NO174151B - Fremgangsm}te ved fremstilling av 1,3-substituerte tetrahydro-1H-tieno-(3,4-d)-imidazol-2(3H)-on-4-ylidenpentansyreester - Google Patents
Fremgangsm}te ved fremstilling av 1,3-substituerte tetrahydro-1H-tieno-(3,4-d)-imidazol-2(3H)-on-4-ylidenpentansyreester Download PDFInfo
- Publication number
- NO174151B NO174151B NO901190A NO901190A NO174151B NO 174151 B NO174151 B NO 174151B NO 901190 A NO901190 A NO 901190A NO 901190 A NO901190 A NO 901190A NO 174151 B NO174151 B NO 174151B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- thieno
- acid ester
- group
- substituted
- Prior art date
Links
- FOIMGWXSRXJOEX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-3,3a,6,6a-tetrahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-ylidene)pentanoic acid Chemical class N1C(NC2C1CSC2=C(C(=O)O)CCC)=O FOIMGWXSRXJOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- -1 phosphonium compound Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- VBKPPDYGFUZOAJ-UHFFFAOYSA-N 5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC=O VBKPPDYGFUZOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- AVNVFKLQLHPRDZ-UHFFFAOYSA-N 3,3a,6,6a-tetrahydro-1h-thieno[3,4-d]imidazole-2,4-dione Chemical class C1SC(=O)C2NC(=O)NC21 AVNVFKLQLHPRDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOLNTKRMGGIPPL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,3-dihydrothieno[3,4-d]imidazol-2-one Chemical class N1C(=O)NC2=C(O)SC=C21 SOLNTKRMGGIPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNSRPZIGWMBKOE-LEOXJPRUSA-N CCCC(=C1[C@@H]2[C@H](CS1)N(C(=O)N2CC3=CC=CC=C3)[C@H](C)C4=CC=CC=C4)C(=O)OC Chemical compound CCCC(=C1[C@@H]2[C@H](CS1)N(C(=O)N2CC3=CC=CC=C3)[C@H](C)C4=CC=CC=C4)C(=O)OC KNSRPZIGWMBKOE-LEOXJPRUSA-N 0.000 description 1
- RMHXJMOESAJCNJ-UIUQJESISA-N CCCCCCOC(=O)C(=C1[C@@H]2[C@H](CS1)N(C(=O)N2CC3=CC=CC=C3)[C@H](C)C4=CC=CC=C4)CCC Chemical compound CCCCCCOC(=O)C(=C1[C@@H]2[C@H](CS1)N(C(=O)N2CC3=CC=CC=C3)[C@H](C)C4=CC=CC=C4)CCC RMHXJMOESAJCNJ-UIUQJESISA-N 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- LOGJGIGNTMIGTB-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-oxopentanoate Chemical compound O=CCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LOGJGIGNTMIGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZREIXECYDRCUTO-UHFFFAOYSA-N hexyl 5-oxopentanoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)CCCC=O ZREIXECYDRCUTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YERFHJZYNMRVLO-UHFFFAOYSA-N hexyl pentanoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)CCCC YERFHJZYNMRVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBTZROCKNUIONO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CCCC=O YBTZROCKNUIONO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende fremgangsmåte vedrører fremstilling av 1,3-substituert tetrahydro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-on-4-yliden-pentansyreester med formelen
hvori R betyr rettkjedet eller forgrenet Ci-Cg-alkyl, eller en fenyl- eller benzylgruppe som er usubstituert eller substituert med minst ett halogen eller lavere alkyl, og Rx betyr en (R)- eller (S)-1-fenyletylgruppe, og R2betyr hydrogen, en acetylgruppe, en benzylgruppe som er usubstituert eller substituert med en lavere C^-C^-alkoksygruppe, en C^-C-alkoksy-karbonylgruppe eller en C^-C^-alkoksyalkylgruppe.
Forbindelsen med formel I er egnet mellomtrinn ved fremstilling av (+)-biotin.
(+)-biotin er kjent som menneskelig vitamin, som vitamin
H. Biotin anvendes imidlertid også som farmasøytisk virke-stoff ved behandling av dermatose og som formiddeltilsetning med vekstfremmende virkning på nyttedyr.
Fra EP-søknad 273 270 er det kjent å fremstille som mellomtrinn i (+)-biotinsyntesen 1,3-substituert tetrahydro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-on-4-yliden-pentansyre ut i fra 1,3-substituert tetrahydro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2,4-dion ved hjelp av en Grignard-reaksjon eller ved hjelp av Wittig-reaksjon. En stor ulempe er imidlertid det svært dårlige utbytte på 12% ved Wittig-reaksjonen resp. 28% ved omsetningen etter Grignard.
Det var derfor en oppgave å forbedre betydelig dette trinnet i biotinsyntesen med hensyn til utbyttet. Denne oppgaven kunne løses med en fremgangsmåte ifølge patentkrav 1, hvori man reduserer 1,3-substituerte tetrahydro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2,4-dioner med formelen
hvori Rx og R2har den nevnte betydningen, med et reduksjons-middel til den tilsvarende hydroksforbindelsen, omsetter denne med et fosfoniumsalt med formelen hvori R3er C- ±- C^ alkyl, benzyl eller fenyl, og X er et halo-genatom, BF4", C104~,<J>3~ eller PF6~, til en fosfoniumforbindelse med formelen hvori R2og R2har de nevnte betydninger, og til slutt over-fører denne (IV) i nærvær av en sterk base med en 5-okso-valeriansyreester med formelen
til sluttproduktet med formel I, hvori R har den nevnte betydningen.
Hensiktsmessig forstår man med R en metyl-, etyl-, propyl-, i-propyl-, butyl-, fenyl- eller benzylgruppe.
Spesielt egnet R3er fenyl.
Fremstillingen av det 1,3-substituerte tetrahydro-lH- tieno-[3,4-d]-imidazol-2,4-dion som utgangsforbindélse er kjent fra EP-søknad 273 270.
Til reduksjon av II anvendes hensiktsmessig diisobutylaluminiumhydrid, natriumborhydrid, borankomplekser eller komplekse aluminiumhydrider.
Fortrinnsvis anvendes diisobutylaluminiumhydrid ved temperaturer mellom -80 og 25°C.
Reduksjonsmidlet tilsettes hensiktsmessig i et overskudd på 5 til 20%, i forhold til utgangsproduktet.
Reduksjonen foregår fordelaktig i nærvær av et inert løsningsmiddel, som f.eks toluen, tetrahydrofuran, eter, benzen eller dimetoksyetan.
Etter en reaksjonstid på vanligvis 15 til 120 min. kan det resulterende 1,3-substituerte 4-hydroksy-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-on isoleres på vanlig måte.
Utbyttet i dette første trinnet er som regel nesten kvantitativt.
Følgetrinnet omfatter dannelse av fosfoniumforbindelsen med den generelle formelen
ved hjelp av et fosfoniumsalt med formelen
hvori substituentene R3og X har den nevnte betydningen.
Forbindelsene IV er hittil ikke blitt beskrevet. Som nye mellomprodukter er de en vesentlig bestanddel av denne oppfinnelsen.
Spesielt egnede fosfoniumsalter III er trifenylfosfonium-tetrafluorborat eller trifenylfosfoniumklorid. Fosfonium-saltene III fremstilles i regelen kort før anvendelsen på kjent måte, f.eks. ifølge D.A. Clark et al, Synthesis 1977. 628.
Omsetningen foregår avhengig av løsningsmidlet hensiktsmessig ved temperaturer på -20 til 100°C, fordelaktig ved 60 til 80°C, i et inert løsningsmiddel.
Egnede løsningsmidler er f.eks. acetonitril, tetrahydrofuran, eter, dioksan eller dimetoksyetan, fortrinnsvis acetonitril .
Etter en reaksjonstid på 30 til 300 min. kan forbindelsen IV isoleres i nesten kvantitativt utbytte på teknologisk riktig og faglig måte og eventuelt renses.
Det siste trinnet er overføringen av fosfoniumforbindelsen IV i nærvær av en sterk base med en 5-okso-valerian-syreester med formelen V til sluttproduktet.
Som sterke baser kan anvendes alkalialkoholatene av alkoholer med 1-4 C-atomer, som f.eks. kalium-tert.butylat eller natriummetylat, eller alkyllitium som f.eks. n-butyl-litium, eller et alkaliheksametyldisilazid som f.eks natrium-heksametyldisilazid, eller et alkalihydrid som f.eks. natrium-hydrid. Spesielt egnet er kalium-tert.butylat eller natrium-heksametyldisilazid.
Hensiktsmessig anvendes basen i et overskudd på 5 til 20%, fortrinnsvis på 10 til 15%.
Reaksjonstemperaturen holdes fordelaktig mellom -2 0 og 60°C, hensiktsmessig mellom 0 og 25°C.
Dessuten er det hensiktsmessig å arbeide i nærvær av inerte løsningsmidler, som f.eks. tetrahydrofuran, dimetyl-sulfoksyd, eter.
Etter en reaksjonstid på 2 til 24 timer kan sluttproduktet isoleres fra reaksjonsblandingen på vanlig måte med utbytter på oppimot 70%, og eventuelt renses.
Dermed er det mulig med 3-trinns-fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen å oppnå et samlet utbytte på over 60%.
Eksempel
a) Fremstilling av ( 3aS, 6aR)- 3- benzvl- l-[( R )-( 1- fenvletyl) 1-tetrahvdro- 4- hydroksy- lH- tieno- f 3, 4- dl- imidazol- 2{ 3H)- on
Til en til -7 0°C avkjølt løsning av 3,52 g (10 mmol)
(3aS,6aR)-3-benzyl-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-tetrahydro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2,4-dion i 120 ml toluen ble det under omrøring langsomt inndryppet 10 ml av en 1,2 M løsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen, hvorved temperaturen i reakjsonsløsningen ikke oversteg -60°C.
Etter avsluttet tilsetning ble det rørt i 2 timer ved - 70°C, og tilsatt 50 ml 10%-ig vandig ammoniumkloridløsning. Det delvis utfelte hvite produktet ble frafiltrert, fasene ble adskilt, og vannfasen ekstrahert to ganger til med eddiksyre-ester. De sammenslåtte organiske fasene ble tørket med MgS04og inndampet på rotavapor.
Den hvite resten ble slått sammen med det allerede
frafiltrerte produktet.
Totalt ble oppnådd 3,49 g (98,6%) (3aS,6aR)-3-benzyl-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-tetrahydro-4-hydroksy-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-on som (94:6)-diastereomerblanding. De etter-følgende spektroskopiske data er fra hoveddiastereoisomeren.
Smp. 216-217°C
IR (KBr)3235, 2930, 1668, 1470, 1245, 1040, 754
•"• H- NMR (d6-DMS0) 1,58 (d,J = 7,5 Hz, 3H)
2,25 (d,J = 12,5 Hz, 1H)
2,85 (dd,J = 5 Hz, 12,5 Hz, 1H)
3,90 (d,J = 8,7 Hz, 1H)
4,25 (d,J = 15 Hz, 1H)
4,55 (m, 1H)
4,60 (d,J = 15 Hz, 1H)
5,05 (q,J = 7,5 Hz, 1H)
5,22 (d,J = 4,5 Hz, 1H)
6,00 (d,J = 4,5 Hz, 1H)
7,20-7,50 (m, 10H)
MS (m/e) 354 (M<+>,2) 187 (28), 105 (66), 97 (16), 91 (100),
77 (14), 44 (19),, 36 (38)
b) Fremstilling av f3aS. 6aR)- 3- benzvl- l- r( R)- Cl- fenvletvin-tetrahydro- 4- trifenvlfosfonium- lH- tieno- r 3. 4- dl- imidazol-2( 3H)- on- tetrafluorborat
En løsning av 0,70 g (2 mmol) (3aS,6aR)-3-benzyl-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-tetrahydro-4-hydroksy-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-on og 0,77 g (2,2 mmol) trifenylfosfonium-tetrafluorborat i 20 ml acetonitril ble kokt i løpet av 2 timer med tilbakeløp. Kontroller ved hjelp av tynnskikts-kromatografi viste at intet edukt lenger var tilstede. Løsningsmidlet ble avdestillert på rotavapor og resten tørket.
Utbytte 1,35 g (98,5%) (3aS,6aR)-3-benzyl-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-tetrahydro-4-trifenylfosfonio-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-on-tetrafluorborat.
Smp. 116-118°C
IR (KBr) 2935, 1697, 1479, 1450, 1439, 1427, 1252, 1107, 1071,
1036, 996, 738, 689
<1>H-NMR (CDC13) 1,15 (dd,J = 5,0 Hz, 12,5 Hz, 1H)
1,55 (d,J = 7,5 Hz, 3H)
1,85 (d,J = 12,5 HZ, 1H)
4,28 (d,J = 17,5 Hz, 1H)
4,40-4,50 (m, 1H)
4,80-4,90 (m, 1H)
4,90 (d,J = 17,5 Hz, 1H)
5,05 (t,J = 7,5 Hz, 1H)
5,28 (q,J = 7,5 Hz, 1H)
7,15-7,50 (m, 15H)
7,55-7,85 (m, 10H)
cl) Fremstillin<g>av ( 3aS, 6aR)- 3- benzyl- l- f( R)- f1- fenvletyl)]-tetrahydro- lH- tieno- f 3, 4- dl- imidazoll- 2( 3E )- on- 4- vliden-pentansvre- metvlester
Til en løsning av 2,28 g (3,30 mmol) (3aS,6aR)-3-benzyl-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-tetrahydro-4-trifenylfosfonio-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-on-tetrafluorborat i 30 ml tetrahydrofuran ble tilsatt ved romtemperatur porsjonsvis 0,44 g (3,80 mmol) friskt sublimert kalium-tert.butylat. Den orangerøde reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, og deretter langsomt tildryppet 0,53 g (3,80 mol) 5-okso-valeriansyremetylester, fortynnet med 1 ml tetrahydrofuran.
Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, opptatt i vann/eddiksyreetylester, og løsningsmidlet inndampet på rotavapor.
Kiselgelkromatografi med eddiksyreester/heksan som elueringsmiddel ga 0,97 g (65%) (3aS,6aR)-3-benzyl-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-tetrahydro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-on-4-yliden-pentansyremetylester som fargeløs olje.
IR (film) 2935, 1736, 1694, 1435, 1415, 1360, 1245, 1216,
1168, 756, 702
1H- NMR (CDC13) 1,45-1,60 (m, 2H)
1,68 (d,J = 7,5 Hz, 3H)
1,75-1,88 (m, 2H)
2,08 (t,J = 7,5 HZ, 2H)
2,28 (dd,J = 3 Hz, 12,5 Hz, 1H)
2,52 (dd,J = 5,5 Hz, 12,5 Hz, 1H)
3,60 (s, 3H)
4,02 (d,J = 16,0 Hz, 1H)
4,33-4,41 (m, 1H)
4,65 (d,J = 7,5 Hz, 1H)
4,92 (d,J = 16,0 Hz, 1H)
5,38 (q,J = 7,5 Hz, 1H)
5,60 (t,J = 7,5 Hz, 1H)
7,15-7,50 (m, 10H)
MS_(m/e) 450 (M<+>,l) 345 (5), 237 (14), 120 (20), 105 (80),
91 (100), 79 (14), 44 (10)
c2) Fremstilling av ( 3aS, 6aR)- 3- bezvl- l- f( R)-( 1- fenvletvl^ 1-tetrahvdro- lH- tieno- F 3. 4- dl- imidazol- 2( 3H)- on- 4- yliden-pentansyre- heksylester
Til en løsning av 2,50 g (3,64 mmol) (3aS,6aR))-3-benzyl-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-tetrahydro-4-trifenylfosfino-lH-tieno-[3,4-d]imidazol-2(3H)-on-tetrafluorborat i 35 ml tetrahydrofuran ble tilsatt porsjonsvis ved romtemperatur 0,47 g (4,19 mmol) friskt sublimert kalium-tert.butylat. Den orangerøde reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, og deretter langsomt tildryppet 0,84 g (4,20 mmol) 5-okso-valeriansyreheksylester, fortynnet med 1 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, opptatt i vann/eddiksyreester, og løsningsmidlet fjernet på rotavapor.
Kiselgelkromatografi med eddiksyreester/heksan som elueringsmiddel ga 1,10 g (58%) (3aS,6aR)-3-benzyl-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-tetrahydro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-on-4-yliden-pentansyreheksylester som en svak gulaktig olje.
IR (film) 2931, 1732, 1696, 1432, 1413, 1359, 1244, 1216,
1169, 756, 701
<1>H-NMR fCDCl,^ 0,85-1,00 (m, 3H)
1,25-1,45 (m, 6H)
1,55-1,80 (m, 7H)
1,95-2,15 (m, 2H)
2,7 (t,J = 7,5 HZ, 2H)
2,38 (dd,J = 3Hz, 12,5 Hz, 1H)
2,49 (dd,J = 5,5 Hz, 12,5 Hz, 1H)
4,00-4,10 (m, 3H)
4,20-4,30 (m, 2H)
4,93 (d,J = 15,5 HZ, 1H)
5,32-5,45 (m, 2H)
7,20-7,50 (m, 10H)
MS (m/e) 520 (M<+>,15), 487 (10), 415 (32), 253 (14), 237 (41),
187 (11), 132 (17), 120 (21), 105 (100), 91 (92), 43 (28)
c3) Fremstilling av ( 3aS. 6aR)- 3- benzyl- l- r( R )-( 1- fenyletyl)]-tetrahvdro- lH- tieno- r 3, 4- dl- imidazol- 2( 3H)- on- 4- vliden-pentansyre- bezvlester
Til en løsning av 2,85 g (4,15 mmol) (3aS,6aR)-3-benzyl-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-tetrahydro-4-trifenylfosfonio-lH-tieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-on-tetrafluorborat i 35 ml tetrahydrofuran ble ved romtemperatur tilsatt porsjonvis 0,54 g
(4,78 mmol) friskt sublimert kalium-tert.butylat. Den orangerøde reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, og deretter langsomt tildryppet 0,99 g (4,78 mmol) 5-okso-valeriansyrebenzylester, fortynnet med 1 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, tatt opp i vann/eddiksyreester og løsningsmidlet dampet inn på rotavapor.
Kiselgelkromatografi med eddiksyreester/heksan som elueringsmiddel ga 1,57 g (72%) (3aS,6aR)-3-benzyl-l-[(R)-(1-fenyletyl)]-tetrahydro-lH-tieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-on-4-yliden-4-pentansyrebenzylester som fargeløs olje.
IR (film) 935, 1734, 1694, 1444, 1414, 1358, 1236, 1215, 1161,
752, 700
<X>H-NMR (CDC13) 1,62-1,78 (m, 5H)
1,98-2,15 (m, 2H)
2,33 (t,J = 7,5 Hz, 2H)
2,38 (dd,J = 4 Hz, 12,5 Hz, 1H)
2,46 (dd,J = 5,5 Hz, 12,5 Hz, 1H)
4,03 (d,J = 15,5 HZ, 1H)
4,18-4,28 (m, 2H)
4,93 (d,J = 15,5 Hz, 1H)
5,11 (s,2H)
5,33-5,42 (m, 2H)
7,20-7,50 (m, 15H)
MS (m/e) 526 (M<+>, 14), 493 (10), 435 (12), 421 (20), 331 (10),
253 (10), 237 (31), 187 (17), 132 (10),
105 (65), 91 (100), 79 (8), 65 (4)
Claims (6)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1,3-substituert tetrahydro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-on-4-yliden-pentan-syreester med formelen
hvori R betyr rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkyl, eller en fenyl- eller benzylgruppe som er usubstituert eller substituert med minst ett halogen eller lavere alkyl, og Rx betyr en (R)- eller (S)-1-fenyletylgruppe, og R2betyr hydrogen, en acetylgruppe, en benzylgruppe som er usubstituert eller substituert med en lavere C^-C-alkoksygruppe, en C1-C4-alkoksy-karbonylgruppe eller en Cj-C/.-alkoksyalkylgruppe, .karakterisert vedat man reduserer et 1,3-substituert tetrahydro-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol-2,4-dion med
formelen
hvori Rx og R2har den nevnte betydningen, med et reduksjons-middel til den tilsvarende hydroksforbindelsen, omsetter denne med et fosfoniumsalt med formelen
hvori R3er C^- C^ alkyl, benzyl eller fenyl, og X er et halo-genatom, BF4~, C104~, J3~ eller PF6~,
til en fosfoniumforbindelse med formelen
hvori Ri og R2har de nevnte betydninger, og til slutt over-fører denne (IV) i nærvær av en sterk base med en 5-okso-valeriansyreester med formelen
hvori R har den nevnte betydningen, til sluttproduktet.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat man gjennomfører reduksjonen med diisobutylaluminiumhydrid ved temperaturer fra -80 til 25°C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat dannelsen av fosfoniumforbindelsen foregår ved temperaturer på -2 0 til 100°C i nærvær av et inert løsningsmiddel.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat det som sterk base for omsetningen med 5-okso-valeriansyreesteren anvendes et alkali-alkoholat, et alkaliheksametyldisilazid, et alkalihydrid eller et alkyllitium.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 3,
karakterisert vedat omsetningen med 5-okso-valeriansyreesteren foregår ved temperaturer fra -20 til 60°C i et inert løsningsmiddel.
6. Fosfoniumforbindelser som mellomprodukt i fremgangsmåten ifølge krav 1,
karakterisert vedformelen hvori RlfR2og R3har de i krav 1 nevnte betydninger.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH95389 | 1989-03-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO901190D0 NO901190D0 (no) | 1990-03-14 |
| NO901190L NO901190L (no) | 1990-09-17 |
| NO174151B true NO174151B (no) | 1993-12-13 |
| NO174151C NO174151C (no) | 1994-03-23 |
Family
ID=4199016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO901190A NO174151C (no) | 1989-03-15 | 1990-03-14 | Fremgangsmåte ved fremstilling av 1,3-substituerte tetrahydro-1H-tieno-(3,4-d)-imidazol-2(3H)-on-4-ylidenpentansyreester |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5084578A (no) |
| EP (1) | EP0387747B1 (no) |
| JP (1) | JPH02282388A (no) |
| AT (1) | ATE122676T1 (no) |
| CA (1) | CA2011793A1 (no) |
| DD (1) | DD292460A5 (no) |
| DE (1) | DE59009076D1 (no) |
| DK (1) | DK0387747T3 (no) |
| ES (1) | ES2072326T3 (no) |
| FI (1) | FI95034C (no) |
| GE (1) | GEP19970939B (no) |
| HU (1) | HU203892B (no) |
| IE (1) | IE67771B1 (no) |
| IL (1) | IL93730A (no) |
| LT (1) | LT3192B (no) |
| NO (1) | NO174151C (no) |
| PT (1) | PT93437B (no) |
| RU (1) | RU1838314C (no) |
| YU (1) | YU45190A (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5252743A (en) * | 1989-11-13 | 1993-10-12 | Affymax Technologies N.V. | Spatially-addressable immobilization of anti-ligands on surfaces |
| CN109503620B (zh) * | 2018-12-25 | 2020-10-16 | 浙江新和成股份有限公司 | 5-(2-氧代四氢噻吩并咪唑-4(2h)-烯基)戊酸类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2784191A (en) * | 1957-03-05 | Process for the production of lactams | ||
| US2489232A (en) * | 1949-11-22 | Synthesis of biotin | ||
| US2489235A (en) * | 1947-07-24 | 1949-11-22 | Hoffmann La Roche | Synthesis of biotin |
| US2535010A (en) * | 1948-10-02 | 1950-12-19 | Rohm & Haas | Transetherification of beta-ethersubstituted esters |
| DE850007C (de) * | 1950-12-22 | 1952-09-22 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-ª‡-pyrrolidonen |
| BE759512A (fr) * | 1969-11-29 | 1971-05-27 | Hoffmann La Roche | Lactone |
| US4054740A (en) * | 1974-12-24 | 1977-10-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydroxybiotin |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| JPS6050455B2 (ja) * | 1976-07-16 | 1985-11-08 | オリンパス光学工業株式会社 | 内視鏡 |
| JPS5315074A (en) * | 1976-07-28 | 1978-02-10 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | Mask alignment method |
| IT1075280B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| DE3018109A1 (de) * | 1980-05-12 | 1981-11-19 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von biotin sowie neue ausgangsverbindungen fuer dieses verfahren |
| JPS5812272B2 (ja) * | 1981-04-28 | 1983-03-07 | 電気化学工業株式会社 | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造法 |
| JPS58124791A (ja) * | 1982-01-19 | 1983-07-25 | Sumitomo Chem Co Ltd | ビオチンの製造法 |
| DE3580390D1 (de) * | 1984-05-18 | 1990-12-13 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung eines lactons. |
| DE3575717D1 (de) * | 1984-08-25 | 1990-03-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von (3a5,6ar)-und/oder(3ar,6a5)-1,3-dibenzyl-hexahydro-1h-furo(3,4-d)imidazol-2,4-dion. |
| DE3505652A1 (de) * | 1985-02-19 | 1986-08-21 | I.G. Bauerhin GmbH elektro-technische Fabrik, 6466 Gründau | Verfahren zum elektrischen beheizen von insbesondere fahrzeugsitzen |
| FI83510C (fi) * | 1985-02-22 | 1991-07-25 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bi-2h- pyrroli(di)ndioner. |
| CH670644A5 (no) * | 1986-12-18 | 1989-06-30 | Lonza Ag | |
| CH671227A5 (no) * | 1986-12-02 | 1989-08-15 | Lonza Ag | |
| US5236252A (en) * | 1991-12-18 | 1993-08-17 | Alliedsignal Inc. | Method of skid dection without speed sensors |
-
1990
- 1990-02-16 FI FI900787A patent/FI95034C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-06 YU YU00451/90A patent/YU45190A/xx unknown
- 1990-03-08 IE IE83690A patent/IE67771B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 CA CA002011793A patent/CA2011793A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-09 JP JP2059786A patent/JPH02282388A/ja active Pending
- 1990-03-09 DD DD90338550A patent/DD292460A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-12 DE DE59009076T patent/DE59009076D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-12 AT AT90104620T patent/ATE122676T1/de active
- 1990-03-12 ES ES90104620T patent/ES2072326T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-12 EP EP90104620A patent/EP0387747B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-12 DK DK90104620.1T patent/DK0387747T3/da not_active Application Discontinuation
- 1990-03-12 US US07/491,589 patent/US5084578A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-13 IL IL9373090A patent/IL93730A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 RU SU904743316A patent/RU1838314C/ru active
- 1990-03-14 HU HU901581A patent/HU203892B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 PT PT93437A patent/PT93437B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 NO NO901190A patent/NO174151C/no unknown
- 1990-07-23 US US07/556,187 patent/US5086185A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-02-26 LT LTIP359A patent/LT3192B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-07-12 GE GEAP19931002A patent/GEP19970939B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0387747B1 (de) | 1995-05-17 |
| NO901190L (no) | 1990-09-17 |
| CA2011793A1 (en) | 1990-09-15 |
| IE900836L (en) | 1990-09-15 |
| HUT55398A (en) | 1991-05-28 |
| ATE122676T1 (de) | 1995-06-15 |
| ES2072326T3 (es) | 1995-07-16 |
| EP0387747A1 (de) | 1990-09-19 |
| FI900787A0 (fi) | 1990-02-16 |
| YU45190A (en) | 1991-10-31 |
| US5086185A (en) | 1992-02-04 |
| PT93437A (pt) | 1990-11-07 |
| RU1838314C (ru) | 1993-08-30 |
| FI95034B (fi) | 1995-08-31 |
| PT93437B (pt) | 1996-08-30 |
| LT3192B (en) | 1995-03-27 |
| IL93730A0 (en) | 1990-12-23 |
| NO901190D0 (no) | 1990-03-14 |
| DK0387747T3 (da) | 1995-06-06 |
| IL93730A (en) | 1996-01-19 |
| HU203892B (en) | 1991-10-28 |
| NO174151C (no) | 1994-03-23 |
| HU901581D0 (en) | 1990-06-28 |
| FI95034C (fi) | 1995-12-11 |
| LTIP359A (en) | 1994-09-25 |
| JPH02282388A (ja) | 1990-11-19 |
| GEP19970939B (en) | 1997-03-26 |
| US5084578A (en) | 1992-01-28 |
| DE59009076D1 (de) | 1995-06-22 |
| DD292460A5 (de) | 1991-08-01 |
| IE67771B1 (en) | 1996-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900001212B1 (ko) | 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도 | |
| AU594064B2 (en) | Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| Van Leusen et al. | Chemistry of sulfonylmethyl isocyanides. 12. Base-induced cycloaddition of sulfonylmethyl isocyanides to carbon, nitrogen double bonds. Synthesis of 1, 5-disubstituted and 1, 4, 5-trisubstituted imidazoles from aldimines and imidoyl chlorides | |
| AU717429B2 (en) | Pyrrolo(3,4-(D)pyrimidinone derivatives and their use as medicaments | |
| MX2008000362A (es) | Proceso para la elaboracion de rosuvastatina e intermediarios. | |
| JPH0347167A (ja) | メバロノラクトンの複素環同族体 | |
| IE71031B1 (en) | 3-demethyl-4-fluoro-mevalonic-acid derivatives process for their preparation pharmaceutical preparations based on these compounds their use and intermediates | |
| JPH11193273A (ja) | 神経伝達物質放出増強薬としての新規な非環式アミド類 | |
| US6495700B1 (en) | Process for producing phenserine and its analog | |
| EP0312269B1 (en) | 3,5-dihydroxy-6,8-nonadienoic acids and derivatives as hypocholesterolemic agents | |
| NO174151B (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av 1,3-substituerte tetrahydro-1H-tieno-(3,4-d)-imidazol-2(3H)-on-4-ylidenpentansyreester | |
| GB2162179A (en) | Naphthyl analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use | |
| EP0062921A1 (en) | Adenosine derivatives | |
| SK285993B6 (sk) | Spôsob výroby derivátov pyrimidínu substituovaných aminoskupinou a ich medziprodukty | |
| KR100233068B1 (ko) | 2-치환된 4,6-디알콕시피리미딘의 제조방법 | |
| JP2003505451A (ja) | セラミド類似体類、それらの調製方法及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用 | |
| CA1336516C (en) | Acyl derivatives of 2-amino-4-substituted-5-hydroxy pyrimidines | |
| US4284562A (en) | Process for preparing pyrrole-2-acetic acids | |
| EP0478062A1 (en) | In-situ preparation of diisopinocampheyl chloroborane | |
| US6620932B2 (en) | 2-alkoxy-5-methoxypyrimidines or their tautomeric forms and methods for producing the same | |
| JPH0348909B2 (no) | ||
| CA1071642A (en) | Intermediates for 5-unsaturated prostanoic acid derivatives | |
| CZ286679B6 (cs) | Substituovaná alkenová kyselina a její deriváty, způsob přípravy těchto sloučenin a použití | |
| Roche et al. | Stereoselective synthesis of (E)-4-(imidazo [1, 2-a] pyrid-2-yl)-3-(4-methylphenylsulfonyl) but-3-en-2-one. X-ray crystal structure and conformational analysis | |
| JPH0859611A (ja) | ヘテロ環誘導体の製造法 |