CS214800B2 - Method of preparation of substituted 4-hydroxypyrrolidine-2-ons - Google Patents

Method of preparation of substituted 4-hydroxypyrrolidine-2-ons Download PDF

Info

Publication number
CS214800B2
CS214800B2 CS78816A CS81678A CS214800B2 CS 214800 B2 CS214800 B2 CS 214800B2 CS 78816 A CS78816 A CS 78816A CS 81678 A CS81678 A CS 81678A CS 214800 B2 CS214800 B2 CS 214800B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
compounds
carbon atoms
defined above
Prior art date
Application number
CS78816A
Other languages
English (en)
Inventor
Silvano Banfi
Renato Pellegata
Giorgio Pifferi
Mario Pinza
Original Assignee
Isf Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Isf Spa filed Critical Isf Spa
Publication of CS214800B2 publication Critical patent/CS214800B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B43—WRITING OR DRAWING IMPLEMENTS; BUREAU ACCESSORIES
    • B43K—IMPLEMENTS FOR WRITING OR DRAWING
    • B43K24/00—Mechanisms for selecting, projecting, retracting or locking writing units
    • B43K24/02—Mechanisms for selecting, projecting, retracting or locking writing units for locking a single writing unit in only fully projected or retracted positions
    • B43K24/08—Mechanisms for selecting, projecting, retracting or locking writing units for locking a single writing unit in only fully projected or retracted positions operated by push-buttons
    • B43K24/084—Mechanisms for selecting, projecting, retracting or locking writing units for locking a single writing unit in only fully projected or retracted positions operated by push-buttons with saw-like or analogous cams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J115/00—Adhesives based on rubber derivatives

Description

Sloučeniny · obecného vzorce I mají jak ve formě racemické směsi, tak i ve formě opticky aktivního isomeru (optickou antipodu) pozoruhodný účinek na centrální nervovou soustavu; tyto sloučeniny patří do širší skupiny látek, které jsou předmětem čs. patentu č. 214 766. Způsob přípravy látek podle uvedeného · čs. patentu zahrnuje řadu stupňů, přičemž se vychází ze ' · sloučenin, jejichž příprava je poměrně složitá.
Výše uvedené nedostatky nemá ·'· 'způsob přípravy sloučenin obecného vzorce'· ·I · podle vynálezu, který umožňuje ve srovnání s výše uvedeným známým postupem získání požadovaných sloučenin menším počtem stupňů, přičemž se použije jednoduchých · ' a běžným způsobem dostupných výchozích ' sloučenin.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy substituovaných 4-hydroxypyrrolidin-2-onů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se na y-aminoY-hydroxymáselnQU kyselinu, která je buďto ve formě enantiomeru nebo ve 'formě směsi enantiomerů, působí za bezvodých podmínek silylačním činidlem, načež se vzniklý produkt ' · cyklizuje zahříváním k získání sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém . R .znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, která se potom uvede v reakci v přítomnosti hydridu alkalického kovu. s halogenovaným esterem alifatické kyseliny obecného vzorce VI
Hal(CH2)nCOOR (VI), ve kterém
Hal znamená . atom bromu, atom chloru nebo atom jodu,
R znamená alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy . uhlíku nebo trichlorfenylovou skupinu, ..nitrofenyiovou skupinu nebo trichlorethylovou skupinu a n má . výše uvedený význam, za vzniku silylového derivátu obecného vzorce III
R‘ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a n, R a křížek mají výše uvedený význam, který se potom hyydroiyzuje za vzniku odpovídajícího 4-hydroxyderivátu obecného vzorce II 'O (CHbCOOR (II) ve kterém R má výše uvedený význam, který se potom uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce VII
Rl—NH—Rž ,νιΐ), ve kterém Ri a Rz mají výše uvedený význam, za vzniku substituovaného 4-hydroxypyrrolidin-Z-onu obecného vzorce I.
Způsob podle vynálezu je možno schematicky znázornit následujícím reakčním schématem:
ve kterém
CH;CH-CH,COOH ž i 4*
NH^OH (V) stupeň a) * R'~SiO (IV)
stupeň . ' b) * Hal (CHJCOOR (Vl)
-----.--
stupeň c) stupeň d)
HO hydrolýza ——--->
(II)
(CHJcCOÓR ★RfNHRjVlI) ---------------->
(I/ ve kterém jednotlivé obecné substituenty mají výše uvedený význam.
Při praktickém provádění způsobu podle vynálezu mohou být stupně a), b) a c) provedeny bez separace meziproduktů, což představuje další zjednodušení ve srovnání s dosud známým stavem techniky.
Podle uvedeného vynálezu se χ-amino-^-hydroxymáselná kyselina obecného vzorce V zpracuje za bezvodých podmínek v inertním aprotickém rozpouštědle, jako je například toluen, acetonitril, dioxan a xylen, silylačním činidlem při teplotě varu použitého rozpouštědla a výsledný cyklizovaný silylový derivát obecného vzorce IV se uvede v reakci s halogenovým derivátem esteru alifatické kyseliny obecného vzorce VI
Hal(CH2)nCOOR (VI), ve kterém Hal, n a R mají výše uvedený význam, v aprotickém rozpouštědle a ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu v polárním rozpouštědle, jakým je například acetonitril, dimethylformamid, dioxan, dimethylsulfoxid nebo hexamethylfosforamid, a potom s hydridem alkalického kovu, jakým je například hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid lithný.
Teplota není v případě shora uvedené reakce rozhodujícím činitelem, přičemž se výhodně pracuje při teplotách, pohybujících se v rozmezí od 35 do 80 °C, případně za použití zpětného chladiče v krátkém časovém intervalu za účelem dokončení reakce к získání sloučeniny obecného vzorce III, ze které se potom odstraní ochranná silylová skupina hydrolýzou, přičemž vznikne odpovídající 4-hydroxyderivát obecného vzorce II, ze kterého se reakcí s aminem obecného vzorce VII
Rl—NH—Rz (VII), ve kterém Ri a R? nejsou oba zároveň vodík, získá požadovaná sloučenina obecného vzorce I.
Výše uvedeným silylačním činidlem může být například hexamethyldisilazan, bistrimethylsilylmočovina nebo bis-trimethylsilylacetamid, přičemž při praktickém provádění způsobu podle vynálezu se současně s vybraným silylačním činidlem výhodně používá malého množství trimethylchlorsilanu.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce .1 а II mohou být rovněž acylovány o sobě známým způsobem, přičemž se získají odpovídající 4-acyloxyderiváty; při výhodné formě provádění způsobu podle vynálezu to jsou deriváty s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou máselnou, kyselinou n-valerovou, kyselinou kapronovou, kyselinou malonovou, kyselinou jantarovou a kyselinou benzoovou.
V následující části popisu bude způsob podle vynálezu ilustrován na příkladech provedení.
Příklad 1
2- (4-hydroxypyrr olidin-2-on-l-yl) acetamid
Podle tohoto příkladu se к suspenzi 10 gramů /-amino-^-hydroxymáselné kyseliny ve 200 mililitrech bezvodého xylenu přidá
26,3 mililitry hexamethyldisilazanu a 3 kapky trimethylchlorsilanu. Tato reakční směs se zahřívá za použití zpětného chladiče, dokud se roztok vyčistí a potom po dobu dalších 30 minut. Tímto způsobem získaný roztok se odpaří do sucha a získaný zbytek se rekrystaluje z diizopropyletheru, čímž se získá 13,5 gramu 4-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-onu. Teplota tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 97 do 98 °C, hodnota R( je 0,20 (silikagel, eluční činidlo ethylester kyseliny octové).
V dalším postupu se к roztoku 51,5 gramu 4-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-onu v 500 mililitrech bezvodého acetonitrilu přidá 133 mililitrů ethylesteru kyseliny bromoctové. Tento roztok se zahřeje na teplotu 50 CC a potom se pomalu přidává v malých množstvích 26,7 gramů 80% hydridu sodného (disperze v minerálním oleji). Po skončení přidávání se tato reakční směs zahřívá za použití zpětného chladiče po dobu 30 minut a potom se ochladí na teplotu okolí. К takto získané reakční směsi, která obsahuje 2-(4-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetát ethylnatý (o teplotě varu 160 °C při tlaku 399 Pa, se přidá 50 mililitrů 1 N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá reakční směs se míchá po dobu 30 minut a potom se odpaří do sucha. Takto získaný zbytek se podrobí zpracování v chromatografické koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla se použije ethylesteru kyseliny octové. Tímto způsobem se získá 45 gramů 2- (4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl) acetát ethylnatý, přičemž teplota varu této látky je 180 °C při 106 Pa a hodnotě Rf 0,17 (silikagel, eluční činidlo ethylester kyseliny octové).
V dalším se roztok 7,1 gramu 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl) acetátu ethylnatého a 7,1 mililitru hydroxidu amonného (d25 = = 0,90) míchá při teplotě okolí po dobu 15 hodin. Tento roztok se potom zředí 140 mililitry acetonu a míchá se při teplotě okolí dokud se gumovitá sraženina nepřemění na pevnou hmotu, která potom vykrystaluje ve formě bílých krystalků. Filtrací za použití vakua a sušením se získá 5,1 gramu 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-ylJacetamidu, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 160 do 162 °C, a hodnota Rf činí 0,32 (silikagel, eluční činidlo směs acetonitrilu a vody v objemovém poměru 4:1).
214600
Příklad 2
R (+) -2- [ 4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl ] acetamid
V tomto příkladu se postupuje stejným způsobem jako je to uvedeno v příkladu 1, přičemž se jako výchozího materiálu použije R (—) -j'-amino-/a-hydroxymáselné kyseliny·, přičemž se postupně získá prostřednictvím R(+)-2-(4-hydroxypyrrolidin-2-On-l-yl) acetátu ethylnatého (o teplotě varu 179 °C při 106 Pa), konečný R ( + )-2-( 4-hydr oxypyrrolidin-2-on-l-yl) acetamid, jehož teplota tání se pohybuje v rozmezí od 135 do 136 °C, a [a]D = +36,2 (voda, c = 1).
Příklad 3
3- (4-hydroxypyrrolidin-2-On-l-yl) propionamid
V tomto příkladu se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž se zde použije jako výchozího materiálu 3-brompropionátu ethylnatého místo bromacetátu ethylnatého, a získá se postupně přes 3-(4-hydřoxypyrrolidin-2-on-l-yl)propionát ethylnatý o teplotě varu 190 °C při 106 Pa (za rozkladu), konečný 3-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl jpropionaimd, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 99 do 100 °C.
Příklad 4
Ethylester kyseliny 2-(4-acetoxypyrrolidin-22ón-l-yl)octové
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se к roztoku 2 gramů 2-(4-hydroxypyrrolidln-2-on-l-yl) acetátu ethylnatého ve 20 mililitrech bezvodého pyridinu přidá 0,9 mililitru acetylchloridu. Takto získaná reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a potom se nalije do 50 mililitrů vody, která obsahuje 14 mililitrů koncentrované kyseliny sírové, a dále se provede extrakce za pomoci ethylesteru kyseliny octové, a takto získaná organická fáze se oddělí a prómyje nasyceným vodným roztokem síranu amonného, a potom se usuší a odpaří do sucha. Takto vzniklý zbytek se rozdělí chromátografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem s elučním činidlem diethyletherem, přičemž se získají 2 gramy 2-(4-acetoxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetátu ethylnatého. Teplota varu tohoto produktu činí 158 cC při 13 Pa a hodnota Rf = 0,36 (eluční činidlo ethylester kyseliny octové).
Příklad 5
N-ethyl-2- (4-hydr oxypyrrolldin-2-on-l-yl)acetamid
V tomto příkladu se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 1, ovšem s tím rozdílem, že v tomto případě se použije trlchlorfenylester kyseliny bromoctové místo ethylesteru kyseliny bromoctové, přičemž se nejprve získá trichlorfenylester kyseliny 2- (4-hydroxypyrrolidm-2-on-l-yl) octové. Potom se 5 gramů tohoto trichlorfenytesteru kyseliny 2- (4-hydr oxypyrrolidin-2-on-l-yl·.] octové rozpustí ve 100 mililitrech methanolu a získaný roztok se ochladí na teplotu 0+a potom se přidá 10 mililitrů ethylaminu. Získaná reakční směs se ponechá stát pó dobu 48 hodin při teplotě okolí a potom se odpaří do sucha a podrobí rozdělování v chromatografické koloně, přičemž se získá 0,4 gramu N-ethyl-2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamidu. Teplota tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 84 do 86 °C, a hodnota Rf = 0,23 (silikagel, eluční činidlo ethylester kyseliny octové).
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu jsou známé tím, že projevují zajímavý paměťový účinek, který byl sledován hlavně ve srovnání se sloučeninou s označením Piracetam, což je sloučenina, která je nejbližší sloučeninám podle uvedeného vynálezu pokud se týče chemické struktury a farmakologického chování.
Vlastnosti sloučenin podle uvedeného vynálezu byly studovány za použití metody popsané v: J. Pharmacol. (Paříž) 1972, 3, str. 17 až 30, při které byla ošetřovaná zvířata ponořena na vstupu do bludiště, které bylo naplněno studenou vodou o teplotě 15 °C do výšky 24 cm, a měla najít východ. Na vstupu do bludiště byla umístěna lampa, která měla pomoci zvířatům najít správný směr. Uvnitř bludiště byly provedeny četné chodby, kterým se zvířata musela vyhnout, přičemž výstup byl vytvořen jako kovová obdélníková mříž, skloněná v úhlu 45°, která spočívala na dně.
Pro uvedený test bylo použito krys o hmotnosti pohybující se v rozmezí od 160 do 170 gramů, druhu Wistar. Uvedená zvířata byla ponořována na vstupu, přičemž v případě, kdy se objevila na výstupu, zvedla skloněnou mříž a dostala se tak z vody. Potom co se zvířata dostala z bludiště byla osušena v teplém prostředí účinkem IR osvětlení, přičemž v tomto teplém prostředí setrvala po dobu 1 hodiny, a potom byla umístěna ve svých klecích a potom s nimi byl uvedený test opakován, přičemž byla zvířata nucena projít bludištěm. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, které byly testovány výše uvedeným způsobem, stejně jako solný roztok a standardní sloučenina, byly podány půl hodiny před provedením každého pokusu a jednu hodinu po provedení pokusu, přičemž test byl prováděn dvakrát denně, tzn. v 10 h dopoledne a ve 4 h odpoledne. Při uvedeném testu byl zjišťován počet chyb a čas spotřebovaný na dosazení výstupu, přičemž bylo dokázáno, že krysy ošetřené sloučeninami podle uvedeného vyrlálezu, byly schopné naučit se cestu к výstupu pod214800 statně rychleji než zvířata, kterým byl . podán solný roztok a standardní sloučenina.
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky, pokud se týče výsledné průměrné hodnoty + S.E. (což je doba potřebná k ·· nalezení výstupu), získané při každém tréninkovém pokusu pro nejreprezentativnější sloučeniny ze skupiny sloučenin podle uvedeného vynálezu.
Z výše uvedených výsledků je patrné, že 2- (4-hyd roxy py г го lidi n-2-on-1-y 1) acetamid v dávce 10 mg/kg, podávaný per os, je stejně účinný jako sloučenina Piracetam . v dávce 30 mg/kg, podávaná endoperitoneálně, přičemž stejná dávka podávaná endoperitoneálně projevuje větší účinek než Piracetam v dávce 30 mg/kg, podávaný endoperitoneálně.
Kromě toho je nutno uvést, že sloučeniny podle uvedeného' vynálezu nijak nesnižují tlak, nepůsobí zklidňujícím účinkem, nezpůsobují oslabení svalstva ani antikonvulační účinek. Při dávce 200 mg/kg . (v případě anesterizovaných koček) nemá 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl) acetamid žádný vliv na arteriální tlak krve, a při stejné dávce nemá žádný vliv na · mono- a polysynaptické reflexy, přičemž ani v dávce 500 mg/kg, podávané endoperitoneálně (v případě myší), nemá uvedená .sloučenina žádný vliv na tělesný stav a spontánní pohybovost zvířat.
Sloučeniny · podle uvedeného vynálezu mají zlepšený účinek pokud se týče paměťové učící schopnosti, přičemž projevují ochranný účinek vzhledem k E.E.G. následkům z předávkování barbituráty a vzhledem ke sníženému výkonu jako následek poškození mozku (tzn. cerebrální oedema).
TABULKA
Počet zvířat Podávaná sloučenina Dávka (mg/kg) a způsob podání Počet chyb + S.E. (doba potřebná k nalezení východu)
Pokus 1 Pokus 2 Pokus 3 Pokus 4 Pokus
40 solný roztok 18,8 11,6 7,4 5,6 3,4
±1,2 ±1,1 ±0,9 ±0,9 ±0,4
15 2- (4-hydгoxypyгrolis 10 ip 16,5 8,7 *3,3 *2,7 *1,8
din-2-on-l-yl) acet- ±3,0 ±1,5 ±10 ±1,1 ±0,3
amid
15 2- (4-hydroxypyrroli- 10 os 17,0 8,7 *4,6 *2,2 2,0
din-2-on-l-yl) acet- ±2,0 ±1,6 ±1,0 ±0,5 ±0,4
amid
15 piracetam 30 ip 18,2 9,2 6,8 2,1 2,9
±17 ±2,0 ±1,1 ±0,4 ±0,9
* podstatný rozdíl p < 0,05

Claims (1)

  1. pRedmEt vynálezu
    Způsob přípravy substituovaných 4-hydroxypyrrolidin-2-onů obecného vzorce I (I) ve kterém n znamená 1, 2 nebo 3,
    Ri a R-, které mohou být totožné nebo odlišné, jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vodík a alkylové skupiny s nejvýše 3 atomy uhlíku a křížek znamená místo, ve kterém se nachází asymetrický · uhlík, ve formě separovaných enantiomerů nebo ve formě směsi enantiomerů, vyznačený tím, že se na y-amino-/3hydroxymáselnou kyselinu, která je buď ve formě enantiomerů, nebo ve · formě směsi enantiomerů, působí za bezvodých podmínek silylačním činidlem, načež se vzniklý produkt cyklizuje zahříváním za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém R‘ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, která se potom uvede v reakci v přítomnosti hydridu alkalického kovu s halogenovaným esterem alifatické kyseliny obecného vzorce VI
    Hal(CH2)nCOOR (VI), ve kterém
    21480D n, R a křížek mají výše uvedený význam, který se potom hydrolyzuje za vzniku odpovídajícího 4-hydroxyderivátu obecného vzorce II
    HO
    Hal znamená atom bromu, atom chloru nebo atom jodu,
    R znamená alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo trichlorfenylovou skupinu, nitrofenylovou skupinu nebo trichlorethylovou skupinu a n má výše uvedený význam za vzniku silylového derivátu obecného vzorce III
    R'
    У
    У (CU^&OOR (III) ve kterém
    R‘ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a (CHJ^COOR (II) ve kterém R a křížek má výše uvedený význam, který se potom uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce VII
    Ri—NH—R2 (VII), ve kterém Ri a R2 mají výše uvedený význam za vzniku substituovaného 4-hydroxypyrroIidin-2-onu obecného vzorce I.
CS78816A 1977-02-11 1978-02-08 Method of preparation of substituted 4-hydroxypyrrolidine-2-ons CS214800B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20227/77A IT1075280B (it) 1977-02-11 1977-02-11 Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS214800B2 true CS214800B2 (en) 1982-05-28

Family

ID=11164931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS78816A CS214800B2 (en) 1977-02-11 1978-02-08 Method of preparation of substituted 4-hydroxypyrrolidine-2-ons

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4173569A (cs)
JP (1) JPS53101367A (cs)
AR (1) AR223958A1 (cs)
AT (1) AT362782B (cs)
AU (1) AU513992B2 (cs)
BE (1) BE863883A (cs)
CA (1) CA1087200A (cs)
CH (1) CH637928A5 (cs)
CS (1) CS214800B2 (cs)
DE (2) DE2758939A1 (cs)
DK (1) DK155733C (cs)
ES (1) ES466856A1 (cs)
FI (1) FI67695C (cs)
FR (1) FR2380257A1 (cs)
GB (1) GB1588075A (cs)
HU (1) HU178587B (cs)
IN (1) IN148327B (cs)
IT (1) IT1075280B (cs)
MX (1) MX5950E (cs)
NL (1) NL190412C (cs)
NO (1) NO148148C (cs)
NZ (1) NZ186431A (cs)
PL (1) PL112858B1 (cs)
PT (1) PT67642A (cs)
SU (1) SU755195A3 (cs)
YU (1) YU40321B (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1141287B (it) * 1979-06-13 1986-10-01 Nattermann A & Cie Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono
FR2515179A1 (fr) * 1981-07-24 1983-04-29 Hoffmann La Roche Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique
IT1206699B (it) * 1984-02-27 1989-04-27 Isf Spa Procedimento per preparare derivati di pirrolidone.
IT1173768B (it) * 1984-04-02 1987-06-24 Isf Spa Procedimento di preparazione di derivati 1-carbamoilmetilici di 4-idrossi-2-osso-pirrolidina nonche' di intermedi per ottenere tali composti
CH666483A5 (de) * 1985-01-16 1988-07-29 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von thiotetronsaeure.
EP0223328B1 (en) 1985-07-26 1992-01-29 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for producing oxiracetam
CH668423A5 (de) * 1986-06-19 1988-12-30 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-onen.
HU195773B (en) * 1985-09-24 1988-07-28 Lonza Ag Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid
IL80071A0 (en) * 1985-09-24 1986-12-31 Lonza Ag Pyrrolidine acetamide derivatives
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
CH668424A5 (de) * 1986-06-26 1988-12-30 Lonza Ag 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-l-yl-acetamid, dessen herstellung und verwendung.
CH668422A5 (de) * 1986-06-26 1988-12-30 Lonza Ag 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on, dessen herstellung und verwendung zur synthese von tetramsaeure.
CH667655A5 (de) * 1986-09-24 1988-10-31 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-2(5h)-thiophenonen.
CH670644A5 (cs) * 1986-12-18 1989-06-30 Lonza Ag
IT1215581B (it) * 1987-06-25 1990-02-14 Roussel Maestretti Spa Derivati della 1-benzil 2-oxo 5-alcossi pirrolidina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come prodotti medicinali.
DE3813416A1 (de) * 1988-04-21 1989-11-02 Hoechst Ag 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte
DE58909320D1 (de) * 1988-09-06 1995-08-03 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Alkyltetramsäuren.
FI95034C (fi) * 1989-03-15 1995-12-11 Lonza Ag Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi
CH680293A5 (cs) * 1990-06-26 1992-07-31 Lonza Ag
GB9121289D0 (en) * 1991-10-08 1991-11-20 Isf Spa Composition and use
JP2969616B2 (ja) * 1994-11-24 1999-11-02 田辺製薬株式会社 ４−メルカプトピロリジン化合物の製法
EP0951468A4 (en) * 1996-11-22 2001-06-06 Mona Industries Inc SILICONE MONOMERS AND OLIGOMERS CONTAINING A CARBOXYL FUNCTIONAL GROUP
US5679798A (en) * 1996-11-22 1997-10-21 Mona Industries, Inc. Silicone monomers having a carboxyl functional group thereon
KR100424393B1 (ko) * 2001-11-26 2004-03-24 한국화학연구원 옥시라세탐의 제조방법
JP4378326B2 (ja) * 2005-07-26 2009-12-02 キヤノン株式会社 駆動装置及び光量調節装置
DK3260118T3 (da) * 2008-10-16 2021-04-19 Univ Johns Hopkins Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
CN101747259B (zh) * 2008-12-18 2012-02-15 北京大学 氮杂糖类化合物及其合成方法及应用
CN101575309B (zh) * 2009-04-28 2011-05-18 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 合成(s)-奥拉西坦的方法
CN101704778B (zh) * 2009-09-30 2012-10-17 厦门市华兴化工有限公司 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
EP3827820A1 (en) 2013-03-15 2021-06-02 The Johns Hopkins University Brivaracetam for improving cognitive function
CN104513189B (zh) * 2014-12-19 2017-07-28 深圳市海滨制药有限公司 一种奥拉西坦中间体及其制备方法和应用
CN106166150A (zh) * 2015-05-18 2016-11-30 重庆润泽医药有限公司 右旋奥拉西坦在制药领域中的应用
CN107810002B (zh) 2015-05-22 2021-01-05 艾吉因生物股份有限公司 左乙拉西坦的延时释放药物组合物
JP2019531323A (ja) * 2016-10-24 2019-10-31 チョンキン ランゼ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド （ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶型、調製方法、用途
JP2019531314A (ja) 2016-10-24 2019-10-31 チョンキン ランゼ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド 右旋性オキシラセタムの新しい結晶型、調製方法、用途
JP6957807B2 (ja) * 2016-10-24 2021-11-02 チョンキン ランゼ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド 右旋性オキシラセタムの２型結晶、調製方法および用途
CN108299267A (zh) 2017-01-12 2018-07-20 重庆润泽医药有限公司 (r)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的晶型及其制备方法和用途
CN114621128A (zh) * 2022-03-10 2022-06-14 成都百途医药科技有限公司 一种（s）-奥拉西坦的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR211398Q (es) 1975-08-13 1977-12-15 Isf Spa Un procedimiento para preparar derivados de ( -pirrolin -2- on -1- il)-acilamida
IT1045043B (it) 1975-08-13 1980-04-21 Isf Spa Derivati pirrolidinici

Also Published As

Publication number Publication date
DK63178A (da) 1978-08-12
DE2758937C2 (cs) 1988-07-07
FI67695B (fi) 1985-01-31
SU755195A3 (en) 1980-08-07
PT67642A (en) 1978-03-01
NL190412B (nl) 1993-09-16
ES466856A1 (es) 1978-10-01
JPS53101367A (en) 1978-09-04
NO148148C (no) 1983-08-17
DE2758937A1 (de) 1978-08-17
AU513992B2 (en) 1981-01-15
ATA88878A (de) 1980-11-15
YU30278A (en) 1983-01-21
NL190412C (nl) 1994-02-16
AT362782B (de) 1981-06-10
NO148148B (no) 1983-05-09
US4173569A (en) 1979-11-06
DK155733C (da) 1989-09-25
FI780407A (fi) 1978-08-12
NZ186431A (en) 1979-08-31
IN148327B (cs) 1981-01-17
PL204549A1 (pl) 1979-03-12
CH637928A5 (de) 1983-08-31
HU178587B (en) 1982-05-28
GB1588075A (en) 1981-04-15
DE2758939A1 (de) 1978-08-17
NO780464L (no) 1978-08-14
JPS6338348B2 (cs) 1988-07-29
MX5950E (es) 1984-09-06
IT1075280B (it) 1985-04-22
AR223958A1 (es) 1981-10-15
FR2380257A1 (fr) 1978-09-08
AU3309178A (en) 1979-08-16
YU40321B (en) 1985-12-31
FR2380257B1 (cs) 1981-11-20
CA1087200A (en) 1980-10-07
NL7801500A (nl) 1978-08-15
BE863883A (fr) 1978-08-10
DK155733B (da) 1989-05-08
FI67695C (fi) 1985-05-10
PL112858B1 (en) 1980-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS214800B2 (en) Method of preparation of substituted 4-hydroxypyrrolidine-2-ons
CA1077947A (en) Process for the preparation of pyrrolidine derivatives
ES2211890T3 (es) Derivados de cicloalcano-indol y -azaindol.
EP0591040B1 (fr) Amides basiques quaternaires comme antagonistes des tachykinines
KR20020093974A (ko) 아자비시클릭 카르밤산염 및 알파-７ 니코틴작용아세틸콜린 수용체 아고니스트로서의 이의 용도
CA2118171C (en) Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0172096A1 (fr) Dérivés d&#39;acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
CS214767B2 (en) Method of preparation of pyrrolidine derivatives
AU598560B2 (en) 1H, 3H-pyrrolo(1,2-c)thiazole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
RU2109743C1 (ru) Производные галантамина и фармацевтическая композиция
FI66180C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dioner
JP4598276B2 (ja) ラセミ化方法
SU1342415A3 (ru) Способ получени производных пиридазина
JPS61257967A (ja) ２−ピロリドン誘導体
SK278142B6 (en) 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes derivatives, method of their preparation and their use in therapy
NL8300829A (nl) 1-gesubstitueerde n-(8alfa-ergolinyl)-n&#39;,n&#39;-diethylurea en werkwijze ter bereiding daarvan.
JPH0254838B2 (cs)
SU1731052A3 (ru) Способ получени фенотиазиновых соединений, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US4940704A (en) Pyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepines
EP0136198A1 (fr) Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques
CS207398B2 (en) Method of making the derivates of the benzodiazepine
UA80605C2 (en) The indazoles having an analgesic activity
US3859280A (en) 2-substituted-4,5,6-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
DE2362687A1 (de) Verfahren zur razematspaltung von d,l-penicillamin