HU188021B - Process for preparing 7-amino-3-substituted methyl-cef-3-em-carboxylic acids - Google Patents
Process for preparing 7-amino-3-substituted methyl-cef-3-em-carboxylic acids Download PDFInfo
- Publication number
- HU188021B HU188021B HU831798A HU179881A HU188021B HU 188021 B HU188021 B HU 188021B HU 831798 A HU831798 A HU 831798A HU 179881 A HU179881 A HU 179881A HU 188021 B HU188021 B HU 188021B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- amino
- alkyl
- cephem
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
- C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás cefalosporinok jnIer; mediereinek előállítására. Az I általános képletű 7-amino-3-szubsztituált metil-cef-3-ém-4-karbonsavak vagy sóik hasznos intermedierek különböző cefalosporinok, például a III általános képletű új cefalosporin-származékok, amely képletben
R’ és R2 jelentése az I általános képletnél alább megadottakkal azonos;
R13 jelentése hidrogénatom vagy valamilyen halogénatom;
R14 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, amely védett vagy szubsztituált lehet;
A jelentése metiléncsoport vagy olyan (a) általános képletű csoport, amelyben R15 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és ~ kötés szín vagy antiizomert jelent vagy ezek keverékét; és
B jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláneú alkoxi-csoport vagy sóik (185 850 sz. magyar szabadalmi leírás) 4U előállítására, amelyek széles antibakteriális spektrummal rendelkeznek, kiváló antibakteriális hatást fejtenek ki Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben, stabilak baktériumQk álul termelt β-laktamázzal szemben, alacsony toxieitású- 25 ak, ugyanakkor jól felszívódok szájon át vagy parenterálisan való beadás után, és kiváló gyógyhatásúk van emberi és állati betegségekre.
A jelen találmány célja, hogy új eljárást szolgáltasson 7-amino-3-szubsztituált metil-Á3-cefém-4- 3θ karbonsav-származékok vagy sóik előállítására.
A találmány célja továbbá, hogy az alább leírt eljárással új cefalosporin-intermediert bocsásson rendelkezésünkre.
A találmány többi részletei és előnyei a követkő- 35 ző leírásból nyilvánvalók lesznek.
A találmány tárgya tehát eljárás I általános képletű 7-amino-3-szubsztituált metil-Á3-cefém-4karbonsav-származékok, amely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos al- 40 kil-, difehil-metil- vagy p-nitro-benzil-csoport, 1(1-5 szénatomos alkanoiloxi)-benzil-, ftalidil-, (1-7 szénatomos aciloxi)-(l-5 szénatomos alkilj-csoport vagy olyan (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben R3 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, cik- 45 lohexil- vagy fenil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése a cefém-gyürü 3-heIyzeténél lévő exometiléncsoporthoz szén-nitrogén kötésen át 50 kapcsolódó triazolil- vagy tetrazolil-csoport, amely legalább egy halogénatommal, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkiltio-, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil-, 1-5 szénatomos alkanoilamino-, (1-5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-5 55 szénatomos alkil)-, ciano- és amino-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy sóik előállítására, amelyre az jellemző, hogy egy II általános képletű cefalosporánsav-származékot, amely képletben .
R5 jelentése 1-5 szénatomos alkanoiloxi- 60 csoport;:
R6 jelentése aminocsoport, és
Z jelentése kénatom vagy szulfinil-csoport, vagy a karboxilcsoporton képzett valamilyen származékát vagy sóját egy triazollal vagy tetrazollal - amely θ5 legalább egy halogénatommal, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkiltio-, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil-, 1-5 szénatomos alkanoilamino-, (1-5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-5 szénatomos alkil)-, ciano- vagy amino-csoportul lehet szubsztituálva - reagáltatjuk valamilyen szerves oldószerben valamilyen sav vagy a sav valamilyen komplex vegyülete jelenlétében, és utána, kívánt esetben, eltávolítjuk a védőcsoportot, védjük a karboxilcsoportot, vagy a terméket valamilyen sóvá alakítjuk.
R1, R3 és R4 meghatározásában az „1-5 szénatomos alkilcsoport” kifejezés például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- és hasonló csoportokat; az 1(1-5 szénatomos alkanoiloxi-benzil)-csoport kifejezés például pivaloiloxi-benzil- és hasonló csoportot; az „(1-7 szénatomos aciloxi)-(l-5 szénatomos alkil)-csoport” kifejezés például acetoxi-metil-, pivaloiloxi-metil-, propioniloxi-metil-, butiriloximetil-, izobutiriloxi-metil-, valeriloxi-metil-, 1-acetoxi-etil-, 1-acetoxi-propil-, 1-pivaloiloxi-etil·, 1-pivaloiloxi-propil-, 1-benzoiloxi-etil- és hasonló csoportokat jelent.
A II álulános képletű vegyületek származékai a karboxilcsoporton például a penicillin- és cefalosporin-kémia területén általánosan használt karboxil-védőcsoportokat tartalmaznak; ilyenek például olyan észterképző csoportok, amelyek katalitikus redukcióval, kémiai redukcióval vagy enyhe körülmények között végzett más kezeléssel távolíthatók el; olyan észterképző csoportok, amelyek élő testekben könnyen eltávolíthatók; és más olyan ismert észterképző csoportok, amelyek vízzel vagy valamilyen alkohollal reagáltatva könnyen eltávolíthatók, például szerves szililcsoportok, szerves foszfortartalmú csoportok, szerves óntartalmú csoportok vagy hasonlók.
Az I, II vagy III általános képletű vegyületek sóiként a penicillinek és cefalosporinok területén álulánosan ismert, a bázisos vagy a savas csoporton képzett sókat említhetjük, különösen ásványi savakkal, például sósavval, salétromsavval, kénsawal és hasonlókkal képzett sókat; szerves karbonsavakkal, például oxálsavval, borostyánkősavval, hangyasavval, triklór-ecetsawal, trifluor-ecetsawal és hasonlókkal képzett sókat; szulfonsavakkal, például metánszulfonsawal, etán-szulfonsavval, benzolszulfonsawal, 2-toluolszulfonsawal, 4toluol-szulfonsawal, mezitilénszulfonsawal, (2,4,6-trimetil-benzolszulfonsawal), 1 -naftalinszulfonsawal, 2-naftalinszulfonsawal, fenilmetánszulfonsawal, benzol-1,3-diszulfonsawal, toluol-3,5-diszulfonsawal, naftalin-1,5-diszulfonsawal, naftalin-2,6-diszuífonsawal, naftalin-2,7diszulfonsawal, benzol-1,3,5-triszulfonsawal, benzol-1,2,4-triszulfonsawal, naftalin-1,3,5trisztilfonsawal és hasonlókkal képzett sókat (a bázisos csoporton képzett sókként); és alkálifémekkel, például nátriummal, káliummal és hasonlókkal képzett sókat; alkáliföldfémekkel, például kalciummal, magnéziummal és hasonlókkal képzett sókat; ammóniumsókat; nitrogéntartalmú szerves bázisokkal, például prokainnal, dibenzil-aminnal, Nbenzil-fi-fenetil-aminnal, 1-efenaminnal, N,N-21
188 021.
dibenzil-etilén-diaminnal, trietil-aminnal, trimetilaminnal, tributil-aminnal, piridinnel, dimetilanilinnel, N-metil-piperidinnel, N-metíl-morfolinnal, dietil-aminnal, diciklohexil-aminnal és hasonlókkal képzett sókat (a savas csoporton képzett sókként).
R2 jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált triazolil- vagy tetrazolil-csoport, amely a cefémgyűrű 3-helyzetében lévő exometiléncsoporthoz szén-nitrogén kötésen át kapcsolódik. Az említett triazol- vagy tetrazolil-csoportok közé 1,2,3-triazo1Π-, 1,2,4-triazolil- és 1,2,3,4-tetrazolil-csoportok tartoznak. Bár ezeknek a triazolil- és tetrazolilcsoportoknak izomereik vannak, gyűrűjükben lévő bármely nitrogénatom kapcsolódhat a 3-exometiléncsoporthoz. Az összes ilyen eset a találmány oltalmi körébe tartozik. Speciális példáik a következők: l-(l,2,3-triazolil)-, 2-(l,2,3-triazolil)-, 1(1,2,4-triazolil)-, 2-( 1,2,4-triazolil)-, 4-( 1,2,4-triazolil)-, 1-(1,2,3,4-tetrazolil)-, és 2-(1,2,3,4-tetrazolil)csoportok.
Továbbá a triazolil- és tetrazolil-csoport jelentésű R2 csoportok a halogénatom, 1-5 szénatomos alkii-, 1-5 szénatomos alkiltio-, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil-, 1-5 szénatomos alkanoilamino-, (1-5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-5 szénatomos alkii)-, ciano- és amino-csoport szubsztituensek közül legalább eggyel lehetnek szubsztituálva.
Az R2 csoport meghatározásában az „1-5 szénatomos alkilcsoport” kifejezés azonos jelentésű az R1, R3 és R4 csoportoknál megadottakkal; az „1-5 szénatomos alkiltio-csoport” kifejezés —S—(1-5 szénatomos alkil)-csoportot jelent, amelyben az 1-5 szénatomos alkilcsoport az előbb megadottakkal azonos jelentésű; az „1-5 szénatomos alkoxikarbonilcsoport” kifejezés 1-5 szénatomos alkii—O—CO— csoportot jelent, amelyben az 1-5 szénatomos alkilcsoport az előbb megadottakkal azonos jelentésű; az „1-5 szénatomos alkanoilaminocsoport” kifejezés például acetil-amino-, propionil-amino-, butiril-aminocsoportot és hasonlókat jelent; az „(1-5 szénatomos alkoxikarbonil)(1-5 szénatomos alkil)-csoport” kifejezés az előbb megadott jelentésű 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportokat és az előbb megadott jelentésű 1-5 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó csoportokat jelent; a halogénatom fluor-, klór- vagy jódatom.
A jelen találmány oltalmi körébe tartozik az öszszes izomer (például optikai izomerek és hasonlók), valamint ezek keverékei, az összes kristályos forma és hidrát.
A 3-helyzetben végzett átalakítási reakcióban az I általános képletű 7-amino-3-szubsztituált metilA3-cefém-4-karbonsavak és származékaik úgy állíthatók elő, hogy a II általános képletű cefalosporánsavakat vagy a karboxilcsoporton képzett származékaikat vagy sóikat valamilyen szerves oldószerben valamilyen sav vagy savkomplex vegyület jelenlétében valamilyen triazollal vagy tetrazollal reagáltatjuk, amelynek a gyűrűben lévő szénatomon szubsztituensei lehetnek, és ezt követően, kívánt esetben, eltávolítjuk a védőcsoportot, védjük a karboxilcsoportot, vagy a karboxilcsoportot valamilyen sóvá alakítjuk. Továbbá, szükség esetén, a 7-helyzetű aminocsoporton lévő szubsztituenst szokásos módon eltávolítva 7-helyzetben szubsztituálatlan aminocsoportot tartalmazó vegyülethez jutunk.
Ezen előállítási eljárás szerint a II általános képletű vegyületet, a karboxilcsoporton képzett származékát vagy valamilyen sóját triazollal vagy tetrazollal reagáltatjuk, amely a gyűrűben lévő szénatomokon szubsztituenseket tartalmazhat, így jutunk az I általános képletű vegyülethez vagy sójához, amelynek képletében R2 jelentése a megfelelő szubsztituált vagy szubsztituálatlan triazolil- vagy tetrazolil-csoport. Az összes előbbi esetben a reakciót iparilag könnyű művelettel hajtjuk végre, a tennéket magas kitermeléssel és nagy tisztaságban kapjuk.
Olyan triazolként vagy tetrazolként, amelyek a gyűrűben lévő szénatomokon szubsztituensekkel rendelkezhetnek, a szubsztituálatlan vagy szubsztituált triazolil- vagy tetrazolil-csoport jelentésű R2 csoportnak megfelelő triazol vagy tetrazol használható, azaz az R2H általános képlettel ábrázolható triazol vagy tetrazol (R2 a szubsztituált vagy szubsztituálatlan triazol- vagy tetrazolil-csoportot jelenti, amelyet az előbbiekben R2 jelentésénél adtunk meg).
Ezekben a triazolokban és tetrazolokban az [A], [B] és [C] vázlatokon amelyeken R jelentése hidrogénatom vagy az előbb R2 csoport meghatározásánál említett valamilyen szubsztituens, és a két R csoport lehet azonos vagy különböző - bemutatott egyensúlyok szerinti tautomerek léteznek. Ezen izomerek bármelyike és bármilyen elegyük használható a reakcióban.
A triazolok és tetrazolok, amelyek a gyűrűben lévő szénatomokon szubsztituenseket viselhetnek, szükség esetén valamilyen bázisos só vagy savas só formájában használhatók a reakcióhoz. Bázikus vagy savas sókként ugyanazok a sóformák használhatók, mint a II általános képletű vegyületek sói. A II általános képletű sav sója előbb elkülöníthető és azután használható fel, vagy in situ is elkészíthető.
Az előbbi reakcióban használt savként vagy savkomplex vegyületként protonsavak, Lewis-savak és Lewis-savak komplex vegyületei használhatók. Protonsavra példaként kénsavak, szulfonsavak és szupersavak említhetők (a „szupersav” kifejezés a 100%-os kénsavnál erősebb savat jelent, és ide tartozik néhány kénsavfajta és szulfonsav). Különösen kénsav, klór-kénsav, fluor-kénsav és hasonló kénsavfajták használhatók; továbbá alkil(monovagy di-)szulfonsavak, például metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav és hasonlók, és aril(mono-, di- vagy tri-) szulfonsavak, például p-toluolszulfonsav és hasonló szulfonsavak; perklórsav, fluor-kénsav és antimon-trifluorid komplexe (magié acid), fluor-kénsav és arzén-pentafluorid komplexe, trifluor-metánszulfonsav és antimon-pentafluorid komplexe, hidrogén-tetrafluoro-borát, kénsav és kén-trioxid komplexe és hasonló szupersavak. A Lewis-savakra bór-trifluorid említhető példaként. Lewis-sav komplex vegyűleteként bór-trifluorid dialkil-éterekkel, például dietil-éterrel, dip3
188 021 ropil-éterrel, díbutil-éterrel és hasonlókkal képzett komplex sói; bór-trifluorid aminokkal, például etilaminnal, propil-aminnal, butil-aminnal, trietanolaminnal és hasonlókkal képzett komplex sói; bórtrifluorid karbonsav-észterekkel, például etílformiáttal, etil-acetáttal és hasonlókkal képzett komplex sói; bór-trifluorid alifás savakkal, például ecetsawal, propionsawal és hasonlókkal képzett komplex sói; bór-trifluorid nitrilekkel, például acetonitrillel, propionitríllel és hasonlókkal képzett komplex sói említhetők.
Ebben a reakcióban szerves oldószerként minden olyan szerves oldószer használható, amely nem hat károsan a reakcióra, és példaként különösen nitroalkánok, például nitro-metán, nitro-etán, nitropropán és hasonlók; szerves karbonsavak, például hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, diklór-ecetsav, propionsav és hasonlók; ketonok, például aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton és hasonlók; éterek, például dietil-éter, diizopropil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán, anizol és hasonlók; észterek, például etil-formiát, dietil-karbonát, metil-acetát, etil-acetát, etil-(klór-acetát), butil-acetát és hasonlók; nitrilek, például acetonitril, butironitril és hasonlók; és szulfolánok, például szulfolán és hasonlók említhetők. Ezek az oldószerek használhatók egyedül vagy két vagy több oldószer keverékekeként. Továbbá ezekből a szerves oldószerekből és Lewis-savakból képzett komplex vegyületek is használhatók oldószerként. A használt sav vagy savkomplex-vegyület mennyisége 1 mól vagy több a II általános képietü vegyület vagy a karboxilcsoporton képzett származékának vagy sójának egy móljára számítva, és a körülményektől függően változhat. Különösen előnyős a savat vagy savkomplex-vegyületet 2-10 mól menynyiségben használni egy mól II általános képletű vegyületre számítva. Ha a savkomplex-vegyületet használjuk, ez maga használható oldószerként vagy használható két vagy több komplex vegyület elegye.
A fenti reakcióhoz reagensként használt tríazol vagy tetrazol mennyisége 1 mól vagy több a II általános képletű vegyület vagy a karboxilcsoporton képzett származéka vagy sója 1 móljára számítva. Különösen előnyös a II általános képletű vegyület l móljára számítva 1,0-5,0 mól mennyiségben használni.
A reakciót általában 0-80 C hőmérsékleten hajtjuk végre, és a reakcióidő általában néhány perctől tíz órányi időig terjed. Ha víz van a reakciórendszerben, akkor fennáll a veszélye annak, hogy nemkívánatos mellékreakciókat okozzon, például a kiindulási vegyület vagy a termék laktonizációját és a β-laktám-gyűrű hasadását. Ennélfogva a reakciórendszert előnyösen vízmentes állapotban tartjuk. Ennek a követelménynek a teljesítése céljából a reakciórendszerhez adható valamilyen megfelelő vízelvonószer, például valamilyen foszforvegyület (például foszfor-pentoxid, polifoszforsav, foszforpentaklorid, foszfor-triklorid, foszforil-triklorid vagy hasonlók), valamilyen szerves szililező szer [például N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, (trimetil-szilil)-acetamid, (trímetil-szilil)-klorid, dimetildiklór-szilán vagy hasonló], valamilyen szerves savklorid (például acetil-klorid, p-toluolszulfonilkJorid vagy hasonló), valamilyen savanhidrid (például ecetsavanhidrid, trifluor-ecetsavanhidrid vagy hasonló), valamilyen szervetlen szárítószer (például vízmentes magnézium-szulfát, vízmentes kalciumklorid, molekulaszita, kalcium-karbid vagy hasonló) vagy hasonlók.
Ha a fenti reakcióban kiindulási vegyületként a II általános képletű vegyület karboxilcsoportján képzett valamilyen származékát használjuk, akkor egyes esetekben, a reakció utáni kezeléstől függően, az I általános képletű megfelélő vegyület a cefémgyűrü 4-helyzetében szabad karboxilcsoportot tartalmazó formája kapható. A 4-helyzetben szabad karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű tnegfelelő vegyület azonban a szokásos módon végzett lehasító reakcióval is kapható.
Ha a reakcióban olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R1 jelentése hidrogénatom, akkor ez szokásos módon észteresíthető vagy valamilyen sóvá alakítható. Ha olyan I általános képietü vegyületet kapunk, amelynek képletében R1 jelentése valamilyen észtercsoport, akkor erről az észtercsoportot szokásos módon lehasitva olyan I általános képietü vegyülethez juthatunk, amelynek képletében R1 jelentése hidrogénatom, s ez tetszés szerint valamilyen sóvá vagy más észterré alakítható át. Ha olyan I általános képietü vegyületet kapunk, amelynek képletében R1 jelentése valamilyen sóképző csoport, ebből sómentesítési reakcióval szokásos módon olyan I általános képletű vegyület nyerhető, amelynek képletében R1 jelentése hidrogénatom, és tetszés szerint tovább alakítható olyan I általános képletű vegyületté, amelynek képletében Rl jelentése valamilyen észter-csoport.
Az előbb említett eljárással kapható vegyületek közül a IV általános képietü 7-amino-3-szubsztituált metil-A3-cefém-4-karbonsavak vagy sóik, amelyek képletében
R1 jelentése az előbb megadottakkal azonos;
R2* jelentése valamilyen szubsztituálatlan vagy szubsztituált 1,2,4-triazoIil- vagy 2-(1,2,3,4-tetrazolil)-csoport, amely a cefém-gyűrű 3-helyzetében lévő exometilén-csoporthoz szén-nitrogén kötésen át kapcsolódik, cefalosporinok új intermedierjei.
A találmányt részletesebben a következő példákkal mutatjuk be, amelyek azonban nem korlátozzák az oltalmi kört, és csak szemléltetésre szolgálnak.
1. példa:
(1) 13 ml szulfolánban szuszpendálunk 2,72 g 7amino-cefalosporánsavat (7-ACA), és a kapott szuszpenzióhoz 14,2 g bór-trifluorid-dietil-éter komplexet és 1,0 g 5-metil-l,2,3,4-tetrazolt adunk, ezután a kapott elegyet szobahőmérsékleten 17 óra hosszáig hagyjuk reagálni. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 15 ml jeges vízbe öntjük. Az elegy pH-ját jeges hűtés közben 28 súly%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal 3,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, egymást követően 5 ml vízzel és 5 ml acetonnal mossuk, és utána megszá-41 ,188 021 rítjuk. fgy 1,76 g 7-amino-3-[(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-2-il)-metil]-A3-cefém-4-karbonsavból és 7-amino-3-[(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-l-il)-metil]-A3cefém-4-karbonsavból álló keveréket kapunk kristályos formában, 5 (2) 1,76 g fenti (1) lépésben kapott kristályos anyagot szuszpendálunk 18 ml metanolban, és 1,13 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk a szuszpenzióhoz, hogy oldat keletkezzen. Utána az oldathoz lassan 4,6 g difenil-diazometánt adunk. 10 A kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percig hagyjuk reagálni. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. Az így kapott maradékot 30 ml etil-acetát és 30 ml víz elegyével oldjuk, és a kapott oldat pH-ját nátrium- 15 hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. Az így kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítva (Wako szilikagél 20 C-200; kifejlesztő oldószer benzol: etilacetát = 4:1 térfogatarányú elegye) 0,79 g 157-160’C olvadáspontú (bomlás) 7-amino-3-[(5metil-1,2,3,4- tetrazol-2-il)-metil]-A3-cefém-4karbonsav-(difenil-metil)-észtert és 0,14 g 92 °C ol- 25 vadáspontú (bomlás) 7-amino-3-[(5-metil-l,2,3,4tctrazol-1 -il)-metíl]-A3 -ccfém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk.
A termékek azonosítási adatai a következők.
7-Amino-3-[(5-metil-l,2,3,4-terazoI-2-il)-metil]- 30 A3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter:
Infravörös spektrum adatok (KBr) cm1: vc„0 1770, 1720.
Mágneses rezonanciaspektrum adatok (CDC13), ppm érték: 1,75 (2H, bs, — NH2); 2,48 (3H, s, 35 —CHj); 3,20 (2H, s, C2—H); 4,70 (IH, d, J=5Hz, C6—H); 4,87 (IH, d, J=5Hz, C7—H); 5,30; 5,72 (2H, ABq, J=16, Hz, ;
CH2- 40
6,92 (lH,s, —CH=); 7,30 (10H,s, fenilcsoport x 2).
7-Amino-3-[(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-1 -il)-metil]A3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter:
Infravörös spektrumadatok (KBr) cm-1: vc_o 45 1770, 1725.
Magmágneses rezonanciaspektrum-adatok (CDC13) ppm érték: 1,80 (2H, s,—NH2); 2,15 (3H, s, -CHj); 3,30 (2H,s, C2-H); 4,70 (lH,d,.. J=5Hz, C6—H); 4,85 (IH, d, J=5Hz, C7—H); ÖU 5,00; 5,38 (2H, ABq, J=16 Hz, S ;
CH2—
6,90 (lH,s,—CH=); 7,30 (10H,s, fenilcso- cc port x 2). 55 (3) 0,5 ml anizol és 5 ml trifluor-ecetsav elegyében oldunk 0,462 g 7-amino-3-[(5-metil-l,2,3,4tetrazol-2-il)-metil]-A3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig hagyjuk reagálni. A reakció 60 végbemenetele után az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, és a kapott maradékhoz 10 ml vizet és 10 ml etil-acetátot adunk. Az elegy pH-ját jeges hűtés közben 28 súly%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal 8-ra állítjuk. Utána a vizes réteget elválasztjuk, és pH-ját jeges hűtés közben 2 n sósavoldattal 3,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, egymást kővetően 5 ml vízzel és 5 ml acetonnal mossuk, majd megszárítjuk. így 0,26 g 7-amino-3-[(5-metil-l,2,3,4-tetrazol-2-il)-metil]-A3 cefém-4-kárbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 178’C (bomlás).
Infravörös spektrumadatok (KBr) cm-1: vc_0 1790, 1610, 1530.
Magmágneses rezonanciaspektrum-adatok (CF3COOD), ppm érték: 2,70 (3H, s,—CH3); 3,73 (2H, s, C2—H); 5,40 (2H, s, C6—H, C7 —H);
S.
5,80; 6,12 (2H, ABq, J=16Hz, )·
CH2—
A fentihez hasonló módon 0,462 g 7-amino-3[(5-metiI-1,2,3,4-tetrazol-1-il)-metil]-A3-cefém-4karbonsav-(difenil-metil)-észterből 0,25 g 7-amino3-[( 5-metil-1,2,3,4-tetrazol-1 -il)-metil]-A3-cefém-4karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 195 ’C (bomlás).
Infravörös spektrumadatok (KBrjcm1: vc_o
1795, 1615, 1530.
Magmágneses rezonanciaspektrum-adatok (CF3COOD), ppm érték: 2,95 (3H, s, — CH3); 3,90 (2H, bs, C2—H); 5,45; (2H, s, C6—H); C7—H);
S
5,57; 5,92 (2H, ABq, J=16Hz, )· —CHj—
2. példa:
ml trifluor-ecetsavban oldunk 2,72 g 7-aminocefalosporánsavat, és 7,1 g bór-trifluorid-dietil-éter komplexet és 0,75 g 1,2,4-triazolt adunk a kapott oldathoz. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 7 óra hosszáig hagyjuk reagálni. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, és a kapott maradékhoz 15 ml vizet adunk, majd a kapott elegy pH-ját jeges hűtés közben 28 súly% vizes ammónium-hidroxid oldattal
3,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűijük, egymást követően 5 ml vízzel és 5 ml acetonnal mossuk, majd megszárítjuk. így 2,5 g 7-amino-3[(1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 149 ’C (bomlás).
Infravörös spektrumadatok (KBr)cm_l: vc==0 1790, 1610, 1530.
Magmágneses rezonanciaspektrum-adatok (CF,COOD), ppm érték: 4,00 (2H, bs, C2—H); 5,47 (4H, bs, C6—H, C7-H, I );
X1 -ch2N N
8,70 (lH,s, J-H-);9,80(lH,s, ^~H).
3. példa:
A következőkben felsorolt tetrazolokat használva kiindulási anyagokként, és az 1. példa (1) lépésé-51
188 021 ben vagy a 2. példában leírt reakciót és feldolgozást elvégezve az 1. táblázatban megadott eredményeket kapjuk. Ezt követően az 1. táblázatban felsorolt termékeket az 1. példa (2) lépésében megadott módon észterezve és ezután az észtercsoportokat az 1. példa (3) lépésében megadott módon lehasítva a 2 táblázatban felsorolt észterekhez és karbonsavakhoz jutunk.
-6-a
KS
188 021 \/
HS O r\cn
2-tZ HS
HS o CM HS P-O
SS
II ks
W ü
w
XX
CM
HS !S
X,/
II fc
SS
I
KS
ÖS ü
CM tC o
KS
HS
O
O o
W
TA táblázat (folytatás) *
o
CM
KS *
SO
KS
K
SO «
CM
I <ű d · ο ε no ra d ι
cö d · ο ε N»O ra d o
us
O
US
I cö d · ο ε N »O ra d
HS
O o
o
KS
Pq
O
Os tc o
o ü
KS o
cn <—ι
I o
4-1 íS KS rl'Srl 3 r-l N
CO
I o
4-1 C KS r-l StiH 3 r-l tss co
W o
O OS O r-l KS ft, o
CM <· r-l
CM •'t· r-l
KS r-l
KS
HS o
GO
I
CM c»
CM
R± cn o
CM
HS £3
I
CM
CCM o
KS
HS o
CM
HS
O
I
CM
CM so
US
KS
HS o
CM
Mh o
o o
o
CM c—
CM 'd- rH
KS w
o o
o
HS £3
I
CM
C—
CM
188 021
Megjegyzés: * Az 1. táblázatban a * jellel megjelölt vegyületeket 1-szubsztituált és 2-szubsztituált termékek keverékeként kapjuk. Az ilyen nyerstermékeket az 1. példa (2) lépésében leírt módon reagáltattuk és dolgoztuk fel a megfelelő 1-szubsztituált és 2-szubsztituált észter-termékek elkülönítése céljából. Ezen vegyületek tulajdonságait a 2. táblázatban soroljuk fel.
-8188 021 táblázat (folytatás)
CM
* | in | ||||
*k | W | © | |||
ZX | •t | © | • | Wk | |
te | 03 | c- | /—x | ·. | |
1 | 1 | «k | 1 | ε | |
CM | CO | X | o | te| | |
ü | o | CM | .1 , | •k | |
X.Z | • | 03 33 | 03 | ||
•k | *k | o | \ 1 / | CM | |
IQ | K | CM | V^xJ | X—✓ | |
* | O • | •k | (OJ | o | |
03 | w | M0 | 1 | rH | |
CM | CM | CMI | « | ||
Sw/ | X—✓ | ·> | tri 1 | t ε | co |
/·—1X | o | 1 | |||
tn | co | tri | / | •k. | in |
C- | tn | — | tri | co | |
• | • | c— / | in | • | |
tn | 3Λ | O co | X-^ | o |
•k | •k | tri | |
z—X | tű | i—l | |
33 | •k. | 33 | |
« | tri | ||
CM | 1 | •k | o |
O | MO | te | © |
O | CM | • | |
._/ | © | ||
ra | «k | ||
33 | ra | in | •k |
O | z—X | ||
•k | «k | • | 1 |
tri | 33 | Mű | c\ |
CM CM
Ο O 03 [— ·<- I • · ctn n o o
ω 'X fe fe
I»
o cr> c- 1-1 | 1610, | o tn n (—1 | ||||||
1 | ||||||||
rH | 6 | 44 | ||||||
t- | o | Ή | ||||||
rH | 33 | rH | ||||||
•k | ||||||||
N | ||||||||
«k | te | |||||||
Z“X | •k | «k | •k | •b | © | |||
CM | /—X | N | *0 | n | rH | |||
te | 33 | tö | tn | II | o | |||
K | 1 | n | flk | • | Cm | |||
1 | CM | y | tö | LPi | • | •k | ||
O | •k | © | Z~X | * | ||||
Ok | θ’ | \ | ra | |||||
tű | •k | •k | zm | «k | V | |||
33 | ra | Ό | in | tri | -4 | z—χ | tri | •k |
© | 1 | 1 | o | N | ||||
•k | •k | «k | • | C— | •k | CmJ| | 1 | 33 |
tri | 33 | te | ’sá- | o | te | 33 | in | |
CM | CM | rH | CM | O | •k | rH | ||
X_Z | s-z | a | •k | / | ra | x^z | ||
/-x | Cl | J | ||||||
o | CM | in | tri | tri | o T | H | «k | tn |
© | CM | MO | n | 03 | CM | |||
• | • | • | © | II | . / | rH | • | |
rH | in | ’M- | o | in w | c- | |||
•k | ||||||||
o | in | |||||||
c- | CM | |||||||
c— | t— | |||||||
rH | rH | |||||||
1 | ||||||||
tn | n | ε | 34 | |||||
C~ | c- | o | •H | |||||
1 | © | rH | ||||||
o o o
Ο ι—I in © © n
Η Η H
I
Ο β 44 CM Ο Ή CM fi rd
•k | ||||||
Zx | z—x | N | Ό | r- | z—χ | |
OJ | te | 03 | in | 1 | ||
te | 1 | n | «k | • | <M| | |
fe | CM | II | tri | n | te 1 | |
1 | O | rH | •k | © | ||
’x-Z | •k | σ’ | / | |||
•k | ·. | •k | z—x | w | ||
m | ra | o | w | «4 | /X | |
ω | 1 | / | ||||
•k | «k | •k | • | t- | •k | co |
03 | te | te | o | 03 | ||
CM | CM | rH | CM | •k | ||
X—Z | x«z | «k | •k | S.3 | N | |
z—x | ca | 03 | ||||
in | CM | o | te | te | o | © |
© | rH | © | 1 | n | © | rH |
• | • | • | © | II | « | II |
rH. | tn | o | »-3 | n | ►“3 | |
•k | ||||||
o | o | |||||
c- | CM | |||||
c- | c- | |||||
(—l | rH | |||||
1 | Z*X | |||||
CM | in | ε | 44 | |||
l> | © | o | •H | |||
1 | © | rH |
δ tZ, \fe^
I
-910
188 021
-10188 021
tn | ·. | OJ | |
35 | 35 | 35 | |
O | 1 | 1 | •k |
CO | OJ | cO | 35 |
l | o | O | Ol |
•k | *> | ek | |
ω | w | CO | o |
00 | |||
«* | ·» | *k | « |
w | 35 | 35 | in |
tn | OJ | OJ | |
Swx | s»x | •k | |
χ—Ν | |||
CO | OJ | co | 35 |
CO | CO | OJ | 1 |
• | • | • | o |
OJ | m | IT\ | o |
•k | «k | ||
o | o | o | |
cn | rH | tn | |
0- | co | in | |
i—1 | rH | r-1 |
I
0)1 o
táblázat (folytatás)
I s-. in E 35 cn ο ή H XJ H
OJ
«k | z-N, | Ol | X“\ | •k | ·> | ·. | ||||||||
N | tn | X—s | \/ | OJ | tn^ | N | T5 | tn | ||||||
oj 05 | 35 | o | 1 | V | K | >T* H-l | 35 | 35 | 35 | OJ | ||||
35 | 1 | tn | «k | • | Ol | 35 | 35 | O | Lf> | *k | • | |||
K | OJ | 11 | 35 | in | 35 | O | t | cn | OJ | ti | 35 | in | ||
1 | o | *^> | rd | *b | O | 1 | 1 | o | rH | •k | ||||
S_Z | •k | c+ | / | t. | ek | s^z | * σ4 | |||||||
«k | «k | •k | X—*\ | 35 | •k | CQ | 01 | *k | •k | *b | 35 | |||
m | CQ | TJ | CO | 35 | -aj | /\c | w | £> | CQ | CQ | Ό | o | 35 «5 | |
co | 1 | «b | co | 1 | ||||||||||
•k | •k | • | 0- | •b | co | «k | 35 | •k | •k | •k | * | • | c- » | |
35 | 35 | 35 | o | 35 | 35 | O | 35 | 35 | 35 | 35 | O 35 | |||
OJ | cci | rH | OJ | «k | rH | r4 | OJ | m | OJ | r—1 | OJ | |||
s^x | •k | N | ' | s^Z | ·*—X | s*—✓ | •c X | |||||||
X«S. | N | 35 | /*-s | « | ||||||||||
m | o | Lf\ | 35 | 35 | r~ | co | co | o | in | CO | co | o | >Τ« •—4 | 35 OJ |
co | cu | 0~ | 1 | tn | co | rH | cn | m | cn | Lf\ | rM | nO | t | in c- |
• | • | CŰ | II | « | 11 | • | • | • | • | • | • | CO | II | |
1—1 | tn | Tt | O | *-S | in | t-o | co | C | H | Ol | tn | o | +> in | |
•k o | O | *k o | o | |||||||||||
o- | CJ | 0- | CcJ | |||||||||||
0- | 0- | t~~ | r~- | |||||||||||
rH | r4 | r-t | ||||||||||||
co | 1 | co | 1 | |||||||||||
cn | E | 44 | cO | E | 35 | |||||||||
t | o | •H | 1 | o | •H | |||||||||
co | n | r—1 | -+ | JO | rH | |||||||||
cn | co | '•^x |
tn te o . co
-tz'
I
-1112 .188 021 ra χΟ p
Λ
P r-t O Ή
P tű N 'CO r—I 33 'CO P
CJ
CM| O
ÖS I i o
N w
CO r—t II t-3
CM í= fo
z-S | * | •k | |||
tn | z—S | «k | CO | ||
ös | ÖS | öS | |||
o | 1 | 1 | •k | ||
00 | CM | cű | as | ||
1 | O | O | CM | ||
s_z | |||||
•k | «k | * | |||
to | ra | ra | o | ||
cO | |||||
*k | •k | •k | • | 1 | |
ÖS | w | ÖS | in | CMI | |
m | CM | CM | ÖS | ||
N-z” | <✓ | *k | o 1 | ||
/ | |||||
c~ | tn | tn | ÖS | ||
00 | co | tn | 1 | Γ | |
• | • | • | c- | / | |
CM | tn | in | o | ω | |
·» | «k | ||||
in | o | o | |||
<Ti | rH | tn | |||
c- | \O | in | |||
r4 | H | r4 | |||
1 | s—\ | ||||
xl- | ε | 34 | |||
c- | o | H | |||
rH | 33 | r-l |
«k | ω | n | |
co | 3= | ra | |
«k | |||
«k | ÖS | «k | •k |
ÖS | o | ÖS | ös |
r-l | r-l | CM | tn |
✓ | |||
o | in | in | 00 |
cn | CM | c- | in |
• | • | • | * |
CO | r- | rH | CM |
CM ΓΛ“' N Ό C ös ös ös öS σ\ £5 Ο I in * · ι cn cm ii w xi·
I O r-l ' » O1 pq
O ÖS «4 CO I • C— “ •e o ös
CM
T)
ÖS r—i —v N
ÖS ÖS
I m
Ό ll O h>
c~xt in o o
CO r-l t— rr-l r-l
I r—,
GO CM E 34 tO cO O Ή r—t r—l XS r—i
I
CM
N 33 cű r—I II •-5
ÖS tn
CTi
CŰ tn
CM
-12188 021 táblázat (folytatás)
-13188 021
-14188 021 táblázat (folytatás)
CM
o | in | •k | «k | ||||||||||
co | ak | •k | o | z—\ | te | z—N | |||||||
• | σ1 | te | • | • . | te | CM | te | ||||||
tn | •k | OJ | KO | OJ | OJ | N—Z | O | 1 | |||||
« | •k | te | s—z | M· | 0- | ||||||||
ak | te | te | •k | o | in | • | ü | ||||||
in | co | 0J | o | z—S | / | o | in | tn | |||||
in | pH | M- | te | /—z | 0- | • | Ok | •k | |||||
*k | • | II | • | » | *k | • | st | ak | te | ra | Z-S | ||
P | tn | o | tn | c- | / w | -P | tn | Z—k | 1 | O> | |||
KO | o | w | * | tn | Ό | 1 , | |||||||
«k | «k | *k | • | «k | •k | «k | z*s | te | O | «k | CM | ||
te | Z™S | σ4 | z—s | •k | •k | te | z—s | te | o | te | te | ||
tn | mim | mtc | ra | tn | tnj ι | CM | * | CM | o 1 | ||||
X-Z | te | IC | •k | te | 1 | ja | S^z | te oute | ra | •s_Z | / | ||
u | z—\ | o | Ό | o | o | ü | / | ||||||
o | OJ | «* | te | OJ Ü | «k | o | CM | 1 | Vk | CM | /—z | ||
in | te | te | 1 | te | te | in | te | ·> | te | O | / \ | ||
• | o | OJ | OJ o | •k | OJ | • | o | ra | •k | CM | • | ||
rH | 1 | o | 1 | ra | 'S- | rH | 1 | ja | σ1 | \O | co | ||
•k | •k | k | • | •k | *k | ||||||||
o | in | o | o | o | o | o | o | ||||||
o | tn | rH | tn | o | St | rH | tn | ||||||
00 | t— | KO | in | 00 | c- | KO | in | ||||||
rH | rH | r—1 | rH | rH | i-l | r-t | rH | ||||||
1 | Ζ—Ύ | 1 | |||||||||||
00 | ε | CM | ε | ||||||||||
in | o | Ή | st | o | •H | ||||||||
rH | JO | rH | i-l | JQ | rH |
«κ | te | te | ak | |||||
te | te | CM | ι | N | ||||
CM | CM | '·—z | o | kű te | o | •k | o | |
-___ | 0- | o | in | cn | ISI | cn | ||
CM | a | II | a | te | a | |||
CM | in | •k | +> | in | KO | VO | ||
t— | CM | • | N | 1-1 | ||||
a | * | st | •k | te | •k | «k | u | ak |
rH | tn | χ—s | in | o | ►“3 | Z*k | ||
ak | tn | II | •^t | 1 |
tn OJ I o
rs
CM
W K te OJ OJ OJ te tn
^z | te | Ite | oj te Ιό | |
o | a | ü | o | |
oo | CM | 1 | 1 | |
tn | te | ak | te | |
a | o | ak | 10 | * rH |
rH | 1 | w | rO | CT1 '*z‘ |
•k | ak | |||
in | m | O | ||
c- | tn | r-t | ||
t— | o- | 0- | ||
rH | ι—1 | rH |
- κ
o o
OJ in ·<
-P r-l
O
C• *
- te in te tn tn <
tn h « » ► tC t-3
- o rJ oj w cj| te te
O S5 OJ I te o
ι ra
I te Ό OJ O
O I te * « f—l ra σ’
o | in | O |
Ο- | tn | CM |
Ο- | 0— | o- |
γ-Ι | H | r-l |
in | Ο- | ε | Λί |
ΚΟ | ο | •Η | |
rH | i—l | 03 | r-Η |
Ο | CM | ε | Λί |
< | < | ο | •Η |
r—1 | γΗ | e> | ι—( |
o oj tn n te te
-o—o—o—o
N
W ·, * vo
Ό m i-i tn tt ·, · +) te in l—ι * — σ’ ffl in te < oo ι • o- <0 03
OJ ·, ✓ /—κ N te te o ι in cn KO II
O +> in
OJ te o— tn te o
-15188 021 folytatás
-p d
N xö rH 'd +»
Cd
ak | |||||
•k | *k | ra | |||
z—S | z**s | * | fit | ||
K3« | tn | ||||
w | t | 1 | ak | ||
o | CJ | 30 | te | ||
1 | o | o | Cd | ||
V—s | |||||
•k | ak | * | |||
ra | ra | z—s | |||
03 | 1 | ||||
ak | •k | • | cj| | ||
tn | tn | tn | IT3 | tn | |
tn | Cd | Cd | o | ||
>«-✓ | S> | •k | |||
z—s | / | ||||
Cd | o | o | tn | z— | |
M· | c- | 1 | / | ||
• | • | • | c- | V | |
Cd | KV | in | o | ω | |
« | •k | ||||
o | o | o | o | ||
03 | 03 | rd | K3 | ||
c- | 30 | 30 | 1Γ3 | ||
’rH | r4 | rH | rH | ||
1 | |||||
03 | ε | 34 | |||
>- | o | •H | |||
rH | r-1 |
«k | N | |||||
•k | z«—s | «k | tn | |||
z—s | IA | 'Z*s | •k | «k | «k | 30 |
cd tn | tri | N | •tí | Cd | rH | |
tn | o | 1 | tn | K3 | II | |
tn | o | Cd in | * | • | *-3 | |
1 | o | O | N | tn | U3 | |
1 | H | « | ||||
ak | •k | ·, | σ’ | |||
ra | •k | m | •t | /—> . | « | |
fit | ra | fit | Ti | Cd | tn | «4 |
00 | 1 | |||||
«k | •k | «k | •k | • | r-~ | ak |
tn | tn | tn | tn | rf | o | tn |
CJ | K3 | Cd | (H | CJ | ||
Se/ | 3^/ | ak | •k | SmmZ | ||
z—s | N | |||||
lA | o | O | C- | tn | tn | 00 |
σ\ | Cd | Cd | 30 | 1 | in | 30 |
• | • | • | • | 30 | H | • |
rS | Cd | tn | o | »n> | IA |
O O O C- CJ O r- c- crl Η H
30 | 00 | S | |
o | O | o | •H |
r4 | r—1 1 | fit | rH |
ο tn tn u w Ss—o—o
-16188 021 táblázat (folytatás)
CM
k | Z—S | n | at | |||||
CM | -“M | •k | •k | 1 | a | |||
a | a | N | Ό | in | CM | I | «k | r-t |
a | 1 | a | tn | a | 1 | a | sz | |
1 | cm in | Ok | • | o | o | |||
o | « | a | m | r-l | CM | |||
•k | r—t | / | SZ | CM | ||||
00 | «* | S«Z | * | ' « | ||||
a | ra | «k | /A | •k | M- | σ\ | ||
rQ | *ö | ’M* | a | m | tn | |||
Ok | o | 1 | w '' | • | «s | |||
W4 | ·» | •k | • | ί- | •h | t~~ | ||
CM | a | a | Lf\ | ο | ·, | w | CM | |
S—Z | CM | ι—1 | to | rd | k | |||
s—/ | •k | * | 30 | 'z“s | X | |||
o | Z—S | N | 1 | |||||
tn | r- | Γ- | w | a | H | a | (o | |
• | xf” | ΟΟ | 1 | in | a | cn | p | |
tn | • | • | KO | H | CM | • | Λ | |
X | KA | O | •-3 | s_z | KO | / \ | 1 |
o o t- CM r- c— i
C- ο Ε Λ m- in ο «κ rH f—I ,Ω r-l I aII a
-171
188 021
2' * A 2. táblázatban * jellel megjelölt magmágneses rezonanciaspektrumokat d6-DMSO oldószerben vettük fel.
4. példa:
A következőkben felsorolt triazolokat használva kiindulási anyagokként, és az 1. példa (1) lépésében vagy a 2. példában leírt reakciót és feldolgozást elvégezve a 3. táblázatban feltüntetett vegyületeket* kapjuk. A karbonsavakat az 1. példa (2) lépésében leírt módon észteresítve a 4. táblázatban feltüntetett vegyüieteket* kapjuk. (2,72 g 7-aminocefalosporánsavat használtunk kiindulási anyagként.) (Megjegyzés: * Az 1,2,4-triazolil-csoport kapcsolódásának helyzete nincs meghatározva, mivel az 1,2,4-triazol a cefém-gyűrű 3-helyzetében lévő exometilén-csoporthoz egy szén-nitrogén kötésen át kapcsolódik, de nem igazoltuk, hogy az 1,2,4-triazolil-csoport melyik nitrogénatomja kapcsolódik a cefém-gyűrű 3-helyzetében lévő exometiléncsoporthoz. Továbbá az 1,2,4-triazolil-csoporton lévő szubsztituens helyzetét a szubsztituensnek az alkalmazott kiindulási vegyületben lévő helyzetére hivatkozva határozzuk meg. Ugyanezt alkalmazzuk a jelen leírásban, ha nem igazoltuk, hogy az 1,2,4-triazolban lévő nitrogénatomok közül melyik kapcsolódik a cefém-gyűrű 3-helyzetében lévő exometilén-csoporthoz. Például a nómenklatúrában azt a vegyületet, amelyben 3-metil-1,2,4-triazol, 3metiltio-1,2,4-triazol, 3-acetamido-1,2,4-triazol, 3klór-1,2,4-triazol, 3-(etoxi-karbonil)-1,2,4-triazol vagy hasonló kapcsolódik a cefém-gyűrű 3-helyzetében lévő exometilén-csoporthoz
.....-3-[(3-metil-l,2,4-triazolil)-metil]-...”,
„... -3-[(3-metiltio-l ,2,4-triazolil)-metil]-...”,
„... -3-[(3-acetamido-l,2,4-triazolil)-metil]-...”, „... -3-[(3-klór-l,2,4-triazolil)-metil]-...”, illetve „... -3-[(3-(etoxi-karbonil)-1,2,4-triazolil)-metil]...-származéknak nevezzük. Az 1,2,3-triazolilszubsztituált vegyületek nómenklatúrájában ugyanezt az előbb leírt módszert alkalmazzuk, mint az 1,2,4-triazolil-szubsztituált vegyületek esetében.)
-18188 021
CM
CM
•k | •k | ||
tn | |||
te | |||
•k | 1 | ||
te | t-- | • | |
CM | ü | N | |
►-pH PH | |||
•k | mo | ||
tn | te | rH | |
cn | 1 | u | |
• | MO | ||
E | tn | ü | |
Pl | |||
«k | «k | cr | |
z—s | m | pq | |
X—S | tn | <4 | |
o | te | •k | |
CM | ü | te | • |
pq | 1 | CM | K |
+ | CM | ||
o n | •k | X | |
o o | ra | o | |
o o | tn | in | |
ο o | «k | • | c- |
tn tn | te | in | • |
Pq Pq | tn | in | |
ü ü | •k | ||
IK | o | te | o |
IK IK | u? | 1 | rH |
• | CM | • | |
§ | CM | ü | LT\ |
X w
rH
Lf\ cn ι
CM te o
ac
CM w
CM in ntn te
CM o
xf in te
I
CM ü
MO rH
II •-s
I ηϋ &
pq «4 o
in táblázat tC ü
ík *
tn
CM fH
PQ .. o «ι-t II ~' t _o « e>
Η O o o o C3> pH tn c-mo in Η HH
OOO OlpH m c-mo m pH pH pH • ü
Pi O O — in cn ο ή r—I 3=1 r-í
H Sü CT> Ο -H ι—I 3^ ι—I
CM cn tn
CM in
CM
AJ
Ό0 ε
Jh
Φ
EH
Ph
in xC r-l rH P O η n c cö •rH *rH •pl P uJ +»
I pH pH •Η I O •P Μ- N 4) « CO
S CM -H I p M (ΛΗΡ pH
Ol
I pH Ph I O Ό ’Φ N pH - CtJ UI CM -Pl I - M in pH +>
-1920
188 021 táblázat (folytatás)
-20188021 táblázat (folytatás)
-2122
188 021
-22188 021 táblázat (folytatás)
-2324
188 021
-24188 021
-251
188 021
Megjegyzés: * A 4. táblázatban ezzel a jellel megjelölt vegyületet úgy állítjuk elő, hogy kiindulási anyagként 4-karboxi-1,2,3-triazolt véve ezt az 1. példa (1) és (2) lépésében leírtakhoz hasonló módon reagáltatjuk.
J. példa:
Az 1. példában leírtakhoz hasonló reakciót az 5. táblázatban megadott körülmények között végreb hajtva az 5. táblázatban feltüntetett eredményeket kapjuk.
p rt 'te
P 'CÖ
P ux
2< ux »ra * E | 50 ra J-l | 1 50 ra P | P r- | ufA rd | P | O | KX o | ||||
ra | ra | • | o | O | o | • | |||||
ra ra | P | P | o | o | |||||||
Ρ'Φ | N | N | m | K\ | rd | ||||||
N | ra | ra | KX | σχ | KO | 0- | rd | ||||
co ra | 'ra | Ό | « | • | • | • | • | ||||
H ÉH <1> <D | z—\ | o | o | o | o | o | |||||
rt | 30 | ||||||||||
Ρί N | |||||||||||
ra «4'ra | íT* | & | |||||||||
24 | s? | s? | s? | K | £ | ||||||
ra'ra | z—s | ||||||||||
S4 ε | 50 | ||||||||||
Φ Ti | σχ | rd | ux | ux | |||||||
í>> <D | • | • | • | • | |||||||
VZ P | P | 04 | rd | rd | o | ||||||
s | |||||||||||
ί α | rt | vt | o | o | 0- | ||||||
»o P | 04 | 04 | |||||||||
>Ö f-l | Ό | ||||||||||
P K | s—Z | ||||||||||
P | |||||||||||
1 | 1 | ||||||||||
24 | 24 | Z—\ | «3 | ctf | cö | ||||||
ra | O | o | O | fi | • | 30 | • | fi | • | o | |
>> | o | ux | o | ε | O | ε | o | ε | xo | ||
3 | •O | s—z | N | *o | N | »o | N | »o | |||
Ό) | w | m | Λ | m | Λ | ra | 3Í | ||||
ε | 1 | ||||||||||
P | |||||||||||
:3 | P | ||||||||||
P | 'rt | 3 | |||||||||
:o | fH | 3 | P | 'rt | |||||||
24 | 0) | '3 | ra | P | |||||||
Ό | N | z—\ | rd | o | ra | o > | > | ||||
•rd | ra | rd | O KX | rt | c— | ε | o- | 3 | rt σχ | rt | c— |
ü | Ό | ε | Ή P | 1 | 04 | o | 04 | rd | CQ P | ra | CXJ |
24 | rd | rd | h | <H P | P | ||||||
rt | rd | 3 | P | P | P | ra | ra | ||||
ra | o | N | P | P | o | o | |||||
(X | CO | w | tz | E-l | Φ | w | |||||
X | o | ||||||||||
ra | co | ||||||||||
o | o | o | O | CXJ | |||||||
4 | OJ | ex | 04 | 04 | W | ||||||
rt E | P P | P | 04 | P | 04 | P | P | ux | |||
í> c | 53 | w · | w | • | w | • | pq | • | « | • | |
• o- | • | M- | « | « | t- | ü | CXJ | ||||
> > | KX | KXP | tCH | KA | 3 | ||||||
rt rt | Pq | Pt | Pj | Pi | O | ||||||
co ra | m | m | cq | m | O | ||||||
1 r— P C | í > | ||||||||||
•H | P N | 04 | |||||||||
ra p | P rt 50 | o | o | O | σχ | O | |||||
-rt ra | ra f | < | • | • | • | • | • | ||||
rd rd | 2 P | rd | rd | r4 | o | rd | |||||
3 :3 | i ra | ||||||||||
Ό í>5 tí 50 | inp | ||||||||||
-η ω | OJ | 04 | 04 | CAJ | 04 | ||||||
P > | ü | r~ | O- | 0- | t- | ||||||
PJ | c | 50 | • | • | • | • | • | ||||
1 | z | 04 | OJ | CXJ | CXJ | CXJ | |||||
r- |
-26188 021 (Ο 'tti
Ρ cd ρ
r-H σ
«Η
-Ρ cd
Ν '<ΰ γΗ
3=ι 'CC
-Ρ
1 | 1 |
X | |
Μ* | CO |
CM | |
• | • |
σΗ | rH |
Μ3 | VŰ |
γΗ | H |
1 σ) | 1 cd |
3= | A · |
ο ε | O 8 |
Ν ‘Ο | cs ’O |
m 32 | v. A |
1 Η | 1 Ft |
Ό | Ό |
γΗ | r-4 |
34 -Ρ ιη | 34 Ρ O |
1 'cd Μ | i -cd t-o |
r-l +3 | r-l P |
•Η Ο | •P <u |
-Ρ Ο | -p a |
W cd | W cd |
cn | oo |
ro m | K5 C- |
fe | Pq · |
A ΚΛ | A SO |
A | CM |
CM | UA |
« | • |
(H | |
CM | CM |
t- | c- |
• | • |
CM | C\J |
-271
188 021
Megjegyzések az 5. táblázathoz:
*1 (a): 7-amino-3-[(5-metiÍ-1,2,3,4-tetrazol-2-il)metil]-Á3-cefém-4-karbonsav, *2 (b): 7-amino-3-[(5-metil-l,2,3,4-tetrazol-2-il)metil]-A3-cefém-4-karbonsav, 5 *3 A nyerstermék az (a) és (b) izomerek keveréke.
*4 A nyerstermék csak az (a) komponensből áll.
*5 A reakcióban kapott nyersterméket az 1. példa (2) lépésében leírt módon reagáitatva és feldől- 10 gozva kapjuk az (a) és (b) komponensek benzhidrilésztereit.
6. példa:
A 2. példában leírthoz hasonló reakciót hajtunk végre a 6. táblázatban feltüntetett reakciókörülmények között, így a 6. táblázatban megadott eredményeket kapjuk.
-28188 021 táblázat
KO
Termék | • \ P. o o o | 1 Ch E Xf O X XX x | chéíí xi- Ο X t—t cQ ί—1 | 1 en a aj xt OX XXX | 1 s-'. Ch B V O-H XXX | 1 ο σ» ε Λί xi- Ο X XXX |
E (0 n bű O -s te | CM o • CN | o • CN | • o | pH • rH | 04 γΗ • pH | |
-P 0 £ & 0 > | 1 xt 1 > β ÍN O χ^£ xX tö 1 X Λ4 J E xt 1 1 tOX 1 Ή E OH'O β Ο Ή X Ν 0 E tö o «4 x 1 > 1 β (O tö C— -P <1 CO | 1 xt 1 - β CN O •i x i—i'p4i μ XX tö • X44 ,ι—1,0 1 '-JE xl1 1 (OX 1 Ή E OH'U β O X X N 0 B tö O C'H 1 > ι β to tö r- -p <i tn | 1 Xt 1 - β CN O - 1 X χ/Χιμ XX tö 1 -ΡΛί I«-1,0 1 1—‘Ext l 1 tOX ι χ ε O X'0 β O«H X N 0 E tö O «4 ·Ρ 1 r* • β to tö c— -p <1 ra | 1 xt 1 « β CN O - 1 X XIX' β x.X tö 1 -ρ Λ! 1 Χ' 1 (ΟΧ ι x ε Ο X '0 β Ο<Ρ X Ν 0 Ε tű Ο •*4 χ 1 f> 1 β to Cö t~- χ <3 ω | I χτ ι - β CN Ο χ*ίχΐβ XX ÍÖ 1 -ΡΛί lX|0 1 ’—’g 1 1 tox ι χ Ε Ο Χ'0 β Ο «Η X Ν 0 8 tö Ο <! X t ϊ> 1 β to CÖ C--P <3 ra | |
Reakciókörülmények | 1 tö »o β ε β Ό (ö CÖ Ό X -P P x | c- | c- | r- | η- | Μ- 04 |
* o *-t o »o o x | 1 tö ο ε N‘O ra X | 1 tö X · ο ε N»O ra X | 1 tö X · ο ε N»O ra x | ι tű X · ο ε Ν«Ο ra χ | I tö X · ο ε Ν»Ο rax | |
β 0 N to X Ό E Ό 's «—1 O | x o O ÍN tO x o | X o o o CN 00 X o x o | X o o o cn ω X O x o | X ο Ο Ch Ο X to Ρ·.| ο | X ο Ο ιη Ο CN to X ο | |
Sav vagy savkomplex (e) | o CN -P X w · • γιο Pm m | o CN -P X w · • rto (β « | xr O co CN x • o in β o o | X (ΟΚΟ ο · co σι (Ο X ο | X ?οω ο CO 5ι | |
Kiindulási vegyület | 1 v I ·> tű s-* CN X X 60 w μ ο χ XX M | in c— • o | in c— • o | in • o | ιη Γ~ ο | ιη t»- ο |
<3 < tiO 1 X C— | CN c~- • CN | CN C- • ÍN | CN c— • CN | CN C— CN- | CN C— • 04 |
-29188 021
1 s—' | 1 ' | |
cn e Μ | σχ ε Λ! | |
Ο ·Η | νί Ο -Η | |
Γ-Η rO |Η | ΗΛ3Η | |
χ«ζ | ||
ιη | ||
ο | ο- | |
• | • | |
γΗ | ι—1 | |
1 'Φ 1 | 1 ι | |
« β | - β | |
04 Ο | 04 Ο | |
- 1 μ=ι | ·> I fi | |
-ιπ=η ρ | H/Fn β | |
ζ ·Η CÖ | '—'•Η CŰ | |
1 -Ρ Λί | 1 Ρ Λί | |
,1—Ιιφ 1 '—ΐε τι- | ||
1 1 | 1 1 | |
ΚΧγ-Ι | ΚΧ Η | |
ι ή ε | ι ·η ε | |
Ο γΗ '0) | OH'd) | |
Μ | β Ο «Η | β Ο «Η |
•Η Ν Φ | •η ν <υ | |
ρ | ε ce ο | ε <ο ο |
ce | «J-Η » > | •<5 ·τΗ I £> |
Ρ | ι β η <7 | 1 β Κ\ fl} |
>> rH | ο- ρ Ο m | ο-ρ 0 w |
Ο | ||
Μ | ||
S—ζ | [> | Γ— |
Ρ | ||
<ύ | ||
Ν | ι | 1 |
'CŰ | cd | α} |
r—1 | fi · | fi · |
fi | ο ε | ο ε |
κσ! | N‘O | Ν*Ο |
Ρ | Μ Λ | m Λ |
• VD | W | W |
Ο | ο | |
Ο ΙΓ\ | ο | |
Ο C\J | Ο 04 | |
Κλ | ΝΛ | |
W | fo | |
ο | Ο | |
ο | ||
»τ* | 04 Η | |
+3 · | ||
Ο 04 | Μ 0- | |
CO γ-Ι | • | |
Κ\ | ΚΛ | |
Ρβ | Ρ9 | |
ο | W | |
ιη | Μ3 | |
C— | ο- | |
• | • | |
ο | ο | |
OJ | ω | |
C- | C0 | |
« | • | |
04 | 04 | |
Κ | |
-301
188 021
Megjegyzés a 6. táblázathoz:
* 3-(Acetoxi-metil)-7-amino-A3-cefém-4karbonsav-1-oxidot használunk kiindulási anyagként.
7. példa:
A 2. példában leírthoz hasonló reakciót és feldolgozást hajtunk végre, azonban 7-amino-cefalosporánsav helyett a 7. táblázatban megadott kiindulási vegyületeket használjuk, és a 7. táblázatban feltüntetett termékeket kapjuk.
7. táblázat
Kiindtdási Termék anyag | Olva- dáspont (’C) | IR (KBr) cm ': vc—0 |
7-amino-3- 7-amino-3- | 114- | 1770, |
(acetoxi-metil)- [(1,2,4-triazol-1- | 116) | 1708 |
A3-cefém-4- il)-metil]-A3- karbonsav-(p- cefém-4- nitro-benzil)- karbonsav | (bomlás) | |
észter | ||
7-amino-3- 7-amino-3- | 68-72 | 1770, |
(acetoxi-métil)- [(1,2,4-triazol-1 - | (bőm- | 1720 |
A3-cefém-4- il)-metil]-A3- karbonsav-etil- cefém-4- észter karbonsav | lás) | |
7-amino-3- 7-amino-3- | 149 | 1790, |
(acetoxi-metil)- [(1,2,4-triazol-1 | (bőm- | 1610, |
A3-cefém-4- il)-metilj-A3- karbonsav- cefém-4- | lás) | 1530 |
(difenil-metil)- karbonsav észter |
8. példa:
(1) 2,96 g 7-amino-3-[(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-2il)-metil]-A3-cefém-4-karbonsav 15 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 1,34 g szalicilaldehidet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig hagyjuk reagálni. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, és 0,96 g trietil-amint és 2,42 g pivaloiloxi-metil-jodidot adunk hozzá, majd utána a kapott elegyet 20 percig hagyjuk reagálni. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 150 ml víz és 150 ml etil-acetát elegyével rázzuk össze, a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,3-ra állítjuk, a szerves réteget elválasztjuk, 2x 100 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékhoz izopropanolt adunk, és a kapott kristályokat kiszűrjük, és utána izopropanolból átkristályosítjük. így 2,73 g 7-[(2-hidroxibenzilidén)-amino]-3-[(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-2il)-metil]-Á3-cefém-4-karbonsav-(pivaloiloxi-metil)-észtert kapunk (53,1% kitermelés), amelynek olvadáspontja 136—137 °C (bomlás).
Infravörös spektrumadatok (KBr) cm-’: vc=0 1770, 1765, 1750.
Magmágneses rezonanciaspektrum-adatok (CDC13), ppm érték: 1,23 (9H, s, —(CH3)3; 2,51 (3H, s, N-C—CH3); 3,30 (2H, s, C2—H); 5,08
II
N (IH, d, J=5Hz, C6—H); 5,32 (IH, d, J=5Hz, C7—H); 5,38; 5,82 (2H, ABq, J=16Hz,
S
I ); 5,91 (2H, bs, —OCH2O—);
6, ”0-7,50 (4H, m,<> ); 8,49 (IH, s,
O — CH=N—). \ (2) 50 ml 4 n sósavoldat és 25 ml dietil-éter elegyében 5,41 g előbbi (1) pont szerint előállított 7[(2-hidroxi-benzilidén)-amino]-3-[(5-metil-1,2,3,4tetrazol-2-il)-metil]-Á3-cefém-4-karbonsav-(pivaloíloxi-metil)-észtert 10-15 °C-on 1 óra hosszáig kevertetünk. Utána a vizes réteget elválasztjuk, és 2 x 30 ml dietil-éterrel mossuk, majd 100 ml dietilétert adunk a vizes réteghez, és a pH-t jeges hűtés közben 28 súly%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal 7,0-ra állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Utána keverés és jeges hűtés közben hozzáadjuk 1 g száraz hidrogénklorid gáz 20 ml dietil-éterrel készített oldatát, mire fehér színű por válik ki. Ezt kiszűrjük, alaposan mossuk dietil-éterrel, és kloroformból átkristályosítjuk. így 3,67 g 7-amino-3-[(5-metil-l,2,3,4-tetrazol-2-il)-metil]-A3-cefém-4-karbonsav-(pivaloiloximetil)-észter-hidrokloridot (kitermelés: 82,2%) kapunk, amelynek olvadáspontja 149-151 °C (bomlás).
Infravörös spektrumadatok (KBr) cm-1: vc__o 1773, 1741, 1730.
M agmágneses rezonanciaspektrum-adatok (d6-DMSO), ppm érték: 1,18 (9H, s, —C(CH3/3);
N
2,44 (3H, s, ^-CH3); 3,60 (2H, s, C2-H); N \ ); 5,78-5,92 (2H, m, í —CH2 —
- cooch2o—).
9. példa:
(1) 20 ml dimetil-formamidban 2,96 g 7-amino3-[(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-2-il)-metil]-A3-cefém-4karbonsavat szuszpendálunk. Utána a szuszpenziót jeges hűtés közben 1,1 g trietil-amin hozzáadásé? val oldattá alakítjuk. Az oldathoz 2,7 g pivaloiloximetil-jodidot adunk, és a kapott elegyet 0-5 °C-on 1 óra hosszáig reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 250 ml víz és 200 ml etilacetát elegyéhez adjuk, és az elegy pH-ját nátriumhidrogén-karbonáttal 7,0-re állítjuk. Az oldatlan anyag eltávolítása után a szerves réteget elválasztjuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradék dietil-éterrel való mosása után
1
-31I
188 021 a maradékot 30 ml etil-acetátban oldjuk, és a kapott oldathoz jeges hűtés és keverés közben 1 g száraz hidrogén-klorid 30 ml dietil-éterrel készített oldatát adjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, alaposan mossuk dietil-éterrel, és utána kloroformból 5 kristályosítva 2,72 g 7-amino-3-{(5-metil-l,2,3,4tetrazol-2-il)-metíl]-A3-cefém-4-karbonsav^(pivaloiloxi-metilj-észter-hidrokloridot (kitermelés: 60,9%) kapunk, amelynek olvadáspontja
149-151 °C (bomlás). 10
Infravörös spektrumadatok (KBr) cm-1: vc=0 1773, 1741, 1730.
Magmágneses rezonanciaspektrum-adatok (d6-DMSO), ppm érték: 1,18 (9H, s, —C(CH3/3);
2,44 (3H, s, — CH3); 3,60 (2H, s, C3—H); 5,23 (2H, s, C6—H, C7—H); 5,62 (2H, s,
S.
I ); 5,78-5,92 (2H, m, — COO>-CH2ch2o—).
Különböző kiindulási vegyületeket a fentihez hasonlóan reagáltatva a 8. táblázatban és a 9. táblázatban megadott megfelelő vegyületeket kapjuk.
-32188 021
cm táblázat co w
O r-l
CAJ
W
KA w
o
Megjegyzés (feldolgozás) | Oszlopkromatográfia (Wako szilikagél C-200, kifejlesztő oldószer benzol: :etil-acetátej:l). 1 | |
ε Pi P< x—s X X OX X co X X 5 κΆ PH O • O KA von n ΌΟ O « S K | c-l AD - - AO O * — κ s—*' — · · c-s ka κ in c— KAI KAI , | KA kik <m w · t O O rH Ο O cm κ ua n| κ ca Ko · -Ki ao O / \ CAJ CQ O 1 C— · , l\ - ·°' · ° * « ·» x**\ » w ·> * N N CM Κ N K s~> K K w CM K 1 1 , C-AOK'—'C- AO CM r-- II II 1 II Ο K KA Ή *-0 KA +5 OK — KA - / O - « CQ · - ra >—J. mi •R'Cj.OKAO’.OXft O ------w * Λ κ K W r-s K W - ' \ KA KA CM KA CM CM 03 33 χ> g o CO CO <M 1 O O « CM UA O CM CJA K W ···-·· CAJ rH X r-l ι—1 CAI CQ H X | |
P pq ·· O K r-l II '-r 1 o « s> Μ O | fc UA 00 c-ua t-trH r-l | |
• o P, o o ' | 1 | |
Vegyüiet | rH « | KA K o CM K o o o=o O KA κ K o-o 1 |
-33188 021 cd •ρ Ό Μ Ρ ζ—, 'Cd rp Ν »«rP Ft Ό οι ρ ·· ω 50 φ ο cn ο cd rp ν ιι Ρ 34 -1-5 q Ρ co ·ρ φ φ 'cd ε γρ «ρ α ρ Ο ·Ρ ·Ρ Φ ρ Ν 34 Ft Ο 34 Φ Φ (d (λ · Ν I Ο Ο Ο Wrp γΡ 34 Ο Ό ·Ρ Ν Cd CM Ά Ρ mí | rp Φ Ο Ο ··
«k | •k | ra | |||||||
«k | •k | ra | a | ||||||
►Μ | ζ—S | 1 | •k | ||||||
ΙΓ\ | Cn | •k | sO | A | X—k | ||||
• | Α | a | O | in | A | ||||
ι™ϊ | Ο | fp | •k | • | o | ||||
1 | •k | cr* | o | /Λ | X—s | ||||
E | A | Sf' | /\ | ||||||
CM | 0k | o | <! | /1\ | |||||
xt | ra | tn | «k | r- | fö | ) | |||
• | • | a | «k | cn | « | J | |||
CM | at | cn | esi | a | • | m | |||
ra | A | CM | c- | ||||||
χΰ | k | ιη | *k | ** | a. | •k | |||
Ρ | • | in | «k | A | E | ||||
cd | Csl | rH | a | <n | LT\ | x—s | in | ||
Ρ | Α | 1 | • | sO | 1 | • | «k | ||
Α | C\l | xt | • | cm( | o | A | |||
Η | 1 | σ | O | in | A | M- | |||
ο | xt | 1 | o | s_x | |||||
«Η | at | • | •k | •k | / | CM | |||
ra | CM | ra | CM | o | /—T& | Xt | r- | ||
sO | cn | / Ά | • | co | |||||
Ρ | •ι | k | •k | • | • | CQ v | • | ||
CÓ | α | Z—S | A | xt | LT\ | Γ- | |||
Ν | <Μ | cn | H | 0k | •b | ||||
'cd | A | •k | «k | H | /*s | 1 | |||
rH | ο | χ—-s | A | A | |||||
33 | Ο | | | tc | A | r- | O | xt | ||
'<d | 00 | CM | 1 | 1 | rH | /N | tn | ||
Ρ • | « Γ—ϊ | «k ra | • cn | CM O | Ι- ο | U | « c- | tt tt | |
CC |
ο
-βc— c— γΡ γΡ rp
Ο
Η
I σ
-34188 021
-35188 021 táblázat (folytatás)
-36188 021 .blázat (folytatás χΰ
-P cO
-3738
188 021
-38188 021 táblázat (folytatás)
-3940
188 021
ηχχχ Oxalát
-40188 021 ω
'£Ö +» σ5
-ρ >>
γΗ
Ο
Ή
-Ρ «β
Ν
XŰ
Μ
Ρ
XÖ +»
Ρ | |||||||||
«r-Ι Ο | « | * | |||||||
ί ‘ | ο | <Ν | ΟΝ | ο | |||||
Β Ν | 00 | ΙΛ | 00 | C- | |||||
Ο | C- | Γ— | ο | C— | |||||
Ο | r-t | r-l | γΗ | γΗ | |||||
Τ* | |||||||||
•Ρ | |||||||||
β | |||||||||
ο | |||||||||
Λ | |||||||||
ο | ζ—S | ||||||||
χΰ | Ο | 1 | I | ||||||
Ό | ο | ||||||||
<0 | |||||||||
ο | |||||||||
1 •Η | 1 | ||||||||
X | Ζ—\ | ||||||||
ο | •Η | I | |||||||
r-t | X | ||||||||
•Ρ | •Η | ο | •Η | ||||||
φ | X | r-t | 1 | X | 1 | ||||
9—1 | γΗ | φ | Η | r—l | 1 | ο | γΗ | ||
:β | « | Λ | β | •rt | γΗ | Ή | |||
ο | Ο | -Ρ | X | •Η | -Ρ | ||||
rH | Ρ | φ | ο | β | φ | ||||
ν | 44 | Ρ | 1 | β | ο | I | |||
> | -r-l | «5 | α) | 43 | |||||
Ο | 44 | <Ρ | Ρ | ||||||
X-/ | 1 | 'χ-ζ' | «1 | ||||||
1 | 1 | 44 | |||||||
γΗ | r-l | 1 | |||||||
ζ~*\ | |||||||||
ρ | |||||||||
«Η Ο | Α | ||||||||
34 | ο | ο | ο | ο | Ο | ιη | LÍA | ||
ε μ | rS | 00 | < | cn | 00 | C- | m | ||
ο | οο | C— | C— | t- | C— | t- | C— | ||
X | _Ο | Η | r-t | γΗ | rH | ιΗ | γΗ | γΗ | |
1—1 | > | ||||||||
-Ρ | |||||||||
β | |||||||||
ο | ζ—\ | ||||||||
Ρ. | 00 | 44 | |||||||
ra | ζ—-, | ΜΑ | •Η | ||||||
χί | Ο | r-t | r4 | ||||||
*0 | ο | I | ε | I | I | ||||
α | S—ζ | νθ | ο | ||||||
ΜΑ | Ρ | ||||||||
r—t | γΗ | ||||||||
ο | |||||||||
I | 1 | ||||||||
•Η | •Η | 1 | |||||||
X | X | •Η | |||||||
Ρ | ο | 1 | ο | I | X | ||||
φ | r-t | r-l | <—t | γ—Ι | ο | I | |||
r-t | r-t | •Η | •Η | •Η | •*4 | r-t | γΗ | ||
:3 | 04 | ο | Ρ, | ο | Ν | τ4 | •Η | ||
!» | r-t | ο | rH | β | ο | -Ρ | |||
ζο | «0 | Ρ | Π! | Φ | Ν | φ | |||
φ | Ρ» | 30 | β | 1 | |||||
> | •Η | 1 | •Η | 1 | Φ | ||||
Ρ. | Ρ, | Ρ | |||||||
1 | 1 | I | |||||||
r-t | γΗ | <—1 |
+»
XÖ r-l σ!
X
Ο
X
X
X
X
-41188 021 táblázat
-42188 021 táblázat (folytatás)
-4344
188 021
-44188 021 táblázat (folytatás) cs
Pl | ra fi | ra |
ra | ra | fi |
ε | fi | ra |
o | o | fi |
N | CM | o |
•H | ε | CM |
H | 44 O |
cö p | 44 |
44'rt‘o •rl rl ra Ό
-p rt <-i ra
PM Κ Φ r-l ο o <H rt (C'tlfl
Kft** ra 'ra
N á
ra τ->
tiü ra
-45188 021 ι tn
Κ] Ο — οι ιη ι >-χ tn ·
W υ κ
νο
rt | 1 P« | |
r-TtD | ||
44 | O 44 | |
e | ||
rt | CO P | |
Ό | O'rt | |
flj P r-l | ||
'rt rt | ||
P | P X | |
rt | Φ o | • |
> | o | N |
rt | rt n | 0) |
m | 1 o | Λ |
rH ι—1 X! '(1) χΰ ·Η Ρ ffi X Ρ CÖ '1) Ο Φ Ό Ν te ι
Γ~ ο
W Κ ο*—ο
Ο
W
I
CM
(Q | O | II | o | w | A | |
XŰ | 1 | *T> | eb | i—l | Z | |
P | t | w | a | |||
rt | eb | •b | ra | 4- | •b | |
P | ra | Ό | to | ·*-✓ | co | CG |
t>> | - o | |||||
rH | 0b | ·, | · | m | ||
O | « | írt | W | r-í | 1 c— | X |
Ή | cn | tn | CM | •b | CM | rd |
-Ρ «5 '<0 r—I
XŰ
-Ρ cn γΗ
Ο ιη σ\
Μm c— cn ο
• /~Á
CM O CO 'Tc-crH rH
CMSO tntn cn tn ffl o
o
I
0=0
I o
ι fn to w o-o
I ο
r•
Ο
Ο
CO
Megjegyzés: *3 oxalát
-461
188 021
Claims (6)
1. Eljárás I általános képletű 7-amino-3-szubsztituált metil-cef-3-ém-4-karbonsavak, - amely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkii-, difenil-metil-, ρ-nitro-benzil-, 1-(1-5 szénatomos alkanoiloxi)-benzil-, ftalidil-, (1-7 szénatomos aciloxi)-(l-5 szénatomos alkil)-csoport vagy olyan (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése 1-5 szénatomos alkii-, ciklohexil-, fenilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; és
R2 jelentése a cefém-gyűrű 3-helyzetében lévő exometilén-csoporthoz szén-nitrogén kötéssel kapcsolódó triazolil- vagy tetrazolil-csoport, amely a halogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkiltio-csoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, fenilcsoport, 1-5 szénatomos alkanoil-aminocsoport, (1-5 szénatomos alkoxikarbonil)-! 1-5 szénatomos alkil)-csoport, cianocsoport és aminocsoport szubsztituensek közűi legalább eggyel lehet szubsztituálva - vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű cefalosporánsavat -, amely képletben
R5 jelentése 1-5 szénatomos alkanoiloxicsoport, előnyösen acetoxi-csoport,
R6 jelentése aminocsoport, és
Z jelentése kénatom vagy szulfinil-csoport, vagy a karboxilcsoporton képzett valamilyen származékát vagy valamilyen sóját valamilyen szerves oldószerben valamilyen sav vagy valamilyen sav-komplex vegyület jelenlétében olyan triazollal vagy tetrazollal reagáltatunk, amely a halogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkiltiocsoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, fenilcsoport, 1-5 szénatomos alkanoil-aminocsoport (1-5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-5 szénatomos alkil)-csoport, cianocsoport és aminocsoport szubsztituensek közül legalább eggyel lehet szubsztituálva, és utána, kívánt esetben, eltávolítjuk a védőcsoportot, R1 jelentésének megfelelően védjük a karboxilcsoportot vagy valamilyen sóvá alakítjuk a terméket.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja olyan I általános képletű 7-amino-3-szubsztituált metil-A3-cefém-4-karbonsavak vagy ezek sói előállítására, amelyek képletében
R2 jelentése a cefém-gyűrű 3-helyzetében lévő exometilén-csoporthoz szén-nitrogén kötéssel kapcsolódó olyan 1,2,4-triazolil- vagy (1,2,3,4-tetrazol2-il)-csoport, amely halogénatommal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkiltiocsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal, fenilesoporttal, 1-5 szénatomos alkanoilaminocsoporttal (1-5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l—5 szénatomos alkil)-csoporttal vagy aminocsoporttal lehet szubsztituálva - azzal jellemezve, hogy egy II általános képlétft vegyületet -, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti valamilyen sav, vagy sav-komplex vegyület jelenlétében olyan triazollal vagy tetrazollal reagáltatunk, melyek a tárgyi kör szerinti R2 szubsztitűens jelentésének megfelelnek.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja I általános képletű 7-amino-3szubsztituált metil-A3-cefém-4-karbonsav vagy valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy savként vagy sav-komplex vegyületként valamilyen protonsavat, Lewis-savat vagy a Lewis-sav valamilyen komplex vegyületét használjuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja I általános képletű 7-amino-3-szubsztituált metií-A3-cefém-4-karbonsav vagy valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy protonsavként valamilyen kénsavat, szulfonsavat vagy a 100%-os kénsavnál erősebb valamely kénsav- vagy szulfonsav-fajtát használunk.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja I általános képletű 7-amino-3-szubsztituált metil-A3-cefém-4-karbonsav vagy valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként vagy a Lewis-sav komplex vegyűleteként bór-trifluoridot vagy ennek valamilyen komplex vegyületét használjuk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja I általános képletű 7-amiηο-3-szubsztituált metil-A3-cefém-4-karbonsav vagy valamilyen sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-80 ’C hőmérsékleten végezzük.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP55132253A JPS5758689A (en) | 1980-09-25 | 1980-09-25 | Novel preparation of 7-substituted or unsubstituted amino-3-substituted methylcephem carboxylic acids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU188021B true HU188021B (en) | 1986-03-28 |
Family
ID=15076944
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU831798A HU188021B (en) | 1980-09-25 | 1981-09-24 | Process for preparing 7-amino-3-substituted methyl-cef-3-em-carboxylic acids |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5758689A (hu) |
AU (2) | AU558669B2 (hu) |
BE (1) | BE890499A (hu) |
CS (1) | CS236493B2 (hu) |
GB (2) | GB8333401D0 (hu) |
HU (1) | HU188021B (hu) |
MX (1) | MX9046A (hu) |
PL (1) | PL137674B1 (hu) |
SU (3) | SU1318144A3 (hu) |
ZA (1) | ZA816576B (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4870168A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
JPH0390112U (hu) * | 1989-12-29 | 1991-09-13 |
-
1980
- 1980-09-25 JP JP55132253A patent/JPS5758689A/ja active Granted
-
1981
- 1981-09-22 ZA ZA816576A patent/ZA816576B/xx unknown
- 1981-09-23 PL PL1981238228A patent/PL137674B1/pl unknown
- 1981-09-24 HU HU831798A patent/HU188021B/hu unknown
- 1981-09-25 BE BE0/206067A patent/BE890499A/fr not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-22 CS CS827531A patent/CS236493B2/cs unknown
- 1982-12-09 SU SU823521951A patent/SU1318144A3/ru active
- 1982-12-09 SU SU823520352A patent/SU1308198A3/ru active
-
1983
- 1983-08-24 SU SU833635254A patent/SU1350166A1/ru active
- 1983-12-15 GB GB838333401A patent/GB8333401D0/en active Pending
- 1983-12-15 GB GB838333402A patent/GB8333402D0/en active Pending
-
1985
- 1985-11-13 AU AU49863/85A patent/AU558669B2/en not_active Expired
- 1985-11-13 AU AU49860/85A patent/AU558586B2/en not_active Expired
-
1986
- 1986-03-19 MX MX904686A patent/MX9046A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5758689A (en) | 1982-04-08 |
AU4986385A (en) | 1986-03-20 |
PL238228A1 (en) | 1983-05-23 |
GB8333401D0 (en) | 1984-01-25 |
BE890499A (fr) | 1982-03-25 |
AU558669B2 (en) | 1987-02-05 |
AU4986085A (en) | 1986-03-20 |
ZA816576B (en) | 1982-09-29 |
PL137674B1 (en) | 1986-07-31 |
SU1350166A1 (ru) | 1987-11-07 |
GB8333402D0 (en) | 1984-01-25 |
AU558586B2 (en) | 1987-02-05 |
SU1308198A3 (ru) | 1987-04-30 |
SU1318144A3 (ru) | 1987-06-15 |
MX9046A (es) | 1994-02-28 |
CS236493B2 (en) | 1985-05-15 |
JPS6210512B2 (hu) | 1987-03-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE468476B (sv) | Nya 7-(substituerade eller osubstituerade amino)-3- substituerad metyl- -cefem-4-karboxylsyror | |
KR870001291B1 (ko) | 세팔로 스포린의 제조방법 | |
FI63586B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
HU183143B (en) | Process for preparing new 7-amino-3-/2-oxoethyl/-cefem-4-carboxylic acid derivatives | |
CS208116B2 (en) | Method of making the delta up3 -cefem-4-carboxyl acid having in position 7,event.substituted aminogroup and in position 3 substituted thiomethyl group | |
HU185890B (en) | Process for preparing 7-amino-3-vinyl-cefem-4-carboxylic acid derivatives | |
DE2607064A1 (de) | Neue 3-acyloxymethyl-cephem-verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
HU188021B (en) | Process for preparing 7-amino-3-substituted methyl-cef-3-em-carboxylic acids | |
HU199484B (en) | Process for production of derivatives of 3-/subsituated/-prophenil-amin-tiasolile-cefem-carbonic-acid-esther | |
JPS62161789A (ja) | セフアロスポリン類の製造法 | |
HU179967B (en) | Process for preparing 7-acyl-amido-3-thiomethyl-3-cefem-carboxylic acid derivatives | |
JPS6351389A (ja) | セフアロスポリン誘導体、その製造法及び抗菌活性組成物 | |
HU185977B (en) | Process for producing 7-amino-cepheme-compounds | |
JPS6341914B2 (hu) | ||
JP2867438B2 (ja) | セファロスポリン化合物の製造法 | |
HU185311B (en) | Process for producing 7-acylamino-3-bracket-thio-substituted-bracket closed-methyl-3-cephema-4-carboxylic acid-1-oxide derivatives | |
EP0300546B1 (en) | Process for the preparation of cephem compounds and cephalosporin derivatives | |
JPS6135198B2 (hu) | ||
JPH10130272A (ja) | 2−カルボキシペナム誘導体またはその塩の製造法 | |
KR790001031B1 (ko) | 세팔로스포린류의 제조방법 | |
KR870000526B1 (ko) | 아제티디논 설핀산의 제조방법 | |
KR810000761B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
HU201946B (en) | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
JPH0323556B2 (hu) | ||
JPS6034979A (ja) | 3,7−ジ置換−3−セフエム−4−カルボン酸化合物もしくはその塩類の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 |