FI70573C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester Download PDFInfo
- Publication number
- FI70573C FI70573C FI792058A FI792058A FI70573C FI 70573 C FI70573 C FI 70573C FI 792058 A FI792058 A FI 792058A FI 792058 A FI792058 A FI 792058A FI 70573 C FI70573 C FI 70573C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sub
- formula
- compound
- formulation
- dimethyl
- Prior art date
Links
- -1 2,3-DICHLOROPHENYL Chemical class 0.000 title abstract description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 17
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LHAOQTPGTBGTIG-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl LHAOQTPGTBGTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 7
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 3
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCUMHOAQJSSYSV-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl GCUMHOAQJSSYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical class ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GDQLHKHFHWLXES-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichlorocyclohexa-2,4-diene-1-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)(C=O)C1 GDQLHKHFHWLXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNWUMZKKOVXVIK-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2-methoxyethyl) 4-(2-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOC)C1C1=CC=CC=C1Cl PNWUMZKKOVXVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBVEBSZOZXYBE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl UFBVEBSZOZXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAJSHCJZMXWQAG-UHFFFAOYSA-N COC(=O)CC(=O)C=CC1(CC(=CC=C1)Cl)Cl Chemical compound COC(=O)CC(=O)C=CC1(CC(=CC=C1)Cl)Cl LAJSHCJZMXWQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 206010069140 Myocardial depression Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000084978 Rena Species 0.000 description 1
- UZHDGDDPOPDJGM-UHFFFAOYSA-N Stigmatellin A Natural products COC1=CC(OC)=C2C(=O)C(C)=C(CCC(C)C(OC)C(C)C(C=CC=CC(C)=CC)OC)OC2=C1O UZHDGDDPOPDJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BUMNIEQNRVFXLA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2,3-dichlorophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1Cl BUMNIEQNRVFXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ΓΒ1 MH KUULUTUSjULKAISU _n _ _ _ ™ 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 705 73 C (45) Patentti myönnetty
Patent re JS. e lat C-i CO 1380 (S1) Kv.lk.*/lnt.CI." C 07 D 211/90 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 732058 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 29 06 79 ' * (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 29.06.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig ^1 1 2 79
Patentti, ja rekisterihallitus (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkalsun pvm. - 06 «, o6
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad .vo.o (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 30.06.78 Ruotsi-Sverige(SE) 7807*»0**-** (71) Aktiebolaget Hässle, Fack, **31 20 Mölndal 1, Ruots i-Sver ige (SE) (72) Peder Bernhard Berntsson, Mölndal,
Stig Äke Ingemar Carlsson, Mölnlycke,
Jan Örnulf Gaarder, Göteborg,
Bengt Richard Ljung, Göteborg, Ruotsi-Sverige(SE) (7**) Berggren Oy Ab (5*0 Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2,6-d imetyy 1 i-**--(2,3-d i kloori f enyyl i) -1 ,**-d i hydropyr id i i n i -3 ,5-d i karboksyy 1 i -happo-3-metyyltesterί-5~etyyliesterin valmistamiseksi-Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt aktiv 2,6--d imetyl -*»-(2,3-d iklorfenyl) -1 ,**-d i hydropyr id in-3,5_d i ka r boxy 1 - syra-3-metylester-5_etylester Tämä keksintö kohdistuu analogiamenetelmään terapeuttisesti aktiivisen 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyliesteri-5-etyylies-terin ja sen optisten antipodien valmistamiseksi, jolla on kaava C1 H3COOCv COOC2H5 (I) H3C"| ch3
H
Uudet korkeaa verenpainetta vastustavat aineet alentavat verenpainetta etäisverisuonissa pienemmillä annoksilla kuin ne alentavat verenpainetta sydänverisuonissa, etäisverisuonien selektiivisellä laajentamisella.
Yhdisteillä, joilla on kaava 70573 G-· h3cooc J^^coocn3
JX
H C x N CH-
H
jossa R on nitro- tai trifluorimetyyliryhmä 2- tai 3-asemassa, tiedetään olevan aivoverisuonia laajentava vaikutus, vaikutus angina pectorista vastaan tai verenpainetta alentava vaikutus .
Aineita, jotka rentouttavat verisuonien sileää lihasta, voidaan käyttää valtimon liikajännityksen hoitoon, sillä tällaiset potilaat kärsivät veren virtauksen kohonneesta etäis-vastuksesta. Yhdisteitä, jotka häiritsevät suonten sileän lihaksen aktiivisuutta, on käytetty kliinisesti useita vuosia. Niiden hyödyllisyys on kuitenkin usein ollut rajoitettu johtuen riittämättömästä tehosta ja/tai johtuen haitallisista vaikutuksista. Sivuvaikutukset (sydänverisuonisysteemin ulkopuolella) ovat usein olleet yhteydessä aineen ominaisuuksiin, jotka eivät liity sileää lihasta rentouttavaan vaikutukseen. Toisinaan suonia laajentavat aineet ovat aiheuttaneet negatiivisen vaikutuksen sydämen supistumiseen.
Osoittautuu, että spesifisten sileän lihaksen rentouttajien kehitys, joilla ei ole haitallisia vaikutuksia, saattaa tarjota terapeuttisen edun valtimon liikajännitykseen ja verettömän sydäntaudin ja äkillisesti pettävän sydämen hoitoon. Sitä paitsi tällaiset aineet voivat olla hyödyllisiä myös muiden tautitilojen hoidossa, joihin liittyy liiallista sisä-tyyppisen sileän lihaksen aktivoitumista.
Nyt» on yllättäen osoittautunut, että yhdisteillä, joilla on kaava I on spesifinen lihaksia rentouttava vaikutus etäis-verisuonisysteemin suhteen, jolloin yhdisteillä ei ole haitallisia vaikutuksia.
3 70573
Aineet on tarkoitettu annettavaksi oraalisesti tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta yllä mainittujen sydänverisuoni-tautien akuuttiin ja krooniseen hoitoon.
Näiden uusien yhdisteiden biologiset vaikutukset on testattu ja suoritetut erilaiset kokeet esitetään ja selostetaan alla.
Uudet yhdisteet saadaan vanhastaan tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Niinpä a3-) yhdisteen, jolla on kaava Ha fYcl Y^ci f
HtCCCCOCH-, 3 IMI 3 o o saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava lila nh2 C=CH-C (lila) CH3 ^OC2H5' tai 2 a ) yhdiste, jolla on kaava Hb /\/‘ I (Hb)
CH
O o saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Illb , 70573 4 NH0 /0 2\ / C=CH-C (Illb) ch3'// och3 tai b1) yhdiste, jolla on kaava ιν ^/C1 if (IV) γ\:ι h o saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava 0 ^0Cli3 C-CH9-C (Va)
X X
CH 3 0 ja NH.. OC 7H c-
\ X
C=CH-C . (Ula) / X.
CH3 o tai 2 b ) yhdiste, jolla on yllä esitetty kaava IV, saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava O OC 0H c X. / 2 5 C-CH0-C (Vb) X.
ch3 0 ja NH2 0CH3 ^""OCH-C (I Hb) ch3^ tai c1) yhdiste, jolla on yllä esitetty kaava Ha, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IVa 5 70573 0 ^ .0 C-CH2-C (IVa) CHj·^ "OC2H5 ammoniakin läsnäollessa, tai 2 c ) yhdiste, jolla on yllä esitetty kaava Hb, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IVb ° C-CH2-C (IVb) CH3 ^ OCH3 ammoniakin läsnäollessa, tai d) yhdiste, jolla on edellä esitetty kaava IV, saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on yllä esitetyt yleiset kaavat Va ja Vb, ammoniakin läsnäollessa, minkä jälkeen kaavan I yhdisteen raseeminen seos mahdollisesti jaetaan optisiin antipodeihinsa.
Uudet yhdisteet voivat, riippuen lähtöaineiden ja prosessin valinnasta, olla läsnä optisina antipodeina tai rasemaattina.
Saadut isomeeriseokset (rasemaattiseokset) voidaan, riippuen komponenttien fysikaaliskemiallisista eroista, erottaa kahdeksi stereoisomeer.i seksi (diastereomeeriseksi) puhtaaksi rasemaatiksi esim. kromatografisesti ja/tai fraktioivalla kiteytyksellä.
Saadut rasemaatit voidaan erottaa tunnettujen menetelmien mukaisesti esim. uudelleenkiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuottimesta, mikro-organismien avulla tai reaktiolla optisesti aktiivisten happojen kanssa, jotka muodostavat tämän yhdisteen suoloja, ja erottamalla näin saadut suolat toisistaan esim. niiden diastereomeeristen suolojen erilaisen liukoisuuden avulla, joista antipodit voidaan vapauttaa 6 70573 sopivan aineen vaikutuksesta. Sopivasti hyödyllisiä optisesti aktiivisia happoja ovat esim. viinihapon, di-o-tolyyli-viinihapon, omenahapon, mantelihapon, kamferihapon tai kiniinihapon L- ja D-muodot. On suositeltavaa erottaa aktiivisempi osa kahdesta antipodista.
Lähtöaineet ovat tunnettuja tai voidaan, jos ne ovat uusia, saada vanhastaan tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kliinisessä käytössä keksinnön yhdisteitä annetaan tavallisesti oraalisesti tai peräsuolen kautta farmaseuttisen valmisteen muodossa, joka sisältää aktiivista komponenttia vapaana emäksenä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa.
Kantoaine voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen lai-mennin tai kapseli. Nämä farmaseuttiset valmisteet ovat keksinnön lisätarkoituksena. Tavallisesti aktiivisen yhdisteen määrä on välillä n. 0,1-99 paino-% valmisteesta, sopivasti välillä 0,5-20 paino-% ruiskeisiin tarkoitetuissa valmisteissa ja välillä 2-50 paino-% oraaliseen käyttöön tarkoitetuissa valmi steissa.
Aktiivisen aineen päivittäinen annos vaihtelee ja riippuu antamistavasta, mutta yleisenä ohjeena se on 100-1000 mg/päivä aktiivista ainetta oraalisessa käytössä.
Seuraavassa kuvataan keksinnön periaatetta ja soveltamista.
Lämpötila on annettu celsiusasteina.
1 2
Esimerkki 1 (menetelmä a , a ) 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydropyri diini- 3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyliesteri-5-etyyliesterin valmistus______ 2,87 g 2,3-diklooribentsylideeniasetyylietikkahapon metyyli-esteriä ja 1,3 g 3-aminokrotonihapon etyyliesteriä liuotettiin 10 ml:aan t-butanolia. Reaktioseoksen annettiin seistä 11 7 70573 ympäristön lämpötilassa 4 päivää, minkä jälkeen t-butanoli haihdutettiin ja jäännös liuotettiin ja sekoitettiin pienessä määrässä isopropyylieetteriä, jolloin yhdiste kiteytyi. Uudelleenkiteytyksen jälkeen isopropyylieetteristä saatiin puhdasta 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyliesteri-5-etyyli-esteriä.
Sp. 145°C. Saanto 75 %.
1 2
Esimerkki 2 (menetelmä b , b ) 2,6-di metyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydropyridi ini- 3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyliesteri-5-etyyliesteri__ 100,0 g 2,3-d.iklooribentsaldehydiä, 71,8 g etyyli-3-ami no-krotonaattia, 66,1 g metyyliasetoasetaattia ja 900 ml 95 %:sta etanolia keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos kaadettiin veteen. Veden poistamisen jälkeen trituroitiin öljymäinen jäännös petrolieetterillä (kiehumispiste 40-60°C). Saatu kiteinen tuote uudelleenkiteytettiin sitten useita kertoja di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 2,6-dimetyyli-4- ( 2,3-dikloorifenyyli) -1,4-d.ihydropyri-diini-3,5-dikarboksyy lihappo-3-me t.yy lie st eri-5-e tyyli es teriä, jonka sulamispiste oli. 145°C ja saanto 47 %.
1 2
Esimerkki 3 (menetelmä c , c ) 5,74 g 2,3-diklooribentsylideeniasetyylietikkahapon metyyli-esteriä, 2,6 g etyyliasetoasetaattia ja 2,8 ml väkevää NH^ia liuotettiin 25 ml:aan tert.-butanolia. Reaktioseoksen annettiin seistä ympäristön lämpötilassa 5 päivää, minkä jälkeen tert.-butanoli haihdutettiin ja jäännös liuotettiin isopropyylieetteriin. Jäähtymisen jälkeen yhdiste kiteytyi ja uudelleenkiteytymisen jälkeen isopropyylieetteristä saatiin puhdasta 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3~metyyliesteri-5-etyyliesteriä.
Sp. 145°C. Saanto 59 %.
8 70573
Esimerkki 4 (menetelmä d) 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydropyridiini- 3.5- dikarboksyylihappo-3-metyyliesteri-5-etyyliesteri_ 10.0 g 2,3-diklooribentsaldehydiä, 7,4 g etyyliasetoasetaat-tia, 6,6 g metyyliasetoasetaattia, 8,5 g 25 %:sta ammoniakkia ja 20,0 ml 95 lista etanolia keitettiin palautusjäähdyttäen 24 h. Reaktioseos kaadettiin veteen. Veden poistamisen jälkeen trituroitiin öljymäinen jäännös petrolieetterillä (kiehumispiste 40-60°C). Saatu puolikiteinen tuote puhdistettiin kolonnikromatografisesti piigeelillä ja uudelleenki-teytettiin sitten isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 2.6- dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyliesteri-5-etyyliesteriä, jonka sulamispiste oli 145°C ja saanto 20 %.
Esimerkki 5
Raseemisen 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksyy1ihappo-3-metyyliesterin jakaminen 20.0 g raseemista 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-ciikarbokiyylihappo-3-metyyliesteriä ja 22.0 g brusiinia liuotettiin 750 ml:aan metanolia. Kun tilavuus oli asetettu 300 ml:aan haihduttamalla, sai seos seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Saadut kiteet koottiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin kahdesti metanolista. Näin muodostunut brusiinisuola käsiteltiin IN NaOHrlla ja vesi-faasi pestiin 3 kertaa dikloorimetaanilla. Tekemällä happamaksi laimennetulla suolahapolla saatiin (-)-2,6-dimetyy1i- 4-(2,3-dikloorifenyy1i)-1,4-dihydropyridi ini-3,5-dikarboksyy-lihappo-3-metyyliesteriä. Saanto 22 %. Enantiomeerin puhtaus > 98 %. Alkuperäisestä kiteytyksestä peräisin oleva emäliuos väkevöitiin haihduttamalla ja käsiteltiin samalla tavoin kuin on selostettu yllä, jolloin saatiin (+)-2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyyli -happo-3-metyyliesteriä. Saanto 42 %. Enantiomeerin puhtaus 90 %.
(-)-2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydropyridii-ni-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyliesteri-5-etyyliesteri_ 9 70573 4,3 g:aan (-)-2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyliesteri-5-etyyliesteriä ja 4,1 g tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia 12 ml:ssa 2N NaOH lisättiin 2,3 g:n jodietaanin alla 12 ml dikloorimetaania. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 30 min sekoittaen, orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin eetterillä ja saostunut tetrabutyyliammoniumjodidi poistettiin suodattamalla. Haihduttamalla suodatin ja uudelleenkiteyttämällä di-isopropyyli-eetteristä saatiin (-)-2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyliesteri- 5-etyyliesteriä, jonka sulamispiste oli 144°C, saanto 86 %, /a/^^ - 50 (c = 2,0, metanoli) .
— — 436
Biologiset kokeet
Yhdisteiden kohonnutta verenpainetta vastustava vaikutus testattiin Okamoto-suvun tajuissaan olevilla, pakottamattornilla, itsestään kohonnutta verenpainetta potevilla rotilla (SHR). Eläimet oli valmisteltu kiinnittämällä aikaisemmin sisäiset johtoputket vatsa-aorttaan reisivaltimon kautta. Keskimääräistä valtimoverenpainetta (MABP) ja sydämen lyönti-nopeutta seurattiin jatkuvasti. Kahden tunnin tarkistusjakson jälkeen tutkittavaa yhdistettä annettiin oraalisella intubaat.iolla 2 tunnin välein suspendoituna metoseliliuokseen (5 ml/kg ruumiinpainoa). Kumuloidut annokset olivat 1, 5 ja 25 ^,umoolia/kg ruumiinpainoa. Kohonnutta verenpainetta vastustava reaktio, ts. verenpaineen lasku jokaisella annoksella ilmoitettiin prosentteina alkuperäisestä tarkistusverenpaine-tasosta ja piirrettiin annoksen funktiona logaritmiselle asteikolle. Annos, joka antaisi 20 %:sen verenpaineen laskun, määritettiin sitten interpoloimalla. Tulokset esitetään taulukossa 1.
Spesifisyys sileän lihaksen jännityksen laukaisemiselle tutkittiin seuraavasti: Wistar-rottien eristetty porttilaskimo-valmiste kiinnitettiin elinhauteeseen yhdessä saman eläimen herätetyn, eristetyn sydännystylihasvalmisteen kanssa. Portti- 10 70573 laskimon sileän lihaksen integroitu supistumisaktiivisuus ja sydännystylihasvalmisteen huippuvoiman amplitudi rekisteröitiin. Vastaavat aktiivisuudet 30 minuutin tarkis-tusjakson aikana asetettiin 100 %:ksi ja tutkittavana olevan aineen vaikutuksen tuloksena olevat aktiivisuudet ilmoitettiin prosentteina siitä. Ainetta annettiin 10 minuutin välein ja sen voima suonen laajentamiseen (porttilaski-mon - log ED,-q) ja sydänlihaksen lamaannuttamiseen (nysty-lihaksen - log ED,-q) määritettiin interpoloimalla jokaisessa kokeessa määritetyistä väkevyys-vaikutussuhteista. "Erotus"-arvo määritettiin jokaiselle yhdisteelle ottamalla keskiarvo kokeissa saatujen suonen laajentamisen ja sydänlihaksen lamaannuttamisen - log EDj-Q-arvojen erotuksista. Tämä logaritminen erotusarvo muutettiin numeeriseen muotoon ja merkittiin taulukkoon 1.
Keksinnön yhdistettä verrattiin "Nifedipiiniin" (2,6-dimetyy- li-4-(2-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyyli-happo-3,5-dimetyyliesteri) ja norjalaisen kuulutusjulkaisun 133 711 esimerkin 14 mukaiseen 2,6-dimetyyli-4-(2-kloorife-nyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-B-metok-sietyy1iesteri-5-etyyliesteriin.
Taulukko 1 SHR ED^q ^,umoolia/kg Suhde ruumiinpainoa sydän/suoni
Keksinnön mukainen yhdiste 4 98 "Nifedipiini" 5 15
Norjalaisen kuulutus- julkaisun 133 711 25 17 esimerkin 14 mukainen yhdiste 1 1 70573
Den föreliggande uppfinningen hänför sig tili ett analogi-förfarande för framställning av terapeutiskt aktiv 2,6-dimetyl- 4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester och dess optiska antipoder med formeln
I H
H-.COOC COOC0Hr U) 3 2 b
i I
N
H3C ) CH3
H
De nya högt blodtryck bekämpande substanserna sänker blod-trycket i de perifera blodkärlen i lägre doser än de sänker blodtrycket i hjärtats kärl genora selektiv dilatering av de perifera blodkärlen.
Föreningar med formeln
l|-R
Vh h3cooc J<^ ^cooch3
X X
H3C N ^CH3
H
väri R betecknar nitro eller triflormetyl i 2 eller 3 position är kända att ästadkomma cerebral kärldilatering och att vara verksamma mot angina pectoris eller att ha blodtryckssänkande ef fekt.
Aktiva substanser som relaxerar glatt muskulatur kan användas för behandling av arteriell hypertension eftersom sädana patienter lider av förhöjt perifert motständ i blodströmmen. Föreningar som päverkar vaskulär glatt muskelaktivitet har använts kliniskt i mänga är. Emellertid har deras användbarhet 12 70573 ofta värit begränsad beroende pä otillräcklig effektivitet och/eller beroende pä icke önskvärda sidoeffekter. Biverk-ningar (utanför det kardiovaskulära systemet) har oftast värit förbundna med egenskaper hos den aktiva substansen sora icke är att hänföra tili den relaxerande effekten pä glatt musku-latur. Ibland har de vasodilaterande substanserna ocksä utövat en negativ effekt pä hjärtats kontraktilitet.
Det är uppenbart att utvecklingen av specifikä relaxanter för glatt muskulatur sora saknar negativa effekter kan erbjuda en terapeutisk fördel vid arteriell hypertension och beträffande behandling av ischemiska hjärtsjukdomar och akut hjärtsvikt. Vidare kan sädana substanser ocksä vara användbara vid behandling av andra tillständ med förhöjd aktivering av glatt muskulatur av visceral typ.
Det har överraskande visats att föreningen med formeln I har specifika muskelrelaxerande effekter som hänför sig tili det perifera kärlsystemet varvid föreningen saknar skadliga effekter.
Substansen avses att administreras oralt eller parenteralt vid akut eller kronisk behandling av ovan näranda kardiovaskulära rubbningar.
Den biologiska effekten av den nya föreningen har testats och de olika test som utförts komraer att visas och förklaras nedan.
Den nya föreningen har erhällits i enlighet med metoder sora ar i och för sig kända.
Sälunda, 1) a omsätts en förening med formeln Ha 1 3 70573
Cl Γ γΑι (IIa) ϊΗ H0CCCC0CHo 3 I! Il 3 O o med en förening med formeln lila NH2 \ ^ C=CH-C (lila) CH-T^^ Χχοο0ΗΓ 3 2 b eller 0 \ a omsätts en förening med formeln Hb r^"1 ,iibi
Sr* ij
HoCC-C-C0CoHc 3« & 25 med en förening med formeln Illb
nh2 ^ O
^^C^H-C^"^ (11Ib) CH3^ Xv'OCH3 eller 1 )
b omsätts en förening med formeln IV
Cl ^jY7 (IV)
H^O
14 70573 med föreningar med formlerna Va och Ilia /-0CH3 C-CH2"C (Va) CH3·^ NH2\ /-OC2H5 C=CH-C^^ (Ilia) CH3 0 eller 2) b omsätts en förening med formeln IV ovan med föreningar av formeln Vb och Illb ° /C2H5 >C-CH2-C<^. (Vb) CH£ ^ 0 NH2V .. OCH3 ^c=cn-c (mb) 0 eller omsätts en förening med formeln Ha med en förening med formeln IVa .C-CH,-C " (IVa) CH^"" OC2H5 i närvaro av ammoniak, eller 2) c omsätts en förening med formeln lib med en förening med formeln IVb '^^IC-CH^-C (IVb) ch3' ^och3 i närvaro av ammoniak, eller 1 5 70573 d) omsätts en förening med formeln IV ovan med föreningar enligt formlerna Va och Vb ovan, i närvaro av ammoniak, varefter den racemiska blandningen av föreningen med formeln I möjligen separeras i dess optiska antipoder.
Den nya föreningen kan beroende pa valet av utgängsmaterial och förfarande uppträda som optiska antipoder eller racemat.
Isomerblandningen (racematblandningen) som erhällits kan beroende pä fysikalisk-kemiska skillnader hos komponenterna separeras i de tvä stereoisomera (diastereoisomera) rena racematen t.ex. med hjälp av kromatografi och/eller fraktionerad kris-tallisering.
Det erhallna racematet kan separeras i enlighet med kända metoder, exempelvis med hjälp av omkristallisering ur ett optiskt aktivt lösningsmedel, med hjälp av mikroorganismer eller medelst reaktion med optiskt aktiva syror som bildar salter med föreningen och separering av de sä erhallna salterna t.ex. med hjälp av skillnader i lösligheten hos de diastereo-meriska salterna frän vilka antipoderna kan frisättas genom verkan av ett lämpligt agens. Lämpliga användbara, optiskt aktiva syror är t.ex. L- och D-former av vinsyra, di-o-tolyl-vinsyra, äppelsyra, mandelsyra, kamfersulfonsyra eller kinasyra. Företrädesvis isoleras den mera aktiva delen av de tva antipoderna .
Utgängssubstanserna är kända eller kan om de är nya erhällas enligt förfaranden som är i och för sig kända.
Vid klinisk användning administreras vanligtvis föreningen enligt uppfinningen oralt eller rektalt i form av en farma-ceutisk beredning vilken innehäller den aktiva substansen som fri bas i kombination med en farmaceutiskt acceptabel bärare.
Bäraren kan vara en fast, halvfast eller flytande utspädnings-substans eller en kapsel. Dessa farmaceutiska beredningar är 1 6 70573 ett ytterligare föremäl för denna uppfinning. Vanligtvis ligger mängden aktiv förening mellan 0,1 och 99 vikt-% av beredningen, lämpligen mellan 0,5 och 20 vikt-% i beredningar avsedda för injektion och mellan 2 och 50 vikt-% i beredningar för oral administrering.
Den dagliga dosen av den aktiva substansen varierar och beror pa typ av administrering, men som allmän regel är den 100 tili 1000 mg/dag av den aktiva substansen vid peroral administrering.
I det följande belyses principen och tillämpningen av upp-finningen. Temperaturen ges i grader Celcius.
1 2
Exempel 1 (metod a , a )
Framställning av 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarbonsyra-3-metylester-5-etylester 2,87 g 2,3-diklorbensylidenacetylättiksyra metylester och 1,3 g 3-aminokrotonsyra etylester upplöstes i 10 ml t-butanol. Reaktionsblandningen fick sta vid rumstemperatur under 4 dygn, varpä t-butanolen avdunstades och äterstoden löstes och omrör-des i en liten mängd isopropyleter varefter föreningen kristal-liserade. Efter omkristalliseringen ur isopropyleter erhölls ren 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydroxypyridin-3,5-dikarbonsyra-3-metylester-5-etylester. Smältpunkt 145°C.
Utbyte 75 %.
1 2
Exempel 2 (metod b , b ) 2,6-dimety1-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikar- boxylsyra-3-metylester-5-etylester_______ 100,0 g 2,3-diklorbensaldehyd, 71,8 g etyl-3-aminokrotonat, 66,1 g metylacetoacetat och 900 ml 95 % etanol kokades under refluxering over natten. Reaktionsblandningen hälldes i vatten. Efter avlägsnandet av vattnet triturerades den oljeaktiga äterstoden med petroleter (kokpunkt 40-60°C). Den erhällna kristallina produkten omkristalliserades mänga ganger ur di-isopropyleter, varefter erhölls 2,6-dimety1-4-(2,3-diklor-fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbosylsyra-3-metylester-5-etylester, vars smältpunkt var 145°C och utbyte 47 %.
1 7 70573 1 2
Exempel 3 (metod c , c ) 5,74 g 2,3-diklorbensylidenacetylättiksyra metylester, 2,6 g etylacetoacetat och 2,8 ml koncentrerad NH^ löstes i 25 ml tertiär butanol. Reaktionsblandningen fick sta vid rumstempe-ratur i 5 dygn, varpa tertiär butanolen avdunstades och äter-stoden löstes i isopropyleter. Efter avkylning kristalliserade föreningen och efter omkristallisering ur isopropyleter erhölls ren 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyra-3-metylester-5-etylester. Smältpunkt 145°C.
Utbyte 59 %.
Exempel 4 (metod d) 2,6-dimetyl-4- ( 2,3-diklorfenyl) -1 , 4-dihydropy.ridin-3,5-di-karbosylsyra-3-metylester-5-etylester____________ 10.0 g 2,3-diklorbensaldehyd, 7,4 g etylacetoacetat, 6,6 g metylacetoacetat, 8,5 g 25 % ammoniak och 20,0 ml 95 % etanol kokades under refluxering i 24 timmar. Reaktionsblandningen halides i vatten. Efter avlägsnandet av vattnet triturerades den oljeaktiga äterstoden med petroleter (kokpunkt. 40-60°C) .
Den erhällna halvkristallina produkten renades kolonnkromato-grafiskt med kiselgel och omkristalliserades sedan ur isopropyleter, varefter erhölls 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl) - 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester, vars smältpunkt var 145°C och utbyte 20 %.
Exempel 5
Separering av racemisk 2,6-dimety1-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester______ 20.0 g racemisk 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester och 22,0 g brusin upp-löstes i 750 ml metanol. När volymen hade ställts in till 300 ml genom avdunstning, fick reaktionsblandningen stä vid rumstempe-ratur over natten. De erhällna kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades tvä ganger ur metanol. Det sälunda bildade brusinsaltet behandlades med IN NaOH och vatten-fasen tvättades 3 ganger med diklormetan. Genom ansyrning med utspädd klorvätesyra erhölls (-)-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester.
70573 18
Utbyte 22 %. Enantiomerens renhet > 98 %. Den frän den ur-sprungliga kristalliseringen härstammande moderlösningen koncentrerades genom avdunstning och behandlades pa samma sätt som beskrivits ovan, varefter erhölls (+)-2,6-dimetyl- 4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra- 3-metylester. Utbyte 42 %. Enantiomerens renhet 90 %.
(-)-2,6-dimety1-4-(2,3-diklorfenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester__________________
Till 4,3 g (-)-2,6-dimety1-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihyropyri-din-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester och 4,1 g tetrabutyl-ammoniumvätesulfat i 12 ml 2N NaOH tillsattes 12 ml diklor-metan under 2,3 g jodetan. Blandningen kokades under refluxering i 30 min under omrörning, den organiska fasen separerades, torkades och avdunstades. Aterstoden behandlades med eter och den utfällda tetrabutylammoniumjodiden separerades genom filt-rering. Genom avdunstning av filtret och omkristallisering ur di-isopropyleter erhölls (-)-2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester, vars smältpunkt var 144°C, utbyte 86 %, / a /^, - 50 (c = 2,0, metanol).
Biologiska test Föreningens antihypertensiva effekt prövades pä vakna, fria spontant hypertensiva rättor (SHR) av Okamotostammen. Djuren hade förberetts genom tidigare inplantering av katetrar i kroppsaortan via femoralartären. Medelartärblodtrycket (ΜΑΒΡ) och hjärtfrekvensen övervakades kontinuerligt. Efter en kon-trollperiod pä tvä timmar administrerades testsubstansen sus-penderad i methocellösning (5 ml/kg kroppsvikt) varanaan timme med oral intubering. De kumulerade doserna var 1,5 och 25 ^umol/kg kroppsvikt. Den antihypertensiva reaktionen, dvs. blodtrycksreduceringen vid varje dos uttrycktes i procent av den ursprungligen uppmätta blodtrycksnivän och inritades som funktion av dosen pä en logaritmisk skala. Den dos som skulle ge 20 % blodtryckssänkning bestämdes sedan medelst interpole-ring. Resultaten äterges i tabcll 1.
li 19 70573
Selektiviteten i fräga om glatt muskelrelaxering undersöktes pä följande sätt: Isolerad portalven preparerades frän Wistar rättor och raonterades i ett organbad tillsammans med en stimule-rad, isolerad papillärmuskelberedning frän sarana djur. Den in-tegrerade kontraktila aktiviteten hos den glatta muskulaturen frän portalven och amplituden hos toppkraften hos den papillära myokardpreparationen registrerades. De motsvarande aktiviteterna under en 30 min kontrollperiod angavs som 100 % och de akti-viteter som erhölls under inverkan av provsubstansen uttrvcktes i procent därav. Substansen administrerades med 10 min intervall och vasodilationspotensen (-log ED,-q i portalvenen) och den för myokardiell nedsättning (-log ED<-q för papillärmuskeln) bestämdes medelst interpolation frän koncentration-aktivitetssambanden bestämda i varje experiment. Ett "separations"-värde bestämdes för varje förening genom medelvärdesberäkning av skillnaden i -log ED^q värdena för vasodilatering och myokardiell depression som erhällits vid experimenten. Detta logaritmiska separations-värde överfördes till numerisk form och infördes i tabell 1.
Föreningen enligt uppfinningen jämfördes med Nifedipin /2,6-di-metyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyra- 3,5-dimetylester7 och med 2,6-dimetyl-4-(2-klorfenyl)-1,4-di-hydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3~3-metoxietylester-5-etylester enligt en norsk utläggningsskrift 133 711, exempel 14.
Tabell 1 SHR ED^Q^umol/kg Förhällande kroppsvikt hjärta/kärl Förening enligt uppfinningen 4 98 "Nifedipin" 5 15 Förening enligt norsk utläggningsskrift 133 711, exempel 14 25 17
Claims (4)
- 20 7 0 5 7 3 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3, 5-dikarboksyyli-happo-3-metyyliesteri-5-etyyliesterin ja sen optisten anti-podien valmistamiseksi, jolla on kaava i.Cl ^Cl H sCOOCjH,- m Il f
- 3 I H tunnettu siitä, että a-1·) yhdiste, jolla on kaava ^ j| (Ha) f H nCCCCOCH 3 II li 3 o O saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava NH2\ C=CH-C (Ula) ch3 Nsoc2h5 tai 2 a ) yhdiste, jolla on kaava |! (I Ib) γ\ι CH H.CcJ-COCVH,.
- 3 It [ί 2 5 O O saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava il 21 70573 NH -, /0 \ C-CH-C (IHb) CH3'// OCH3 tai b^) yhdiste, jolla on kaava r | (iv, γχ saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava 0 ^^och3 ^^C-CH9-C (Va) / X CH3 o ja NH 0CoHc \ x C-CH-C . (lila) / X. CH3 o tai 2 b ) yhdiste, jolla on yllä esitetty kaava IV, saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava
- 0 OC 0HC X / 5 C-CH--C (Vb) CH3 ^ o ja nh2 och3 "^C=CH-C (11Ib) ch3^" \o tai c1) yhdiste, jolla on yllä esitetty kaava Ha, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 70573 22 0 C-CH2~C (IVa) CH3^" ^OC2H5 ammoniakin läsnäollessa, tai 2 c ) yhdiste, jolla on yllä esitetty kaava Hb, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava ° \ C-CH2-C (IVb) CH3 OCH3 ammoniakin läsnäollessa, tai d) yhdiste, jolla on edellä esitetty kaava IV, saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on yllä esitetyt yleiset kaavat Va ja Vb, ammoniakin läsnäollessa, minkä jälkeen kaavan I yhdisteen raseeminen seos mahdollisesti jaetaan optisiin antipodeihinsa. 23 7 0 5 7 3 Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt aktiv 2,6-dimetyl-4-(2, 3-diklorfeny1)-1,4-dihydropyridin-3,5-di-karboxy1syra-3-metylester-5-etylester och optiska antipoder därav med formeIn rrcl '*y<p'cl H3C00C l^yCOOC2H5 (I) h-.c"'^ nXt:h 3 I 3 H kännetecknat av att a"*·) en förening med formeln a Cl (Ha) I C1 CH II H-.CCCC0CH, AS omsätts med en förening med formeln nh2 '^TC=CH-C.'^ (IHa) CH3 ^OC2H5 eller 2 a ) en förening med formeln Cl l IL <iib) CH il H3Cg"C-flOC2H5 omsätts med en förening med formeln 24 70573 NH0 \ ^ ✓ C=CH-C (Illb) CH3'// OCH3 eller b^) en förening med formeln ^ (IV) y\i H 0 omsätts med föreningar med formlerna 0 0 J^'C-CH^C (Va) ch3· och nh2 ^^0C2H5 C=CH-C (Ilia) ch3^^ 0 eller 2 b ) en förening med formeln IV ovan, omsätts med föreningar med formlerna 0^/OC2H5 . (Vb) CH3 och NH2 -'0CH3 "^7 C=CH-C (Illb) ch3 eller c^) en förening med formeln Ha ovan, omsätts med en förening med formeln ^'C-CH2~C (IVa) CH3 Χχ·Ο0Η3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7807404A SE429652B (sv) | 1978-06-30 | 1978-06-30 | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| SE7807404 | 1978-06-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792058A7 FI792058A7 (fi) | 1979-12-31 |
| FI70573B FI70573B (fi) | 1986-06-06 |
| FI70573C true FI70573C (fi) | 1986-09-24 |
Family
ID=20335348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792058A FI70573C (fi) | 1978-06-30 | 1979-06-29 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4264611A (fi) |
| EP (1) | EP0007293B1 (fi) |
| JP (1) | JPS559083A (fi) |
| AT (1) | ATE1237T1 (fi) |
| AU (1) | AU529116B2 (fi) |
| BG (1) | BG61420B2 (fi) |
| CA (1) | CA1117530A (fi) |
| CS (1) | CS241021B2 (fi) |
| CY (1) | CY1299A (fi) |
| DD (1) | DD144667A5 (fi) |
| DE (1) | DE2963150D1 (fi) |
| DK (1) | DK148978C (fi) |
| FI (1) | FI70573C (fi) |
| HK (1) | HK60585A (fi) |
| HU (1) | HU178568B (fi) |
| IE (1) | IE48650B1 (fi) |
| LU (2) | LU88666I2 (fi) |
| NL (2) | NL930054I2 (fi) |
| NO (3) | NO151965C (fi) |
| NZ (1) | NZ190809A (fi) |
| SE (1) | SE429652B (fi) |
| SG (1) | SG26085G (fi) |
| SU (2) | SU856380A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA792804B (fi) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| SE7910521L (sv) * | 1979-12-20 | 1981-06-21 | Haessle Ab | Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma |
| IL68604A0 (en) * | 1982-05-21 | 1983-09-30 | Haessle Ab | Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes |
| US4656181A (en) * | 1982-11-24 | 1987-04-07 | Cermol S.A. | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same |
| DE3307422A1 (de) * | 1983-03-03 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen |
| AU561213B2 (en) * | 1983-06-02 | 1987-04-30 | Teijin Limited | 1, 4-dihydropyridine derivative |
| DE3339236A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag | Arzneimittelzubereitung |
| DE4342196A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| FI852359A7 (fi) * | 1984-06-27 | 1985-12-28 | F Hoffmann La Roche & Co | Dihydropyridiinijohdannaisia. |
| US4757071A (en) * | 1984-12-14 | 1988-07-12 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases |
| DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3447170A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mischung unterschiedlicher dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| NZ220022A (en) * | 1986-04-22 | 1990-04-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| JPS63255071A (ja) * | 1987-04-14 | 1988-10-21 | 株式会社 岡田吾作郎商店 | 磁石内蔵健康棒 |
| AT391269B (de) * | 1988-12-30 | 1990-09-10 | Burghart Kurt | Pharmazeutische zubereitung |
| US5310917A (en) * | 1991-09-13 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| WO1993010781A1 (en) * | 1991-12-02 | 1993-06-10 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating hypertension, angina, and other disorders using optically pure s(-) felodipine |
| DK0657432T3 (da) * | 1993-12-10 | 2003-07-07 | Bayer Ag | Phenylsubstituerede 1,4-dihydropyridiner med cerebral aktivitet |
| DE4430639A1 (de) * | 1994-08-29 | 1996-03-07 | Bayer Ag | Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten |
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| US5977369A (en) * | 1995-12-28 | 1999-11-02 | Napp Technologies, Inc. | Process to prepare dihydropyridine and derivatives thereof |
| SE9600086D0 (sv) * | 1996-01-10 | 1996-01-10 | Astra Ab | New manufacturing process |
| IT1283793B1 (it) * | 1996-08-23 | 1998-04-30 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione di diidropiridine |
| EP1108710A4 (en) * | 1998-07-23 | 2001-11-21 | Chen Ing Jun | GUAIACOXYPROPANOLAMINE WITH ALPHA / BETA ADRENERGIC INHIBIT ACTIVITY |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6569456B2 (en) | 2000-01-13 | 2003-05-27 | Osmotica Corp. | Osmotic device containing diltiazem and an ACE inhibitor or diuretic |
| DE60128683T2 (de) * | 2000-04-11 | 2008-01-24 | Sankyo Co., Ltd. | Stabilisierte pharmazeutische zusammenstellungen die den calziumkanalblocker azelnidipine enthalten |
| US6653481B2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| CN1681495B (zh) | 2002-08-19 | 2010-05-12 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗过度增生性疾病的组合物 |
| NZ577031A (en) * | 2003-05-30 | 2010-09-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| CA2574958A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-09 | Cotherix, Inc. | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| JP2009513660A (ja) * | 2005-10-26 | 2009-04-02 | 旭化成ファーマ株式会社 | 肺動脈性高血圧の治療用併用療法におけるファスジル |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| WO2007054896A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| TW200744583A (en) * | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Statin stabilizing dosage formulations |
| EP2049102A4 (en) * | 2006-07-14 | 2010-12-22 | Ranbaxy Lab Ltd | POLYMORPHIC FORMS OF AN HMG COA REDUCTASE HEATHER AND USE |
| US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| WO2009032286A2 (en) | 2007-09-06 | 2009-03-12 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-calcium channel blocker conjugates |
| WO2009061786A2 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists |
| WO2012037665A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Oral Delivery Technology Ltd. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| WO2012123966A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-20 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines |
| CN102827068A (zh) * | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 张锐豪 | 一种4-(2, 3-二氯苯基)-2, 6-二甲基-1, 4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的制备方法 |
| MX2014002163A (es) | 2011-08-26 | 2014-09-25 | Wockhardt Ltd | Métodos para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares. |
| BR112015026513A2 (pt) | 2013-04-17 | 2017-07-25 | Pfizer | derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares |
| CN104177286A (zh) * | 2014-08-11 | 2014-12-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种地平类药物的制备方法 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| KR101824982B1 (ko) | 2015-10-07 | 2018-02-02 | 엘지전자 주식회사 | 차량 및 그 제어방법 |
| CN107952483B (zh) * | 2017-12-18 | 2020-07-28 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种催化剂，使用该催化剂的反应器，以及一种制备β-苯乙醇的方法 |
| CN108840819B (zh) * | 2018-04-02 | 2021-07-30 | 常州瑞明药业有限公司 | 一种非洛地平的制备方法 |
| EP3807892A1 (en) | 2018-06-14 | 2021-04-21 | AstraZeneca UK Limited | Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition |
| RS66416B1 (sr) | 2019-01-18 | 2025-02-28 | Astrazeneca Ab | 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h),3'-bipiridin]-2-on kao inhibitor pcsk9 i metode njegove primene |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3441648A (en) * | 1967-02-07 | 1969-04-29 | Smithkline Corp | Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines |
| DE1670824C3 (de) * | 1967-03-20 | 1978-08-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester |
| DE2117573C3 (de) * | 1971-04-10 | 1978-07-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2117572C3 (de) * | 1971-04-10 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2210672C3 (de) * | 1972-03-06 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
-
1978
- 1978-06-30 SE SE7807404A patent/SE429652B/sv unknown
-
1979
- 1979-06-06 ZA ZA792804A patent/ZA792804B/xx unknown
- 1979-06-12 AT AT79850057T patent/ATE1237T1/de active
- 1979-06-12 DE DE7979850057T patent/DE2963150D1/de not_active Expired
- 1979-06-12 EP EP79850057A patent/EP0007293B1/en not_active Expired
- 1979-06-12 CY CY1299A patent/CY1299A/xx unknown
- 1979-06-12 LU LU88666C patent/LU88666I2/fr unknown
- 1979-06-19 US US06/050,083 patent/US4264611A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-22 AU AU48316/79A patent/AU529116B2/en not_active Expired
- 1979-06-22 NO NO792112A patent/NO151965C/no unknown
- 1979-06-25 NZ NZ190809A patent/NZ190809A/xx unknown
- 1979-06-28 DD DD79213967A patent/DD144667A5/de unknown
- 1979-06-28 CA CA000330762A patent/CA1117530A/en not_active Expired
- 1979-06-29 HU HU79HE788A patent/HU178568B/hu unknown
- 1979-06-29 SU SU792781817A patent/SU856380A3/ru active
- 1979-06-29 DK DK275079A patent/DK148978C/da active
- 1979-06-29 FI FI792058A patent/FI70573C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-29 CS CS794585A patent/CS241021B2/cs unknown
- 1979-06-30 JP JP8206279A patent/JPS559083A/ja active Granted
- 1979-08-08 IE IE1217/79A patent/IE48650B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-15 SU SU802921246A patent/SU915799A3/ru active
-
1985
- 1985-04-06 SG SG260/85A patent/SG26085G/en unknown
- 1985-08-15 HK HK605/85A patent/HK60585A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-10 NL NL930054C patent/NL930054I2/nl unknown
- 1993-06-16 LU LU88306C patent/LU88306I2/fr unknown
-
1994
- 1994-02-25 BG BG098595A patent/BG61420B2/bg unknown
- 1994-06-29 NL NL940012C patent/NL940012I1/nl unknown
- 1994-12-21 NO NO1994026C patent/NO1994026I1/no unknown
-
1996
- 1996-06-24 NO NO1996006C patent/NO1996006I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI70573C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester | |
| FI90543C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi | |
| FR2615191A1 (fr) | Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| FI86425B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-benzoxazinyl- och 6-benzotiazinyl-2,3,4,5- tetrahydropyridazin-3-oner. | |
| US4472411A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives and use as vasodilators | |
| JPS63297365A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| EP0300865A1 (fr) | Dérivés de N-aminobutyl N-phényl arylamides, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0446141A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'imidazo [1,2-C] quinazoline leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4576934A (en) | Antihypertensive dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic esters | |
| US4782069A (en) | 1,4-Dihydropiridines and their use as antithrombotic drugs | |
| AU628995B2 (en) | Novel thienopyran derivatives, a process for their preparation and their use | |
| EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| KR900005956B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산의 비대칭 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| FR2596051A1 (fr) | Nouveaux derives de la purine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| SK158692A3 (en) | 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, method of their preparation and their use in medicines | |
| SU1731049A3 (ru) | Способ получени симметричного эфира 4-замещенной 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его физиологически приемлемых солей | |
| Taylor et al. | 2-(2-Aryl-2-oxoethylidene)-1, 2, 3, 4-tetrahydropyridines. Novel isomers of 1, 4-dihydropyridine calcium channel blockers | |
| JPS62174050A (ja) | ３−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸誘導体、その製法および医薬組成物 | |
| US4280998A (en) | 1,4-Dihydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives, a process for their preparation and their use as antihypertensives | |
| CH679859A5 (fi) | ||
| CA1205471A (en) | Dihydropyridines | |
| RU2155751C2 (ru) | Производные 1,4-дигидропиридина, смесь их изомеров или отдельные изомеры, фармацевтическая композиция на их основе и 2-хлор-3-цианобензальдегид | |
| FI85491B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat. | |
| SE442298B (sv) | 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester i optisk aktiv form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L82 Extension date: 20030121 |
|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L98 Extension date: 20040629 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: AKTIEBOLAGET HAESSLE |