A/xx active
- 1986-08-20 CS CS866115A patent/CS262674B2/cs not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-16 FI FI871693A patent/FI89051C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-28 YU YU1603/87A patent/YU44810B/xx unknown
-
1995
- 1995-07-06 HK HK110295A patent/HK110295A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-08 CY CY184896A patent/CY1848A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR910000419B1 (ko) | 1991-01-25 |
| HK110295A (en) | 1995-07-14 |
| CY1848A (en) | 1996-03-08 |
| CS611586A2 (en) | 1988-08-16 |
| HU201080B (en) | 1990-09-28 |
| EP0233271A1 (en) | 1987-08-26 |
| FI871693A (fi) | 1987-04-16 |
| AR241408A1 (es) | 1992-07-31 |
| EG18205A (en) | 1993-10-30 |
| FI871693A0 (fi) | 1987-04-16 |
| ATE87000T1 (de) | 1993-04-15 |
| CA1282408C (en) | 1991-04-02 |
| US4714760A (en) | 1987-12-22 |
| YU44810B (en) | 1991-02-28 |
| HUT43853A (en) | 1987-12-28 |
| FI89051C (fi) | 1993-08-10 |
| KR870700628A (ko) | 1987-12-30 |
| EP0233271A4 (en) | 1988-10-20 |
| YU160387A (en) | 1988-08-31 |
| WO1987001116A1 (en) | 1987-02-26 |
| JPH0615549B2 (ja) | 1994-03-02 |
| CS262674B2 (en) | 1989-03-14 |
| JPS62502046A (ja) | 1987-08-13 |
| EP0233271B1 (en) | 1993-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89051B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinmellanprodukter | |
| US6063917A (en) | Cephalosporin synthesis | |
| US6552186B2 (en) | β-lactam production | |
| NL8203482A (nl) | Cefalosporine-chinolinium-betainen. | |
| CS247081B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US4748172A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| EP0201206B1 (en) | Penem derivatives | |
| JP4535366B2 (ja) | セフェム剤の製造方法 | |
| FI75165B (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. | |
| EP0581220B1 (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| US4868294A (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| US3965098A (en) | Intermediates for preparing cephalosporins and methods of production | |
| JP2662176B2 (ja) | ３−ビニルセファロスポリンの製造法 | |
| KR930007260B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| EP1608661A2 (en) | Process for the preparaton of 7-(p-hydroxyphenylglycylamido)cephem compounds | |
| US6248881B1 (en) | Intermediates and process for the production of 3-vinyl cephalosporins | |
| KR950010083B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JP4616844B2 (ja) | セファロスポリン合成に使用するための中間体の生成プロセス | |
| SU1350166A1 (ru) | 7-Амино-3-замещенный метил- @ -цефем-4-карбонова кислота в качестве промежуточных продуктов в синтезе 7-ациламидоцефалоспоринов,про вл ющих антибактериальные свойства | |
| KR0157589B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| CS262698B2 (cs) | Způsob výroby teplotně stálých krystalických cefalosporinů | |
| CS262699B2 (cs) | Způsob výroby stabilních krystalických ceíailospoirinů obecného vzorce I, kde X je chlorovodík nebo jodbvodík, spočívající v reakci sloučeniny vzorce VL s roztokem sloučeniny vzorce IVa v 1,1,2-trichlortrifluore- thanu, v odštěpení sílyfových skupin, působením nižšího alkanolu a v okyselení produktu chlorovodíkem nebo jodovodíkem. Vyrobené sloučeniny slouží jako meziprodukty pro přípravu cefalosporinových antibiotik se širokým spektrem účinku. | |
| EP0257275A2 (en) | Cephalosporin and penicillin derivatives | |
| EP0199490B1 (en) | Penem derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| MA | Patent expired |