DK153488B - Fremgangsmaade til fremstilling af 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno(3,2-c-)-pyridin-2-onderivater - Google Patents

Description

i

DK 153488B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstillingen af 5,6,7,7a-tetrahydro-4.H-thieno(3,2-c) -pyridin-2-onderi-vater af formlen (I):

CHR' - R

Γ~....... I N (I), - J hvori R betegner hydrogen eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med mindst ét halogenatom eller en lavere alkyl-, lavere alkoxy-, nitro-, carboxy-, alkoxycarbonylgruppe; og R' betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe.

-; Nævnte forbindelser,· som udøver blodplade-antiaggregerende egenskaber og anti-thromboseegenskaber er b.ss'krevet *i de tre danske patentansøgninger nr. 4806/81, 4807/81 og 5207/81.

De i nævnte ansøgninger beskrevne fremgangsmåder resulterer r\ <·% imidlertid ikke i særligt høje udbytter, set fra et industrielt synspunkt.

Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en enkel, let gennemførlig fremgangsmåde med et højere samlet

O C

udbytte i forhold til den kendte teknik til fremstillingen af forbindelser af formlen (I). Man må huske på, at dansk patentskrift nr. 136.653 omhandler en fremgangsmåde til fremstillingen af thienopyridiner af formlen (II): ϋζΧ E3 3 5 hvori R^ betegner en eventuelt substitueret alkyl-, aryl-eller aralkylgruppe, og R2 og R^ betegner hydrogen eller 2

DK 153488 B

e'n lavere alkyl-, aryl- eller heterocyklisk gruppe, ved en totrins ringslutning af forbindelser af formlen (III): rj nhr;l I i] I (iii)- R3 hvor der først omsættes med formaldehyd i vandigt medium, hvorefter det dannede mellemprodukt isoleres og omsættes med tørt hydrogenchlorid under vandfri betingelser.

Desuden omhandler dansk patentansøgning nr. 4s07/81 omdannelsen af derivater af formlen (IV)

CH3 r jT^^N-CHR'-R

CH,-C-0—U i (IV), C1 ^ hvori R' og R har i forbindelse med formlen (I) definerede betydninger, til forbindelser af formlen (I) "ved opvarmning til temperaturer mellem 80 og 180°C i nærværelse af en uor- --i (7 ganisk eller organisk syre". Denne kendte fremgangsmåde kompliceres af den nødvendige høje reaktionstemperatur.

Det har nu vist sig, at man ved at anvende de ovenfor nævnte ringslutningsbetingelser, som blev anvendt til fremstillingen af derivater af formlen (II) ud fra forbindelser af formlen (III), til omsætning af derivaterne af formlen (V):

H-N-CHR1-R

“3 fi—f 35 ch3-c-0 _Ji J (V),

“3 S

3

DK 153488 B

hvori R og R' har de ovenfor definerede betydninger, kan fremstille forbindelser med formel (I), direkte og under mindre besværlige betingelser, under opnåelse af tilfredsstillende udbytter. Til de nævnte mindre besværlige betingelser hører 5 især temperaturen, idet forbindelserne med formel (I) nu overraskende kan fremstilles ved lav temperatur, såsom ved stuetemperatur. Dette er en stor fordel ved syntese af forbindelser med formel (I), der hidtil kun kunne fremstilles ved høje temperaturer (80-180°C, såsom 150°C).

10

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af forbindelserne af formlen (I) er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Den omfatter følgelig: 15 a) Omsætning under kraftig omrøring ved stuetemperatur af et derivat af formlen (V) med formaldehyd i vandigt medium til fremstilling af et reaktionsprodukt, der forventes at have strukturformlen (VI): 20 “3 [j i

ch3-c-o-j^vS

CH ^ N - CH2 - 0 (VI) , 25 3 ' .

CHR' ' 2

R

b) derpå behandling af forbindelse (VI) isoleret i et andet 3° trin med tørt HC1 i et vandfrit medium, såsom et aprotisk polært opløsningsmiddel, ved en temperatur fra -20 til +50°C.

Det er specielt "vigtigt, at additionsproduktet af for= 35 maldehyd (som anvendes i en mængde på 1 - 5 støkiometriske ækvivalenter) med forbindelse (V) isoleres og opnås uden vand. Det kan imidlertid anvendes i det efterfølgende trin opløst i et inaktivt opløsningsmiddel såsom en aromatisk hydrocarbon såsom benzen eller toluen, eller et halogeneret

DK 153488 B

4 5 opløsningsmiddel såsom methylenchlorid eller et andet lignende opløsningsmiddel, der kan forenes med arten af produktet, idet det vigtigste punkt er, at en sådan opløsning er vandfrit.

Det i trin a) opnåede produkt sættes til en opløsning af tørt HC1 i et aprotisk polært opløsningsmiddel, fortrinsvis dimethylformamid. Andre opløsningsmidler af lignende karakter, såsom dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon, N,N-dimethylacetamid og lignende, kan også anvendes.

HC1 anvendes almindeligvis i støkiometrisk ækvivalente mængder, men kan anvendes i et overskud på indtil 100% 15 med hensyn til denne ækvivalente mængde. Reaktionen gen nemføres mellem -20 og 50°C, og mere specielt mellem 0 og 30°C.

De resulterende forbindelser af formlen (I) kan så iso-20 leres og renses i overensstemmelse med sædvanlige frem gangsmåder. Til dette formål kan det være fordelagtigt at omdanne de fri forbindelser af formlen (I) til deres salte, f.eks. deres syreadditionssalte, ved reaktion med uorganiske eller organiske syrer. Forbindelserne af formlen 25 (X) kan frigives fra sådanne salte ved hjælp af sædvanlige metoder.

Det følgende eksempel belyser den foreliggende opfindelse nærmere.

30

Eksempel.

Fremstilling af 5-(2-chlorbenzyl)-5,6,7,7a-tetrahydro- 4H-thieno(3,2-c)-pyridin-2-onhydrochlorid._ 35 a) N-orthochlorbenzyl-2-[5-tert.butoxy(2-thienyl)]ethyl= amin (12,94 g, 0,04 mol) tilsættes under kraftig omrøring, idet temperaturen holdes på 20°C, til 14 g (0,16 mol) af en 35% vægt/vægt vandig formaldehydopløsning. Efter ^ endt tilsætning omrøres reaktionsmediet i yderligere 15

Claims (3)

25 Smeltepunkt = 73°C. Kernemagnetisk resonans (CDCl^): 7,1-7,6 (m, 4H)? 6,2 (s, IH); 4,2-4,7 (m, IH); 3,9 (s, 2H); 1,5-4,2 (m, 6H). Hydrochlorid-send hydrat: Smeltepunkt = 180°C (dekomponering) . 20 Patentkrav.

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno(3,2-c)pyridin~2-onderivater af formlen: — - CHR' - R (I) , cAs A^1 DK 153488B hvori R betegner hydrogen eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med mindst ét halogenatom eller en lavere alkyl-, lavere alkoxy-, nitro-, carboxy-, alkoxy= carbonylgruppe, og R' betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe, kendetegnet ved, at man ved stuetem-5 peratur i et vandigt medium under omrøring omsætter en forbindelse af formlen: H-N-CHR'-R (V), CH3-=-°-0^/ CH3 hvor R og R" har de ovenfor angivne betydninger, 10 med formaldehyd,Η-CHO, til fremstilling af en forbindelse af formlen: ί1*3 (i il (vi)/ CH3-?“oJ\s CH-. - CH- - O o i ^ .CHR' R 2 hvor R og R' har de ovenfor angivne betydninger, og derpå behandler forbindelsen (VI) isoleret med tørt HCl i vandfrit medium ved en temperatur på -20°C til +50°C til opnåelse af et derivat af formlen (I).

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen af formlen (VI) opløses i et inaktivt organisk opløsningsmiddel før reaktionen med tørt HCl. DK 153488B

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at HC1 sættes til reaktionsmediet i form af en opløsning i et aprotisk polært opløsningsmiddel. 5 10 15 20 25 30 35