SU900813A3 - Способ получени производных тиенопиридина - Google Patents

Способ получени производных тиенопиридина Download PDF

Info

Publication number
SU900813A3
SU900813A3 SU782632645A SU2632645A SU900813A3 SU 900813 A3 SU900813 A3 SU 900813A3 SU 782632645 A SU782632645 A SU 782632645A SU 2632645 A SU2632645 A SU 2632645A SU 900813 A3 SU900813 A3 SU 900813A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mol
thienyl
chlorobenzyl
yield
compound
Prior art date
Application number
SU782632645A
Other languages
English (en)
Inventor
Брейе Эмиль
Буске Андре
Original Assignee
Паркор (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9193307&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SU900813(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Паркор (Фирма) filed Critical Паркор (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU900813A3 publication Critical patent/SU900813A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Изобретение относится к способу получения производных тиенопиридина общей формулы
где Rj - атом водорода, бензил, в известных случаях замещен- · ю ный в орто-положении атомом галогена·,
R^ - атом водорода, (С,-С0-алкил, (C1-Cj)-алкоксикарбонил, фенил или тиенил, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.
Известен двухстадийный способ получения производных тиенопиридина общей формулы 20
где R^ - алкил, арил или аралкил;
Rj и Rj - атом водорода, низший алкил, гетероциклический радикал, или их солей, заключающийся в том, что на первой стадии проводят взаимодействие производного |3 -тиенил-2-этиламина с формальдегидом в водной среде, из полученного промежуточного продукта тщательно удаляют воду, а затем на второй стадии его циклизуют действием хлористого .водорода в безводном апротонном растворителе ω·
Недостатком известного способа является необходимость проведения процесса в две стадии.
Цель изобретения - упрощение технологии процесса и расширение ассортимента целевых продуктов.
Поставленная цель достигается способом получения производных ти|енопиридина общей формулы I , который заключается в том, что производное |3-тиенил-2-этиламина общей формулы (») 5 где R, имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Х-СН-У
I n
где имеет указанные значения,
X - атом галогена или алкокси(Ш)
группа, в соответствующем случае замещенная атомом хлора; 15 1 у - низший алкокси- или низший тиоалкил, в соответствующем случае замещенный втомом хлора, или группа -D-C-R, о 20 где R - низший алкил, или х и у образуют с атомом углерода, с которым, они связаны, гексагидро-Б-триазин или триоксановое кольцо; или остаток уротропина, в инертном органическом растворителе при 0-150°С, в безводной среде, и целевой продукт выделяют.
При этом предпочтительно реакцию проводят при температуре от комнатной до температуры кипения наиболее летучего компонента в апротонном полярном растворителе (диметилформамиде, диметилсульфоксиде, гексаме- 35 тилфосфоротриамиде), бензоле, хлорированном углеводороде или в легком простом эфире.
Кроме того, предпочтительно инерт- м 40 ныи органическим растворитель содержит минеральную или органическую кислоту типа карбоновой или сульфоновой, например соляную или метансульфокислоту.
При этом предпочтительно органи- 43 ческий растворитель выбирают так, что гидробромид соединения общей формулы I нерастворим.
Кроме того, соединение общей формулы Ш берут для реакции в количест- 50 ве от стехиометрического до 50%-ного молярного избытка по отношенжо к соединению общей формулы II.
Пример 1. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7-тет- 55 рагидро- [3,2-с] тиенопиридина.
К раствору 50,8 г (0,2 моль) N-(2-хлорбензил)-2-тиенил-2-этиламина в 70 мл диметилформамида, нагретому до 60*С, добавляют в течение 7 мин 22,7 г (0,24 моль) хлорметилметилового эфира.
Температуру реакционной среды поддерживают на уровне 60°С в течение всего периода добавления путем охлаждения водой. Через 30 мин после окончания добавления хлорметилметилового эфира реакционную среду охлаждают до 20°С. Выпавший в осадок требуемый продукт реакции фильтруют и промывают дважды 70 см^ ацетона. Получают 45,1. г итогоього соединения, выход 7 5%.
Обработка фильтратов позволяет извлечь еще 9 г итогового соединения (выход 90%).Т.пл. 190°C.
Пример 2. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидро-[3,2-с]тиенопиридина .
В трехгорлую колбу емкостью 250 мл вводят раствор 25,1 г (0,1 моль) Ы-(2-хлорбен.зил) -2-(2-тиенил) этиламина в 30 мл диметилформамида. Затем добавляют в течение 6 мин 18,3 г (0,11 моль) хлор-2-этокси-2-этилацетата и нагревают в течение 4 ч при 80°С. Требуемый продукт начинает осаждаться. После охлаждения среды продукт фильтруют и трижды кристаллизуют 20 мл- ацетона. Получают
20,5 г соединения, выход 55%.
Обработка фильтратов позволяет получить дополнительно 10 г неочищенного продукта с т.пл. 156°С. Из неочищенного продукта получают чистый путем перекристаллизации из смеси этанол-изопропиловый эфир (общий выход 81 ,8%).
ПримерЗ. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4-(2-тиенил)-4,5,6,7-тетрагидро-(3,2-с)тиенопиридина .
а) Получение (2-тиенил)хлорметилового эфира.
В колбу при перемешивании загружают 112 г (1 моль) (2-тиенил)карбоксальдегида, 50 г (1,55 моль) метанола, 125 мл метйленхлорида и 150 г сульфата натрия. Реакционную среду охлаждают до -35°С и пропускают до насыщения ток газообразного сухого хлористого водорода, не допуская повышения температуры выше -20°С. После прекращения выделения пузырьков хлористого водорода реакционную среду оставляют при перемешивании при температуре -20°С на 2 ч. Затем отгоняют метиленхлорид при -20°C и получают неочищенный (2-тиенил)хлорметиловый эфир.
в) Получение итогового соединения., На полученный эфир действуют N-(2-хлорбензид)-2-(2-тиенил)этиламином по методике примера 1 с целью получения требуемого соединения. Т.пл. основания 109°С.
Примеры 4 и 5. По методике примера 1 получают хлоргидрат 5-(2-хлорбензил)-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-(3,2-с) тиенопиридина (т.пл. основания 95°С) и хлоргидрат 5-(2-хлорбензил)-4-изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-(3,2-с)тиенопиридина (т.пл. основания 172°С), исходя из N- (2 -хлорбензил) -2 -.(2-тиенил) этиламина и соответственносС-хлорбензилметилового эфира и 1-хлор-1-этокси-2-метилпропана.
Пример 6. Получение хпоргидрата 4, 5,6, 7-тетрагидро-¢3,2-с.) 900813
б) Получение итогового соединения К раствору 52 г (0,2 моль) \'-(2-хлорбензил)-2-(2-тиенил)этиламина . в 60 мл диметилеульфоксида, подогре5 тому до 60°С, добавляют в течение 30 мин 51 г (0,3 моль) полученного неочищенного хлорметилметилового тиоэфира . Температура реакционной среды постепенно повышается,и ее поддержива10 ют в интервале 8О-85°С в течение всей 'стадии добавления путем охлаждения водой. По окончании добавления хлорметилметилового тиоэфира реакционную среду охлаждают до 6 С. Требуе15 мый продукт выпадает в осадок. После фильтрования и двукратной промывки 70 мл5 ацетона получают 44,1 г итогового соединения. Выход 73,5%.
Обработка фильтратов позволяет извлечь дополнительно еще 10 г итогового соединения с т.пл. 190°С (выход 90%). Полученный неочищенный продукт содержит 1-2% примесей и может быть получен чистым, для аналитиенопиридина. 25
К раствору 12,7 г (0,1 моль) 2-(2-тиенил)этиламина в 20 мл диметилформамида, подогретому до 55°С, добавляют в течение 10 мин 8,05 г (0,1 моль) хлорметилметилового эфира, разбавленного 10 мл диметилформамида. После добавления хлорметилового эфира реакционную среду выдерживают в течение 2 ч при 70°С, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Выпавший в осадок продукт промывают ацетоном. Получают 5,5 г хлоргидрата итогового соединения с т.пл. 225°С. Выход 31%.
Пример 7. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидро- ¢3,2-е)тиенопиридина.
а) Получение хлорметилового тиоэфира .
В трехгорлую колбу емкостью 1 л загружают 274 г (2,3 моль) тионилхлорида и 400 мл метиленхлорида. Нагревают с обратным холодильником до 41°С и медленно прибавляют 156 г диметилсульфоксида. В течение всего периода добавления наблюдается сильно выделение газов SOj и НС1. По окончании добавления диметилеульфоксида пропускают ток азота с целью удаления растворенного хлористого водорода. Реакционную массу ¢333 г) подвергают циклизации. В результате получают 56,77% хлорметилметилоього тиоэфира и 33% метиленхлорида.
за путем перекристаллизации из этанола .
Пример 8. Получение хлоргидра та 5-(2-хлорбензил)-4,5,.6,7-тетрагидро- (3,2-е)тиенопиридина.
Приводят во взаимодействие при нагревании в течение 3 ч 66,5 г (0,44 моль) триацетилхлорме^ила с раствором 103 г (0,4 моль) N'-(2-хлорбенз ил)-2-(2-тиенил)этилами на в 300 мл диметилсульфоксида и получают итоговое соединение с выходом 51%.
Пример 9. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидро-(3,2-е)тиенопиридина.
В 42 мл диметилформамида растворяют 0,25 моль газообразного хлористого водорода и подогревают до 40°С. К этому раствору добавляют в течение 45 2 мин смесь 25,15 г (0,1 моль) N-(2-хлорбензил)-2-(2-тиенил)этиламина и 15,3 г (.0,033 моль) S-гексагидротгиазина о-хлорбензиламина. Реакция экзотермична, поэтому реакционную массу следует охлаждать водой для поддержания температуры ниже 70°C. Содержимое колбы выдерживают 30 мин при перемешивании, затем охлаждают. Выпавший в осадке требуемый продукт фильтруют и промьН 55 вают дважды ацетоном. Выход 17,3 г.
Обработка фильтратов позволяет извлечь дополнительно 10 г требуемого продукта (общий выход 90%).
90081 3
Примеры 10-12. Получение хлоргидрата 5~(2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидро-(3,2-с) тиенопиридина.
По методике примера 9 путем замены S-гексагидротриазина о-хлорбензиламина S-гексагидротриазином н-бутиламина (выход около 90%), уротропином (выход 60%) и параформальдегидом (выход 83%) получают итоговое соединение.
Пример 13. Получение хлоргидрата 4,5,6,7-тетрагидро- (3,2-с) тиенопиридина.
В 73 мл диметилформамйда, подогретого до 45°С, растворяют 0,45 моль газообразного хлористого водорода и к раствору добавляют в течение мин смесь 17 г (0,2 моль) S-гексагидротриазина н-бутиламина и г 2-(2-тиенил)этиламина. Во вре- мя добавления температуру реакционной среды сохраняют равной 45°С при помощи холодной водяной бани. По ι окончании добавления итоговое соединение выпадает в осадок, его фильтруют. Выход 22,16 г (65%).' 1
Пример 14. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидро- (3,2-с)тиенопиридина.
К суспензии 2,25 г (0,075 моль) параформальдегида в 20 мл диметилформамида добавляют 9,61 г (0,1 моль) метансульфокислоты. При температуре реакционной среда 72°С добавляют в течение 2 мин 13 г (0,05 моль) N-(2-хлор б ензил)-2-(2-тиенил)этиламина, растворенного в 5 мл диметилформ-, амида. Температура реакционной среды, достигает 90°С. Среду охлаждают до 20*С и выливают в 50 мл 4 н.раствора соды, экстрагируют 30 мл,а затем 20 мл метиленхлорида. Органические фазы соединяют, высушивают над сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Получают масло, которое растворяют в 30 мл этанола, содержащего в растворе 0,15 моль газообразного хлористого водорода. После частичной отгонки этанола итоговое соединение выпадает в осадок. Его фильтруют, промывают ацетоном и высушивают. Выход 11,35 г (75,6%).
Изобретение позволяет в одну стадию получать тиенопиридины, замещенные в четвертом положении кольца.

Claims (7)

  1. 3 заключаетс  в том, ччо производное |5-тиенил-2-этиламина общей формулы X Y-CHj CH где R, имеет указашше значени , подвергают взаимодействию с соедине нием общей формулы Х-СН-У I Кг где R, имеет указанные значени , атом галоге.на или алкоксигруппа , в соответствующем случае замещенна  атомом хлора; у - низший алкокси- или низший тиоалкил, в соответствующе случае замещенный втомом хлора, или группа -D-C-R, где R - низший алкил, или X и у образуют с атсмом углерода, с которым, они св заны, гексагидро-5-триазин или триоксановое кольцо; или остаток уротроп.ина, в инертном органическом растворител при О-150°С, в безводной среде, и ц левой продукт вьтдел ют. При этом предпочтительно реакцию провод т при температуре от комнатной до температуры кипени  наиболее летучего компонента в апротонном пол рном растворителе (диметилформамиде , диметилсульфоксиде, гексаметилфосфоротриамиде ), бензоле, хлори рованном углеводороде или в легком простом эфире. Кроме того, предпочтительно инер ный органический растворитель содер жит минеральн5 ю или органическую кислоту Типа ка боновой или сульфоновой , например сол ную или метансульфокислоту . При этом предпочтительно органичесЛий растворитель выбирают так, что гидробромид соединени  общей форму.г1ы Г нерастворим. Кроме того, соединение общей фор мулы Ш берут дл  реакции в количест ве от стехиометрического до 50%-ног мол рного избытка по отношенщ) к со единению общей формулы 11. Пример 1. Полу 1ение хлорги рата 5-(2-хлорбенэил)-4,5,6,7-тетрагидро- 3,2-е тиенопиридина. К раствору 50,8 г (0,2 моль) N- (2-хлорбензил)-2-тиенил-2-этиламин в 70 мл диметилформамида, нагретому до 60 С, добавл ют в течение 7 мин 22,7 г (0,24 моль) хлорметилметилового эфира. Температуру реакционной среды Поддерживают на уровне 60°С в течение всего периода добавлени  путем охлаждени  водой. Через 30 мин после окончани  добавлени  хлорметилметилового эфира реакционную среду охлаждают до , Выпавший в осадок требуемый продукт реакции фильтруют и промывают дважды 70 см ацетона. Получают 45,1. г итогового соединени , выход 75%. Обработка фильтратов позвол ет извлечь еще г итогового соединени  (выход 90%).Т.пл. 190°С, Пример
  2. 2. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4-этоксикарбонил-4 ,5,6,7-тетрагидро- З,2-с1тиенопиридина . В трехгорлуК) колбу емкостью 250 мл ввод т раствор 25,1 г (0,1 моль) М-(2-хлорбен ил)-2-(2-тиенил)этиламина в 30 мл диметилформамида. Затем добавл ют в течение 6 мин 18,3 г (О,II моль) хлор-2-этокси-2-этилацетата и нагревают в течение 4 ч при SOC. Требуемый продукт начинает осаждатьс . После охлаждени  среды продукт фильтруют и трижды кристаллизуют 20 мл- ацетона. Получают 20,5 г соединени , выход 55%. Обработка фильтратов позвол ет получить дополнительно 10 г неочищенного продукта с т.пл. . Из неочищенного продукта получают чистьй путем перекристаллизации из смеси этанол-изоцропнловый эфир (общий выход 81 ,8%). ПримерЗ. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4-(2-тиенил ) -4,5,6,, 7-тетрагидро-(3, 2-е) тиенопиридина . а) Получение (2-тиенил)хлорметилового эфира. В колбу при перемешивании загружают 112 г (1 моль) (2-тиенил)карбоксальдегида , 50 г (1,55 моль) метанола , 125 мл метиленхлорида и 150 г сульфата натри . Реакционную среду охлаждают до -35°С и пропускают до насыщени  ток газообразного сухого хлористого водорода, не допуска  повышени  температуры выше -20 С. После прекращени  выделени  пузырьков хлористого водорода реакционную среду оставл ют при перемешивании 5 при температуре -20 С на 2 ч. Затем отгон ют метиленхлорид при -20°С и получают неочищенный (2-тиенил)хлор метиловый эфир. в) Получение итогового соединени На полученный эфир действуют N- (2-хлорбензил)-2-(2-тиенил)этилами ном по методике примера 1 с целью получени  требуемого соединени . Т.пл. основани  . . Примеры 4и5. По методик примера 1 получают хлоргидрат 5-(2-хлорбензил )-4-фенил-А,5,6,7-тетрагидро-{3 ,2-е) тиенопиридина (т,пл. основани  95°С) и хлоргидрат 5-(2-хлорбензил )-4-изопропил-Д,5,6,7-тетрагидро-СЗ ,2-е)тиенопиридина (т,пл. основани  172°С), исход  из N-(2-хлорбензил) -2-.(2-тиенил) этиламина и соответственнооС-хлорбензил метилового эфира и 1-хлор-1-этокси-2-метилпропана . Пример 6. Получение хпоргидрата 4, 5,6, 7-тетрагидро-(З, 2-е) тиенопиридина . К раствору 12,7 г (0,1 моль) 2- (2-тиенил)этиламина в 20 мл диметилформамида , подогретому до , добавл ют в течение 10 мин 8,05 г (0,1 моль) хлорметилметилового эфир разбавленного JO мл диметилформамида . После добавлени  хлорметилового эфира реакционную среду выдерживают в течение 2 ч при 70°С, затем охлаж дают до температуры окружающей среды . Выпавший в осадок продукт промы вают ацетоном. Получают 5,5 г хлоргидрата итогового соединени  с т.пл . Выход 31%. Пример 7. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидро- (3,2-с)тиенопиридина. а) Получение хлорметилового тиоэфира . В трехгорлую колбу емкостью 1 л загружают 274 г (2,3 моль) тионилхлорида и 400 мл метиленхлорида. Нагревают с обратным холодильником до 41с и медленно прибавл ют 156 г диметилсульфоксида. В течение всего периода добавлени  наблюдаетс  силь но выделение газов SOj и НС1. По окончании добавлени  диметилсульфок сида пропускают ток азота с цепью удалени  растворенного хлористого водорода. Реакционную массу (333 г) подвергают циклизации. В результате получают 56,77% хлорметилметилоього тиоэфира и 33% метиленхлорида. 1 136 б) Получение итогового соединени . К раствору 52 г (0,2 моль) N-(2-хлорбензил )-2-(2-тиенил)этиламина в 60 мл диметилсульфоксида, подогретому до 60С, добавл ют в течение 30 мин 51 г (0,3 моль) полученного неочищенного хлорметилметилового тиоэфира .Температура реакционной среды постепенно повышаетс ,И ее поддерживают в интервале 80-85 С в течение всей стадии добавлени  путем охлаждени  водой. По окончании добавлени  хлорметилметилового тиоэфира реакционную среду охлаждают до 6 С. Требуемый продукт выпадает в осадок. После фильтровани  и двукратной промывки 70 мл ацетона получают 44,1 г итогового соединени . Выход 73,5%. Обработка фильтратов позвол ет извлечь дополнительно еще 0 г итогового соединени  с т.пл. 190°С (выход 90%). Полученный неочищенный Продукт содержит 1-2% примесей и Может быть получен чистым, дл  анализа путем перекристаллизации из этанола . Пример 8. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4, 5,.6, 7-тетрагидро- (3 ,2-е)тиенопиридина. Привод т во взаиь«одействие при нагревании в течение 3 ч 66,5 г (0,44 моль) триацетилхлорме ила с раствором 103 г (0,4 моль) N-(2-хлорбензил )-2-(2-тиенил)этиламина в 300 мл диметилсульфокеида и получают итоговое соединение е выходом 51%. Пример 9. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4,5, 6, 7-тетрагидро- (3,2-е)тиенопиридина. В 42 мл диметилформамида раствор ют 0,25 моль газообразного хлористого водорода и подогревают до 40С. К этому раствору добавл ют в течение 2 мин смесь 25,15 г (0,1 моль) N- (2-хлорбензил)-2-(2-тиенил)этиламина и 15,3 г (0,033 моль) S-гекслгидротпиазина о-хлорбензиламина. Реакци  экзотермична, поэтому реакционную массу следует охлаждать водой дл  поддержани  температуры ниже 70°С. Содержимое колбы выдерживают 30 мин при перемешивании, затем охлаждают. Выпавший в осадке требуемый продукт фильтруют и промывают дважды ацетоном. Выход 17,3 г. Обработка фильтратов позвол ет извлечь дополнительно 10 г требуемоо продукта (обгий выход 90%) . 79008 Примеры 10-12. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагндро- (3,2-е)тиенопиридмла. По методике примера 9 путем замены S-гексагидротриазина о-хлорбензил- 5 амина S-гексагидротриазином н-бутиламина (выход около 90%), уротропином (выход 60%) и параформальдегидом (выход 83Z) получают итоговое соединение.ID Пример 13. Получение хлоргидрата 4,5,6,7-тетр.агидро-(3,2-с) тиенопиридииа. В 73 мл диметилформамйда, подогре-ts того до , раствор ют 0,45 моль газообразного хлористого водорода и к раствору добавл ют в течение 25мин смесь 17 г (0,2 моль) S-гексагидротриазина н- бутиламина и jo 26г 2-(2-тиенш1)этиламина. Во врем  добавлени  теьшературу реакционной среды сохран ют равной 45°С при помощи холодной вод ной бани. По i окончании добавлени  итоговое соеди- 25 нение выпадает в осадок, его фильтруют . Выход 22,16 г (65%). Пример 14. Получение хлоргидрата 5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7- jO -тетрагидро- (З,2-е)тненопиридина. К суспензии 2,25 г (0,075 моль) параформальдегида в 20 мл диметилформамйда добавл ют 9,61 г (0,1 моль) 35 метансульфокислоты. При температуре реакционной среда 72°С добавл ют в течение 2 мин 13 г (0,05 моль) N- (2-хлорбеизил)-2-(2-тиенил).этиламина , растворенного в 5 мл диметилформ-;. 40 амида. Температура реакционной среды, достигает 90°С. Среду охлаждают до и выливают в 50 мл 4 н.раствора соды, экстрагируют 30 мл,а затем 20 мл метиленхлорида. Органические фазы соедин ют, высушивают над сульфатом натри  к растворитель отгон ют . Получают масло, которое раствор ют в 30 мл этанола, содержащего в растворе О,5 моль газообразно- „ го хлористого водорода. После частичной ,отгонки этанола итоговое соединение выпадает в осадок. Его фильтруют, промывают ацетоном и высушивают. Выход 11,35 г (75,6%). Изобретение позвол ет в одну стадию получать тиенопиридины, замещенные в четвертом положении кольца. 13 1ие где из нa, что про в к -эт зую где кото соед где в и ле цел щ и при пер щ и ног пол вор 8 Формула изобретени  I. Способ получени  производных опиридина общей формулы I R - атом водорода, бензила, в известных случа х замещенных в орто-положении атомом галогена; Rj - атом, водорода, (С;(-Сц)-алкил , (С|-Cj)-алкоксикарбонил ,.фенил или тиенил, роизводного ji-тиeнил-2-этилaмио тличающийс  тем, , с целью упрощени  технологии есса и расширени  ассортимента, честве производного f -тиенил-2ламина целевых продуктов испольсоединение общей формулы И CHi-CH2-NH-R R. имеет указанные значени , рые подвергают взаимодействию с инением формулы П1 Х-СН-У RJ имеет указанные значени ; X - атом галогена или алкоксигруппа , в соответствук цем случае замещенна  атомом хлора; у - низший алкокси- или низший тиоалкил, в соответствующем случае замещенные атомом хлора или группа формулы -O-C-R где R - низкий алкил, И или X и у образуют с атомом . углерода, с которым они св заны , гексагидро-5-триазин или триоксановое кольцо-, или остаток уротропина, ертном органическом растворитери С в безводной среде и вой продукт выдел ют. ,Способ по п.1, отличаю и с   тем, что реакцию провод т температуре от комнатной до темтуры кипени  реакционной массы,
  3. 3.Способ по п.1, отличаюи с -  тем, что в качестве инерторганического растворител  исзуют апротонный пол рный расттель (диметилформамид, диметилсульфоксид , гексаметилфосфоротриамид ), бензол, хлорированный углеводород или легкий простой эфир.
  4. 4.Способ по п.3, отличающий с   тем, что инертный органический растворитель содержит минеральную или органическую кислоту типа карбоновой или сульфоновой.
  5. 5.Способ по п.4, отличаю |Щ и и с   тем, что используют сол иую или метансульфокислоту.
  6. 6.Способ по п.3, отличаю щий с   тем, что органический рас воритель выбирают так, что гидрога3 . 10 логенид соединени  общей формулы I нерастворим.
  7. 7. Способ по п,1, отличаю щ и и с   тем. что соединение обцей формулы П1 берут дл  реакции в количестве от стехиометрического до 50%-ного мол рного избытка по отношению к соединению общей формулы 11. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе I. Патент Франции № 2319642, кл. С 07 D 495/02, опублик. 04.77 (прототип).
SU782632645A 1977-07-12 1978-07-10 Способ получени производных тиенопиридина SU900813A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7721517A FR2397417A1 (fr) 1977-07-12 1977-07-12 Procede de preparation de derives de la thienopyridine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU900813A3 true SU900813A3 (ru) 1982-01-23

Family

ID=9193307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782632645A SU900813A3 (ru) 1977-07-12 1978-07-10 Способ получени производных тиенопиридина

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4174448A (ru)
EP (1) EP0000453B1 (ru)
JP (1) JPS5419994A (ru)
AR (1) AR224501A1 (ru)
AT (1) AT366691B (ru)
AU (1) AU516506B2 (ru)
BE (1) BE868866A (ru)
CA (1) CA1113469A (ru)
CH (1) CH633013A5 (ru)
DD (1) DD136838A5 (ru)
DE (1) DE2860056D1 (ru)
DK (1) DK155285C (ru)
ES (1) ES471403A1 (ru)
FI (1) FI67852C (ru)
FR (1) FR2397417A1 (ru)
GB (1) GB1599728A (ru)
GR (1) GR64796B (ru)
HU (1) HU181928B (ru)
IE (1) IE46929B1 (ru)
IL (1) IL54886A (ru)
IT (1) IT1105084B (ru)
LU (1) LU79823A1 (ru)
MX (1) MX4884E (ru)
NO (1) NO152844C (ru)
NZ (1) NZ187834A (ru)
PH (1) PH14288A (ru)
PL (1) PL115368B1 (ru)
PT (1) PT68251A (ru)
RO (1) RO74931A (ru)
SU (1) SU900813A3 (ru)
YU (1) YU41832B (ru)
ZA (1) ZA783296B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4906756A (en) * 1988-05-10 1990-03-06 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
BR9408531A (pt) * 1994-02-02 1997-08-05 Lilly Co Eli Inibidores da protease hiv e intermediários
SI0707007T1 (en) * 1994-10-14 2002-04-30 Merck Patent Gmbh (R)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl)chromane as CNS active agent
US6043368A (en) * 1996-09-04 2000-03-28 Poli Industria Chimica, S.P.A. Method of making thieno-pyridine derivatives
WO1999045013A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES
CN102241690B (zh) 2010-05-13 2015-08-12 天津药物研究院 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途
EP3153453B1 (en) 2015-10-09 2020-02-19 Devi-Group B.V. A method for the assembly of a stairlift guide rail

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2215948B1 (ru) * 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
FR2312246A1 (fr) * 1975-05-28 1976-12-24 Parcor Derives de la tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridine, leur procede de preparation et leurs applications
FR2312247A1 (fr) * 1975-05-30 1976-12-24 Parcor Derives de la thieno-pyridine, leur procede de preparation et leurs applications
FR2315274A1 (fr) * 1975-06-27 1977-01-21 Parcor Nouveaux derives de la thieno (2,3-c) pyridine, leur preparation et leurs applications

Also Published As

Publication number Publication date
IL54886A (en) 1981-11-30
RO74931A (ro) 1980-10-30
NZ187834A (en) 1981-05-01
FR2397417B1 (ru) 1980-04-18
IE46929B1 (en) 1983-11-02
DK155285C (da) 1989-07-24
PT68251A (fr) 1978-08-01
NO152844B (no) 1985-08-19
DE2860056D1 (en) 1980-11-13
AR224501A1 (es) 1981-12-15
MX4884E (es) 1982-12-02
FI67852C (fi) 1985-06-10
NO782411L (no) 1979-01-15
EP0000453B1 (fr) 1980-07-23
US4174448A (en) 1979-11-13
IL54886A0 (en) 1978-08-31
EP0000453A1 (fr) 1979-01-24
DD136838A5 (de) 1979-08-01
AU516506B2 (en) 1981-06-04
AU3794078A (en) 1980-01-17
DK155285B (da) 1989-03-20
FI782044A (fi) 1979-01-13
PL115368B1 (en) 1981-03-31
IT7850225A0 (it) 1978-07-10
DK311078A (da) 1979-01-13
PL208318A1 (pl) 1979-05-07
FR2397417A1 (fr) 1979-02-09
ES471403A1 (es) 1979-01-16
GB1599728A (en) 1981-10-07
AT366691B (de) 1982-04-26
IE781155L (en) 1979-01-12
CH633013A5 (fr) 1982-11-15
FI67852B (fi) 1985-02-28
GR64796B (en) 1980-06-02
NO152844C (no) 1985-11-27
PH14288A (en) 1981-05-04
ATA468978A (de) 1981-09-15
BE868866A (fr) 1979-01-10
HU181928B (en) 1983-11-28
CA1113469A (en) 1981-12-01
YU41832B (en) 1988-02-29
YU148278A (en) 1982-08-31
JPS5419994A (en) 1979-02-15
IT1105084B (it) 1985-10-28
ZA783296B (en) 1979-07-25
JPS6339598B2 (ru) 1988-08-05
LU79823A1 (fr) 1978-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI63587C (fi) Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska halogenerade 4-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2h-tieno-1,2-tiazin-1,1-dioxidderivat
DE69808765T2 (de) Verbindungen
IE47965B1 (en) Cycloalkyltriazoles and process for obtaining same
WO2010109328A1 (en) Isothiazolo-pyrimidinedione derivatives as trpa1 modulators
SU900813A3 (ru) Способ получени производных тиенопиридина
DE2847693A1 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
EP0318682B1 (de) Tricyclische Thiazolderivate
NL9000626A (nl) Derivaten van thieno-triazolo-diazepine, werkwijze ter bereiding ervan en therapeutische samenstellingen, die deze bevatten.
JPS6346077B2 (ru)
JPS6210087A (ja) ４，７−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および循環器系疾患治療剤
BRPI0709107A2 (pt) processo para o preparados de 3,4-di-substituìdas-tiazolidin-2-onas
US20070232799A1 (en) PROCESS FOR PREPARING 6-ARYL-4H-S-TRIAZOLO[3,4-c]-THIENO[2,3-e]-1,4-DIAZEPINES
FI71738B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-tien(3,2-c)pyridin-2-onderivat
DK155009B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienooe2,3-eaa-1,2-thiazin-1,1-dioxidderivat eller farmaceutisk tolerable salte heraf samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden
KR20040106449A (ko) 클로피도그렐의 제조방법
CA1071631A (en) Process for the preparation of thieno (3, 2-c) pyridine and derivatives thereof
DK170047B1 (da) Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande
Eldin 2-Amino-1, 1, 3-tricyanopropene in heterocyclic synthesis: novel synthesis of thiopyran pyridinethiones and nicotinonitrile derivatives
WO2010045009A1 (en) PHENYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED THIENO[2,3-d] PYRIMIDINES AND THEIR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
JP4420606B2 (ja) ６−アリール−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［３，４−ｃ］−チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピンの調製方法
US20100292487A1 (en) Chemical process for the preparation of benzoxazole derivatives used as pesticides
Wasfy Studies on quinazolines. Part III. Synthesis of some fused-ring cationic and mesoionic derivatives of the 1, 3-thiazolo [3, 2-c] quinazoline ring system
IT202100020609A1 (it) Metodo di preparazione di agente adatto per il trattamento dell'anemia
IT202100020591A1 (it) Preparazione di un intermedio di un agente per il trattamento dell'anemia
KR920008615B1 (ko) 티아졸린 유도체 및 그의 제조방법