DD206556A5

DD206556A5 - Verfahren zur herstellung von tetrahydro-5,6,7,7a-thieno(3,2-c)pyridinon-2-derivaten

Info

Publication number: DD206556A5
Application number: DD82241198A
Authority: DD
Inventors: Andre Bousquet; Alain Heymes
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1981-06-30
Filing date: 1982-06-29
Publication date: 1984-02-01
Also published as: FR2508459A1; DK291882A; ATE12772T1; JPS5810583A; AU8475482A; NO157654B; EP0069001B1; FI822319A0; DK153488C; ZA824619B; DE3263114D1; ES514102A0; YU143082A; CA1187880A; EP0069001A1; NO157654C; NO822229L; NZ200857A; FR2508459B1; DK153488B

Abstract

DIE ERFINDUNG BETRIFFT EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON TETRAHYDRO-5,6,7,7 A-THIENO (3,2-C)PYRIDINON-2-DERIVATEN FUER DIE ANWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL. ZIEL DER ERFINDUNG IST DIE BEREITSTELLUNG EINES VERBESSERTEN EINFACHEN UND WIRTSCHAFTLICHEN VERFAHRENS, DAS HOEHERE AUSBEUTEN ALS BEKANNTE VERFAHREN LIEFERT. ERFINDUNGSGEMAESS WERDEN VERBINDUNGEN DER FORMEL I, WORIN BEISPIELSWEISE BEDEUTEN R WASSERSTOFF ODER EIN GEGEBENENFALLS DURCH MINDESTENS EIN HALOGENATOM SUBSTITUIERTES PHENYLRADIKAL ODER EINE NIEDERE ALKYLGRUPPE U.A., R' WASSERSTOFF ODER EIN NIEDERES ALKYLRADIKAL UND N O ODER EINE GANZE ZAHL VON 1 BIS 4, IN DER WEISE HERGESTELLT, DASS MAN EINE VERBINDUNG DER FORMEL IV, IN DER R UND R' WIE VORSTEHEND DEFINIERT SIND, MIT FORMOL H-CHO, DANN MIT TROCKENER SALZSAEURE ZUR REAKTION BRINGT.

Description

24 1 1 98 5 ~'~

fc-* · ι %/ w w Berlin, den 9.11.1982

AP C 07 D/241 198/5 (60 973/11)

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro·^, 6,7,7B-I; hi eno (3,2-c) pyridinon-2-Derivate.n

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten deg Tetrahydro~5,6,7,7a -thieno (3,2-c) pyridinon-2, die der Formel I entsprechen,

^ (CHRO_n-R (D

in der R den Wasserstoff oder ein gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom substituiertes.Phenylradikal oä&r eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Nitro-, Karboxy-, Allioxykarbonylgruppe darstellt, R¹ den Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Diese Verbindungen, die anti-aggregierende, plättchenbildende und antithrombotisch^ Eigenschaften aufweisen, waren in bezug auf ihre therapeutische Anwendung Gegenstand von drei französischen Patentanmeldungen I¹R-PS 80 25 274, 80 25 275 und 80 25 276) seitens der vorliegenden Anmelderin.

In dem FR-PS Nr. 75 23 786 wird ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Thienopyridlns der Formel II beschrieben,

241 198 5 .₂; ₉₁₁

AP C 07 D/241 198/5 ( 60 972/11)

-R₁

(ID

in der R₁ ein gegebenenralls substituiertes Alkyl-, Aryl- oder Aralkylradikal darstellt und R₂ Und R₃ Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal, Aryl- oder heterozyklisches Radikal, durch Ringbildung in awei Stufen von Verbindungen der Formel III,

NHR₁

(III)

und andererseits in dem PR-PS Nr, 80 25 276 die Umwandlung von Derivaten der Formel IV,

f ^H

CH₃-C-O CH₃

in der R¹ _f R und η wie in Formel I definiert sind, in Verbindungen der Formel I "durch. Erwärmen auf Temperaturen zwischen 80 und 180 ⁰C in Gegenwart einer Mineral- oder organischen Säure".

Die nach den bekannten Verfahren erzielten Ausbeuten sind jedoch nicht befriedigend, so daß eine industrielle Anwendung unv/irtachaftlich ist»

2*1 198 5 .,.

AP C 07 D/241 198/5 (60 972/11)

Ziel der Erfindung _;

2iel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, mit dem auf einfache und Tetrahydro-5,D,7,7a-thieno (3,2-c) pyridinpn-2-Deriväte in höherer Ausbeute hergestellt werden können.

Darlegung des Weaena der Verbindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, leicht zugängliche Ausgangsverbindungen für die Herstellung der gewünschten Tetrahydro-5,6,7,7a-thieno (3,2-c) pyridinon-2-Derivate aufzufinden, .... '. .. , **:.·

Die vorliegende Amnelderin hat.[ entdeckt - und dies 4St Gegenstand der vorliegenden Erfindung^; r , dqtß bei der dung der Bedingungen der Darstellung yon Deriyftt.en der mel II, ausgehend von deniVerbindungen der Formel IIIj die Derivate der Fomael V,

CH₃

H-N-(CHR*V-R

(V)

in der R, R· und η wie oben definiert sind, man unerwartet direkt unter weniger zwingenden Bedingungen, insbesondere was die Temperatur betrifft, und mit zufriedenstellenden Ausbeuten zu den Verbindungen der Formel I gelangt.

Um gemäß dem Verfahren der Erfindung zu den Verbindungen der Formel I zu gelangen bringt man:

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9·11.1982

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(60 972/11)

a) unter starkem Rühren bei Zimmertemperatur ein Derivat der Formel V mit Pormol in wäßrigem Medium zur Reaktion und erhält eine Realctionsverbindung, von der anzunehmen ist, daß sie die Struktur der Formel VI "besitzt:

(VI)

b) diese Verbindung wird in einem zweiten Zeitabschnitt mit einer Löeung von trockener Salzsäure in einem polaren aprotischen Lösungsmittel behandelt.

Inabesondere ist os wesentlich, daß das Produkt der Addition von Formaldehyd (von dem man ein bis fünf stöchiometrische Äquivalente verwendet) an die Verbindung der Formel V isoliert und wasserfrei gewonnen wird. Es kann jedoch auf der folgenden Stufe in Lösung mit einem inerten Lösungsmittel - etwa einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie dem Benzol oder dem Toluol - oder einem halogenhaltigen Lösungsmittel wie dem Methylenchlorid oder federn anderen ähnlichen Lösungsmittel, das mit der Natur des Produkts verträglich ist, verwendet werden, wobei der wesentliche Punkt ist, daß eine solche Lösung wasserfrei ist.

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9*11,1902

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(60 972/11)

Das auf Stufe a) erhaltene Pröäufci? wliiä; einer Lösung; vök^; trockener Salzsäure in einem pp.Iaren^protiephen LÖefungsmittel, vorzugsweise dem Dimethylformamid, zugesetzt. Man' kainn auch andere Lösungsmittel ähnlicher Natur wie das Dimethylsulfoxid, das IT-Me thylpyrrolld on, ; das 1T,N-I>iraethylaaetainia usw» verwenden.

Im allgemeinen wird die Salzsäure in stöchioraetrischer Äquivalenz verwendet, sie kann jedoch in einem Überschuß bis zu 100 % in bezug auf diese Äquivalenz vorhanden sein. Man arbeitet im allgemeinen zwischen -20 und 50 ⁰C und insbesondere zwischen 0 und 30 ⁰C,

Die ao erhaltenen Verb3.njdung$n_: djej? ^Poiroel £Γ&8ηιιβή. dann·';'-·'-.·' nach den üblichen Methoden: Isoliert imd gepeinigt' werden. Um diese Arbeitsgänge durchzuführen, 'kann es vorteilhaft sein, die freien Verbindungen der Formel I in ihre Salze umzuwandeln, z, B, in ihre sauren Additionssalze durch Reaktion mit Mineral- oder organischen Säuren, Von den Salzen ausgehend, kann man dio Verbindungen der Formel I nach bekannten Methoden freisetzen,

Ausführungsbeispiel

Das folgende Beispiel soll die Erfindung veranschaulichen, sie jedoch nicht eingrenzen,

Beispielt

Darstellung des Chlorhydrats des (Chlor-2 benzyl)-5 tetrahydro-5,6.7.7a 4H-thieno (3.2-c) pyridinon3-2

a) Man setzt unter starkem Rühren und Halten der Temperatur auf 20 ⁰O 12,94 g (0,04 Mol) IT, Orthochlorbenzyl, [ter-

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-6- ' 9.11.1982

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butoxy-5(thienyl-2)]-2 Äthylamin zu 14 gv(0,i6. JJoJ.).·*.< 35 (Gewichts-)tilgen wäßrigen Formaldeh Nach beendeter Addition erhalt-man das unter Rühren 15 Minuten lang aufrecht," darin ^:sötzt 'man

15 ctc? Methylenchlorid. zu. Die organische Phase wird;iaoliert, mit einer wäßrigen NatriumohloridlÖsung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet·

b) Die so erhaltene Lösung wird unter Rühren und bei Halten der Temperatur zwischen 20 und 25 ⁰C zu 8,25 cm einer 4,85 n-Lö3ung von gasförmiger Salzsäure in Dimethylformamid hinzugesetzt. Nach weiterein 20 Minuten langem Rühren werden dem Reaktionsmedium 48 cm einer wäßrigen Natriumbikarbonat-n-Lösung zugesetzt. Die organische Phase wird isoliert, dann im Vakuum bei einer Temperatur unter 60 ⁰C eingedampft. Das Rückstandsöl wird durch Zermählen in · 20 cnr Äthylalkohol fest gemacht.

Nach Filtern und Trocknen erhält man so 5,8 g (Chlor-2 benzyl)-5 tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4H-Thieno (3,2-c) pyridionon-2 (Ausbeute = 52 %) in Form von Kristallen,

- Schmelzpunkt = 73 ⁰C

- N.M.R. (COCl₃) : 7,1 - 7,6 (m, 4 H); 6,2 (s, 1 H)

4,2 - 4,7 (m, 1 II); 3,9 (s, 2 H) 1,5 - 4,2 (m, 6 H)

- Chlorhydrat-Hemihydrat: Schmelzpunkt = 180 ⁰C (Zersetzung)

Claims

Erfindunasanspruch ν */ "''"'""'"

1. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-5,6,7,7a»:J;hf:j;eno (3,2-c) pyridinon-2-Derivaten der Formel»

(D

worin R Wasserstoff oder ein Phenylradikal darstellt, das ggf. durch mindeetens ein Halogenatom oder eine niedere AlJcylgruppe, niedere Alkoxy gruppe, nitro-, Karboxy-, AlkoxyJcarbonylgruppe substituiert iatj R¹ Wasserstoff oder eine niedere AlJcylgruppe darstellt und η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

H-N-(CHR*)_n-R

(V)

mit Formol H-CHO zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel

24 1198 5

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198/5

CH₃-C-O-¹CH,

M-CH₂-(ΟΗΗ·)_η

(VI)

zu erhalten, die mit einer tro<&enen Chlorwasserstoffaäur-e behandelt wird, um die Derivate der Formel]ΐ a« erhalten.

2. Verfahren nach funkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion zwischen dem Derivat V und Pormol bei Umgebungstemperatur, im wäßrigen Milieu und unter RUhren.abläuft,

3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel VI in einem inerten organischen Lö_ eungemittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlen wasserstoff wie Benzol oder Toluol, oder einem halogenier ten Lösungsmittel, wie z. B« Methylenchlorid, vor der Reaktion mit der trockenen Chlorwasseretoffsäure aufgelöst wird.

4· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung VI in einem wasserfreien Milieu bei einer Tem

peratur von -20 bis +50 handelt wird·

C mit Chlorwasserstoffsäure be-

5« Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Chlorwasaersroffsäure dem Reaktionsmilieu in Form einer

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AP C 07 D/241 198/5 C60 972/11)

LösUiig in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid, DimetJiyleulfoxid, N-Methylpyrrolidon oder N,N-Dimethylazetamid, zugesetzt wird,