SU1350166A1

SU1350166A1 - 7-Амино-3-замещенный метил- @ -цефем-4-карбонова кислота в качестве промежуточных продуктов в синтезе 7-ациламидоцефалоспоринов,про вл ющих антибактериальные свойства

Info

Publication number: SU1350166A1
Application number: SU833635254A
Authority: SU
Inventors: Садаки Хироси; Нарита Хироказу; Имаизуми Хироюки; Кониси Есинори; Инаба Такихиро; Хиракава Тацуо; Таки Хидео; Таи Масару; Ватанабе Ясуо; Саикава Исаму
Original assignee: Тояма Кемикал Компани,Лтд (Фирма)
Priority date: 1980-09-25
Filing date: 1983-08-24
Publication date: 1987-11-07
Also published as: HU188021B; GB8333401D0; GB8333402D0; MX9046A; SU1308198A3; AU4986085A; CS236493B2; SU1318144A3; PL137674B1; JPS5758689A; AU558586B2; JPS6210512B2; PL238228A1; AU558669B2; ZA816576B; BE890499A; AU4986385A

Abstract

Изобретение касаетс замещенных кислот цефемового р да, в частности соединений общей формулы 0 П -TSf-CK.Ci4 где К - C(0) М - CH, R, - во- дород; дифенилметил, пивалоилокси- метил (или этил); R,., - З-хлор-1,2,4- -триазолил или 5-метил-1,2,3,4-тетра- золил, которые св заны с зкзометиле- новой группой в положении 3 цефемового кольца через азотуглеродную св зь, или, когда R, - пивалоилокси- метил (или этил), его гидрохлорида или оксалата, - промежуточных продуктов в синтезе 7-ациламидоцефало- споринов, про вл ющих антибактери- : альные свойства. Цель - получение новых промежуточных веществ дл синтеза цефалоспоринов, обладающих широким антибактериальным спектром действи при низкой токсичности. Синтез новых веществ ведут, например , из 4-аминоцефалоспориновой кислоты и комплекса BFg , серного эфира и 5-метил-1,2,3,4-тетразола. Испытани полученньк из указанных промежуточных веществ цефалоспоринов показывают их антибактериальную активность в отношении широкого спектра бактерий при минимальной йнгибирую- щей концентрации 2 мг на одну особь (мьщ1ь). После всасьгеани испытуемый цефалоспорин легко отщепл ет эфирную группу, дава свободные кислоты, которые с.мочой удал ютс из организма . 8 табд. (Л 00 ел 65 Ot

Description

1

Изобретение относитс к новым химическим соединени м, а именно к 7-амино-З-замещенной метил-л -цефем- -4-карбоновой кислоте общей формулы

H N-p/l

СНгНг COORi

где R, - водород, дифенилметил,

пивалоилоксиметил или пивал оилоксиэ.тил;

Rj - З-хлор-1,2,4-триазолил или 5-метил-Т,2,3,4-тетразолил, причем указанный триазолил или тетразолил св зан с экзометиленовой группой в 3 положении цефемового кольца через азотуглеродную св зь, или, когда R, - пивалоилоксиметил или пивало- илоксиэтил, его гидрохлорид или оксалат.

10

15

в качестве промежуточных продуктов в синтезе 7-ациламидоцефалоспоринов, про вл ющих антибактериальные свойства .

Цель изобретени - поиск новых це- фалоспориновьпс соединений в качестве промежуточных соединений дл синтеза цефалоспоринов, обладающих широким антибактериальным спектром при низкой токсичности.

Пример 1.А. В13мл сульфо- лана суспендируют 2,72 г 7-аминоцефа- лоспориновой кислоты (определена как 7-АСА) и к полученной суспензии добавл ют 14,2 комплекса трифторида бора и серного эфира и 1,0 г 5-метил- -1,2,3,4-тетразола, после чего реакционную смесь подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 17 ч. После завершени реакции реакционную смесь вьшиваюФ в 15 мл .лед ной воды. рН смеси довод т до 3,5 добавлением 28%-ного водного аммиака при охлаждении льдом. Выпавшие в осадок кристаллы собирают на фильтре , последовательно промьшают 5 мл воды и 5 мл ацетона и затем сушат, получа 1,76 г смеси 7-амино-3- 2- -(5-ме,тил-1,2,3,4-тетразолил)метил1- - 4-цефем-4-карбоновой кислоты и 7-амино-3-11-(5-метш1-1,2,3,4-тетра- золил)-метилу-& -цефем-4-карбоковой кислоты в виде кристаллов.

Б. В 18 мл метанола суспендируют 1,76 г кристгшлов, полученных на стадии Лик суспензии добавл ют 1,13 г

1350166 . 2

моногидрата п-толуоксульфокислоты, . получа раствор, после чего туда же медленно добавл ют 4,6 г .дифенилди- азометана. Провод т реакцию при комнатной температуре в течение 15 мин. После завершени реакции растворитель удал ют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток раствор ют в смешанном растворителе из - 30 мл зтилацетата и 30 мл воды и рН полученного раствора довод т до В добавлением бикарбоната натри . Затем органический слой отдел ют и сушат над безводным сульфатом натри , растворитель отгон ют при пониженном давлении . Полученный остаток подвергают очистке на хроматографической колонке (силикагель G - 200 Вако; про вл ющий растворитель бензол-этилацетат 4:1 по объему), получа 0,79 г дифе- нилметилового эфира 7-амино-3- 2-(5- -метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил - -Л -цефем-4-карбоновой кислоты (т.пл. 157-160 С с разложением) и 0,14 г ди- фенилметилового эфира 7-амино-3- 1- -(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил - -6 -цефем-4-карбоновой кислоты (т.пл. 92°С с разложением).

Дл дифенилметилового эфира 7-ами- но-3- 2-(5-метил-1,2,3,4 тетразолш1)- -метил -л-цефем-4-карбоновой кислоты:

ИК-спектр (КВг) -0 см 1720.

20

25

30

1770;

35

ЯМР-спектр (CDC1J, м.д.: 1,75

СНр;

40

(2Н, шс, - NH,); 2,48 (ЗН, с, 3,20 (2Н, с, Cj-H)} 4,70 (1Н, д J 5 Гц, Се-Н); 4,37 (1Н, д, J 5 Гц, ); 5,30 и 5,72 (2Н, ABq,

J 16 Гц,

45

); 6,92 (1Н, с,

ШгСН ); 7,30 (ЮН, с, 2(рН).

Дл дифенилметилового эфира 7-ами- но-3- 1-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)- -метил -А -цефем-4-карбоновой кислоты:

ИК-спектр (KBr)V „ см

50

1725.

-1

, .1770, 1,80

ЯМР-спектр (CDC1 ), м.д.: (2Н, с, -NH ); 2,15 (ЗН, с, - СН ); 3,30 (2Н, с, ); 4,70 (1Н, д, J 5 Гц, Се-Н); 4,85 (1Н, д, J 5 Гц, С,-Н); .5,00 и 5,38 (2Н, ABq, 55 S

J 16 Гц,

СН ); 7,30 (ЮН, с.

); 6,90 (1Н, с, 2).

1770;

ЯМР-спектр (CDC1J, м.д.: 1,75

СНр;

0

J 16 Гц,

5

); 6,92 (1Н, с,

ШгСН ); 7,30 (ЮН, с, 2(рН).

ИК-спектр (KBr)V „ см

0

1725.

-1

, .1770, 1,80

ЯМР-спектр (CDC1 ), м.д.: (2Н, с, -NH ); 2,15 (ЗН, с, - СН ); 3,30 (2Н, с, ); 4,70 (1Н, д, J 5 Гц, Се-Н); 4,85 (1Н, д, J 5 Гц, С,-Н); .5,00 и 5,38 (2Н, ABq, 5 S

J 16 Гц,

СН ); 7,30 (ЮН, с.

); 6,90 (1Н, с, 2).

в. в смешанном растворителе из 0,5 мл анизола и 5 мл трифторуксус- ной кислоты раствор ют 0,462 г ди- фенилметилового эфира 7-амино-3- 2- -(5-метш1-1,2,3,4-тетразолил)-метил3- -Д-цефем-4-карбоновой кислоты и полученньм раствор подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершени реакции растворитель отгон ют в вакууме и к полученному остатку добавл ют 10 мл воды и 10 мл этилацетата, рН смеси довод т до 8 добавлением 28%-ного водного аммиака при охлаждении льдом. Затем водный слой отдел ют и рН довод т до 3,5 добавлением нормальной сол ной кислоты при охлаждении льдом. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, последовательно промьшают 5 мл воды и 5 мл ацетона и затем сушат. Было получено 0,26 г 7-амино-3- 2-(5 метил- -1,2,3,4-тетразолил)-метил -л-цефем- -4-кар&оновой кислоты, т.пл. 178°С (с разложением).

триазолил присоединен к экзометил вой группе в положении 3 цефемог кольца через св зь углерод - азот но не известно, какие из атомов а 1,2,4-триазолильной группы присое динены к экз.ометиленовой группе в положении 3 цефемового дра. Кроме

10

с-о

см

ИК-спектр (КВг) 1610; 1530.

ЯМР-спектр. (), м.д

;/

ТОГО, положение заместител в 1,2 -триазолильной группе определ етс указанием положени заместител в используемом соединении. Соединени в которых 3-ацет, З-хлор-1,2,4-три азол присоединены к экзометиленово

15 группе в положении 3 цефемового д имену отс ... -3- Г (3-хлор-1,2,4-тр азолил)-метил....

П D и м е р 3. Использу метод - ку примера 1, измен услови реак ции, получают результаты, приведен в табл.3 (q - 7-амино-3- 2-(5- -метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил - - Л-цефем-4-карбонова кислота; Ь - 7-амино-3- 1-(5-метил-1,2,3,425 -тетразолил)-метил - л -цефем-4-кар нова кислота).

20

1790; 2,70

(ЗН, с, - СН,); 3,73 (2Н, с, С ,-Н8);

Пример 4. В 20 мл Н,Ы-дим тилформамида суспендируют 2,96 г 30 7-амино-3- 2-(5-метш1-1,2,3,4-тетр золил) -метил -л -цефем-4-карбоново кислоты. Затем суспензию превращаю в раствор путем добавлени 1j1 г триэтиламина при охлаждении льдом,

5,40 (2Н, c, Cg-H, С,-Н); 5,80 и 6,12 (2Н, ABq, J 16 Гц, ).

Повтор описанную методику, из

0,462 г дифенилметилового зфира

7-амино-3-(1-(5-метш1-1,2,3,4-тетра- 35 раствору добавл ют 2,7 г йодистого

золил)-метил -л -цефем-4-карбоновой

кислоты получают 0,25 г 7-амино-З- 1- (5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил - л-цефем-4-карбоновой киспивалоилоксиметила и полученную сме подвергают взаимодействию при в течение 1 ч. После завершени реа ции реакционную смесь ввод т в раст

лоты, т.пл. 195 С (с разложением), ИК-спектр (КВг) 1795;

1615; 1530.

ЯМР-спектр (CFjCOOD), м.д.: 2,95

i(3H, с, - СН ); 3,90 (2Н, шс, С,-Н);

5,45 (2Н, с, С -Н, С -Н), 5,67 и

5,92 (2Н, ABq, Sx, ).

X

снгПример 2. Использу указанные триазолы, реакцию и обработку

40 воритель из 250 мл вода И 200 мл этилацетата и рН смеси довод т до 7,0 бикарбонатом натри . После удалени нерастворимого вещества органический слой отдел ют и сушат над

45 безводным сульфатом магни при. пони- женном давлении. После промьшки осадка серным эфиром остаток раствор ют в 30 мл зтилацетата и раствор 1 г сухого хлористого водорода в

провод т в соответствии с примером lAg 50 серного зфира добавл ют к полуполуча соединени , указанные в табл.1. КарбоНовые кислоты этерифи- цируют способом, аналогичным описанному в примере 1Б, получа соединени , указанные в табл.2 (2,72 г 7-АСА используют в качестве исходного материала).

Положение св зи 1,2,4-триазолил не определ етс , поскольку 1,2,4

)66

триазолил присоединен к экзометилено- вой группе в положении 3 цефемого кольца через св зь углерод - азот, но не известно, какие из атомов азота 1,2,4-триазолильной группы присоединены к экз.ометиленовой группе в положении 3 цефемового дра. Кроме

ТОГО, положение заместител в 1,2,4- -триазолильной группе определ етс указанием положени заместител в используемом соединении. Соединени , в которых 3-ацет, З-хлор-1,2,4-три- азол присоединены к экзометиленовой

группе в положении 3 цефемового дра, имену отс ... -3- Г (3-хлор-1,2,4-трн- азолил)-метил....

П D и м е р 3. Использу методи- ку примера 1, измен услови реакции , получают результаты, приведенные в табл.3 (q - 7-амино-3- 2-(5- -метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил - - Л-цефем-4-карбонова кислота; Ь - 7-амино-3- 1-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил )-метил - л -цефем-4-карбо- нова кислота).

Пример 4. В 20 мл Н,Ы-диме- тилформамида суспендируют 2,96 г 30 7-амино-3- 2-(5-метш1-1,2,3,4-тетразолил ) -метил -л -цефем-4-карбоновоЙ кислоты. Затем суспензию превращают в раствор путем добавлени 1j1 г триэтиламина при охлаждении льдом, к

пивалоилоксиметила и полученную смесь подвергают взаимодействию при в течение 1 ч. После завершени реакции реакционную смесь ввод т в раст40 воритель из 250 мл вода И 200 мл этилацетата и рН смеси довод т до 7,0 бикарбонатом натри . После удалени нерастворимого вещества органический слой отдел ют и сушат над

ченному раствору при охлаждении льдом и перемешивании. Выпавшие кристаллы собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и за- тем перекристаллизовывают их хлороформом , получа 2,72 г (выход 60,9%) хлористоводородного пивалоилоксимети . лрвого эфира 7-амино-3-Г2-(5-метил- -1.2.3.4-тетразолш1)-метил1-й -цефем-г

-4-карбоновой кислоты, т.пл. 149- 151°С (с разложением).

ИК-спектр (КВг) v) сьГ 1: 1773; 1741; 1730,.

ЯМР-спектр (dg- DMCO), м.д.: 1,18 (9Н, с, С(СН ) ); 2,44 (ЗН, с, - СНд); 3,60 (2Н, с, Cj-H); 5,23 (2H,j с, Cg-H, ); 5,62 (2Н, с,

XCH J 5,78-5,92 (2Н, м,

- сосен о-).

Полученное соединение суспендируют в воде и подвергают обработке гидрокарбонатом натри , чтобы получить следующее соединение: пивало- илметил-7-амино-3 2-(5-метнл-1,2, 3,4-тетразолил)-метил -л -цефем-4- -карбоксилат.

ИК-спектр. (КВг) ) , см

1780; 1750.

Использу различные соединени в качестве исходных и осуществл реакцию в соответствии с описанной вьше методикой получают соединени , перечисленные в табл.4 и 5.

Испытани фармакологического действи типичных цефалоспоринов, полученных из промежуточных соединений указанной общей формулы.

Антибактериальна активность (табл.6).

В соответствии со стандартным способом культуру, полученную культивированием бактерий в бульоне выт жки сердца (производимом Эйкен Кагакуши) при в течение 20.ч, высевали в агар выт жки сердца (производимый Эйкен Кагакуши) и культивировали при 37°С в течение 20 ч, после .чего рост бактерий провер ли визуально. Минимальна ингибирующа концентраци , при кото.рой подавл лс рост бактерий, обозначалась как МИК (мкг/мл). Количество инокулирозан- ных бактерий 10 клеток/пластина (10 клеток/мл).

Испытуемые соединени :

А - (2-амино-тиазол-4-ил)- -2-(син)-метоксииминоацетамидо -3- (5-метил-1,2,3,4-тетразолил)- -метил -л-цефем-4-карбонова кислота;

В - 7-12-(2-аминотиазол -4-ил)- -2-(син)-метоксииминоацета. - (З-хлор-1,2,4-триазолш1)-метил - -й -цефем-4-кареюнова кислота.

Положение св зи 1,2,4-триазолш1 не определ етс , поскольку 1,2,4

20

350166 . .

-триазолил присоединен к экзомети- леновой группе в положении 3 цефе- мового кольца через св зь углерод - азот, но не известно какие из атомов азота 1,2,4-триазолильной группы присоединены к зкзометиленовой группе в положении 3 цефемового дра. Кроме того, положение заместител в 10 1,2,4-триазолильной группе определ етс указанием положени заместител в используемом соединении. Соединени , в которых 3-ацет, З-хлор-1, 2,4-триазол присоединены к экзомети- .с леновой группе в положении 3 цефемового дра, именуютс ,, -3-t(3-хлор- -1,2,4-триазолил)-метил -,.,.

Эксперимент с пероральным введением .

Каждое испытуемое соединение вводили через рот мьшзамг (ICR, мужские особи, 4 недельные) при дозировке 2 мг на особь и определ ли выделение соединени с мочой. Результаты пред- 25 ставлены в табл, 7. После всасывани живым организмом все испытуемые соединени легко отщепл ли эфирную группу , дава соответствующие свободные карбоновые кислоты. Следовательно, количественно определ ли свободные карбоновые кислоты, поступающие в мочу , и, брали как извлечение из мочи.

Способ введени : испытуемое соединение суспензировали в 0,5% CMC растворе и затем вводили перорально. Количественный анализ проводили методом бумажного диска с испытуемыми бактери ми, перечисленными в табл,7,

Испытание на острую токсичность.

Дл определени острой токсичности испытуемью соединени вводили внутривенно - мьппам вида ICR (мужские особи, возраст 4 над.) и орально крысам SDK (возраст 6 нед,).

Результаты сведены в табл,8.

30

40

45

Claims

Формула изобретени

3

7-Амино-З-замещенный метил-U- -цефем-4-карбонова кислота общей

50 формулы-м J

Ji N-r-/

cooRi

где R - водород, дифеНилметил, пива- 55 лоилоксиметил или пивалоилоксиэтил;

R - З-хлор-1,2,4-триазолШ1 или 5-метил-1,2,3,4-тетразолил, причем указанный триазолил

713501668

или тетразолил св зан силоксиэтил, его гидрохлоэкзометиленовой группой врид или оксалат,

3 положении цефемового коль-в качестве промежуточных продуктов

ца через азотуглероднуюв синтезе 7-ациламидоцефалоспоринов..

св зь, или, когда R. - пива- про вл ющих антибактериальные свойлоилоксиметил или пивало- - ства.

,

N-N

IPJL 1790;1610;1530 3,75 (2Н, S,

(разлаБ

125

гаетс )

); 3,40 (2Н, S, Сб-Н ); 5,47 и 5,80 (2Н, ABq, Гц

Таблица 1

3,75 (2Н, S,

); 3,40 (2Н, S, Сб-Н, ); 5,47 „ и 5,80 (2Н, ABq, Гц,

,50 (1Н, S, К

Таблица 2

Hi NsJ v

соои

H,N.S

соосн

79-82 1770,1720 (разлаг.)

1,82 (2Н, bs, -NH,); 3,10 (2Н, S, С,-Н); 4,55 (1Н, d, J 5 Гц С Н); 4,72 (1Н, d, J 5 Гц, С,-Н); 4,70 и 5,33 С2Н, ABq, J

16 Гц;

6,93 (1Н, bs, -CHiC);

7,30 (ЮН, S, х2); 7,70 (1Н, S,

N

IN ч

N

2,72 1,0 BF -Et О Сульфолан 50

7,1 13

2,72 1,0 BF Et О Этилацетат Комнат- 20 2,1 0,95/0,15

3 2

27

на

1,26 BF. 3,39

2,52 BF, 6,73

Этилхлор- Комнат- ацетат на 15

Этилхлор- ацетат 30

Неочищенньш продукт вл етс смесью а и & . Heo4ijmeHHbift продукт состоит только изо .

Неочищенный продукт подвергают взаимодействию и обработке так же, как в примере 1Б дл того, чтобы получить бензгидрилрвый сложный эфир каждого из продуктов а и& ..

4 1,9 0,3/0,7

на

20 1,5 0,63/0,1

7 1,5 0,71/0,05

60

4 0,4 0,1/0,03

16 1,44

«-Н

16 1,28

«

11

VY д

COORi

СН

-сносе(СН) 135-137 1800; 1735 1,4 (9Н, ( ;

СНз О

(разлагаетс )

1,47 (ЗН, d, Гц,

СН-СН;); 2,44 (ЗН, S,

-СНу ); 3,49 Н, bs, С.-Н); 4,86

-СН-ОСОС(СНзН сн

а

6.80 (1Н, q, J 6 Гц,

7,03

(ЗН, bs, HjN-) .

1770; 1750 1,55 (9Н, S, -С(СН,)з; 1,66 (ЗН, d, J 6 Гц,

ХН-СНз); 2,20 (2Н, S, -NHj); 2,60 (ЗН, S, СНз); 3,44 (2Н,

ьз, Сг-Н); 4,98 (1Н, d, J 5 Гц, Cg-H); 5,11 (1Н, d, J 5 Гц, ); 5,80 (2Н, ЪБ,

S ); 7,10 (IB,

АСН

q, J 6 Гц, СН-СН

Оксалат

1350166

12 Таблица 4

д

COORi

СНз

1,4 (9Н, ( ;

1,47 (ЗН, d, Гц,

СН-СН;); 2,44 (ЗН, S, -СНу ); 3,49 Н, bs, С.-Н); 4,86

ж./, -.,vu (1Н, d, J 6 Гц, С..-Н); 5,06 (1Н, d,

J 6 Гц, С,-Н); 5,50 (2Н, bs, S. Г

СН,13

1350166

H2.Y..

,-ДрЛс1

COOR

(сн).

II о

л 5 Гц, ); 5,92 оксалат (2Н, S, -ОСН,0-); 6,28 (ЗН, bs, © ); 7,89

OH.s.H,-.,

1780} 1750 1,17 (9Н, S, -CCCHj); 1,50 (ЗН, d, J 6 Гц,

-снСоль ща кислоты дируют и подве обработ рокарбо натри

-сносе (СИ) 132-136 СН О

:)

1782; 1740 3,49 (2Н, bs, ); Щавелевую

4,97-5,19 (4Н, га, кислоту добав- Cg-H, С,-Н,л ют к раствоS РУ этилацетата,

чтобы получить ; 6,70-7,08 оксалат

(1Н, т, -СН-Л 8,04

СНз т ПН ЧNV

Оксалат

U Т a б л и ц a 5

-CCCHj); J 6 Гц,

Соль щавелевой кислоты суспендируют в воде и подвергают обработке гидрокарбонатом натри

:)

С

римечание. Данные дл испытуемых соединений А и

В получены при использовании их в виде солей трифторуксусной кислоты, натриевой соли и в форме раствора в фосфатном буферном растворе.

17

1350166

N--r.C-C01 HS

H, «Vr

S- .R,

OCH-J COORi

-СН„ОСОС(СН J.

Э З

V

СН-0- -С(СНз)з СНз о

-CH20COC(CH,j)3

N-N

римечание . 0-4 ч; среднее значение дл 5 измерений; испытани осуществлены над указанными соединени ми в виде свободной кислоты или ее гидрохлсфида.

N-C-CONH S «

мт ,,

ОСНо

COORi

Н или N

11

-СН20СС(СНз)з О

18

Таблица 7

син-изомер

СНз

33,1 M.luteus АТСС 9341

35,0

47,0 Kl.pneumoniae ClАТСС 10031

COORi

,0

N-N

TJ Cl

3,0

6,0

19

Введение орально крысам (SDK, возраст 6 нед.).

Составитель И.Бочарова- Редактор В.Петраш Техред Л.Сердюкова Корректор И.Эрдейн

Заказ 5228/23 Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Моеква, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4

13501662Q

Продолжение табл.8