PL115368B1

PL115368B1 - Process for preparing substituted derivatives of thienopyridine

Info

Publication number: PL115368B1
Application number: PL1978208318A
Authority: PL
Original assignee: Parcor
Priority date: 1977-07-12
Filing date: 1978-07-11
Publication date: 1981-03-31
Also published as: CA1113469A; AU3794078A; IL54886A0; NO152844C; IE781155L; AU516506B2; CH633013A5; IT7850225A0; JPS6339598B2; HU181928B; GB1599728A; JPS5419994A; PH14288A; BE868866A; ZA783296B; DK155285B; FR2397417A1; DD136838A5; RO74931A; FI67852B

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia podstawionych pochodnych tienopirydyny.We francuskich opisach patentowych nr nr 2300090 i 2319642 opisano sposób wytwarzania tie¬ nopirydyny przez reakcje ewentualnie podstawio¬ nej pochodnej /?-tienylo-2-etyloaminy z formalde¬ hydem w obecnosci kwasu. Reakcje te korzystnie przeprowadza sie w dwóch etapach, a wiec naj¬ pierw /?-tienyloetylo-amine poddaje sie reakcji z formaldehydem, a nastepnie otrzymany produkt cyklizuje sie w srodowisku bezwodnym za pomoca bezwodnego kwasu. Jednakze stopien przemiany produktu wyjsciowego jest rzedu tylko 60—65e/o, co zmusza do zawrócenia w obieg nieprzereagowa- nego produktu wyjsciowego. Ponadto sposób ten nie pozwala na otrzymywanie pochodnych tienopiry¬ dyny podstawionych w pozycji 4 za pomoca reakcji Pictet Spenglera przez dzialanie aldehydu na po¬ chodna tienyloetyloaminy.Znany jest takze, opisany w Chemical Commu¬ nications 169, 1283—4 sposób wytwarzania 1,2,3,4- -czterowodoroizochinolin z N-benzoilowych po¬ chodnych /?-aryloaminy i eteru chlorometylomety- lowego. Jednakze nalezy zaznaczyc, ze cyklizacja ma miejsce w silnie zaktywowanym pierscieniu benzenowym oraz ze osrodkiem reakcji jest amid.Celem przedlozonego wynalazku jest unikniecie tych niedogodnosci przez dostarczenie sposobu, pozwalajacego zarazem na otrzymanie pochodnych podstawionych w pozycji 4 oraz uzyskanie znacznie 10 u 20 wiekszych wydajnosci i stopni przemiany. Otrzy¬ manie takich pochodnych bylo niemozliwe w spo¬ sobie prowadzenia procesu z formaldehydem.Przedmiotem wynalazku jest wiec sposób wyt¬ warzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri stanowi atom wodoru, ewentualnie pod¬ stawiony rodnik alkilowy, arylowy lub aryloalki- lowy, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik ary¬ lowy lub heterocykliczny, a R4 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy, grupe alkoksykarbonylowa, karboksylowa, rodnik arylo¬ wy lub heterocykliczny, który to sposób polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja znaczenie uprzednio podane poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4 ma znaczenie uprzednio podane, X oznacza atom chlo¬ rowca, ewentualnie podstawiona grupe alkoksylo- wa, ewentualnie podstawiona grupe alkilotio lub ewentualnie podstawiona grupe aminowa, Y ozna¬ cza ewentualnie podstawiona grupe alkoksylowa, ewentualnie podstawiona grupe alkilotio, ewentu¬ alnie podstawiona grupe aminowa albo grupe o wzorze 4, w którym R stanowi nizszy rodnik alkilowy lub rodnik arylowy albo dwie grupy X i Y tworza wraz z atomem wegla z którym sa zwiazane szescioczlonowy pierscien heterocykliczny szesciowodoro-S-triazynowy, trioksanowy lub tri- tianowy, w obojetnym rozpuszczalniku w tempera¬ turze pomiedzy 0° a 150°C i w srodowisku bezwod- 115 368 ^115 368 3 4 nym oraz ewentualnie wyzwala sie wolna zasade.Zwiazki o wzorze 3 stosowane w sposobie wed¬ lug wynalazku moga byc wedlug znaczenia X i Y reprezentowane przez nastepujace zwiazki: a) Eter chlorowcometylowy o wzorze 5 lub 6, w którym X stanowi atom chlorowca, jak Cl albo Br, a R5 oznacza nizszy dronik alkilowy lub rodnik arylowy. b) tioeter chlorowcometylowy o wzorze 7 lub 8, w którym X stanowi atom chlorowca, jak Cl albo Br, a R6 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik arylowy, c) ester chlorowcometylowy o wzorze 9, w któ¬ rym X stanowi atom chlorowca, jak Cl lub Br, a R7 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik arylowy, d) S-szesciowodoro-S-triazyna o wzorze 10 lub pochodna aminowa o wzorze 11, w których to wzo¬ rach Ra, R9, Rio, Rn, R12 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe tworzace ewentualnie miedzy soba mostek azotowy albo jednakowe lub rózne rodniki arylowe, e) trioksan o wzorze 12 lub pochodna polioksy- metylenu o wzorze Ri3-(0-CH2-)n-ORi4) w których to wzorach R13 i Rh oznaczaja atomy wodoru albo jednakowe lub rózne nizsze rodniki alkilowe lub rodniki arylowe, a n=l, f) tritian o wzorze 13 lub pochodna politiomety- lenu o wzorze Ri5-(SCH2)n-SRi6, w których to wzo¬ rach R15 i Ris oznaczaja jednakowe lub rózne nizsze rodniki alkilowe lub rodniki arylowe, a n=l.Reakcje pomiedzy zwiazkiem o wzorze 2 i zwiaz¬ kiem o wzorze 3 prowadzi sie w obojetnym roz¬ puszczalniku w temperaturze pomiedzy 0°C i 150°C, ale korzystnie w temperaturze pomiedzy tempera¬ tura pokojowa a temperatura wrzenia zwiazku naj¬ bardziej lotnego, którym jest przewaznie jeden z uzytych rozpuszczalników.Reakcja ta prawdopodobnie przechodzi przez etap tworzenia sie zwiazku posredniego, który nie jest wyodrebniony, lecz cyklizowany in situ tak, jak objasniono ponizej.Cyklizacja tego zwiazku posredniego wymaga obecnosci kwasu, który badz powstaje w srodo¬ wisku reakcji w wyniku tworzenia sie zwiazku posredniego, badz tez jest dodawany, jezeli nie dostarcza go reakcja tworzenia sie zwiazku posred¬ niego. Tworzenie sie kwasu in situ zalezy od cha¬ rakteru zwiazku o wzorze 3, a wiec w przypadku zwiazków o wzorze 3 typu a, b, c spostrzega sie powstawanie takiego kwasu o wzorze XH beda¬ cego srodkiem cyklizujacym natomiast w przypad¬ ku zwiazków o wzorze 3 typu d, e oraz f kwas nie tworzy sie.W tym ostatnim przypadku stosuje sie do reakcji rozpuszczalnik, zawierajacy kwas, którym moze byc na przyklad: kwas nieorganiczny, korzystnie bezwodny, jak np. kwas solny, siarkowy, bromowo- dorowy, fosforowy, organiczny kwas karboksylowy jak np. kwas szczawiowy, octowy, jednochlorooc- towy, lub kwas sulfonowy jak np. kwa/3 metano- sulfonowy i benzenosulfonowy.W przypadku, gdy kwas powstaje w srodowisku, reakcji najkorzystniej jest dodawac zwiazek 3 do roztworu zwiazku o wzorze 2, chociaz porzadek odwrotny jest takze mozliwy. W innych przypad¬ kach najkorzystniej jest dodawac mieszanine zwiaz¬ ków o wzorach 2 i 3 do reaktywnego rozpuszczal¬ nika zawierajacego kwas potrzebny do cyklizacji.Reakcja przebiega najczesciej szybko, ale cza- 8 sem korzystne moze byc ogrzewanie pod koniec reakcji w celu jej przyspieszenia.Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem atmos¬ ferycznym lub pod cisnieniem podwyzszonym, ale na ogól wystarcza cisnienie atmosferyczne.Reakcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku obojetnym wzgledem reagentów, a zwlaszcza zwiaz¬ ków o wzorze 3. Rozpuszczalnik powinien byc bez¬ wodny, gdyz woda rozklada zwiazki o wzorze 3.Korzystnie stosuje sie rozpuszczalnik aprotyczny, który moze miec charakter polarny, jak dwume- tyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy, szescio- metylofosforotrójamid albo inny rozpuszczalnik taki, jak benzen, toluen, rozpuszczalnik chlorowany taki, jak weglowodór chlorowany lub nizsze etery.Korzystnie jest przeprowadzac reakcje w takim rozpuszczalniku, w którym halogenek zwiazku o wzorze 1 jest malo rozpuszczalny lub nierozpusz¬ czalny, gdyz wtedy mozna po zakonczeniu reakcji wyodrebnic sól zwiazku o wzorze 1 przez odsacze¬ nie utworzonego osadu. Oprócz latwosci wykonania sposób ten pozwala na uzyskanie znakomitych wy¬ dajnosci. Zwiazki o wzorze 2 i 3 poddaje sie re¬ akcji w ilosciach stechiometrycznych lub ewentu¬ alnie z nadmiarem molowym zwiazku o wzorze 3 dochodzacym az do okolo 50°/o.Reakcja przebiega w dwóch etapach, przedsta¬ wionych na zalaczonym schemacie reakcji, przy czym dwa te etapy w praktyce nie sa oddzielane.Cyklizacja odbywa sie wiec z utworzeniem alko¬ holu, merkaptanu,, aminy lub wody. Cyklizacja ta przebiega z bardzo' dobrymi wydajnosciami i stop¬ niami przemiany produktu wyjsciowego. Tak wiec w reakcjach cyklizacji, w których reagentem jest ester chlorometylometylowy lub tioeter chlorome- tylometylowy, stopnie przemiany zwiazku o wzo¬ rze 2 sa zblizone do 100%, a wydajnosci sa rzedu 90—95%. Oprócz tego sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymywac takie pochodne tienopirydyny, w których grupa R4 jest rodnik arylowy taki, jak fenylowy, rodnik heterocykliczny taki, jak 2-tieny- lowy, rodnik alifatyczny lub cykloalifatyczny, albo grupa funkcyjna taka, jak alkoksykarbonylowa lub karboksylowa.Otrzymywanie reagentów wyjsciowych o wzo¬ rze 3 prowadzi sie latwo sposobami znanymi w literaturze, które nie wchodza w zakres wynalazku.Niektóre ze zwiazków o wzorze 3 sa nietrwale i wtedy konieczne jest wytworzenie bezposrednio przed ich zastosowaniem albo uzycie ich bez oczysz¬ czania.Dla objasnienia sposobu wedlug wynalazku po¬ dano nastepujce przyklady, nie ograniczajace zak¬ resu wynalazku.Przyklad I. Otrzymywanie chlorowodorku 5-(2-chlorobenzylo)- 4,5,6,7-czterowodorotieno [3,2-c]- pirydyny.Do podgrzanego do temperatury 60°C roztworu 50,8 g (0,2 mola) N-(2-chlorobenzylo)-2r(tienylo-2)- -etyloaminy w 70 ml dwumetyloformamidu dodaje sie w ciagu 7 minut 22,7 g (0,24 mola) eteru chloro- 15 20 25 30 35 40 45 5f 605 115 a68 V6 metylometylowego. Srodowisko reakcji utrzymuje sie w temperaturze 60°C w ciagu calego okresu dodawania za pomoca chlodzenia woda. Po 30 mi¬ nutach od zakonczenia dodawania eteru chloróme¬ tylometylówego srodowisko reakcji chlodzi sie do temperatury 20°C. Produkt, który sie wytracil, poddaje sie saczeniu i dwukrotnemu przemyciu za pomoca 70 ml acetonu. Otrzymuje sie 45,1 g chlo¬ rowodorku 5-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-czterowodoro- tieno[3,2-c]pirydyny z wydajnoscia 75%.Przerób przesaczy pozwala na-odzyskanie jeszcze 9 g szukanego zwiazku (wydajnosc 90%; tempera¬ tura topnienia = 190°C).Przyklad II. Otrzymywanie chlorowodorku 5-(2-chlorobenzylo)-4-etoksykarbonylo-4,5,6,7-cztero- wodorotieno[3,2-c]pirydyny.Do kolby trójszyjnej o pojemnosci 250 ml wpro¬ wadza sie roztwór 25,1 g (0,1 mola) N-(2-chloro- benzylo)-2-(tienylo-^)-etyloaminy w 30 ml dwume- tyloformamidu. Nastepnie w ciagu 6 minut dodaje sie 18,3 g (0,11 mola) 2-chloro-2-etoksyoctanu etylu i ogrzewa w ciagu 4 godzin w temperaturze 80°C.Zaczyna sie wytracac produkt. Po ochlodzeniu sro¬ dowiska produkt saczy sie i przekrystalizowuje trzykrotnie z 20 ml acetonu. Otrzymuje sie 20,5 g chlorowodorku 5-(2-chlorobenzylo)-4-etoksykarbo- nylo-4,5,6,7-czterowodorotieno [3,2-c]pirydyny z wy¬ dajnoscia 55%.Przerób przesaczy pozwala otrzymac jeszcze 10 g surowego produktu o temperaturze topnienia 156°C.Z surowego produktu przez przekrystalizowanie z mieszaniny etanolu i eteru izopropylowego otrzy¬ muje sie zwiazek analitycznie czysty, (wydajnosc calkowita: 81,8%).Przyklad III. Otrzymywanie chlorowodorku 5-(2-chlorobenzylo)-4-(tienylo-2)-4,5,6,7 - czterowodo- rotieno [3,2-c]pirydyny. a) Otrzymywanie eteru (2-tienylo)-chlorometylo- wego. Mieszajac wprowadza sie do kolby 112 g (1 mol) tienylo-2-karboksaldehydu, 50 g (1,55 mola) metanolu, 125 ml chlorku metylenu i 150 g siar¬ czanu sodu. Srodowisko reakcji chlodzi sie do tem¬ peratury —35°C i nastepnie przepuszcza sie stru¬ mien suchego, gazowego kwasu chlorowodorowego az do nasycenia starajac sie, aby temperatura nie przekraczala —20°C. Po ustaniu wydzielania sie pecherzyków kwasu chlorowodorowego srodowisko pozostawia sie w temperaturze —20°C, mieszajac w ciagu 2 godzin. Aby otrzymac surowy eter (2-tienylo)-chlorometylometylowy, odparowuje sie chlorek metylenu w temperaturze —20°C. b) Otrzymywanie chlorowodorku 5-(2-chloroben- zylo)-4-(tienylo-2)-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno [3,2-c] - pirydyny. N-(2-chlorobenzylo)-2-(tienylo-2)-etylo- amine poddaje sie reakcji z eterem wytworzonym w punkcie a) w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I (temperatura topnienia zasady: 109°C).Przyklad IV i V. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I wytwarza sie nastepu¬ jace zwiazki: — chlorowodorek 5 - (2 - chlorobenzylo) - 4 - fenylo- -4,5,'6,7-czterowodorotieno [3,2-c] pirydyny (tem¬ peratura topnienia zasady: 95°C), — chlorowodorek 5-(2-chlóroben2lylo-4-ifcopropylo- -4,5,6,7-czterowodorotieno[3,2-c]pirydyny (tempe¬ ratura topnienia zasady- 172°C), ii wychodzac z N-(2^chlorobenzylo)-2-(tienylo-2)etylo- 5 aminy i nastepujacych zwiazków: eteru c^chlorobenzylometylowego, lchloro-l^etok- sy-Il-metylopropanu.Przy kla d VI. Otrzymywanie chlorowodorku 4,5,6,7-czterowodorotieno[3j2-c]ipirydynyv ^:; * io Do podgrzanego do temperatury : 55°C roztworu 12,7 g (0,1 mola) 2-(tienylo-2)retyloamin.y:w 20 ml dwumetyloformamidu dodaje sie w clagui 10 minut 8,05 g (0,1 mola) eteru chlorómetylometylówego rozcienczonego za pomoca 10 ml dwumetyloforma- 15 midu. Po dodaniu eteru chlorómetylometylówego srodowisko reakcji utrzymuje sie w ciagu 2 godzm w temperaturze 70°C, a nastepnie ochladza skA je do temperatury pokojowej. Oczekiwany produkt, który sie wytracil, przemywa sie acetonem. Uzys- 20 kuje sie 5,5 g chlorowodorku 4,5,6,7-czterowodoro- tieno[3,2-c]pirydyny o temperaturze topnienia 225°C z wydajnoscia 31%.Przyklad VII. Otrzymywanie chlorowodorku 5-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7 - czterowodorotieno[3,2-c]- 25 pirydyny. a) Otrzymywanie tioeteru chlorómetylometyló¬ wego.Do kolby trójszyjnej o pojemnosci 1 litra laduje sie 274 g (2,3 mola) chlorku tionylu i 400 ml chlorku 30 metylenu. Nastepnie ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna (41°C) i powoli dodaje 156 g sulfotlenku dwumetylowego. Podczas dodawania wystepuje silne wydzielanie, gazów, skladajacych sie z SÓ2 i HC1. Aby utrzymac srodowisko reakcji M we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, nalezy je lekko podgrzewac. Po zakonczeniu dodawania sulfotlenku dwumetylowego przepuszcza sie strumien azotu w celu usuniecia rozpuszczonego kwasu chlorowo¬ dorowego. Stosuje sie takie srodowisko reakcji 40 (333 g) jak w opisanej ponizej cyklizacji. Oznacze¬ nie ilosciowe za pomoca chromatografii gazowej daje nastepujace wyniki: tioeter chlorometylometylowy 56,77% •chlorek metylenu '\« 33% 45 b) Chlorowodorek §r(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-czte- rowodorotieno[3,2-c]pirydyny.Do ogrzanego do temperatury 60°C roztworu 52 g (0,2 mola) N-(2-chlorobenzylo)-2-(tienylo-2)-etylo- aminy w 60 ml sulfotlenku dwumetylowego dodaje 50 sie w ciagu 30 minut 51 g (0,3 mola) surowego tio¬ eteru chlorómetylometylówego, wytworzonegp w wyzej opisanym etapie a). Temperatura srodowiska reakcji stopniowo wzrasta i wtedy chlodzac woda utrzymuje sie ja pomiedzy 80 a 85°C podczas 55 calego okresu dodawania. Po zakonczeniu doda¬ wania tioeteru chlorómetylometylówego srodowisleo ' chlodzi sie do temperatury 6°C. Produkt wytraca sie latwo. Po odsaczeniu i przemyciu za pomoca^ 2 X 70 ml acetonu otrzymuje sie 44,1 g chlorowo- dorku 5-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-czterowodorotieno- [3,2-c]pirydyny z wydajnoscia 73,5%. - ; Przerób przesaczy pozwala na odzyskanie jeszcze 10 g produktu, (wydajnosc 90%; temperatura top¬ nienia 190°C). Tak otrzymany surowy produkt za- oc wiera 1—2% zanieczyszczen i mozna go uzyskac115 368 7 8 jako analitycznie czysty poprzez przekrystalizowa- nie z etanolu.Przyklad VIII. Otrzymywanie chlorowodorku 5 - (2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-cztórowodorotieno[3,2-c]- pirydyny.Ten sam zwiazek, co w przykladzie I wytwarza sie nastepujaco: W celu otrzymania zwiazku wymienionego w tytule z wydajnoscia 51% ogrzewa sie w ciagu 3 godzin i poddaje reakcji 66,5 g (0,44 mola) piwa- lanu chlorometylu z roztworem 103 g (0,4 mola) N - (2-chlorobenzylo) - 2-(tienylo-2)-etyloaminy w 300 ml sulfotlenku dw.umetylowego.Przyklad IX. Otrzymywanie chlorowodorku 5 - (2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-czterowodorotieno[3,2-c] - pirydyny.Do 42 ml dwumetyloformamidu, w których roz¬ puszczono 0,25 mola gazowego kwasu chlorowodo¬ rowego i podgrzano do temperatury 40°C dodaje sie w ciagu 2 minut mieszanine 25,15 g (0,1 mola) N-(2-chlorobenzylo)-2-(tienylo-2)-etyloaminy i 15,3 g (0,033 mola) S-szesciowodorotriazyny o-chlorobenzy- loaminy. Reakcja jest egzotermiczna i podczas dodawania wymaga chlodzenia woda, aby utrzy¬ mac temperature srodowiska reakcji ponizej 70°C.Po zakonczeniu dodawania pozostawia sie miesza¬ jac na przeciag 30 minut, a nastepnie chlodzi sie.Produkt saczy sie i przemywa dwukrotnie aceto¬ nem. Otrzymuje sie 17,3 g chlorowodorku 5-(2: -chlorobenzylo)-4,5,6,7-czterowodorotieno[3,2-c] piry¬ dyny.Przerób przesaczy pozwala na odzyskanie dodat¬ kowych 10 g produktu z wydajnoscia calkowita 90%.Przyklady X—OCH. Otrzymywanie chloro¬ wodorku 5-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-czterowodorQ- tieno[3,2-c]pirydyny.Wedlug tego samego sposobu, co opisany w przy¬ kladzie IX uzyskuje sie podany w tytule zwiazek zastepujac s-szesciowodorotriazyne o-chlorobenzy- loaminy przez: — s-szesciowodorotriazyne n-butyloaminy (wydaj¬ nosc & 90%), — urotropine (wydajnosc 60%), — paraformaldehyd (wydajnosc 83%).Przyklad XIII. Otrzymywanie chlorowodor¬ ku 4,5,6,7-czterowodorotieno[3,2-c]pirydyny.Do podgrzanych do temperatury 45°C 73 ml dwumetyloformamidu, w których rozpuszczono 0,45 mola gazowego kwasu chlorowodorowego do¬ daje sie w ciagu 25 minut mieszanine 17 g (Osmo¬ la) s-szesciowodorotriazyny n-butyloaminy i 26 g 2-(tienylo-2)-etyloaminy. Podczas dodawania utrzy¬ muje sie temperature srodowiska 45°C za pomoca lazni z zimna woda. Produkt wytraca sie po za¬ konczeniu dodawania. Przez odsaczenie otrzymuje sie 22,16 g chlorowodorku 4,5,6,7-czterowodorQtieno- [3,2-c]pirydyny z wydajnoscia 65%.Przyklad XIV. Otrzymywanie chlorowodorku 5-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-czterowodorotieno [3, 2-c]- pirydyny.Do 2,25 g (0,075 mola) paraformaldehydu w pos¬ taci zawiesiny w 20 ml dwumetyloformamidu do¬ daje sie 9,61 g (0,1 mola) kwasu metanosulfono- wego, W temperaturze srodowiska wynoszacej 72aC dodaje sie w ciagu 2 minut 13 g (0,05 mola) N-(2- -chlorobenzylo)-2-(tienylo-2)-etyloaminy rozpusz¬ czonej w 5 ml dwumetyloformamidu. Temperatura srodowiska wzrasta do 90°C, a wtedy chlodzi sie je do temperatury 20°C i wlewa do 50 ml ^-nor¬ malnego wodorotlenku sodu. Potem przeprowadza sie ekstrakcje za pomoca 30 ml, a nastepnie 20 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne laczy sie, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Uzyskuje sie olej, który traktuje sie 30 ml etanolu, w którym rozpuszczono 0,15 mola gazowego kwasu chlorowo¬ dorowego. Po czesciowym odparowaniu etanolu wytraca sie produkt, który saczy sie, przemywa acetonem i suszy. Otrzymuje sie 11,35 g chlorowo¬ dorku N-5-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-czterowodoro- tieno[3,2-c]pirydyny z wydajnoscia 75,6%. _ Zastrzezenia patentowe 20 1. Sposób wytwarzania podstawionych pochod¬ nych tienopirydyny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, ewentualnie podsta¬ wiony rodnik alkilowy, arylowy lub aryloalkiIowyr ji R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik arylowy lub heterocykliczny, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy, grupe alko^ ksykarbonylowa, karboksylowa, rodnik arylowy 51 lub heterocykliczny, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja znaczenie uprzednio podane, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3, w którym R4 ma znaczenie uprzednio podane, X oznacza atom chlorowca, j! Y oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkoksy- lowa ewentualnie podstawiona grupe alkilotio, albo grupe o wzorze 4, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik arylowy, w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze pomiedzy 0°C m a 150°C i w srodowisku bezwodnym oraz ewentu¬ alnie wyzwala sie wolna zasade. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze pomiedzy temperatura pokojowa i temperatura wrzenia a zwiazku najbardziej lotnego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, poddaje sie reakcji w ilosci pomiedzy iloscia stechiometryczna a 50% nad¬ miarem molowym w stosunku do zwiazku o wzo- 60 rze 2' 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie aprotycz- ny rozpuszczalnik polarny taki, jak dwumetylofor- mamid, sulfotlenek dwumetylowy, szesciometylo- fosfotrójamid albo benzen, lub rozpuszczalnik chlo¬ rowany taki, jak weglowodór chlorowany albo nizszy eter. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze sto¬ suje sie taki rozpuszczalnik, który nie jest rozpusz- czalnikiem halogenku zwiazku o wzorze 1. 6. Sposób wytwarzania podstawionych pochod¬ nych tienopirydyny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, ewentualnie pod¬ stawiony rodnik alkilowy, arylowy, lub aryloalki- H Iowy, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja li 1S 60115 368 O atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik ary- lowy lub heterocykliczny, a R4 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy, grupe alkoksykarbonylowa, karboksylowa, rodnik arylo- wy lub heterocykliczny, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja zna¬ czenie uprzednio podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4 ma znaczenie uprzednio podane, X oznacza ewentualnie podsta¬ wiona grupe alkoksylowa, ewentualnie podstawio¬ na grupe alkilotio lub ewentualnie podstawiona grupe aminowa, Y oznacza ewentualnie podsta¬ wiona grupe alkoksylowa, ewentualnie podstawio- 10 na grupe alkilotio, ewentualnie podstawiona grupe aminowa albo dwie grupy X i Y tworza wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane, szescioczlo- nowy pierscien heterocykliczny szesciowodoro-S- -triazynowy lub tritianowy, w obojetnym rozpusz¬ czalniku zawierajacym kwas nieorganiczny lub organiczny taki, jak kwas karboksylowy lub sulfo¬ nowy, w temperaturze pomiedzy 0°C a 150°C i w srodowisku bezwodnym oraz ewentualnie wyzwala sie wolna zasade. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze w reakcji stosuje sie kwas chlorowodorowy lub metanosulfonowy. — 0—C — R 0 WZCfR 4 WZ0R 1 XCH — 0— Rc Cj f r CH- CH - NH - R WZÓR 2 wzefR 5 r f X—CH o—CH —X.X CH—Y WZCfR 6 X—CH—S- WZdR 3 WZCR 7115 368 CM' S—CU — X WZdR 8 NN— CU—N R1^ *4 \ WZdR 11 R/ I4 xcw- w —o WZCSR 9 *8 o li c- l/'X/R4 CU R, R,—C 4 R8 W R8 " ,0 R, —C 4 i /U\ /R4 CM O O I R4 WZdR 12 R4-CM /S\ CM —R, s s 4 WZCfR 10 WZCfR 13 CI R3 R2 CH-CM-NM-R 1 74 + X-CM-V c. ^CM-CM-N-R.^ I 1 MC-Y I R/ CI + WX cyklizacja kwas fW~R2 L—VN~R1 SCMEMAT OZGraf. Z P. Dz-wo, z. 410 (90+15) 12.82 Cena 100 zl PL PL PL

Claims

1.Zastrzezenia patentowe 20 1. Sposób wytwarzania podstawionych pochod¬ nych tienopirydyny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, ewentualnie podsta¬ wiony rodnik alkilowy, arylowy lub aryloalkiIowyr ji R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik arylowy lub heterocykliczny, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy, grupe alko^ ksykarbonylowa, karboksylowa, rodnik arylowy 51 lub heterocykliczny, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja znaczenie uprzednio podane, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3, w którym R4 ma znaczenie uprzednio podane, X oznacza atom chlorowca, j! Y oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkoksy- lowa ewentualnie podstawiona grupe alkilotio, albo grupe o wzorze 4, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik arylowy, w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze pomiedzy 0°C m a 150°C i w srodowisku bezwodnym oraz ewentu¬ alnie wyzwala sie wolna zasade.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze pomiedzy temperatura pokojowa i temperatura wrzenia a zwiazku najbardziej lotnego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, poddaje sie reakcji w ilosci pomiedzy iloscia stechiometryczna a 50% nad¬ miarem molowym w stosunku do zwiazku o wzo- 60 rze 2'

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie aprotycz- ny rozpuszczalnik polarny taki, jak dwumetylofor- mamid, sulfotlenek dwumetylowy, szesciometylo- fosfotrójamid albo benzen, lub rozpuszczalnik chlo¬ rowany taki, jak weglowodór chlorowany albo nizszy eter.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze sto¬ suje sie taki rozpuszczalnik, który nie jest rozpusz- czalnikiem halogenku zwiazku o wzorze 1.

6. Sposób wytwarzania podstawionych pochod¬ nych tienopirydyny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, ewentualnie pod¬ stawiony rodnik alkilowy, arylowy, lub aryloalki- H Iowy, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja li 1S 60115 368 O atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik ary- lowy lub heterocykliczny, a R4 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy, grupe alkoksykarbonylowa, karboksylowa, rodnik arylo- wy lub heterocykliczny, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja zna¬ czenie uprzednio podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4 ma znaczenie uprzednio podane, X oznacza ewentualnie podsta¬ wiona grupe alkoksylowa, ewentualnie podstawio¬ na grupe alkilotio lub ewentualnie podstawiona grupe aminowa, Y oznacza ewentualnie podsta¬ wiona grupe alkoksylowa, ewentualnie podstawio- 10 na grupe alkilotio, ewentualnie podstawiona grupe aminowa albo dwie grupy X i Y tworza wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane, szescioczlo- nowy pierscien heterocykliczny szesciowodoro-S- -triazynowy lub tritianowy, w obojetnym rozpusz¬ czalniku zawierajacym kwas nieorganiczny lub organiczny taki, jak kwas karboksylowy lub sulfo¬ nowy, w temperaturze pomiedzy 0°C a 150°C i w srodowisku bezwodnym oraz ewentualnie wyzwala sie wolna zasade.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze w reakcji stosuje sie kwas chlorowodorowy lub metanosulfonowy. — 0—C — R 0 WZCfR 4 WZ0R 1 XCH — 0— Rc Cj f r CH- CH - NH - R WZÓR 2 wzefR 5 r f X—CH o—CH —X. X CH—Y WZCfR 6 X—CH—S- WZdR 3 WZCR 7115 368 CM' S—CU — X WZdR 8 NN— CU—N R1^ *4 \ WZdR 11 R/ I4 xcw- w —o WZCSR 9 *8 o li c- l/'X/R4 CU R, R,—C 4 R8 W R8 " ,0 R, —C 4 i /U\ /R4 CM O O I R4 WZdR 12 R4-CM /S\ CM —R, s s 4 WZCfR 10 WZCfR 13 CI R3 R2 CH-CM-NM-R 1 74 + X-CM-V c. ^CM-CM-N-R. ^ I 1 MC-Y I R/ CI + WX cyklizacja kwas fW~R2 L—VN~R1 SCMEMAT OZGraf. Z P. Dz-wo, z. 410 (90+15) 12.82 Cena 100 zl PL PL PL