DE3418382A1 - Verfahren zur herstellung von 1,8-dihydroxy-10-acyl-9-anthronen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1,8-dihydroxy-10-acyl-9-anthronenInfo
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Description
PATENTANWÄLTE J 4 I ö O ö Z
dr. V. SCHMIED-KOWARZIK · dr. P. WEINHOLD · dr. P. BARZ · München
DIPL.-INC. G. DANNENBERG · dr. D. GUDEL- dipl.-inc. S. SCHUBERT · Frankfurt
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT
ORION-YHTYM& OY
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ΘΟΟΟ MÖNCHEN 4O
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VERFAHREN ZUR HERSTEIIiUNG VON 1,8-DIHYDROXY-10-ACYL-9-ANTHRONEN
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellu«
von !,S-Dihydroxy-lO-acyl-g-anthronen. Die in der 10-Stellung substituierten
l,8-Dihydroxy-9-anthrone sind seit einigen Jahren als Ersatz von Di-5
thranol verwendet worden, das seit 1916 bekannt ist und zur Behandlung von Psoriasis verwendet wurde und das Haut und Kleidung stark fleckig macht
und die Haut stark entzündet.
Die Strukturformel der l,8-Dihydroxy-10-acyl-9-anthrone ist wie folgt:
HO 0 OH y
OtC-R
in welcher R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Die Verbindungen
sind gemäß der FI PS 57743 hergestellt worden, indem man Anthralin
in siedendem Benzol mit einem Säurechlorid in Anwesenheit von Pyridin reagieren läßt. Das Säurechlorid wird in einem Überschuß von 20 % verwendet.
Die Reaktionsmischung wird unter Rückfluß 10 Stunden zum Sieden erhitzt, und das Produkt wird aus Essigsäure kristallisiert. Die Ausbeute
dieses Verfahrens beträgt jedoch nur z.B. 25,5 % d.Th.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens,
durch welches die Erzielung erheblicher Vorteile möglich wird. Die Reaktionstemperatur
kann auf einen Wert von nur -100C verringert werden, und
in jedem Fall ist die Verwendung sehr niedriger Reaktionstemperaturen, z.B. Raumtemperatur, möglich. Weiter kann man die Verwendung von Benzol vermeiden,
das stark karzinogen ist,und z.B. Toluol einsetzen , das weniger schädlich ist. Weiterhin kann die Ausbeute im Vergleich zum Verfahren der
FI PS 57743 auf das Zwei- bis Dreifache erhöht werden.
Die obigen Vorteile erzielt man durch das Verfahren, dessen Kennzeichen
in Anspruch 1 angegeben sind.
Die Erfindung beruht auf der Feststellung, daß es der Austausch von Pyri din
durch 2,6-Dimethylpyridin ermöglicht, die Reaktionstemperatur zu senken,
Toluol, Xylol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan
oder Tetrachlorethen, anstelle von Benzol zu verwenden und im Vergleich zu
dem bekannten Verfahren die Ausbeute zu verdreifachen. Wenn man weiterhin
3$as Säurechlorid in einem Überschuß von 100 % verwendet, kann die Reaktion
in 2 Stunden beendet wird.
Aufgrund der oben genannten niedrigen Reaktionstemperatur, die z.B. -10
bis +200C betragen kann, ist die Menge an Verunreinigungen, die in das
fertige l,8-Dihydroxy-10-acyl-9-anthron eingehen, gering. Daher ist die
-Z-
"3TTHT57
•Reinigung im Vergleich zum bekannten Verfahren einfach. Acetonitril oder
2-Propanol sind zur Verwendung als Umkristallisationslösungsmittel zusam-5men
mit oder anstelle von Essigsäure geeignet.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können z.B. in Hautcremes
auf Vaselin- oder Paraffinbasis in Konzentrationen von 0,5 bis 5 %,
in zur Hautpflege bestimmten Stiften in Konzentrationen z.B. von 2 bis 8 %
und in Gelen und filmbildenden Lösungen verwendet werden. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung im Detail.
Butyrylchlorid in einer Menge von 207 ml (213 g 2,0 Mol) wurde im Verlauf
von 2 h bei einer Temperatur unter 00C zu einer Mischung zugefügt, die
2500 ml Toluol, 226 g (1,0 Mol) 1,8-Dihydroxy-9-anthron und 232 ml (214 g,
152,0 Mol) 2,6-Dimethylpyridin enthielt.
Die Mischung wurde nach der Zugabe weitere 2 h bei einer Temperatur
unter 00C gerührt.
Danach wurde die Mischung auf +400C erwärmt, das Hydrochlorid des 2,6-Dimethylpyridins
wurde abfiltriert, und der größte Teil des Toluols wurde bei vermindertem Druck abgedampft. 2300 ml Isopropanol wurden zum Rückstand
zugefügt, die Mischung wurde auf -100C abgekühlt, und der Niederschlag
wurde durch Filtration gewonnen. Die Umkristallisation erfolgte aus Acetonitril, wodurch man eine Ausbeute von 222 g 1,S-Dihydroxy-lO-butyryl-ii-anthron
erhielt. Dies ert^prach 75 % d.Th.
O5 Beispiel 2
Das Verfahren entsprach Beispiel 1, wobei jedoch anstelle von Toluol
Xylol verwendet wurde. Die Ausbeute war dieselbe wie in Beispiel 1, d.h. 75 %.
Propionylchlorid in einer Menge von 86,9 ml (92,5 g, 1 Mol) wurde im
Verlauf von etwa 2 h bei einer Temperatur unter 00C zu einer Mischung zugefügt,
die 1200 ml Toluol, 113 g (0,5 Mol) l,8-Dihydroxy-9-anthron und 116 ml (107 g, 1 Mol) 2,6-Dimethylpyridin enthielt. Das Rühren wurde nach
der Zugabe weitere 2 h fortgesetzt.
Das so erhaltene !,S-Dihydroxy-lO-propionyl-g-anthron wurde nach dem in Beispiel 1 dargestellten Verfahren abgetrennt. Die Ausbeute betrug (120 g) 82 % d.Th.
Das so erhaltene !,S-Dihydroxy-lO-propionyl-g-anthron wurde nach dem in Beispiel 1 dargestellten Verfahren abgetrennt. Die Ausbeute betrug (120 g) 82 % d.Th.
Ausgehend von l,8-Dihydroxy-9-anthron und Valerylchlorid und unter Verwendung
von Valerylchlorid in einem Überschuß von 100 % erhielt man nach
S-
dem Verfahren von Beispiel 1 !,e-Dihydroxy-lO-valeryl-g-anthron, wobei die
Ausbeute 53 % betrug.
Unter Verwendung der folgenden Bestandteile und Mengen wurden pharmazeutische
Zusammensetzungen hergestellt:
flüssiges Paraffin 40 bis 60 %
festes Paraffin 40 bis 60 %
mikrokristallines Wachs 0,5 bis 5 %
Weiterhin wurden etwa 2 bis 8 % l,8-Dihydroxy-10-butyryl-9-anthron mit
der oben dargestellten Trägerzusammensetzung gemischt. Aus der Mischung wurden für die Hautpflege bestimmte Stifte geformt; es wurde festgestellt,
daß die Verwendungseigenschaften der Stifte gut war und daß das Arzneimittel in den Stiften unverändert, insbesondere unoxidiert, blieb.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind insbesondere zur
Behandlung von Psoriasis geeignet.
Claims (1)
- jLy- Verfahren zur Herstellung von l,8~Dihydrcxy-10-acyl-9-anthronen der 'folgenden Fonnel:O=C-R
in welcher R für eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, durch Umsetzung von l,8-Dihydroxy-9-anthron der Formelund einem Säurechlorid der Formel RC0Cl,in welcher R dieselbe Bedeutung wie I5oben hat, dadurch gekennzeichnet, daß in der Reakticnsmischung 2,6-Dimethyl pyridin verwendet wird.2.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das im Verfahren verwendete Lösungsmittel Toluol, Xylol oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Tetrachlorethen, ist. 203.- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,dadurch gekennzeichnet,daß das Säure chlorid in einem Überschuß von 100 % verwendet wird.4.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur -10 bis +200C beträgt, das Säurechlorid im Verlauf von 2 h zugefügt wird und dann weitere 2 h weitergerührt wird. 255.- Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie l,8-Dihydroxy-10-acyl-9-anthron 2 bis 8 %flüssiges Paraffin 40 bis 60 %festes Paraffin 40 bis 60 % undmikrokristallines Wachs 0,5 bis 5 % enthält.
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