HU181928B - Process for preparing thieno-pyridine derivatives - Google Patents
Process for preparing thieno-pyridine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU181928B HU181928B HU78PA1325A HUPA001325A HU181928B HU 181928 B HU181928 B HU 181928B HU 78PA1325 A HU78PA1325 A HU 78PA1325A HU PA001325 A HUPA001325 A HU PA001325A HU 181928 B HU181928 B HU 181928B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- solvent
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Eljárás tienopiridin-származékok előállítására
A találmány tárgya új eljárás a gyulladásgátló, értágító és a vérlemezkék aggregációját gátló hatású tienopiridin-származékok előállítására.
A 75 03 968 és 75 23 786 sz. francia szabadalmi bejelentés (Chem. Abstr 85P 143 081 t, POP 87 431 w) eljárást ismertet tienopiridin előállítására 2-(B-tienil)-etilamin vagy egy szubsztituált 2-(ű-tienil)-etilamin és formaldehid sav jelenlétében végrehajtott reakciója útján. Ezt a reakciót előnyösen két lépésben hajtják végre úgy, hogy először a B-tienil-etilamint formaldehiddel reagáltatják, majd a kapott terméket vízmentes közegben egy vízmentes savval ciklizálják. Az eljárás hátránya, hogy a kiindulási anyag csak körülbelül 60— 65%-os konverzióval alakítható át a kívánt termékké, így a reagálatlan kiindulási anyagot vissza kell vezetni a folyamatba.
További hátrányt jelent, hogy ezzel az eljárással, amely a Pictet-Spengler reakción (egy aldehid és egy tienil-etilamin reakciója) alapul, nem állíthatók elő a 4-es helyzetben szubsztituált tienopiridin-származékok.
Ismert az is, hogy β-aril-aminok N-benzoil-származékaiból klórmetil-metiléter felhasználásával 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinok állíthatók elő [Chemical Communications 1283-4 (1969)]. A gyűrüzárás azonban ebben az esetben egy erősen aktivált benzolgyürün megy végbe, és a reakció támadási pontja az amido-csoport.
A találmány értelmében a tienopiridinek előállításával kapcsolatos hátrányokat kívánjuk kiküszöbölni, és olyan eljárást kívánunk biztosítani, amely a 4-es helyzetben szubsztituált tienopiridin-származékok előállítására is alkal181928 más, és az ismerteknél lényegesen nagyobb hozammal és konverzióval szolgáltatja a kívánt termékeket.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol
Rj jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatcmmal szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkilcscport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, CM-alkil-csoport, CM-alkoxikarbonil-csoport, fenil- vagy tienil-csoport.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R„ R2 és R3 jelentése a fenti — vízméntes közegben, 0—150 °C hőmérsékleten egy (III) 15 általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol R4 jelentése a fenti, X halogénatomot vagy adott esetben szubsztituált alkoxi-, alkiltio- vagy amino-csoportot jelent, és Y jelentése adott esetben szubsztituált alkoxi-, alkiltio- vagy aminocsoport vagy egy —O—CO—R általános képletű csoport 20 (amelyben R rövidszénláncú alkil-csoportot vagy árucsoportot jelent), vagy X és Y a közbezárt szénatommal együtt egy hattagú hexahidro-s-triazin-, trioxán- vagy tritián-gyürüt képez vagy urotropin-csoport — közömbös oldószerben, amely X halogénatomtól eltérő jelentése esetén sa25 vat tartalmazhat, és kívánt esetben a kapott termékekből felszabadítjuk a bázist.
A találmány szerinti eljárásban reagensként felhasznált (III) általános képletű vegyületek X és Y jelentésétől függően a következő csoportokba sorolhatók:
a) (IV) vagy (V) általános képletű halogénmetiléterek,
-1181928 amelyekben X halogénatomot (például klór- vagy brómatomot), Rs pedig rövidszénláncú alkil-csoportot vagy árucsoportot jelent.
b) (VI) vagy (VII) általános képletü halogénmetil-tioéterek — ahol X halogénatomot, például klór- vagy brómato- 5 mot jelent, és R6 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport vagy aril-csoport.
c) (VIII) általános képletü halogénmetilészterek — ahol X halogénatomot, például klór- vagy brómatomot jelent, és
R, jelentése rövidszénláncú alkil-csoport vagy aril-csoport. 10
d) (IX) általános képletü hexahidro-s-triazinok vagy (X) általános képletü amino-származékok — ahol R8, R9, Ri0, R„ és Ri2 rövidszénláncú alkil-csoportot (amelyek közül Re és RI0, illetve R„ és R12 adott esetben a nitrogénatommal együtt gyűrűvé kapcsolódhat össze) vagy azonos vagy 15 eltérő aril-csoportot jelent.
e) (XI) általános képletü trioxánok vagy (XII) általános képletü polioximetilén-származékok — ahol az utóbbi képletben R13 és R14 hidrogénatomot vagy azonos vagy eltérő rövidszénláncú alkil- vagy aril-csoportot jelent és n> 1. 20
f) (XIII) általános képletü tritiánok vagy (XIV) általános képletü politiometilén-származékok — ahol az utóbbi képletben Rjj és R16 azonos vagy eltérő rövidszénláncú alkilvagy aril-csoportot jelent és n2; 1.
A (IV) — (XIV) általános képletü vegyületekben R4 jelen- 25 tése a fenti.
A (II) és (III) általános képletü vegyületek reakcióját közömbös oldószerben, 0—150 C’-on, előnyösen szobahőmérséklet és az illékonyabb komponens (rendszerint a felhasznált oldószerek egyike) forráspontja közötti hőmérsékleten 30 hajtjuk végre.
A reakció feltehetőleg egy közbenső termék képződésén keresztül megy végbe. Ezt a közbenső terméket nem különítjük el, hanem a későbbiekben ismertetésre kerülő módon magában a képződési reakcióelegyben ciklizáljuk. 35
A közbenső tennék ciklizálásához savra van szükség. A szükséges sav egyes esetekben a közbenső tennék előállítása során közvetlenül kialakul a reakcióelegyben, míg más esetekben a savat a reakcióelegyhez kell adnunk. A reakció közbeni savképződés lehetőségét a felhasznált (III) általános 40 képletü vegyület jellege szabja meg: amennyiben reagensként az a), b) vagy c) csoportba tartozó (III) általános képletü vegyületeket használjuk fel, a reakció során HX általános képletü sav képződik, amely a ciklizálószer szerepét is betölti; míg a d), e) és f) csoportba tartozó (III) általános képletü 45 reagensek felhasználásakor savképződés nem megy végbe.
Az utóbbi esetben a reakciót savtartalmú oldószerben hajtjuk végre. Savként például szervetlen — előnyösen vízmentes — savakat, így sósavat, kénsavat, hidrogénbromidot vagy foszforsavat, szerves karbonsavakat, például oxálsa- 50 vat, ecetsavat, monoklórecetsavakat, vagy szulfonsavakat, például metánszulfonsavat vagy benzolszulfonsavát használhatunk fel.
Abban az esetben, ha a ciklizáláshoz szükséges sav magában a reakcióelegyben alakul ki, előnyösen úgy járunk el, 55 hogy a (III) általános képletü reagenst a (II) általános képletű vegyület oldatához adjuk, az elegyítés sorrendjét azonban meg is fordíthatjuk. Egyéb esetekben előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) és (III) általános képletü vegyületek elegyét adjuk a ciklizáláshoz szükséges savat tartalmazó oldószer- 60 hez.
A reakció a legtöbb esetben gyorsan lezajlik; egyes esetekben azonban a reakció meggyorsítása érdekében a reakció végén melegíthetjük az elegyet.
A reakciót atmoszferikus és annál nagyobb nyomáson 65 egyaránt végrehajthatjuk; általában elegendő atmoszferikus nyomást alkalmaznunk.
A reakciót a kiindulási anyagok és a reagensek — elsősorban a (III) általános képletü vegyületek — szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként kizárólag vízmentes folyadékokat használhatunk fel, mert a (III) általános képletü vegyületek víz hatására bomlanak. Előnyösen aprotikus oldószereket használunk fel. Az aprotikus oldószerek polárisak lehetnek (ilyen például a dimetilformamid, dimetilszulfoxid, hexametilfoszfortriamid és hasonlók), * azonban egyéb oldószereket, például benzolt, toluoit, klórozott oldószereket (így klórozott szénhidrogéneket), könnyű étereket és hasonlókat is felhasználhatunk.>
Λ reakciót előnyösen olyan oldószerben végezzük, amelyben az (I) általános képletü vegyületek halogenidjei csak igen kis mértékben oldódnak, ebben az esetben ugyanis a reakció lezajlása után a kapott terméket — hidrohalogenidje formájában — szűréssel egyszerűen elkülöníthetjük. Ez az eljárásmód igen egyszerű, és ezenkívül kiváló hozamot biztosít.
A (II) és (III) általános képletü vegyületeket rendszerint sztöchiometrikus arányban reagáltatjuk egymással, kívánt esetben azonban a (III) általános képletü vegyületet körülbelül 50%-ig terjedő fölöslegben is alkalmazhatjuk.
Anélkül, hogy oltalmi igényünket elméleti fejtegetésekkel kívánnánk korlátozni, megjegyezzük, hogy feltételezésünk szerint a reakció két, egymástól élesen el nem különülő lépésben megy végbe. A feltételezett reakciómechanizmust az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. Ennek megfelelően a gy jrűzárás egy alkohol, merkaptán, amin vagy víz lehasadása közben megy végbe.,
A. gyűrűzárási reakció igen jó hozammal és nagy konverzióvá: megy végbe. Abban az esetben például, ha reagensként klórmetil-metilétert vagy klórmetil-metiltioétert használunk fel, a (II) általános képletü vegyület konverziója megközelíti a ! 00%-ot, és az (I) általános képletü terméket 90—95%-os hozammal kapjuk.
A találmány szerinti eljárással olyan tienopiridin-származékokat is előállíthatunk, amelyekben az R4 csoport arilcsoportot (fenil-csoportot), heterociklusos csoportot (például 2-tienil-csoportot), alifás csoportot vagy reakcióképes · csoportot (alkoxikarbonil-csoportot) jelent.
A (III) általános képletü vegyületeket a szakirodalomból * általánosan ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Egyes (III) általános képletü vegyületek instabilak; ezeket a vegyületeket közvetlenül a találmány szerinti reakció végrehajtása előtt állítjuk elő, és további tisztítás nélkül használjuk fel a találmány szerinti reakcióban.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
5-(2-Klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]-piridin-hidroklorid előállítása
50,8 g (0,2 mól) N-(2-klór-benzil)-2-(2-tienil)-etilamin 7C ml dimetilformamiddal készített 60 C°-os oldatához 7 perc alatt 22,7 g (0,24 mól) klórmetil-metilétert adunk. A reagens beadagolása alatt a reakcióelegy hőmérsékletét vizhűtéssel 60 C°-on tartjuk. A reagens beadagolása után 30 perccel a reakcióelegyet 20 C°-ra hűtjük, a kivált terméket leszűrjük és 2 x 70 ml acetonnal mossuk. 45,1 g (75%) 5-(2klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot kapunk.
A szűrletből további 9 g terméket különítünk el, így az összhozam 90%. A termék 190 C°-on olvad.
2. példa
5-(2-Klór-benzil)-4-etoxikarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid előállítása
250 ml-es háromnyakú lombikba 25,1 g (0,1 mól) N-(2> klór-benzil)-2-(2-tienil)-etilamm 30 ml dimetilformamiddal készített oldatát mérjük be. Az oldathoz 6 perc alatt 18,3 g (0,11 mól) 2-klór-2-etoxi-ecetsav-etilésztert adunk, és a re» akcióelegyet 4 órán át 80 C’-on tartjuk. Ekkor megindul a tennék kiválása. A reakcióelegyet lehűtjük, a terméket kiszűrjük, és 3 x 20 ml acetonból átkristályosítjuk. 20,5 g (55%) 5-(2-klór-benzil)-4-etoxikarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot kapunk.
A szűrletekböl további 10 g nyers (156 C’-on olvadó) terméket különítünk el. Etanol és izopropiléter elegyéböl végzett átkristályosítás után analitikai tisztaságú terméket kapunk. Az összhozam 81,8%.
3. példa
5-(2-Klór-benzil)-4-(2-tienil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid
A. lépés: [(2-Tienil)-klórmetil]-metil-éter előállítása
Lombikba keverés közben 112 g (1 mól) (2-tienil)-karboxaldehidet, 50 g (1,55 mól) metanolt, 125 ml metilénkloridot és 150 g nátriumszulfátot mérünk be. A reakcióelegyet — 35 C’-ra hűtjük, és az elegyet vízmentes sósavgázzal telítjük, ügyelve arra, hogy az elegy ne melegedjék -20 C’-nál magasabb hőmérsékletre. A gázbevezetés megszakítása után az elegyet 2 órán át - 20 C°-on keverjük, majd a metilénkloridot -20 C°-on lepároljuk. Nyers [(2-tienil)-klónnetilJmetil-étert kapunk.
B. lépés: 5-(2-Klór-benzil)-4-(2-tienil)-4,5,6,7-tetrahidrot -tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid előállítása ’ Az A. lépésben kapott étert az 1. példában ismertetett módon N-(2-klór-benzil)-2-(2-tienil)-etilaminnal reagáltatjuk. A kívánt terméket kapjuk (a szabad bázis 109 C°-on olvad).
4. és 5. példa
N-(2-Klór-benzil)-2-(2-tienil)-etilamint az 1. példában ismertetett módon (a-klór-benzil)-metil-éterrel, illetve 1-klór-l-etoxi-2-metil-propánnal reagáltatunk. A következő vegyületeket kapjuk: 5-(2-klór-benzil)-4-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid (a szabad bázis 95 C’-on olvad) és 5-(2-klór-benzil)-4-izopropil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-cjpiridin-hidroklorid (a szabad bázis 172 C’-on olvad).
6. példa
4,5,6,7-Tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid előállítása
12,7 g (0,1 mól) 2-(2-tienil)-etilamin 20 ml dimetilformamiddal készített 55 C°-os oldatához 10 perc alatt 8,05 g (0,1 mól) klórmetil-metiléter és 10 ml dimetilformamid ele- gyét adjuk. A reagens beadagolása után az elegyet 2 órán át 70 C’ on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált terméket leszűijük és acetonnal mossuk. 5,5 g (31%) 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot kapunk; op.: 225 C’.
7. példa
5-(2-Klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid előállítása
A. lépés: Klórmetil-metiltioéter előállítása literes háromnyakú lombikba 274 g (2,3 mól) tionilkloridot és 400 ml metilénkloridot mérünk be. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk (41 C’), és eközben az elegyhez lassú ütemben 156 g dimetilszulfoxidot adunk. Az adagolás alatt heves gázfejlődés észlelhető: az elegyből kéndioxid és sósav távozik el. Az elegyet enyhe melegítéssel forrásban 1 ártjuk. A dimetilszulfoxid beadagolása után az elegyből nitrcgénárammal kiűzzük az oldott sósavat, majd a kapott, 333 g súlyú reakcióelegyet közvetlenül felhasználjuk a következőkben ismertetésre kerülő reakcióban. Az elegy gázkromatográfiás elemzés alapján 56,77% klórmetil-metiltioétert és 33% metilénkloridot tartalmaz.
B lépés: 5-(2-Klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-cJ-piridin-hidroklorid előállítása g (0,2 mól) N-(2-klór-benzü)-2-(2-tienil)-etil-amin 60 ml dimetilszulfoxiddal készített 60 C’-os oldatához 30 perc alatt 51 g (0,3 mól), az A. lépés szerint előállított nyers klórmetil-metiltioétert adunk. A reakcióelegy hőmérséklete fokozatosan emelkedik; az adagolás alatt az elegy hőmérsékletét vizhűtéssel 80—85 C’-on tartjuk. A klórmetil-metil-tioéter beadagolása után az elegyet 6 C’-ra hűtjük. Á végtermék gyors ütemben kiválik. A terméket leszűijük és x 70 ml acetonnal mossuk. 44,1 g (73,5%) 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot kapurk. A szűrletekből további 10 g terméket különítünk el, így a 190 C’-on olvadó terméket 90%-os hozammal kapjuk. A kapott nyers termék 1—2% szennyezést tartalmaz, és etanolos átkristályosítással analitikai tisztaságúvá tehető.
8. példa
5-(2-Klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]-piridin-hidroklorid előállítása
66,5 g (0,44 mól) klórmetil-pivalátot melegítés közben órán át 103 g (0,4 mól) N-(2-klór-benzil)-2-(2-tienil)-etilarrin 300 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatával reagáltatunk. Az 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridir -hidrokloridot (az 1. példában kapott termékkel azonos vegyület) 51 %-os hozammal kapjuk.
7. példa
5-(2-Klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid előállítása ml dimetilformamidban 0,25 mól sósavgázt oldunk, és az oldatot 40 C’-ra melegítjük. Az oldathoz 2 perc alatt
25,15 g (0,1 mól) N-(2-klór-benzil)-2-(2-tienil)-etilamin és
15,3 g (0,033 mól)l,3,5-trisz(o-klór-benzil)-hexahidro-l,3,5-ti iazin elegyét adjuk. Exoterm reakció indul be, ezért a reagensek beadagolásakor az elegy hőmérsékletét vízhűtéssel 70 C’-nál alacsonyabb értéken tartjuk. A beadagolás után az * 3
-3181928 elegyet 30 percig keveijük, majd lehűtjük. A kivált terméket leszűijük és acetonnal kétszer mossuk. 17,3 g 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot kapunk. A szűrletekből további 10 g terméket különítünk el, így a terméket 90%-os összhozammal kapjuk.
10—12. példa
5-(2-Klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]-piridin-hidroklorid előállítása
A 9. példában közöltek szerint járunk el, azonban 1,3,5trisz-(o-klór-benzil)-hexahidro-l,3,5-triazin helyett 1,3,5trisz(n-butil>hexahidro-l,3,5-triazint, urotropint, illetve paraformaldehidet használunk fel. Az 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot rendre 90%-os, 60%-os, illetve 83%-os hozammal kapjuk.
13. példa
4,5,6,7-Tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid előállítása ml dimetilformamidban 0,45 mól sósavgázt oldunk, és az oldatot 45 C-ra melegítjük. Az oldathoz 25 perc alatt 17 g (0,2 mól) l,3,5-trisz-(n-butil)-hexahidro-l,3,5-triazint és 26 g 2-(2-tienil)-etilamint adunk. A reagensek beadagolása alatt az elegy hőmérsékletét hideg vízfürdővel 45 C°-on tartjuk. A beadagolás végén a termék kiválik. Szűrés után
22,16 g (65%) 4,5,6,7-tetrahidro-ticno[3,2-c]piridin-hidrokloridot különítünk el.
14. 'példa
5-(2-Klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/3,2-c/ piridin-hidroklorid előállítása
2,25 g (0,075 mól) paraformaldehid 20 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 9,61 g (0,1 mól) metánszulfonsavat adunk. Az elegyhez 72 C’-on 13 g (0,05 mól) N-(2-klór-benzil)-2-(2-tienil)-etilamin 5 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk 2 perc alatt. A reakcióelegy 90 C°-ra melegedik. Ezután az elegyet 20 C-ra hűtjük és 50 ml 4 n vizes nátriumhidroxid-oldatba öntjük. Az elegyet 30 ml, majd 20 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves 45 fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot 30 ml etanolban felvesszük (az etanolban előzőleg 0,15 mól sósavgázt oldottunk). Az etanol egy részét lepároljuk. A kivált terméket leszűijük, acetonnal mossuk és szárítjuk. 11,35 g 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot kapunk. Hozam: 75,6%.
15. példa
5-Benzil-4,5,6,7-tetrahidro-tíeno[3,2-c]piridin-hidroklorid előállítása ml dimetil-formamidban 0,25 mól sósavgázt oldunk, majd az oldatot 40 C° -ra melegítjük és 2 perc alatt hozzáad- 60 juk 21,5 g (0,1 mól) N-benzil-2-(2-tienil)-etil-amin és 10,7 g (0,033 mól) l,3,5-trisz-(benzil)-hexahidro-l,3,5-triazin elegyét. Az exoterm reakció miatt a reakcióelegyet vízfürdőn hűtjük, hogy hőmérséklete 70 C° alatt maradjon. A hozzá5 adás befejezése után az elegyet 30 percen át keveijük, majd lehűtjük, szűrjük, és a terméket acetonnal kétszer mossuk. Ilyen módon 15 g 5-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c] piridint kapunk; op.: 240 C°.
Claims (7)
10 Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás az (I) általános képletü tienopiridinek és savaddíciós sóik előállítására — amely képletben
R( jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogén15 atommal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, és
R4 jelentése hidrogénatom, CM-alkil-csoport, CM-alkoxi20 -karbonil-csoport, fenil- vagy tienil-csoport —, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet — amely képletben R„ R2 és R3 jelentése a fenti — vízmentes közegben, 0—150 C° hőmérsékleten egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol R4 jelentése a fenti,
25 X halogénatomot vagy adott esetben szubsztituált alkoxi-, a kiltio- vagy amino-csoportot jelent, és Y jelentése adott esetben szubsztituált alkoxi-, alkiltio- vagy amino-csoport v így egy —O—CO—R általános képletü csoport (amelyben R rövidszénláncú alkil-csoportot vagy aril-csoportot jelent), 30 vagy X és Y a közbezárt szénatommal együtt egy hattagú hexahidro-s-triazin-, trioxán- vagy tritián-gyűrűt képez vagy urotropin-csoport — közömbös oldószerben, amely adott e setben, ha X halogénatomtól eltérő jelentésű, savat tartalmaz, és kívánt esetben a kapott termékből felszabadítjuk a 35 bázist.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékleten és a legillékonyabb komponens forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
40
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy közömbös oldószerként poláris aprotikus oldószert, előnyösen dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy hexametil-foszfor-triamidot, vagy benzolt vagy klórozott oldószert, előnyösen klórozott szénhidrogént vagy egy könnyű étert használunk fel.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oldószer savként szervetlen savat vagy szerves karbonsavat vagy szulfonsavat tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 50 azzal jellemezve, hogy az oldószer savként sósavat vagy metán-szulfonsavat tartalmaz.
6. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan oldószert használunk fel, amelyben az (I) általános képletü vegyület halogenidje old-
55 hatatlan.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletü vegyületet a (II) általános képletü vegyületre vonatkoztatva sztőchiometrikus mennyiségben vagy legfeljebb 50 mól%-os fölöslegben használjuk fel.
2 db lap képletekkel
A kiadásírt felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
84.5585.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató ?3 (I)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7721517A FR2397417A1 (fr) | 1977-07-12 | 1977-07-12 | Procede de preparation de derives de la thienopyridine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU181928B true HU181928B (en) | 1983-11-28 |
Family
ID=9193307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78PA1325A HU181928B (en) | 1977-07-12 | 1978-07-11 | Process for preparing thieno-pyridine derivatives |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4174448A (hu) |
| EP (1) | EP0000453B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5419994A (hu) |
| AR (1) | AR224501A1 (hu) |
| AT (1) | AT366691B (hu) |
| AU (1) | AU516506B2 (hu) |
| BE (1) | BE868866A (hu) |
| CA (1) | CA1113469A (hu) |
| CH (1) | CH633013A5 (hu) |
| DD (1) | DD136838A5 (hu) |
| DE (1) | DE2860056D1 (hu) |
| DK (1) | DK155285C (hu) |
| ES (1) | ES471403A1 (hu) |
| FI (1) | FI67852C (hu) |
| FR (1) | FR2397417A1 (hu) |
| GB (1) | GB1599728A (hu) |
| GR (1) | GR64796B (hu) |
| HU (1) | HU181928B (hu) |
| IE (1) | IE46929B1 (hu) |
| IL (1) | IL54886A (hu) |
| IT (1) | IT1105084B (hu) |
| LU (1) | LU79823A1 (hu) |
| MX (1) | MX4884E (hu) |
| NO (1) | NO152844C (hu) |
| NZ (1) | NZ187834A (hu) |
| PH (1) | PH14288A (hu) |
| PL (1) | PL115368B1 (hu) |
| PT (1) | PT68251A (hu) |
| RO (1) | RO74931A (hu) |
| SU (1) | SU900813A3 (hu) |
| YU (1) | YU41832B (hu) |
| ZA (1) | ZA783296B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4906756A (en) * | 1988-05-10 | 1990-03-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
| BR9408531A (pt) * | 1994-02-02 | 1997-08-05 | Lilly Co Eli | Inibidores da protease hiv e intermediários |
| SI0707007T1 (en) * | 1994-10-14 | 2002-04-30 | Merck Patent Gmbh | (R)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl)chromane as CNS active agent |
| US6043368A (en) * | 1996-09-04 | 2000-03-28 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Method of making thieno-pyridine derivatives |
| WO1999045013A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES |
| CN102241690B (zh) | 2010-05-13 | 2015-08-12 | 天津药物研究院 | 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途 |
| EP3153453B1 (en) | 2015-10-09 | 2020-02-19 | Devi-Group B.V. | A method for the assembly of a stairlift guide rail |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2215948B1 (hu) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
| FR2312246A1 (fr) * | 1975-05-28 | 1976-12-24 | Parcor | Derives de la tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridine, leur procede de preparation et leurs applications |
| FR2312247A1 (fr) * | 1975-05-30 | 1976-12-24 | Parcor | Derives de la thieno-pyridine, leur procede de preparation et leurs applications |
| FR2315274A1 (fr) * | 1975-06-27 | 1977-01-21 | Parcor | Nouveaux derives de la thieno (2,3-c) pyridine, leur preparation et leurs applications |
-
1977
- 1977-07-12 FR FR7721517A patent/FR2397417A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-05-30 GB GB24209/78A patent/GB1599728A/en not_active Expired
- 1978-06-06 CH CH616778A patent/CH633013A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 US US05/913,073 patent/US4174448A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-06-07 IE IE1155/78A patent/IE46929B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-08 ZA ZA00783296A patent/ZA783296B/xx unknown
- 1978-06-09 IL IL54886A patent/IL54886A/xx unknown
- 1978-06-13 YU YU1482/78A patent/YU41832B/xx unknown
- 1978-06-15 LU LU79823A patent/LU79823A1/xx unknown
- 1978-06-21 DE DE7878400029T patent/DE2860056D1/de not_active Expired
- 1978-06-21 EP EP78400029A patent/EP0000453B1/fr not_active Expired
- 1978-06-24 GR GR56589A patent/GR64796B/el unknown
- 1978-06-27 FI FI782044A patent/FI67852C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-28 AT AT0468978A patent/AT366691B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-04 ES ES471403A patent/ES471403A1/es not_active Expired
- 1978-07-04 PT PT68251A patent/PT68251A/pt unknown
- 1978-07-06 RO RO7894584A patent/RO74931A/ro unknown
- 1978-07-10 CA CA307,086A patent/CA1113469A/en not_active Expired
- 1978-07-10 SU SU782632645A patent/SU900813A3/ru active
- 1978-07-10 IT IT50225/78A patent/IT1105084B/it active
- 1978-07-10 BE BE189175A patent/BE868866A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-10 MX MX787216U patent/MX4884E/es unknown
- 1978-07-11 AU AU37940/78A patent/AU516506B2/en not_active Expired
- 1978-07-11 PL PL1978208318A patent/PL115368B1/pl unknown
- 1978-07-11 NO NO782411A patent/NO152844C/no unknown
- 1978-07-11 AR AR272899A patent/AR224501A1/es active
- 1978-07-11 NZ NZ187834A patent/NZ187834A/xx unknown
- 1978-07-11 HU HU78PA1325A patent/HU181928B/hu unknown
- 1978-07-11 DK DK311078A patent/DK155285C/da active
- 1978-07-11 DD DD78206651A patent/DD136838A5/xx unknown
- 1978-07-12 PH PH21363A patent/PH14288A/en unknown
- 1978-07-12 JP JP8498378A patent/JPS5419994A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3827946B2 (ja) | ヒドロキシ酢酸エステル誘導体、その製法及び合成中間体としての用途 | |
| JPH11315072A (ja) | トリスアリ―ル―ｏ―ヒドロキシフェニル―ｓ―トリアジンの新規製造方法 | |
| PL189333B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo) fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo [4,3-d] pirymidyn-7-onu i nowe związki pośrednie | |
| ES2524597T3 (es) | Procedimiento para la preparación de heterociclos sustituidos con fluorometilo | |
| HU181928B (en) | Process for preparing thieno-pyridine derivatives | |
| US6620944B1 (en) | Process for preparing pesticidal intermediates | |
| IL97867A (en) | Process for making indolones and intermediates used in it | |
| US4002755A (en) | Triazoloquinazolines | |
| JPH04225939A (ja) | 芳香族アミンの製造方法 | |
| US3962222A (en) | 3A,4,6,7-Tetrahydro-3-phenyl-7-(phenylalkylene)-thiopyrano[4,3-C]pyrazole-2(3H)-alkanamine, and analogs | |
| EP0522956B1 (en) | Preparation of 2-(2-thienyl) ethylamine and synthesis of thieno [3,2-C] pyridine derivatives therefrom | |
| Rykowski et al. | Reactions of organic anions, 139. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in 1, 2, 4‐triazine derivatives | |
| Yamazaki | Cyclization of isothiosemicarbazones. IV. Synthesis of the (1, 2, 4) triazolo (1, 5-c) pyrimidine ring system. | |
| JPH0841030A (ja) | １−（ヘテロ）アリール−３−ヒドロキシピラゾールの製造方法 | |
| US20100217007A1 (en) | Chemical process | |
| CA1071631A (en) | Process for the preparation of thieno (3, 2-c) pyridine and derivatives thereof | |
| GB1594450A (en) | 1,3-oxathiolane sulphoxides and their use in the preparation of 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin derivatives | |
| Krebs | Thienoisothiazoles. III. The Synthesis and Reactions of 3-Phenyl-5-alkylthioisothiazole-4-carbonitriles and 3-Phenylthieno [3, 2-d] isothiazoles | |
| PL168815B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chlorobenzylo-2-okso i N-2-chlorobenzylo-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyny PL PL PL | |
| KR100412248B1 (ko) | 선택적으로2-치환된5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드의제조방법 | |
| US4656289A (en) | 1,3-dibenzyl-4-halohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-one intermediates | |
| EP0135079B1 (en) | Process for preparing 1-substituted-1,4-benzodiazepine derivatives | |
| KR790001861B1 (ko) | 티아졸리딘 유도체의 제조방법 | |
| Elgemeie et al. | A convenient synthesis of pyrazolo [3, 4-c] pyrazoles using some novel α-cyanoketene dithioacetals | |
| JP3325139B2 (ja) | チエニルエーテル誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |