CS214800B2 - Method of preparation of substituted 4-hydroxypyrrolidine-2-ons - Google Patents
Method of preparation of substituted 4-hydroxypyrrolidine-2-ons Download PDFInfo
- Publication number
- CS214800B2 CS214800B2 CS78816A CS81678A CS214800B2 CS 214800 B2 CS214800 B2 CS 214800B2 CS 78816 A CS78816 A CS 78816A CS 81678 A CS81678 A CS 81678A CS 214800 B2 CS214800 B2 CS 214800B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compounds
- carbon atoms
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 5
- -1 trichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 4
- IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical class OC1CNC(=O)C1 IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 abstract description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBZXYILFISUTDL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCN1CC(O)CC1=O XBZXYILFISUTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TTZGVIABNGWVEG-UHFFFAOYSA-N 4-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)OC1CNC(=O)C1 TTZGVIABNGWVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- FVTWXCTWXBLNCJ-UHFFFAOYSA-N (2,3,4-trichlorophenyl) 2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetate Chemical class O=C1CC(O)CN1CC(=O)OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl FVTWXCTWXBLNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYWUUBKSRAUHLC-UHFFFAOYSA-N (2,3,4-trichlorophenyl) 2-bromoacetate Chemical compound ClC1=CC=C(OC(=O)CBr)C(Cl)=C1Cl DYWUUBKSRAUHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URSOMCJSYBJWSF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanamide Chemical compound NC(=O)CCN1CC(O)CC1=O URSOMCJSYBJWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDQXNHXAENRWGU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound NC(O)CCC(O)=O QDQXNHXAENRWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006015 4-hydroxybutyric acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003446 memory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCMCFPQVUTWFW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCNC1 AKCMCFPQVUTWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B43—WRITING OR DRAWING IMPLEMENTS; BUREAU ACCESSORIES
- B43K—IMPLEMENTS FOR WRITING OR DRAWING
- B43K24/00—Mechanisms for selecting, projecting, retracting or locking writing units
- B43K24/02—Mechanisms for selecting, projecting, retracting or locking writing units for locking a single writing unit in only fully projected or retracted positions
- B43K24/08—Mechanisms for selecting, projecting, retracting or locking writing units for locking a single writing unit in only fully projected or retracted positions operated by push-buttons
- B43K24/084—Mechanisms for selecting, projecting, retracting or locking writing units for locking a single writing unit in only fully projected or retracted positions operated by push-buttons with saw-like or analogous cams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
- C09J115/00—Adhesives based on rubber derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Sloučeniny · obecného vzorce I mají jak ve formě racemické směsi, tak i ve formě opticky aktivního isomeru (optickou antipodu) pozoruhodný účinek na centrální nervovou soustavu; tyto sloučeniny patří do širší skupiny látek, které jsou předmětem čs. patentu č. 214 766. Způsob přípravy látek podle uvedeného · čs. patentu zahrnuje řadu stupňů, přičemž se vychází ze ' · sloučenin, jejichž příprava je poměrně složitá.
Výše uvedené nedostatky nemá ·'· 'způsob přípravy sloučenin obecného vzorce'· ·I · podle vynálezu, který umožňuje ve srovnání s výše uvedeným známým postupem získání požadovaných sloučenin menším počtem stupňů, přičemž se použije jednoduchých · ' a běžným způsobem dostupných výchozích ' sloučenin.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy substituovaných 4-hydroxypyrrolidin-2-onů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se na y-aminoY-hydroxymáselnQU kyselinu, která je buďto ve formě enantiomeru nebo ve 'formě směsi enantiomerů, působí za bezvodých podmínek silylačním činidlem, načež se vzniklý produkt ' · cyklizuje zahříváním k získání sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém . R .znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, která se potom uvede v reakci v přítomnosti hydridu alkalického kovu. s halogenovaným esterem alifatické kyseliny obecného vzorce VI
Hal(CH2)nCOOR (VI), ve kterém
Hal znamená . atom bromu, atom chloru nebo atom jodu,
R znamená alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy . uhlíku nebo trichlorfenylovou skupinu, ..nitrofenyiovou skupinu nebo trichlorethylovou skupinu a n má . výše uvedený význam, za vzniku silylového derivátu obecného vzorce III
R‘ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a n, R a křížek mají výše uvedený význam, který se potom hyydroiyzuje za vzniku odpovídajícího 4-hydroxyderivátu obecného vzorce II 'O (CHbCOOR (II) ve kterém R má výše uvedený význam, který se potom uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce VII
Rl—NH—Rž ,νιΐ), ve kterém Ri a Rz mají výše uvedený význam, za vzniku substituovaného 4-hydroxypyrrolidin-Z-onu obecného vzorce I.
Způsob podle vynálezu je možno schematicky znázornit následujícím reakčním schématem:
ve kterém
CH;CH-CH,COOH ž i 4*
NH^OH (V) stupeň a) * R'~SiO (IV)
stupeň . ' b) * Hal (CHJCOOR (Vl)
-----.--
stupeň c) stupeň d)
HO hydrolýza ——--->
(II)
(CHJcCOÓR ★RfNHRjVlI) ---------------->
(I/ ve kterém jednotlivé obecné substituenty mají výše uvedený význam.
Při praktickém provádění způsobu podle vynálezu mohou být stupně a), b) a c) provedeny bez separace meziproduktů, což představuje další zjednodušení ve srovnání s dosud známým stavem techniky.
Podle uvedeného vynálezu se χ-amino-^-hydroxymáselná kyselina obecného vzorce V zpracuje za bezvodých podmínek v inertním aprotickém rozpouštědle, jako je například toluen, acetonitril, dioxan a xylen, silylačním činidlem při teplotě varu použitého rozpouštědla a výsledný cyklizovaný silylový derivát obecného vzorce IV se uvede v reakci s halogenovým derivátem esteru alifatické kyseliny obecného vzorce VI
Hal(CH2)nCOOR (VI), ve kterém Hal, n a R mají výše uvedený význam, v aprotickém rozpouštědle a ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu v polárním rozpouštědle, jakým je například acetonitril, dimethylformamid, dioxan, dimethylsulfoxid nebo hexamethylfosforamid, a potom s hydridem alkalického kovu, jakým je například hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid lithný.
Teplota není v případě shora uvedené reakce rozhodujícím činitelem, přičemž se výhodně pracuje při teplotách, pohybujících se v rozmezí od 35 do 80 °C, případně za použití zpětného chladiče v krátkém časovém intervalu za účelem dokončení reakce к získání sloučeniny obecného vzorce III, ze které se potom odstraní ochranná silylová skupina hydrolýzou, přičemž vznikne odpovídající 4-hydroxyderivát obecného vzorce II, ze kterého se reakcí s aminem obecného vzorce VII
Rl—NH—Rz (VII), ve kterém Ri a R? nejsou oba zároveň vodík, získá požadovaná sloučenina obecného vzorce I.
Výše uvedeným silylačním činidlem může být například hexamethyldisilazan, bistrimethylsilylmočovina nebo bis-trimethylsilylacetamid, přičemž při praktickém provádění způsobu podle vynálezu se současně s vybraným silylačním činidlem výhodně používá malého množství trimethylchlorsilanu.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce .1 а II mohou být rovněž acylovány o sobě známým způsobem, přičemž se získají odpovídající 4-acyloxyderiváty; při výhodné formě provádění způsobu podle vynálezu to jsou deriváty s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou máselnou, kyselinou n-valerovou, kyselinou kapronovou, kyselinou malonovou, kyselinou jantarovou a kyselinou benzoovou.
V následující části popisu bude způsob podle vynálezu ilustrován na příkladech provedení.
Příklad 1
2- (4-hydroxypyrr olidin-2-on-l-yl) acetamid
Podle tohoto příkladu se к suspenzi 10 gramů /-amino-^-hydroxymáselné kyseliny ve 200 mililitrech bezvodého xylenu přidá
26,3 mililitry hexamethyldisilazanu a 3 kapky trimethylchlorsilanu. Tato reakční směs se zahřívá za použití zpětného chladiče, dokud se roztok vyčistí a potom po dobu dalších 30 minut. Tímto způsobem získaný roztok se odpaří do sucha a získaný zbytek se rekrystaluje z diizopropyletheru, čímž se získá 13,5 gramu 4-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-onu. Teplota tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 97 do 98 °C, hodnota R( je 0,20 (silikagel, eluční činidlo ethylester kyseliny octové).
V dalším postupu se к roztoku 51,5 gramu 4-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-onu v 500 mililitrech bezvodého acetonitrilu přidá 133 mililitrů ethylesteru kyseliny bromoctové. Tento roztok se zahřeje na teplotu 50 CC a potom se pomalu přidává v malých množstvích 26,7 gramů 80% hydridu sodného (disperze v minerálním oleji). Po skončení přidávání se tato reakční směs zahřívá za použití zpětného chladiče po dobu 30 minut a potom se ochladí na teplotu okolí. К takto získané reakční směsi, která obsahuje 2-(4-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetát ethylnatý (o teplotě varu 160 °C při tlaku 399 Pa, se přidá 50 mililitrů 1 N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá reakční směs se míchá po dobu 30 minut a potom se odpaří do sucha. Takto získaný zbytek se podrobí zpracování v chromatografické koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla se použije ethylesteru kyseliny octové. Tímto způsobem se získá 45 gramů 2- (4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl) acetát ethylnatý, přičemž teplota varu této látky je 180 °C při 106 Pa a hodnotě Rf 0,17 (silikagel, eluční činidlo ethylester kyseliny octové).
V dalším se roztok 7,1 gramu 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl) acetátu ethylnatého a 7,1 mililitru hydroxidu amonného (d25 = = 0,90) míchá při teplotě okolí po dobu 15 hodin. Tento roztok se potom zředí 140 mililitry acetonu a míchá se při teplotě okolí dokud se gumovitá sraženina nepřemění na pevnou hmotu, která potom vykrystaluje ve formě bílých krystalků. Filtrací za použití vakua a sušením se získá 5,1 gramu 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-ylJacetamidu, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 160 do 162 °C, a hodnota Rf činí 0,32 (silikagel, eluční činidlo směs acetonitrilu a vody v objemovém poměru 4:1).
214600
Příklad 2
R (+) -2- [ 4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl ] acetamid
V tomto příkladu se postupuje stejným způsobem jako je to uvedeno v příkladu 1, přičemž se jako výchozího materiálu použije R (—) -j'-amino-/a-hydroxymáselné kyseliny·, přičemž se postupně získá prostřednictvím R(+)-2-(4-hydroxypyrrolidin-2-On-l-yl) acetátu ethylnatého (o teplotě varu 179 °C při 106 Pa), konečný R ( + )-2-( 4-hydr oxypyrrolidin-2-on-l-yl) acetamid, jehož teplota tání se pohybuje v rozmezí od 135 do 136 °C, a [a]D = +36,2 (voda, c = 1).
Příklad 3
3- (4-hydroxypyrrolidin-2-On-l-yl) propionamid
V tomto příkladu se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž se zde použije jako výchozího materiálu 3-brompropionátu ethylnatého místo bromacetátu ethylnatého, a získá se postupně přes 3-(4-hydřoxypyrrolidin-2-on-l-yl)propionát ethylnatý o teplotě varu 190 °C při 106 Pa (za rozkladu), konečný 3-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl jpropionaimd, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 99 do 100 °C.
Příklad 4
Ethylester kyseliny 2-(4-acetoxypyrrolidin-22ón-l-yl)octové
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se к roztoku 2 gramů 2-(4-hydroxypyrrolidln-2-on-l-yl) acetátu ethylnatého ve 20 mililitrech bezvodého pyridinu přidá 0,9 mililitru acetylchloridu. Takto získaná reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a potom se nalije do 50 mililitrů vody, která obsahuje 14 mililitrů koncentrované kyseliny sírové, a dále se provede extrakce za pomoci ethylesteru kyseliny octové, a takto získaná organická fáze se oddělí a prómyje nasyceným vodným roztokem síranu amonného, a potom se usuší a odpaří do sucha. Takto vzniklý zbytek se rozdělí chromátografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem s elučním činidlem diethyletherem, přičemž se získají 2 gramy 2-(4-acetoxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetátu ethylnatého. Teplota varu tohoto produktu činí 158 cC při 13 Pa a hodnota Rf = 0,36 (eluční činidlo ethylester kyseliny octové).
Příklad 5
N-ethyl-2- (4-hydr oxypyrrolldin-2-on-l-yl)acetamid
V tomto příkladu se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 1, ovšem s tím rozdílem, že v tomto případě se použije trlchlorfenylester kyseliny bromoctové místo ethylesteru kyseliny bromoctové, přičemž se nejprve získá trichlorfenylester kyseliny 2- (4-hydroxypyrrolidm-2-on-l-yl) octové. Potom se 5 gramů tohoto trichlorfenytesteru kyseliny 2- (4-hydr oxypyrrolidin-2-on-l-yl·.] octové rozpustí ve 100 mililitrech methanolu a získaný roztok se ochladí na teplotu 0+a potom se přidá 10 mililitrů ethylaminu. Získaná reakční směs se ponechá stát pó dobu 48 hodin při teplotě okolí a potom se odpaří do sucha a podrobí rozdělování v chromatografické koloně, přičemž se získá 0,4 gramu N-ethyl-2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamidu. Teplota tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 84 do 86 °C, a hodnota Rf = 0,23 (silikagel, eluční činidlo ethylester kyseliny octové).
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu jsou známé tím, že projevují zajímavý paměťový účinek, který byl sledován hlavně ve srovnání se sloučeninou s označením Piracetam, což je sloučenina, která je nejbližší sloučeninám podle uvedeného vynálezu pokud se týče chemické struktury a farmakologického chování.
Vlastnosti sloučenin podle uvedeného vynálezu byly studovány za použití metody popsané v: J. Pharmacol. (Paříž) 1972, 3, str. 17 až 30, při které byla ošetřovaná zvířata ponořena na vstupu do bludiště, které bylo naplněno studenou vodou o teplotě 15 °C do výšky 24 cm, a měla najít východ. Na vstupu do bludiště byla umístěna lampa, která měla pomoci zvířatům najít správný směr. Uvnitř bludiště byly provedeny četné chodby, kterým se zvířata musela vyhnout, přičemž výstup byl vytvořen jako kovová obdélníková mříž, skloněná v úhlu 45°, která spočívala na dně.
Pro uvedený test bylo použito krys o hmotnosti pohybující se v rozmezí od 160 do 170 gramů, druhu Wistar. Uvedená zvířata byla ponořována na vstupu, přičemž v případě, kdy se objevila na výstupu, zvedla skloněnou mříž a dostala se tak z vody. Potom co se zvířata dostala z bludiště byla osušena v teplém prostředí účinkem IR osvětlení, přičemž v tomto teplém prostředí setrvala po dobu 1 hodiny, a potom byla umístěna ve svých klecích a potom s nimi byl uvedený test opakován, přičemž byla zvířata nucena projít bludištěm. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, které byly testovány výše uvedeným způsobem, stejně jako solný roztok a standardní sloučenina, byly podány půl hodiny před provedením každého pokusu a jednu hodinu po provedení pokusu, přičemž test byl prováděn dvakrát denně, tzn. v 10 h dopoledne a ve 4 h odpoledne. Při uvedeném testu byl zjišťován počet chyb a čas spotřebovaný na dosazení výstupu, přičemž bylo dokázáno, že krysy ošetřené sloučeninami podle uvedeného vyrlálezu, byly schopné naučit se cestu к výstupu pod214800 statně rychleji než zvířata, kterým byl . podán solný roztok a standardní sloučenina.
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky, pokud se týče výsledné průměrné hodnoty + S.E. (což je doba potřebná k ·· nalezení výstupu), získané při každém tréninkovém pokusu pro nejreprezentativnější sloučeniny ze skupiny sloučenin podle uvedeného vynálezu.
Z výše uvedených výsledků je patrné, že 2- (4-hyd roxy py г го lidi n-2-on-1-y 1) acetamid v dávce 10 mg/kg, podávaný per os, je stejně účinný jako sloučenina Piracetam . v dávce 30 mg/kg, podávaná endoperitoneálně, přičemž stejná dávka podávaná endoperitoneálně projevuje větší účinek než Piracetam v dávce 30 mg/kg, podávaný endoperitoneálně.
Kromě toho je nutno uvést, že sloučeniny podle uvedeného' vynálezu nijak nesnižují tlak, nepůsobí zklidňujícím účinkem, nezpůsobují oslabení svalstva ani antikonvulační účinek. Při dávce 200 mg/kg . (v případě anesterizovaných koček) nemá 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl) acetamid žádný vliv na arteriální tlak krve, a při stejné dávce nemá žádný vliv na · mono- a polysynaptické reflexy, přičemž ani v dávce 500 mg/kg, podávané endoperitoneálně (v případě myší), nemá uvedená .sloučenina žádný vliv na tělesný stav a spontánní pohybovost zvířat.
Sloučeniny · podle uvedeného vynálezu mají zlepšený účinek pokud se týče paměťové učící schopnosti, přičemž projevují ochranný účinek vzhledem k E.E.G. následkům z předávkování barbituráty a vzhledem ke sníženému výkonu jako následek poškození mozku (tzn. cerebrální oedema).
TABULKA
| Počet zvířat | Podávaná sloučenina | Dávka (mg/kg) a způsob podání | Počet chyb + S.E. (doba potřebná k nalezení východu) | ||||
| Pokus 1 | Pokus 2 | Pokus 3 | Pokus 4 | Pokus | |||
| 40 | solný roztok | 18,8 | 11,6 | 7,4 | 5,6 | 3,4 | |
| ±1,2 | ±1,1 | ±0,9 | ±0,9 | ±0,4 | |||
| 15 | 2- (4-hydгoxypyгrolis | 10 ip | 16,5 | 8,7 | *3,3 | *2,7 | *1,8 |
| din-2-on-l-yl) acet- | ±3,0 | ±1,5 | ±10 | ±1,1 | ±0,3 | ||
| amid | |||||||
| 15 | 2- (4-hydroxypyrroli- | 10 os | 17,0 | 8,7 | *4,6 | *2,2 | 2,0 |
| din-2-on-l-yl) acet- | ±2,0 | ±1,6 | ±1,0 | ±0,5 | ±0,4 | ||
| amid | |||||||
| 15 | piracetam | 30 ip | 18,2 | 9,2 | 6,8 | 2,1 | 2,9 |
| ±17 | ±2,0 | ±1,1 | ±0,4 | ±0,9 |
* podstatný rozdíl p < 0,05
Claims (1)
- pRedmEt vynálezuZpůsob přípravy substituovaných 4-hydroxypyrrolidin-2-onů obecného vzorce I (I) ve kterém n znamená 1, 2 nebo 3,Ri a R-, které mohou být totožné nebo odlišné, jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vodík a alkylové skupiny s nejvýše 3 atomy uhlíku a křížek znamená místo, ve kterém se nachází asymetrický · uhlík, ve formě separovaných enantiomerů nebo ve formě směsi enantiomerů, vyznačený tím, že se na y-amino-/3hydroxymáselnou kyselinu, která je buď ve formě enantiomerů, nebo ve · formě směsi enantiomerů, působí za bezvodých podmínek silylačním činidlem, načež se vzniklý produkt cyklizuje zahříváním za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém R‘ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, která se potom uvede v reakci v přítomnosti hydridu alkalického kovu s halogenovaným esterem alifatické kyseliny obecného vzorce VIHal(CH2)nCOOR (VI), ve kterém21480D n, R a křížek mají výše uvedený význam, který se potom hydrolyzuje za vzniku odpovídajícího 4-hydroxyderivátu obecného vzorce IIHOHal znamená atom bromu, atom chloru nebo atom jodu,R znamená alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo trichlorfenylovou skupinu, nitrofenylovou skupinu nebo trichlorethylovou skupinu a n má výše uvedený význam za vzniku silylového derivátu obecného vzorce IIIR'УУ (CU^&OOR (III) ve kterémR‘ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a (CHJ^COOR (II) ve kterém R a křížek má výše uvedený význam, který se potom uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce VIIRi—NH—R2 (VII), ve kterém Ri a R2 mají výše uvedený význam za vzniku substituovaného 4-hydroxypyrroIidin-2-onu obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20227/77A IT1075280B (it) | 1977-02-11 | 1977-02-11 | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214800B2 true CS214800B2 (en) | 1982-05-28 |
Family
ID=11164931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78816A CS214800B2 (en) | 1977-02-11 | 1978-02-08 | Method of preparation of substituted 4-hydroxypyrrolidine-2-ons |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4173569A (cs) |
| JP (1) | JPS53101367A (cs) |
| AR (1) | AR223958A1 (cs) |
| AT (1) | AT362782B (cs) |
| AU (1) | AU513992B2 (cs) |
| BE (1) | BE863883A (cs) |
| CA (1) | CA1087200A (cs) |
| CH (1) | CH637928A5 (cs) |
| CS (1) | CS214800B2 (cs) |
| DE (2) | DE2758939A1 (cs) |
| DK (1) | DK155733C (cs) |
| ES (1) | ES466856A1 (cs) |
| FI (1) | FI67695C (cs) |
| FR (1) | FR2380257A1 (cs) |
| GB (1) | GB1588075A (cs) |
| HU (1) | HU178587B (cs) |
| IN (1) | IN148327B (cs) |
| IT (1) | IT1075280B (cs) |
| MX (1) | MX5950E (cs) |
| NL (1) | NL190412C (cs) |
| NO (1) | NO148148C (cs) |
| NZ (1) | NZ186431A (cs) |
| PL (1) | PL112858B1 (cs) |
| PT (1) | PT67642A (cs) |
| SU (1) | SU755195A3 (cs) |
| YU (1) | YU40321B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| IT1206699B (it) * | 1984-02-27 | 1989-04-27 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati di pirrolidone. |
| IT1173768B (it) * | 1984-04-02 | 1987-06-24 | Isf Spa | Procedimento di preparazione di derivati 1-carbamoilmetilici di 4-idrossi-2-osso-pirrolidina nonche' di intermedi per ottenere tali composti |
| CH666483A5 (de) * | 1985-01-16 | 1988-07-29 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von thiotetronsaeure. |
| DE3683728D1 (de) * | 1985-07-26 | 1992-03-12 | Denki Kagaku Kogyo Kk | Verfahren zur herstellung von oxiracetam. |
| HU195773B (en) * | 1985-09-24 | 1988-07-28 | Lonza Ag | Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid |
| CH668423A5 (de) * | 1986-06-19 | 1988-12-30 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-onen. |
| IL80071A0 (en) * | 1985-09-24 | 1986-12-31 | Lonza Ag | Pyrrolidine acetamide derivatives |
| CH666891A5 (de) * | 1985-11-26 | 1988-08-31 | Lonza Ag | 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung. |
| CH668424A5 (de) * | 1986-06-26 | 1988-12-30 | Lonza Ag | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-l-yl-acetamid, dessen herstellung und verwendung. |
| CH668422A5 (de) * | 1986-06-26 | 1988-12-30 | Lonza Ag | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on, dessen herstellung und verwendung zur synthese von tetramsaeure. |
| CH667655A5 (de) * | 1986-09-24 | 1988-10-31 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-2(5h)-thiophenonen. |
| CH670644A5 (cs) * | 1986-12-18 | 1989-06-30 | Lonza Ag | |
| IT1215581B (it) * | 1987-06-25 | 1990-02-14 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 1-benzil 2-oxo 5-alcossi pirrolidina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come prodotti medicinali. |
| DE3813416A1 (de) * | 1988-04-21 | 1989-11-02 | Hoechst Ag | 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte |
| EP0358128B1 (de) * | 1988-09-06 | 1995-06-28 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Alkyltetramsäuren |
| FI95034C (fi) * | 1989-03-15 | 1995-12-11 | Lonza Ag | Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi |
| CH680293A5 (cs) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
| GB9121289D0 (en) * | 1991-10-08 | 1991-11-20 | Isf Spa | Composition and use |
| JP2969616B2 (ja) * | 1994-11-24 | 1999-11-02 | 田辺製薬株式会社 | ４−メルカプトピロリジン化合物の製法 |
| EP1314736A3 (en) * | 1996-11-22 | 2004-01-02 | Mona Industries, Inc. | Silicone monomers and oligomers having a carboxyl functional group thereon |
| US5679798A (en) * | 1996-11-22 | 1997-10-21 | Mona Industries, Inc. | Silicone monomers having a carboxyl functional group thereon |
| KR100424393B1 (ko) * | 2001-11-26 | 2004-03-24 | 한국화학연구원 | 옥시라세탐의 제조방법 |
| JP4378326B2 (ja) * | 2005-07-26 | 2009-12-02 | キヤノン株式会社 | 駆動装置及び光量調節装置 |
| EA033130B1 (ru) * | 2008-10-16 | 2019-08-30 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Способы и композиции для улучшения когнитивной функции |
| CN101747259B (zh) * | 2008-12-18 | 2012-02-15 | 北京大学 | 氮杂糖类化合物及其合成方法及应用 |
| CN101575309B (zh) * | 2009-04-28 | 2011-05-18 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 合成(s)-奥拉西坦的方法 |
| CN101704778B (zh) * | 2009-09-30 | 2012-10-17 | 厦门市华兴化工有限公司 | 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 |
| CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| US10806717B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-10-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| US11160785B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-11-02 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| CN104513189B (zh) * | 2014-12-19 | 2017-07-28 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种奥拉西坦中间体及其制备方法和应用 |
| KR20170137910A (ko) * | 2015-05-18 | 2017-12-13 | 충칭 룬즈 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드. | 제약 분야에서의 r―옥시라세탐 응용 |
| MX384391B (es) | 2015-05-22 | 2025-03-14 | Agenebio Inc | Composiciones farmacéuticas de levetiracetam de liberación extendida. |
| CN107973737B (zh) | 2016-10-24 | 2020-03-24 | 重庆润泽医药有限公司 | 右旋奥拉西坦新晶型及其制备方法和用途 |
| WO2018076783A1 (zh) | 2016-10-24 | 2018-05-03 | 重庆润泽医药有限公司 | 右旋奥拉西坦晶型ii及其制备方法和用途 |
| WO2018076784A1 (zh) * | 2016-10-24 | 2018-05-03 | 重庆润泽医药有限公司 | （r）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型及其制备方法和用途 |
| CN108299267A (zh) | 2017-01-12 | 2018-07-20 | 重庆润泽医药有限公司 | (r)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的晶型及其制备方法和用途 |
| CN114621128A (zh) * | 2022-03-10 | 2022-06-14 | 成都百途医药科技有限公司 | 一种（s）-奥拉西坦的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1045043B (it) | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| IN141326B (cs) | 1975-08-13 | 1977-02-12 | Isf Spa |
-
1977
- 1977-02-11 IT IT20227/77A patent/IT1075280B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1977-12-30 DE DE19772758939 patent/DE2758939A1/de not_active Withdrawn
- 1977-12-30 DE DE19772758937 patent/DE2758937A1/de active Granted
-
1978
- 1978-02-08 US US05/876,169 patent/US4173569A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-08 AR AR271030A patent/AR223958A1/es active
- 1978-02-08 IN IN104/DEL/78A patent/IN148327B/en unknown
- 1978-02-08 AT AT0088878A patent/AT362782B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-08 CS CS78816A patent/CS214800B2/cs unknown
- 1978-02-08 GB GB5046/78A patent/GB1588075A/en not_active Expired
- 1978-02-08 FI FI780407A patent/FI67695C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-08 AU AU33091/78A patent/AU513992B2/en not_active Expired
- 1978-02-09 CH CH145778A patent/CH637928A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 NZ NZ186431A patent/NZ186431A/xx unknown
- 1978-02-09 HU HU78IE824A patent/HU178587B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 CA CA296,540A patent/CA1087200A/en not_active Expired
- 1978-02-09 MX MX786832U patent/MX5950E/es unknown
- 1978-02-09 NL NLAANVRAGE7801500,A patent/NL190412C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 PT PT67642A patent/PT67642A/pt unknown
- 1978-02-09 YU YU302/78A patent/YU40321B/xx unknown
- 1978-02-10 JP JP1484478A patent/JPS53101367A/ja active Granted
- 1978-02-10 PL PL1978204549A patent/PL112858B1/pl unknown
- 1978-02-10 DK DK063178A patent/DK155733C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 BE BE185100A patent/BE863883A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 NO NO780464A patent/NO148148C/no unknown
- 1978-02-10 SU SU782577623A patent/SU755195A3/ru active
- 1978-02-10 ES ES466856A patent/ES466856A1/es not_active Expired
- 1978-02-13 FR FR7803961A patent/FR2380257A1/fr active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS214800B2 (en) | Method of preparation of substituted 4-hydroxypyrrolidine-2-ons | |
| CA1077947A (en) | Process for the preparation of pyrrolidine derivatives | |
| EP0591040B1 (fr) | Amides basiques quaternaires comme antagonistes des tachykinines | |
| KR20020093974A (ko) | 아자비시클릭 카르밤산염 및 알파-７ 니코틴작용아세틸콜린 수용체 아고니스트로서의 이의 용도 | |
| DE69429708T2 (de) | Galanthamin Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente | |
| EP0172096A1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0705831A2 (de) | Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate | |
| CA2118171C (en) | Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CS214767B2 (en) | Method of preparation of pyrrolidine derivatives | |
| AU598560B2 (en) | 1H, 3H-pyrrolo(1,2-c)thiazole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69429570T2 (de) | Galanthamin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente | |
| FI66180C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dioner | |
| DE3650567T2 (de) | Medizinische Indol- und Indazol-Ketosulfonderivate | |
| JP4598276B2 (ja) | ラセミ化方法 | |
| SU1342415A3 (ru) | Способ получени производных пиридазина | |
| SK278142B6 (en) | 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes derivatives, method of their preparation and their use in therapy | |
| JPS61257967A (ja) | ２−ピロリドン誘導体 | |
| EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| NL8300829A (nl) | 1-gesubstitueerde n-(8alfa-ergolinyl)-n',n'-diethylurea en werkwijze ter bereiding daarvan. | |
| SU1731052A3 (ru) | Способ получени фенотиазиновых соединений, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| US4940704A (en) | Pyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepines | |
| US4530843A (en) | Isoindole amidoxime derivatives | |
| CS207398B2 (en) | Method of making the derivates of the benzodiazepine | |
| DE69410198T2 (de) | Cyclohexanderivate als Kaliumkanalaktivatoren | |
| PT87586B (pt) | Processo para a preparacao de novos 5-metoxi-alquil-amonio-tetrahidrofuranos e tetrahidrotiofenos |