FI67852C - Foerfarande foer framstaellning av 4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridiner - Google Patents

Description

luu».! ΓΒη KUULUTUSJULKAISU 6 7 o c o ^^8® lBl '”) utlAggningsskrift o/oOt.

(45) f ai . .1 ; 1 (51) Kv.ik.4/int.ci.4 C 07 D 435/04 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansdkning 782044 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 27 06 78 ' ' (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 27.06 78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig ^ g ^ yg

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväk,(panon ja kuul.julkaisun pvm. - ’ ’

Pateht^oeh registerstyrelsen v ' Ansökan utlagd och utl.skrlfcen publicerad 2ö.vJ/.o5 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 12.07-77 Ranska-Frankrike(FR) 7721517 (71) Parcor, 40, avenue Georges V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Emile Braye, Leze, Andrg Bousquet, Portet/Garonne,

Ranska-Frankr i ke(FR) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä 4,5,6,7"tetrahydrotieno/3,2-c/pyridiin ien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av 4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-q7pyridiner

Keksinnön kohteena on menetelmä 4,5,6,7-tetrahydrotie-no/3,2-c7pyridiinien valmistamiseksi, joiden kaava on R3 rYV· U-LL N ' (I) "R1 R4 jossa on vetyatomi, C-^-alkyyliryhmä, fenyyliryhmä tai fenyyli-C1_4-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogee- 67852 niatomilla, ja R^/ jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai C^^-alkyyliryhmää ja R4 on vety-atomi tai C1_4-alkyyli-, C^_3-alkoksikarbonyyli-, fenyyli- tai tienyyliryhmä, saattamalla yhdiste, jonka kaava on S *3 ?2 — CH-CH-NH-R. (II) ]_I 1 jossa R^, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ?4 X-CH-Y (III)

Keksinnölle on tunnusomaista, että R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, X on halogeeniatomi, Y on C1_-j-alkoksiryhmä, C^_3-tioalkyy-liryhmä tai ryhmä, jonka kaava on

-O-C-R

II

O

jossa R on C^_3-alkyyliryhmä, tai X ja Y muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, 6-jäsenisen hetero-syklisen renkaan, joka on heksahydro-S-triatsiinirengas, trioksaani-rengas tai urotropiinirengas, inertissä liuottimessa, joka on polaarinen aproottinen liuotin tai kloorattu liuotin ja joka sisältää epäorgaanista tai orgaanista happoa kun X on jokin muu substituent-ti kuin klooriatomi, lämpötilassa 0-150°C ja vedettömässä ympäristössä ja että vapaa emäs haluttaessa vapautetaan.

FR-patenttijulkaisuissa 2 300 090 ja 2 319 642 on kuvattu menetelmä tienopyridiinin valmistamiseksi saattamalla 2-/3-tienyyli-etyyliamiinl, joka voi olla substituoitu, reagoimaan formaldehydin kanssa hapon läsnäollessa. Mainittu reaktio suoritetaan edullisesti kahdessa vaiheessa, ensin saattamalla /^-tienyylietyyliamiini reagoimaan formaldehydin kanssa ja syklisoimalla sitten saatu aine vedettömässä väliaineessa vedettömällä hapolla. Tunnetulla menetelmällä valmistettavissa yhdisteissä R^, ei voi olla vetyatomi, joten tunnetulla menetelmällä ei voida valmistaa tiettyjä keksin- 3 67852 nön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä. Lähtöaineiden konversioaste on kuitenkin vain 60-65 %:n luokkaa, mikä tekee välttämättömäksi reagoimattoman lähtöaineen uudelleen-kierrätyksen.

Lisäksi mainittu menetelmä ei salli 4-asemassa substituoi-dun tienopyridiinin valmistamista Pictet Spengler-reaktiolla, jossa aldehydi reagoi tienyyliamiinijohdannaisen kanssa.

Sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ on vety, tunnetaan toinen menetelmä, joka on kuvattu julkaisussa Gronowitz, Arkiv för Kemi ^32, 217, (1970) , tässäkin menetelmässä käytetään formaldehydiä.

Gronowitz'in synteesin reaktiokaavio on seuraava: ---. NH0 ,--- N=CH«

Il || ,2 Π T . 2

(I) j! il I + vesipitoinen —-> | I

hcho 1 2

,-----,^^'NH

2 vesipitoinen |l I | .HC1 _HC1-------> 20 % 3 Tämän synteesin saanto on noin 40 %, kun menetelmä toteutetaan teollisuusmittakaavassa, eikä 90 % kuten kirjallisuudessa on esitetty, sillä viime mainittu tulos voidaan saada ainoastaan laboratoriossa.

Tämä saannon aleneminen johtunee suurimmalta osalta tio-feenin pysymättömyydestä voimakkaasti happamista olosuhteista, joita Gronowitz vaatii käytettävän. Näin ollen keksinnön mukainen menetelmä 4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c/pyridiinien valmistamiseksi on kilpailukykyinen siitäkin huolimatta, että saanto voi vaikuttaa alhaiselta, koska - menetelmän saanto on verrattavissa tunnetun menetelmän saantoon, - ei käytetä voimakkaasti happamia olosuhteita, jotka aiheuttaisivat vaikeuksia sovellettaessa menetelmää tehdasmittakaa-vassa 4 67852 - tarvitaan ainoastaan yksi operaatio lähdettäessä 2-j · tien-2-yyli)-etyyliamiinista kahden vaiheen asemesta, joista ensimmäinen on imiinin erittäminen ja toinen syklisointi kuten edellä esitetystä reaktiokaaviosta ilmenee, tämä yksinkertaistus on teolliselta kannalta mitä tärkeintä reaktion kokonaissaantoon nähden.

Gronowitz’in synteesiä vastaavaa synteesiä käytetään DE-hakemusjulkaisun 2 623 566 mukaisessa menetelmässä, jonka reaktio-kaavio on NH H2C^·

| 2 N

|| CH + vesipitoinen II |j ' .. Λ HCHO Il k. yC* -s " >C R " C \ • OR, „ 'Λη ^ R1 3 R1 0R3 syklisointi I (H+) \/'

r......f T

Ri' or3 Tässäkin menetelmässä käytetään formaldehydiä vesi-väliaineessa, mikä johtaa imiinivälituotteen muodostumiseen, jolloin imiini täytyy syklisoida voimakkaasti happamissa olosuhteissa .

Edellä mainittujen uutuuden esteinä esitettyjen julkaisujen mukaisissa menetelmissä käytetty reaktiokomponentti on formaldehydi eikä keksinnön mukaisesti käytetty kaavan III mukainen paraformaldehydi, jota käytettäessä on saanto 83 tai 75,6 %, joka on huomattavasti parempi kuin Gronowitz'in menetelmällä saatu saanto.

5 67852

Tunnetaan lisäksi 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinien valmistaminen beta-aryyliamiinin ja kloorimetyylimetyylieetterin N-bentsoyylijohdannaisista, kuten julkaisussa Chemical Communications, 1969, 1283-4, on esitetty. Tämän artikkelin mukaan kloorimetyylimetyylieetteri saatetaan reagoimaan substituoidun -aryyliamiinin N-bentsoyylijohdannaisen kanssa. Huomattakoon, että bentseenirengas on voimakkaasti aktivoitu ja että reaktio-keskus on amidi, jolloin saadaan 1,2,3,4-tetrahydroisokinolii-nijohdannainen.

Tämän keksinnön tarkoituksena on välttää mainitut epäkohdat tarjoamalla menetelmä, joka tekee mahdolliseksi sekä saada aikaan 4-asemassa substituoituja johdannaisia että saada selvästi suurempia saantoja ja konversioasteita.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettyjä kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan kuvata seuraavilla yhdisteillä, X:n ja Y:n luonteesta riippuen: a) ?4 *4 ?4

XCH - 0 - R5 tai X-CH-O-CH-X

jossa X on halogeeniatomi, kuten Cl tai Br ja R^ on alempi alkyy-li- tai aryyliradikaali, b) halogeenimetyylitioeetteri tyyppiä ?4 *4 *4

X - CH - S - R tai X-CH-S-CH-X

jossa X on halogeeniatomi, kuten Cl tai Br ja R on alempi al-kyyliradikaali, c) halogeenimetyyliesteri tyyppiä *4 0

XCH - 0 - C - R

jossa X on halogeeniatomi kuten Cl tai Br ja R on alempi alkyy-li d) heksahydro-S-triatsiini, jonka kaava on: 6 67852 ΐ8 ί*

Ri.·—(Γ CH

I I

.N JK

«8

Rn tai amjnojohdannainen , jonka kaava on: "\ /"u

\N - CH - H

η ^ 't "N^.

n10 li- jossa kaavat Rg, Rg , R1Q, R^ ja R12 ovat alempia alkyyliradikaa-leja, joiden välissä voi olla typpisiltä, tai samoja tai erilaisia aryyliradikaaleja; e) tri oksaani, jonka kaava on: H _ ^ R,.

H,r— ''CH

h, tai. polyoksimetyleenijohdannainen, jonka kaava on: R13 + °-CH2 t,°R14 7 67852 jossa ja R-^4 ovat vetyatomeja tai samoja tai erilaisia alem pia alkyyliradikaaleja ja n on kokonaisluku f) tritiaani, joka noudattaa kaavaa: 4 I I 4 tai polytiometyleenijohdannainen, jonka kaava on: R15 - <**2>»-β*16 jossa Rj^5 ja R26' j°tka voivat olla samat tai erilaiset, ovat alempia alkyyliradikaaleja ja n on kokonaisluku.

Kaavan (II) yhdisteen ja kaavan (III) yhdisteen välinen reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa lämpötilassa 0-150°C, mutta edullisestihuoneen lämpötilan ja haihtuvimman yhdisteen kiehumispisteen välillä, joka yhdiste yleensä on jokin käytetyistä liuottimista .

Tämä reaktio tapahtuu oletettavasti välituoteyhdisteen muodostu-mism kautta, jota yhdistettä ei eroteta, vaan se syklisoidaan in situ, kuten jäljempänä en esitetty.

Tämän välituoteyhdisteen syklisointi vaatii kuitenkin hapon läsnäolon, joka joko syntyy väliaineessa välituotteen muodostumas-reaktiossa tai lisätään, mikäli mainittu välituotteen muodostumis-reaktio ei sitä tuota. Hapon muodostuminen in situ riippuu kaavan (III) yhdisteen luonteesta. Näin ollen kaavan (III) yhdisteiden tyypeillä -a,b ja c todetaan sellaisen, kaavan XH mukaisen syklisoivana aineena toimivan hapon muodostuminen, kun taas mitään happoa ei muodostu kaavan (III) yhdisteiden tyypeillä d, e ja f.

Jälkimmäisessä tapauksessa käytetään hyväksi liuottimeen sisältyvää happoa joka voi olla esimerkiksi: epäorgaaninen happo, joka on suositeltavimmin vedetön, kuten kloorivety-, rikki-, bromivety-ja fosfori happo; orgaaninen karboksyylihappo, kuten oksaali-, etikka-, 8 67852 monokloorietikkahappo tai sulfonihappo kuten raetaanisulfoni- ja bentseenisulfonihappo.

Niissä tapauksissa, joissa happo synnytetään väliaineessa, on suositeltavaa lisätä kaavan (III) mukainen yhdiste kaavan (II) mukaisen yhdisteen liuokseen, vaikkakin päinvastainen menettely on myöskin mahdollinen. Muissa tapauksissa on suositeltavaa lisätä kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden seos syklisointiha-pon sisältävään reaktioliuottimeen.

Useimmiten reaktio tapahtuu nopeasti, mutta voi joskus olla hyödyllistä käyttää ulkoista kuumennusta reaktion lopulla sen nopeuttamiseksi.

Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa tai sitä korkeammassa paineessa, mutta ympäristön paine on yleensä riittävä.

Reaktio suoritetaan reagensseihin nähden, erityisesti kaavan (III) mukaisiin yhdisteisiin nähden inertissä liuottimessa. Mainitun liuottimen tulisi olla vedetön, sillä vesi hajottaa kaavan (III) mukaiset yhdisteet. On suositeltavaa käyttää aproottis-ta liuotinta, joka voi olla luonteeltaan polaarinen, kuten dimetyy-liformamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosforitriamidi tai muu liuotin, kuten bentseeni, tolueeni, kloorattu liuotin, kuten kloorattu hiilivety, tai kevyet eetterit.

On hyödyllistä suorittaa reaktio liuottimessa, johon kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrohalogenidi liukenee niukasti - mikäli lainkaan- , koska silloin on todella mahdollista erottaa kaavan I mukaisen yhdisteen suola reaktion päätyttyä suodattamalla saatu saostuma. Lisäksi tämä menetelmä antaa erinomaisia saantoja tarkoituksenmukaisen menettelyn ohella.

Kaavojen (II) ja (III) mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan stökiometrisina määrinä tai haluttaessa, käyttäen kaavan (III) mukaista yhdistettä ylimäärin aina noin 50 %:iin asti.

Sitoutumatta mihinkään reaktiomekanismiin voidaan katsoa, että reaktio tapahtuu kahdessa vaiheessa, jotka kaksi vaihetta eivät ole erillisiä, käytännössä: 9 67852 R2 — : ,S CH-CH-NH-R, _ „

/ \ 1 D S CH-CH-N-R

^ ^ ^ 'v. / I 1

! ' + X — CH — Y —v , j! I} Η<^”Υ + HX

’ ‘ —......--1 *4 R3 s > syklisointi \·. ^ ?H_R2 -v ιί |; 1

happo ._____________ .. „.N-R

""ΌΗ 1 \ R4 Täten syklisaatio tapahtuu alkoholin, merkaptaanin, amiinin tai veden muodostuessa.

Mainittu syklisointi saadaan aikaan saantojen ja lähtöaineen konversioasteen ollessa erittäin hyvät. Siten syklisoin-neissa, joissa reagenssina on kloorimetyylimetyylieetteri tai kloo-rimetyylimetyylitioeetteri, kaavan (II) mukaisen yhdisteen konver-sioaste on lähellä 100 % ja saannot ovat luokkaa 90-95 %.

Kuten edellä on mainittu tämän keksinnön mukaista menetelmää käyttäen on mahdollista saada aikaan tienopyridiinijohdannaisia, joissa ryhmä R^ on fenyyliryhmä, tienyyliryhmä, alkyyli-ryhmä tai alkoksikarbonyyliryhmä.

Kaavan (lii) mukaisten lähtöaineiden valmistaminen tapahtuu helposti kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä. Jotkin kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat pysymättömiä, ja sen vuoksi ne tulisi valmistaa juuri ennen käyttöä tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, jossa niitä käytetään ilman enempää puhdistamista.

Seuraavat esimerkit, on esitetty tämän keksinnön menetelmän kuvaamiseksi.

10 67852

Esimerkki 1 5-(2-kloori-bentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c7pyri-dii.nin hydrokloridin valmistaminen__

Liuokseen, joka sisältää 50,8 g (0,2 M) N-(2-kloori-bentsyyli)-2-(2-tienyyli)-etyyliamiinia 70 ml:ssa dimetyyliformamidia kuumennettua 60°C:seen, lisätään 7 minuutin aikana 22,7 g (0,24 M) kloori-metyylimetyyli.eetteriä. Reaktioväliaineen lämpötila pidetään 60°C:Ssa lisäysvaiheen aikana vedellä jäähdyttämällä. Kolmekymmentä minuutti.a kloorimetyylimetyylieetterilisäyksen loppuun saattamisen jälkeen, väliaine jäähdytetään 20°C:seen. Haluttu tuote, joka on saostunut, suodatetaan ja pestään 2 x 70 ml:ssa asetonia, jolloin saadaan 45,1 g 5- (2-kloori-bentsyyli) -4,5,6,7-tet.rahydro-tieno/3,2-c/pyri-diinin hydrokloridia (saanto: 75 %).

Suodosten käsittely tuottaa vielä 9 g haluttua tuotetta (saanto: 90 %. Sp. = 190°C).

Esimerkki 2 5-(2-kloori-bentsyyli)-4-etoksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-/3,2-c/pyridiinin hydrokloridin valmistaminen_ 250 ml:n kolmikaulakolviin lisätään 25,1 g (0,1 M) N-(2-kloori-bentsyyli) -2- (2-tienyyli) etyyliamiinia liuotettuna 30 ml:aan dimetyyliformamidia. Lisätään sitten kuuden minuutin aikana 2-kloo-ri-2-etoksi-etvyliasetaattia (18,3 g, 0,11 M) ja saatu materiaali kuumennetaan 80°C:seen 4 tunniksi, minkä jälkeen haluttu tuote alkaa saostua. Kun väliaine on jäähtynyt, tuote suodatetaan pois ja toisto kiteytetään 3 x 20 ml:sta asetonia, jolloin saadaan 20,5 g 5-(2-kloori-bentsyyli)-4-etoksi-karbonyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno /3,2-c/pyridiinin hydrokloridia (saanto: 55 %).

Suodosten käsittely antaa vielä 10 g raakatuotetta (sp. = 156°C) . Raakatuote saadaan analyyttisesti puhtaaksi toistokiteyttämällä etanoli-isopropyylieetteriseoksesta (kokonaissaanto: 81,8 %).

Esimerkki 3 5-(2-kloori-bentsyyli)-4-(2-tienyyli)-4,5,6,7-tetrahydro- tieno/3,2-c/pyridiinin hydrokloridin valmistaminen_ a) (2-tienyyli)kloorimetyylimetyylieetterin valmistaminen

Sekoituksella varustettuun kolviin lisätään 112 g (IM) (2-tienyyli) karboksialdehydiä, 50 g (1,55 M) metanolia, 125 ml metyleeni-kloridia ja 150 g natriumsulfaattia. Reaktioväliaine jäähdytetään -35°C:seen ja kuivan kloorivetyhappokaasuvirran annetaan kuplia 11 67852 sen läpi, kunnes kyllästymispiste saavutetaan, samalla estäen lämpötilaa nousemasta yli -20°C:n. Kloorivetyhappokuplituksen keskeyttämisen jälkeen reaktioväliaine pidetään -20°C:ssa 2 tuntia koko ajan sekoittaen. Sitten haihdutetaan metyleenikloridi pois -20°C:ssa, jolloin saadaan (2-tienyyli)-kloorimetyylimetyylieetterin raakatuote.

b) 5-(2-kloori-bentsyyli)-4-(2-tienyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-/3,2-c/pyridiinin hydrokloridin valmistaminen N-(2-kloori-bentsyyli)-2-(tienyyli)etyyliamiinin annetaan reagoida yllä kohdassa (a) valmistetun eetterinkanssa esimerkissä 1 kuvatun kanssa analogisella tavalla, jolloin saadaan haluttu yhdiste (emäksei sulamispiste: 109°C).

Esimerkit 4 ja 5

Esimerkin 1 kanssa analogisella tavalla valmistetaan seuraa-vat yhdisteet: 5-(2-kloori-bentsyyli)-4-fenyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno ^3,2-c7-pyridiinin hydrokloridi (emäksen sp. 95°C) 5-(2-kloori-bentsyyli)-4-isopropyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c7~pyridiinin hydrokloridi (emäksen sp. 172°C).

Vastaavasti N-(2-kloori-bentsyyli)-2-(2-tienyyli)etyyliamiinis-ta ja seuraavista yhdisteistä: ‘-Λ-klooribentsyyli-metyylieetteri, l-kloori-l-etoksi-2-metyyli-propaani.

Esimerkki 6 4,5,6,7-tetrahydro-tieno73,2-c7py^idiinin hydrokloridin valmistaminen_

Liuokseen, joka sisältää 12,7 g (0,1 M) 2-(2-tienyyli)etyyli-amiinia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia kuumennettuna 55°C:seen , lisätään 10 minuutin aikana 8,05 g (0,1 M) kloorimetyylimetyylieette-riä laimennettuna 10 ml:11a dimetyyliformamidia. Klooriraetyylime-tyyli.eetterin lisäämisen jälkeen väliaine pidetään 70°C:ssa 2 tuntia ja jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan. Haluttu tuote saostuu ja se huuhdellaan asetonilla, jolloin saadaan 5,5 g 4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c7~pyridiinin hydrokloridia (sp. = 225°C. Saanto: 31 %).

67852

Esimerkki 7 5- (2-kloori-bentsyyli) -4,5,6,7-tetrahydro-tieno</3,2-c7pyri-diinin hydrokloridin valmistus__ a) Kloorimetyylimetyylitioeetterin valmistus

Yhden litran vetoiseen kolmikaulakolviin lisätään 274 g (2,3 M) tionyylikloridia ja 400 ml metyleenikloridia. Seosta keitetään palauttaen (41°C) ja siihen lisätään hitaasti 156 g di-metyylisulfoksidia. Havaitaan voimakasta kaasun kehittymistä lisäyksen aikana: se koostuu S02:staja HClrstä. Palautuskeitto-olosuhteiden ylläpitämiseksi on väliainetta lämmitettävä kevyesti koko ajan. Di-metyylisulfoksidin lisäyksen loppuun saattamisen jälkeen annetaan typpivirran kuplia seoksen läpi liuonneen kloorivetyhapon poistamiseksi. Reaktioseos (333 g) käytetään sellaisenaan alla kuvatussa syklisointivaiheessa. Kaasukromatografinen määritys antaa seuraavat tulokset: - kloorimetyylimetyylitioeetteriä: 56,77 % - metyleenikloridia : 33 % b) 5- (2-kloori-bentsyyli) -4,5,6,7-tetrahydro-tieno,/3,2-c7pyridii-nin hydrokloridi

Liuokseen, joka sisältää 52 g (0,2 M) N-(2-kloori-bentsyyli)-2-(2-tienyyli)etyyliamiinia 60 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja jota pidetään 60°C:ssa, lisätään 30 minuutin aikana 51 g (0,3 M) vaiheessa (a) yllä valmistettua kloorimetyylimetyylitioeetterin raakatuo-tetta. Reaktioväliaineen lämpötila kohoaa asteittain ja se pidetään 80-85°C:ssa lisäysvaiheen aikana vedellä jäähdyttämällä. Kun kloori-metyylimetyylitioeetterin lisäys on loppuunsuoritettu,väliaine jäähdytetään 6°C:seen. Haluttu tuote saostuu helposti. Suodatuksen ja pesun jälkeen 2 x 70 ml:11a asetonia saadaan 44,1 g 5-(2-kloo-ri-bentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno^3,2-c/pyridiinin hydroklo-ridia (saanto: 73,5 %) . Suodosten käsittely antaa vielä 10 g haluttua tuotetta (saanto: 90 % sp. = 190°C.) Tulokseksi saatu raakatuote sisältää 1-2 % epäpuhtauksia ja se voidaan saada analyyttisesti puhtaaksi toistokiteyttämällä etanolista.

67852

Esimerkki 8 5-(2-kloori-bentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c7pyridii-nin hydrokloridin valmistaminen__

Sama yhdiste kuin esimerkissä 1 valmistetaan seuraavalla tavalla : 66,5 g (0,44 M) kloorimetyylipivalaattia saatetaan reagoimaan kuumentamalla kolmen tunnin ajan 103 g (0,4 M) N-(2-kloori-bentsyyli) -2- (2-tienyyli) etyyliamiinia 300 ml:ssa dimetyylisulfoksidia sisältävän liuoksen kansaa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste saannon ollessa 51 %.

Esimerkki 9 5-(2-kloori-bentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno^3,2-c7pyridii-nin hydrokloridin valmistus_ 42 ml:aan dimetyyliformamidia, johon oli liuotettu 0,25 moolia kaasumaista kloorivetyhappoa ja joka on kuumennettu 40°C:seen, lisätään 2 minuutin aikana seos, joka sisältää 25,15 g (0,1 M) N-(2-kloori-bentsyyli)-2-(2-tienyyli)etyyliamiinia ja 15,3 g (0,033 M) o-klooribentsyyliamiinin s-heksahydrotriatsiinia. Reaktio on eksoterminen ja lisäyksen aikana reaktiota on jäähdytettävä vedellä reaktioväliaineen lämpötilan pitämiseksi alle 70°C:ssa. Kun lisäys on loppuin suoritettu, sekoitusta jatketaan vielä 30 minuuttia ja sitten aine jäähdytetään.Haluttu tuote suodatetaan pois ja pestään kahdesti asetonilla, jolloin saadaan 17,3 g 5-(2-kloori-bentsyyli)- 4,5,6,7-tetrahydro-tieno^3,2-c/pyridiinin hydrokloridia. Suodosten käsittely antaa vielä 10 g haluttua tuotetta (kokonaissaanto 90 %).

Esimerkit 10-12 5-(2-kloori-bentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno^3,2-c/pyridii-nin hydrokloridin valmistaminen_ Käyttäen samaa menettelyä kuin esimerkissä 9 on kuvattu otsikkoyhdiste saadaan aikaan korvaamalla o-klooribentsyyliamiinin s-heksahydrotriatsiini: - n-butyyliamiinin s-heksahydrotriatsiinilla (saanto 90 %) - urotropiinilla (saanto 60 %) - paraformaldehydillä (saanto 83 %) 14 67852

Esimerkki 13 4,5,6,7-tetrahydro-tienO(/3,2-c7pyri diinin hydrokloridin valmistaminen_____ 7 3 ml:aan 4 5°C:seen kuumennettua dimetyyliformamidia, johon on liuotettu 0,45 moolia kaasumaista kloorivetyhappoa, lisätään 25 minuutin aikana seos, joka sisältää 17 g (0,2 M) n-butyyliamiinin s-heksahydrotriatsiinia ja 26 g 2-(2-tienyyli)etyyliamiinia. Väliaineen lämpötila pidetään 45°C:ssa lisäyksen aikana käyttäen kylmää vesihaudetta. Haluttu tuote saostuu lisäyksen lopussa. Suodattaminen antaa 22,16 g 4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c7pyridiinin hydro-kloridia (saanto 65 %).

Esimerkki 14 5- (2-kloori-bentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c7pyridii-nin hydrokloridin valmistaminen_ 2,25 g:aan (0,075 M) paraformaldehydiä suspendoituna 20 ml:aan dimetyyliformamidia lisätään 9,61 g (0,1 M) metaanisulfonihappoa. Väliaineen ollessa 72°C:een lämpötilassa siihen lisätään 2 minuutin aikana 13 g (0,05 M) N-(2-kloori-bentsyyli)-2-(2-tienyyli)etyyliamiinia liuotettuna 5 ml:aan dimetyyliformamidia. Reaktioväliai-neen lämpötila saavuttaa 90°C. Reaktioväliaine jäähdytetään sitten 20°C:seen ja kaadetaan se 50 mlraan 4N ratriumhydroksidia. Aine uutetaan 1 x 30 ml:11a ja sitten 1 x 20 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan ja näin saatu öljy otetaai talteen 30 ml:lla etanolia, johon on liuotettu 0,15 moolia kaasumaista kloorivetyhappoa.Kun etanoli on osittain haihdutettu, haluttu tuote saostuu. Se suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan, jolloin saadaan 11,35 g 5-(2-kloori-bentsyyli) -4,5,6,7-tetrahydro-tieno</3,2-c7py^idiinin hydroklori-dia (saanto 75,6 %) .

67852

Esimerkki 15 5-bentsyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridiinin hydrokloridin valmistaminen 3 42 cm :iin dimetyyliformamidia, Dohon on liuotettu 0,25 moolia kaasumaista kloorivetyhappoa ja jota on kuumennettu 40°C:seen, lisätään 2 min aikana seos, jossa on 21,5 g (0,1 mol) N-bentsyyli-2-(2-tienyyli)etyyliamiinia ja 10,7 g (0,033 mol) bentsyyliamiini-S-heksahydrotriatsiinia. Reaktio on eksoterminen ja lisäyksen aikana täytyy jäähdyttää vedellä reaktio seoksen lämpötilan pitämiseksi alempana kuin 70°C. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitetaan 30 min ajan ja sitten jäähdytetään. Saatu tuote suodatetaan ja pestään 2 kertaa asetonilla. Tällöin saadaan 15 g 5-bentsyyli-4,5,6,7-tieno-/3,2-c/pyridiinin hydrokloridia, sp. 240°C.

Claims (1)

16 67852 Patenttivaatimus Menetelmä 4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c/pyridiinien valmistamiseksi/ joiden kaava on *3 ^sVy R2 I_I i (i> R4 jossa R^ on vetyatomi, C^_^-alkyyliryhmä, fenyyliryhmä tai fenyyli-C1_^-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogee-niatomilla, R2 ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai C^_^-alkyyliryhmää ja R^ on vety-atomi tai C1_4~alkyyli-, C1_3-alkoksikarbonyyli-, fenyyli- tai tienyyliryhmä, saattamalla yhdiste, jonka kaava on .S. ^2 X CH-CH-NH-Rj^ (II) I—«... __ I* jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on X-CH-Y (III) tunnettu siitä, että R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, X on halogeeniatomi, Y on C^^-alkoksiryhmä, C-j^-tioalkyyli-ryhmä tai ryhmä, jonka kaava on -O-C-R II o 67 85 2 jossa R on C^^-alkyyliryhmä, tai X ja Y muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, 6-jäsenisen heterosyklisen renkaan, joka on heksahydro-S-triatsiinirengas, trioksaanirengas tai urotropiinirengas, inertissä liuottimessa, joka on polaarinen aproottinen liuotin tai kloorattu liuotin ja joka sisältää epäorgaanista tai orgaanista happoa kun X on jokin muu substituentti kuin klooriatomi, lämpötilassa 0-150°C ja vedettömässä ympäristössä, ja että vapaa emäs haluttaessa vapautetaan. « 18 67852 Förfarande för framställning av 4,5,6,7-tetrahydrotie-no/3,2-c/pyridiner med formeln *3 u λ i. väri R^ är en väteatom, en C^_4-alkylgrupp, en fenylgrupp eller en fenyl-C^_4~alkylgrupp, vilken kan vara substituerad med en halogenatom, R2 och R^, vilka kan vara lika eller olika, be-tecknar en väteatom eller en C^_4~alkylgrupp och R^ är en väteatom eller en C^_4~alkyl-, C-^-j-alkoxikarbonyl, fenyl- eller tienylgrupp, genom att omsätta en förening med formeln ,S *3 ?2 S' %____CH-CH-NH-R. Iύύ \ Il I 1 (II) 1'_______1 väri R^, R^ och R^ har den ovan angivna betydelsen, med en förening med formeln X-CH-Y (III) kännetecknat därav, att R^ har den ovan angivna betydelsen, X är en halogenatom, Y är en C^^-alkoxigrupp, en C^_2-ti°al^yl9ruPP eller en grupp med formeln -O-C-R II o väri R är en Cj^-alkylgrupp, eller X och Y bildar tillsammans