PL112858B1 - Process for preparing pyrrolidine derivatives - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 30.04.1982 112858 Int. Cl.2 C07D 207/26 Twórcy wynalazku: Silvano Banfi, Renato Pellegata, Giorgio Pifferi, Mario Pinza Uprawniony z patentu: I.S.F. SpA., Mediolan (Wlodhy) Sposób wytwarzania pochodnych pirolidyny 'Plrzedmiotem wynalazku jiesit sposób wytwarza¬ nia pochodnych pirolddyny o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 1^3, Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodo¬ ru luib grupe alkilowa zabierajaca do 3 atomów wegla, a gwiazdka oznacza cenitruim asymetrii w czasteczce.Optycznie czynne zwiazki o wzorze 1 lub race- miczna mieszanina tych zwiiaizków dzialaja na cen¬ tralny uklad nerwowy. Zwiazki te naleza do szer¬ szej grupy zwiazków znanej z opisu patentowego nx 101471. Ujawniony w tym opdlsie sposób wy¬ twarzania polega na tym, ze z pochodnej 4-ihydro- ksy-3^karboadikoksy-^^3-pdrod!inonm2, majacej przy atomie azotu grupe o wzorze (CH2)nOOQR', w któ¬ rym n oznacza liczbe calkowita 0—12, a R' oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wejgfla, odiszczepia sie grupe karboalkoksyilowa i otrzymana pochod¬ na 2,4-dwuketonowa poddaje uwodornianiu, wy¬ twarzajac odpowiadajaca mu pochodna 4^hydro- ksyloiwa, z której droga amonolUzy wytwarza sie zwiazek o wzorze 1. Proces ten jest jednak skom¬ plikowany, wytwarzanie produktów wyjsciowych trudne, a wydajnosc calego, procesu mala.Zgodnie z wynalazkiem zwiaziki o wzorze 1 wy¬ twarza sie pirzy uzyciu prositiszycn i dogodniejszych substancji wyjsciowych i wydajnosc procesu jest znacznie wyzsza. Na przyklad, wydajnosc proce¬ su wytwarzania 2-/4-hydroksypirolidynon^2~ylIo-l/- 10 15 20 25 30 ^aceta-midu sposobem zwanym z oplisu paitentowego nr 101 471 wynosi tyllko 26,0°/», podczas gdy zgod¬ nie z wynalazkiem wynosi ona 56jfrh wydajnosci teoretycznej, a wydajnosci procesu wytwarzania 3-/4nhydroxypimlidynoai^ya^ wynosza odpowiednio lfl^/t i 35*/# wydajnosci te¬ oretycznej. Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzo¬ rze 1 wytwarza sie z kwasu /^^hydrokisy^-amino** maslowego o wzorze 5, w kitórytm gwiazdka ozaia-* cza centrum asymetrii. Kwas moze miec postac enancjomeru luib mieszaniny enancjomerów. Na kwas o wzorze 5 dziala sie w bezwodnych warun¬ kach srodkiem siililujacyim, a nastepnie prowadzi sie cykilizacje przez ogrzanie.Otrzymany zwiajzek o wzorze 4, w którym R' oznacza rodnijk mietyllowy laiib etylowy, a gwiazdka ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem odpowiedniego estru kwasu aliifa^ tycznego o wzorze Hal (CH2)m COOR, w którym Hal oznacza atom bromu, chloru lub jodu, R o- znacza grupe alkilowa zawietrajaca do 4 atomów wegla albo grupe trójcnlorofenylowa, nitrofenylo- wa luib trójchloroetylowa, a n ma 'wyzej podane znaczenie, pmzy czym reakcje te prowadzi sie w obecnosci odpowiedniej zasady, takiej jak wodo¬ rek metalu alkalicznego o wzorze AJJktH, w tató- rym Alk oznacza atom sodu, potasu lub litu. O- ^rizymana pochodna N-karboiksyalkillowa o wzorze 3, w kitórym R, R', n i gwiazdka maja wyzej po- 112 853i danie znaczenie poddaje' sie hydrolizie i dzialajac na otrzymana odpowiednia pochodna 4-ihydroksy- lowa o wzorze 2, w którym R, n i gwiazdka maja - wyzej podane znaczenie, amoniakiem lub odpo¬ wiednia amina, otrzymuje sie pochodna piroflliidyny ' o wzorze 1, w którym Ri, R2, n i gwiazdka ma¬ ja wyzej podane znaczenie. Proces ten mozna przedstawic za poimoca schematu podanego na ry- , s-unku. W praktyce etapy a), b) i c) procesu moz¬ na prowadzic bez wyoBreJbniiania substancji przej- 1 sciowych, co stanowi dalsze uproszczenie w sto¬ sunku do znanych metod.SiiMllowainde kwasu o wlzonze 5 odbywa sie w bezwodnych warunikach, w srodowisku obojetne- go rozpuszczalnika nieprotonowego, takiego jak toluen, aceitonitsryil, dioksan i ksylen, przy nad¬ miarze srodka silaiujacego i w temperaturze wrze¬ nia rozpuszczalnika.Otrzymana cykliczna pochodna sililoksylowa o 2o wzorze 4 poddajie sie reakcji z halogenkiem esitru alifatycznego kwasu o wizonze Hal (CH2)ii COOR w srodowisku nieprotonowego i korzystnie polar¬ nego rozpuszczailnika, takiego jak acetonitryl, dwumetylotfoinmamid, dioksan, dwumetyiosuiltfotle- 25 nek lub szescioimetylotfoisteamiid i w obecnosci wo¬ dorku metalu alkalicznego, takiego jak wodorek sodu, potasu lub litu. Temperatura reakcji niie ma decydujacego znaczenia dla istoty wynalazku, lecz karzystnfce wynosi ^-^SiO0^ przy czym w celu s0 zakonczenia reakcji oitrzymywania zwiazku o wzo¬ rze 3 ewentualnie stosuje sie w ciagu krótkiego czasu ogrzewanie pod ahlodnica zwrotna. Zwiazek - o wzorze 3 poddaje sie hydrolizie w celu usunie- i cia zabezpieczajacej grupy sililowej i otrzymania 35 zwiazku o wzonze 2, na który dziala sie amina o wzorze NHRjtRfe w którym Ri i R2 maja wyzej" podane znaczenie, ale nie oznaczaja jednoczesnie atomów wodoru, otrzymujac zadany zwiazek o wzorze 1. Jako srodek sililujacy mozna stosowac 40 np. szesdometylodwusiilazan, bijsHtrójmetylosiltiio- mocznilk lub ibisntirójmetylostililoaceitamiid, przy czym konzysitnoie sililowamie prowadzi sie w obec¬ nosci niewielkiej ilosci 1a:ójmetyiloiohiloiroisiiilanu.Zwiazki o wzorze 1 i 2 mozna acyllowac znany- 45 mi metodami, otrzymujac odpowiednie 4^acyioksy- pochoidne, korzystnie pochodne kwasu octowego, propionowego, maslowego, n^walerianowego, ka- pronowego, maionowego, bursztynowego i benzo¬ esowego. 50 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa znanymi srodkami polepszajacymi pa¬ miec. Wiekszosc badan nad* nimi prowadzono sto¬ sujac jako srodek porównawczy piracetam, to jest zwiazek o najbardziej zblizonej do nich budowie 55 chemicznej i dzialaniu farmakologicznym. Zwiazki badano metoda opisana w J. Pharmacol. (Paryz) 3, str. 17—130, 1972, zgodnie z którym zwierzeta poddawane próbom-zanurzano u wejscia do labi¬ ryntu wypelnionego zimna woda o temperaiturze 60 15°:C do poziomu 24 cm, po czym musialy one odnalezc wyjscie. Znalezienie wlasciwego kierun¬ ku ulatwiala zwierzetom lampa umieszczona u wej&ria do labiryntu. Wewnatrz labiryntu znajdo¬ wala sie pewna liczba przedzialów, których zwie- 65 i rzeta powinny unikac. Wyjscie stanowila prosto¬ katna metalowa krata umieszczona pod kajtem 45° do dna.Do badan- stosowano - samce szczurów Wilstar o wadze 160—170 g. Zwierzeta zanurzano u wej¬ scia do labiryntu i gdy osiagaly one wyjscie, wy¬ dostawaly sie z wody po nachylonej kracie. Po opuszczeniu labiryntu szczury trzymano w ciagu 1 godziny pod lampa wydzielajaca promieniowa¬ nie podczerwone, w celu icih wysuszenia, a na¬ stepnie w klatkach, przed kolejnym wpuszczaniem do labiryntu. Szczurom podawano badane zwiazki, roztwór soli i zwiazek wzorcowy pól godziny przed i w 1 godzine po kazdej z dwóch dziennych prób, to jest o godzinie 1000 i 1600.Oceniano ilosc pomylek i czas, który uplynal do chwili, znalezienia wyjiscia. Stwierdzono, ze szczury, którym podano zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku uczyly sie o wiele szyb¬ ciej niz szczury, którym podano roztwór soli lub zwiazek wzorcowy. ¦' - W tablicy podano srednie wartosci +S.E, flblad standardowy) otrzymywane w poszczególnych pró¬ bach dla najbaindziej typowych przedstawicieli klasy "zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Z danych zamieszczonych w tej tabli¬ cy wynika, ze aktywnosc 2-/4^hydroksypirolidy- non^2-yio-(l/Haceitaimuidu stosowanego .doustnie w dawce 10 mg/kg jest taka sama jak piracetamu stosowanego sródotrzewnowo w dawce 30 mg/kg, natomiast przy stosowaniu sródotrzewnowym ak¬ tywnosc tego zwiazku jest nawet wyzsza od ak¬ tywnoisci piraicatamu stosowanego sródojtrzewnowo w dawice 30 mg/ikg.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku nie. wykazuja dzialania obnizajacego cis¬ nienie, uspokajajacego, obnizajacego napiecie mie¬ sni i przeciwdrgawkowego i 2-/4nhyd'roksypiroii- dynoin-2-yik)Hl/^aicetamid podawany w dawce 200 mg/kg uspionemu kortu nie ma wplywu na cisnie¬ nie krwi tetniczej ani na odruchy mono- i poli- synaptyozne; a podany sródotrzewnowo myszy w dawce 500 mg/kg nie wplywa na napiecie miesni i spontaniczna czynnosc ruchowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja korzystny wplyw na latwosc zapamiety¬ wania, a takie dzialaja zabezpieczajaco przeciw zmianom w EEG wywolanym przedawkowaniem barbituratów oraz przeciw zmniejszonej sprawno¬ sci wywolanej uszkodzeniem mózgu, to jest obrze¬ kiem mózgu. ¦ * ¦ Aposób wedlug wynalazku. ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. 2n/4HhydroksypiroiidynonJ2-ylo- -l/-acetamiid ©o zawiesiny 10 g kwasu ^hydirofosy-y-amino- maslowego w 200 ml bezwodnego ksylenu dodaje sie 26,3 mi szescioimetylodwusilazanu i 3 krople trójmetylochloTosilanu. Mieszanine reakcyjna o- grzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna az do uzyskania przejrzystego roztworu, a nastep¬ nie jeszcze w ciagu 30 minut.Otrzymany roztwór odparowuje sie do sucha i pozostalosc krystalizuje z eteru dwuizopropylo-g 112 858 • fc< Licz¬ ba zwie¬ rzat 40 15 15 15 Podawany zwiazek chlorek sodu 2-/4-ihydroikisypiroli- dynon^2-y;kHl/^ace- tamid 2-/4Hhydino(ksyprroill- dynoiriH2-yilOHl/-aice- taimid piracetam Dawka w mjgyikg i spo¬ sób podawa¬ nia 10 sródoitnzlew- mowo 10 doustnie 30 sródotirzew- nowo Tablica Próba 1 1898±jl,2 16,5+3,0 U7,0±2,0 18,2±1,7 Próba 2 11,6±1,1 8,7±.1,5 8,7+11,6 ~ 9y2±2,0 Liczba pomylek +S.E.Próba 3 7,4±0,9 3,3£1,0*) 4,6*1,0*) 6,8±1,1 Próba 4 5,6±0,9 2,7±M *) 2,2±0£*) ^ 2,1±0,4*) Pr6ba 5 3,4±0,4 i,«±o,3* 20±0,4 2,9±0,9 *) róznica znaczaca p < 0,05 wego, otrzymujac 13,5 g 4ntirójmetyiloisdlljiilo(k&yipiicro- lidynonu^2 o temperaturze topnienia 97—98°C.Wjaritosc Rf dla tego zwiazku wynosila 0,20 (zel krzemionkowy, octan etylu jako eluenit). , Do roztworu 5ily5 g 4^rójmetylOisiiMloksypirolidy- nonu-2 w 500 ml bezwodnego acetonitrytlu dodaje sie 133 ml hromooatianu etylu, rozitwór ogrzewa sie do temperatury 50°C i dodaje powoli malymi por¬ cjami* 26,7 g 80% zawiesiny wodorku sodu w ole¬ ju mineralnym. Po zakoniazeniu dodawania mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu .30 \jni- nut w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej.Do otrzymanej mieszaniny zawierajacej 2-/4- -trójme;tylosjiliiloksypirylidon-2-ylo^l/-iOctan eitylu (temiperaituira topnienia 160°C) (3 mm Hg) dodaje sie 50 mi In kwasu solnego, miesza sie w ciagu 30 minut, a nastepnie odparowuje do sucha. Po¬ zostalosc chroniatogratfuje sie na zelu krzemion¬ kowym, stosujac jako eluenit odtan etylu. Otrzy¬ muje sie 45 g 2-/4^hydrokisypirollidynoin-i2-yilo-l/- ^oiotanu etylu o temperaturze wnzenia 180°C/0,8 mmHg i wartosci Rf wynoszacej 0,17.Roztwór 74 g 2n/4nhy|droiksypaaxlidynon^2-yilo-l/ /-octanu etylu i 7,1 ml wodorotlenku amonowego (d2s = 0,90) miesza sie w (temperaturze pokojowej w ciagu 15 godzin, a nastepnie rozciencza 140 ml acetonu i miesza w temperaturze poikojowej do momentu zestalenia sie lepkiego osadu w kryszta¬ ly bialej barwy.Po odsaczeniu pod zimniejiszonym cisnieniem i wysuszeniu otrzymuje sie 5,1 g 2-/4-hydroksypiro- lidynon^2-yiloHl/Hacetamidu o temperaturze topnie¬ nia 160—162°C i wartosci Rf wynoiszacej 0,32 (zel krzemionkowy, mieszanina acetonitrylu i wody w stosunku objetosciowym 4:1 jako eluent).Przyklad II. R(+) 2-/4-ihydtroksypiix)lUdyinon- -2^ylo^l/-acetamid Powtarzajac itdk poistepowania z przykladu I i stosujac jako substancje wyjsciowa kwas R)(—)-/?- ihydroksy-y-aminomaslowy otrzymuje sie R(+)-2- -/4^ydroksyipiTOilidynon-,2-yilo^l/-ocitan ettyiu jako zwiazek posredni (temperatura wrzenia 179°C) 30 35 40 45 50 55 65 (0/8 mm Hjg), a nastepnie Ri(+)^2-/44iy|dro(kisypiro- lidynon-2-ylo^/-aceitamid o temperaituirze topnie¬ nia 13J5—i16I30C i skrecaJnosci wlasciwej [tffo =» = +36,2 (woda, c =1). "" Przyklad III. 3-/4^ydroksypiirolidyirionH2-ylo/- -propionamid Powtarzajac tok postepowania z przykladu I i stosujac jako substancje wyjsciowa 34romopro- pionlan etylu zamiast broniooicttanu etylu, otrzy- mujje sie jako zwiazek posredni 3V4-lhydroikisyp!iro- lidynon-2-ylOHl/-tpixpdonian etyilu (temiperaitura wrzenia z objawami rozMadu 190°C) (0,8 mm Hg), a nastepnie S-M^hydrOksyipirollidynon-^-yilOHl/Hpro- pionamid o temperaturze topnienia 9i*Mli000C.Przyklad IV. N-etylo^2V4^hyidro;kisyipdroliidy- non-2-yilo-tl/acetamid. — Powtarzajac tok postepowania z przykladu I i stosujac zamiast bromooctanu etyilu bromooctan trójichlorofenylu, otrzymuje sie 2^4HhydTokisypiTO- lidynon-2-yQo- zwiazku rozpuszcza sie w 100 ml metanolu, roz¬ twór chlodzi do temperatury 0°@ i dodaje 10 ml etyiloaminy.Mieszanine reakcyjna pozostawia $ie na okres 48 godzin w temperaturze pokojowej, a nastep¬ nie odparowywuje do suiaha i ahromaitogiralfuje na zelu krzernionkowym, eluujac octanem etylu. O- trzymuje sie 0,4 g N^etyllo^2-/4-ihydrolksy-piiroilidy- nonH2-ylo-l/acetamidu o temiperaiturze topnienia 84^86°C i wartosci Rf wynoszacej 0,23.Zastrzezenie patemjftow e Sposób wytwarzania pochodnycih pirolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 sa jedna¬ kowe lulb rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe zawierajace do 3 atomów wegla, n oznacza liczbe calkowita 1—.3 a gwiazdka ozna¬ cza centrum acymetrii, w postaci poszczególnych enancjomerów lub mieszaniny enaincjomerów, zna¬ mienny tyto, ze kwas ^nhydroksy-yHaminomaslo-lit 858 wy ó Wzorze 5 w postaci enancjomieru lub mie¬ szaniny enancjomerów poddaje sie w bezwodnych warunkach reakcji ze srodkiem sililujacyim i cy- kliizuje droga ogrzewania, po czyim otrzymany zwiazek o wzorze 4, w którym R' oznacza grujpe metylowa luib etyilowa, poddlaje sie w obecnosci wodorku metalu alkalicznego reakcji z halogen¬ kiem estru kwasu alifatycznego o wzorze Hal(CH2)rtOÓOR, w którym Hal oznacza atom bro- 8 zawierajaca do 4 atomów wejgila, grupe trójchioró-t fenylowa, , niftrofenylowa lub trójchloroetyilowa, a n ma wyzej podane -znaczenie i nastepnie otrzy¬ mana pochodna silillokisylowa o wzorze 3, w któ¬ rym R', R i n maja wyzej podane znaczenie, hy- drolizuje sie i otrzymana pochodna 4-hydroksyilo- wa o wzorze 2, w którym R i n maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze RiNHR2, w którym Rj i R2 maja wy- mu, chloru luib jodu, R oznacza gru|pe allikilowa, W zej podane znacizenie.CH2- CH-CH2C00H -^ R'-SiO-^-^ NH2 OH R' NN0 b) Wzór 5 R-S\0 H30+ R' kNA0 (CH2)nC00R Wzór 3 HO H0- (CH^CON Wzori XR2 Wzor 4 [A Sr*o amonolira a; (CH2)nC00R Wzor2 Schemat DN^3, izam. 35/82 Cena 45 ii PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patemjftow e Sposób wytwarzania pochodnycih pirolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 sa jedna¬ kowe lulb rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe zawierajace do 3 atomów wegla, n oznacza liczbe calkowita 1—.3 a gwiazdka ozna¬ cza centrum acymetrii, w postaci poszczególnych enancjomerów lub mieszaniny enaincjomerów, zna¬ mienny tyto, ze kwas ^nhydroksy-yHaminomaslo-lit 858 wy ó Wzorze 5 w postaci enancjomieru lub mie¬ szaniny enancjomerów poddaje sie w bezwodnych warunkach reakcji ze srodkiem sililujacyim i cy- kliizuje droga ogrzewania, po czyim otrzymany zwiazek o wzorze 4, w którym R' oznacza grujpe metylowa luib etyilowa, poddlaje sie w obecnosci wodorku metalu alkalicznego reakcji z halogen¬ kiem estru kwasu alifatycznego o wzorze Hal(CH2)rtOÓOR, w którym Hal oznacza atom bro- 8 zawierajaca do 4 atomów wejgila, grupe trójchioró-t fenylowa, , niftrofenylowa lub trójchloroetyilowa, a n ma wyzej podane -znaczenie i nastepnie otrzy¬ mana pochodna silillokisylowa o wzorze 3, w któ¬ rym R', R i n maja wyzej podane znaczenie, hy- drolizuje sie i otrzymana pochodna 4-hydroksyilo- wa o wzorze 2, w którym R i n maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze RiNHR2, w którym Rj i R2 maja wy- mu, chloru luib jodu, R oznacza gru|pe allikilowa, W zej podane znacizenie. CH2- CH-CH2C00H -^ R'-SiO-^-^ NH2 OH R' NN0 b) Wzór 5 R-S\0 H30+ R' kNA0 (CH2)nC00R Wzór 3 HO H0- (CH^CON Wzori XR2 Wzor 4 [A Sr*o amonolira a; (CH2)nC00R Wzor2 Schemat DN^3, izam. 35/82 Cena 45 ii PL PL PL