PL115368B1 - Process for preparing substituted derivatives of thienopyridine - Google Patents
Process for preparing substituted derivatives of thienopyridine Download PDFInfo
- Publication number
- PL115368B1 PL115368B1 PL1978208318A PL20831878A PL115368B1 PL 115368 B1 PL115368 B1 PL 115368B1 PL 1978208318 A PL1978208318 A PL 1978208318A PL 20831878 A PL20831878 A PL 20831878A PL 115368 B1 PL115368 B1 PL 115368B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radical
- formula
- optionally substituted
- compound
- group
- Prior art date
Links
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 aralkyl radical Chemical class 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N ticlopidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N chloro(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSCCl JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical class NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- IHOKJPFHBFAACF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=2SC=CC=2C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=CC=C1Cl IHOKJPFHBFAACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QMXCTKPNQFJZGK-UHFFFAOYSA-N hydron;4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine;chloride Chemical compound Cl.C1NCCC2=C1C=CS2 QMXCTKPNQFJZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVOMRRWJQOJMPA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trithiane Chemical group C1CSSSC1 BVOMRRWJQOJMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYJBVRVJQXVVPI-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CS1 LYJBVRVJQXVVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZDLBLWKDDCYKR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-1-(2-chloro-1-thiophen-2-ylethoxy)ethyl]thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1C(CCl)OC(CCl)C1=CC=CS1 UZDLBLWKDDCYKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCBGRQYBRTYKIO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-ethoxybutane Chemical compound CCOC(C)(Cl)CC FCBGRQYBRTYKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 1
- GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-2-(1-chloro-2-phenylethoxy)ethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(Cl)OC(Cl)CC1=CC=CC=C1 GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- CCAITLKAFIMPIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-ethoxyacetate Chemical compound CCOC(Cl)C(=O)OCC CCAITLKAFIMPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia podstawionych pochodnych tienopirydyny.We francuskich opisach patentowych nr nr 2300090 i 2319642 opisano sposób wytwarzania tie¬ nopirydyny przez reakcje ewentualnie podstawio¬ nej pochodnej /?-tienylo-2-etyloaminy z formalde¬ hydem w obecnosci kwasu. Reakcje te korzystnie przeprowadza sie w dwóch etapach, a wiec naj¬ pierw /?-tienyloetylo-amine poddaje sie reakcji z formaldehydem, a nastepnie otrzymany produkt cyklizuje sie w srodowisku bezwodnym za pomoca bezwodnego kwasu. Jednakze stopien przemiany produktu wyjsciowego jest rzedu tylko 60—65e/o, co zmusza do zawrócenia w obieg nieprzereagowa- nego produktu wyjsciowego. Ponadto sposób ten nie pozwala na otrzymywanie pochodnych tienopiry¬ dyny podstawionych w pozycji 4 za pomoca reakcji Pictet Spenglera przez dzialanie aldehydu na po¬ chodna tienyloetyloaminy.Znany jest takze, opisany w Chemical Commu¬ nications 169, 1283—4 sposób wytwarzania 1,2,3,4- -czterowodoroizochinolin z N-benzoilowych po¬ chodnych /?-aryloaminy i eteru chlorometylomety- lowego. Jednakze nalezy zaznaczyc, ze cyklizacja ma miejsce w silnie zaktywowanym pierscieniu benzenowym oraz ze osrodkiem reakcji jest amid.Celem przedlozonego wynalazku jest unikniecie tych niedogodnosci przez dostarczenie sposobu, pozwalajacego zarazem na otrzymanie pochodnych podstawionych w pozycji 4 oraz uzyskanie znacznie 10 u 20 wiekszych wydajnosci i stopni przemiany. Otrzy¬ manie takich pochodnych bylo niemozliwe w spo¬ sobie prowadzenia procesu z formaldehydem.Przedmiotem wynalazku jest wiec sposób wyt¬ warzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri stanowi atom wodoru, ewentualnie pod¬ stawiony rodnik alkilowy, arylowy lub aryloalki- lowy, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik ary¬ lowy lub heterocykliczny, a R4 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy, grupe alkoksykarbonylowa, karboksylowa, rodnik arylo¬ wy lub heterocykliczny, który to sposób polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja znaczenie uprzednio podane poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4 ma znaczenie uprzednio podane, X oznacza atom chlo¬ rowca, ewentualnie podstawiona grupe alkoksylo- wa, ewentualnie podstawiona grupe alkilotio lub ewentualnie podstawiona grupe aminowa, Y ozna¬ cza ewentualnie podstawiona grupe alkoksylowa, ewentualnie podstawiona grupe alkilotio, ewentu¬ alnie podstawiona grupe aminowa albo grupe o wzorze 4, w którym R stanowi nizszy rodnik alkilowy lub rodnik arylowy albo dwie grupy X i Y tworza wraz z atomem wegla z którym sa zwiazane szescioczlonowy pierscien heterocykliczny szesciowodoro-S-triazynowy, trioksanowy lub tri- tianowy, w obojetnym rozpuszczalniku w tempera¬ turze pomiedzy 0° a 150°C i w srodowisku bezwod- 115 368 ^115 368 3 4 nym oraz ewentualnie wyzwala sie wolna zasade.Zwiazki o wzorze 3 stosowane w sposobie wed¬ lug wynalazku moga byc wedlug znaczenia X i Y reprezentowane przez nastepujace zwiazki: a) Eter chlorowcometylowy o wzorze 5 lub 6, w którym X stanowi atom chlorowca, jak Cl albo Br, a R5 oznacza nizszy dronik alkilowy lub rodnik arylowy. b) tioeter chlorowcometylowy o wzorze 7 lub 8, w którym X stanowi atom chlorowca, jak Cl albo Br, a R6 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik arylowy, c) ester chlorowcometylowy o wzorze 9, w któ¬ rym X stanowi atom chlorowca, jak Cl lub Br, a R7 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik arylowy, d) S-szesciowodoro-S-triazyna o wzorze 10 lub pochodna aminowa o wzorze 11, w których to wzo¬ rach Ra, R9, Rio, Rn, R12 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe tworzace ewentualnie miedzy soba mostek azotowy albo jednakowe lub rózne rodniki arylowe, e) trioksan o wzorze 12 lub pochodna polioksy- metylenu o wzorze Ri3-(0-CH2-)n-ORi4) w których to wzorach R13 i Rh oznaczaja atomy wodoru albo jednakowe lub rózne nizsze rodniki alkilowe lub rodniki arylowe, a n=l, f) tritian o wzorze 13 lub pochodna politiomety- lenu o wzorze Ri5-(SCH2)n-SRi6, w których to wzo¬ rach R15 i Ris oznaczaja jednakowe lub rózne nizsze rodniki alkilowe lub rodniki arylowe, a n=l.Reakcje pomiedzy zwiazkiem o wzorze 2 i zwiaz¬ kiem o wzorze 3 prowadzi sie w obojetnym roz¬ puszczalniku w temperaturze pomiedzy 0°C i 150°C, ale korzystnie w temperaturze pomiedzy tempera¬ tura pokojowa a temperatura wrzenia zwiazku naj¬ bardziej lotnego, którym jest przewaznie jeden z uzytych rozpuszczalników.Reakcja ta prawdopodobnie przechodzi przez etap tworzenia sie zwiazku posredniego, który nie jest wyodrebniony, lecz cyklizowany in situ tak, jak objasniono ponizej.Cyklizacja tego zwiazku posredniego wymaga obecnosci kwasu, który badz powstaje w srodo¬ wisku reakcji w wyniku tworzenia sie zwiazku posredniego, badz tez jest dodawany, jezeli nie dostarcza go reakcja tworzenia sie zwiazku posred¬ niego. Tworzenie sie kwasu in situ zalezy od cha¬ rakteru zwiazku o wzorze 3, a wiec w przypadku zwiazków o wzorze 3 typu a, b, c spostrzega sie powstawanie takiego kwasu o wzorze XH beda¬ cego srodkiem cyklizujacym natomiast w przypad¬ ku zwiazków o wzorze 3 typu d, e oraz f kwas nie tworzy sie.W tym ostatnim przypadku stosuje sie do reakcji rozpuszczalnik, zawierajacy kwas, którym moze byc na przyklad: kwas nieorganiczny, korzystnie bezwodny, jak np. kwas solny, siarkowy, bromowo- dorowy, fosforowy, organiczny kwas karboksylowy jak np. kwas szczawiowy, octowy, jednochlorooc- towy, lub kwas sulfonowy jak np. kwa/3 metano- sulfonowy i benzenosulfonowy.W przypadku, gdy kwas powstaje w srodowisku, reakcji najkorzystniej jest dodawac zwiazek 3 do roztworu zwiazku o wzorze 2, chociaz porzadek odwrotny jest takze mozliwy. W innych przypad¬ kach najkorzystniej jest dodawac mieszanine zwiaz¬ ków o wzorach 2 i 3 do reaktywnego rozpuszczal¬ nika zawierajacego kwas potrzebny do cyklizacji.Reakcja przebiega najczesciej szybko, ale cza- 8 sem korzystne moze byc ogrzewanie pod koniec reakcji w celu jej przyspieszenia.Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem atmos¬ ferycznym lub pod cisnieniem podwyzszonym, ale na ogól wystarcza cisnienie atmosferyczne.Reakcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku obojetnym wzgledem reagentów, a zwlaszcza zwiaz¬ ków o wzorze 3. Rozpuszczalnik powinien byc bez¬ wodny, gdyz woda rozklada zwiazki o wzorze 3.Korzystnie stosuje sie rozpuszczalnik aprotyczny, który moze miec charakter polarny, jak dwume- tyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy, szescio- metylofosforotrójamid albo inny rozpuszczalnik taki, jak benzen, toluen, rozpuszczalnik chlorowany taki, jak weglowodór chlorowany lub nizsze etery.Korzystnie jest przeprowadzac reakcje w takim rozpuszczalniku, w którym halogenek zwiazku o wzorze 1 jest malo rozpuszczalny lub nierozpusz¬ czalny, gdyz wtedy mozna po zakonczeniu reakcji wyodrebnic sól zwiazku o wzorze 1 przez odsacze¬ nie utworzonego osadu. Oprócz latwosci wykonania sposób ten pozwala na uzyskanie znakomitych wy¬ dajnosci. Zwiazki o wzorze 2 i 3 poddaje sie re¬ akcji w ilosciach stechiometrycznych lub ewentu¬ alnie z nadmiarem molowym zwiazku o wzorze 3 dochodzacym az do okolo 50°/o.Reakcja przebiega w dwóch etapach, przedsta¬ wionych na zalaczonym schemacie reakcji, przy czym dwa te etapy w praktyce nie sa oddzielane.Cyklizacja odbywa sie wiec z utworzeniem alko¬ holu, merkaptanu,, aminy lub wody. Cyklizacja ta przebiega z bardzo' dobrymi wydajnosciami i stop¬ niami przemiany produktu wyjsciowego. Tak wiec w reakcjach cyklizacji, w których reagentem jest ester chlorometylometylowy lub tioeter chlorome- tylometylowy, stopnie przemiany zwiazku o wzo¬ rze 2 sa zblizone do 100%, a wydajnosci sa rzedu 90—95%. Oprócz tego sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymywac takie pochodne tienopirydyny, w których grupa R4 jest rodnik arylowy taki, jak fenylowy, rodnik heterocykliczny taki, jak 2-tieny- lowy, rodnik alifatyczny lub cykloalifatyczny, albo grupa funkcyjna taka, jak alkoksykarbonylowa lub karboksylowa.Otrzymywanie reagentów wyjsciowych o wzo¬ rze 3 prowadzi sie latwo sposobami znanymi w literaturze, które nie wchodza w zakres wynalazku.Niektóre ze zwiazków o wzorze 3 sa nietrwale i wtedy konieczne jest wytworzenie bezposrednio przed ich zastosowaniem albo uzycie ich bez oczysz¬ czania.Dla objasnienia sposobu wedlug wynalazku po¬ dano nastepujce przyklady, nie ograniczajace zak¬ resu wynalazku.Przyklad I. Otrzymywanie chlorowodorku 5-(2-chlorobenzylo)- 4,5,6,7-czterowodorotieno [3,2-c]- pirydyny.Do podgrzanego do temperatury 60°C roztworu 50,8 g (0,2 mola) N-(2-chlorobenzylo)-2r(tienylo-2)- -etyloaminy w 70 ml dwumetyloformamidu dodaje sie w ciagu 7 minut 22,7 g (0,24 mola) eteru chloro- 15 20 25 30 35 40 45 5f 605 115 a68 V6 metylometylowego. Srodowisko reakcji utrzymuje sie w temperaturze 60°C w ciagu calego okresu dodawania za pomoca chlodzenia woda. Po 30 mi¬ nutach od zakonczenia dodawania eteru chloróme¬ tylometylówego srodowisko reakcji chlodzi sie do temperatury 20°C. Produkt, który sie wytracil, poddaje sie saczeniu i dwukrotnemu przemyciu za pomoca 70 ml acetonu. Otrzymuje sie 45,1 g chlo¬ rowodorku 5-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-czterowodoro- tieno[3,2-c]pirydyny z wydajnoscia 75%.Przerób przesaczy pozwala na-odzyskanie jeszcze 9 g szukanego zwiazku (wydajnosc 90%; tempera¬ tura topnienia = 190°C).Przyklad II. Otrzymywanie chlorowodorku 5-(2-chlorobenzylo)-4-etoksykarbonylo-4,5,6,7-cztero- wodorotieno[3,2-c]pirydyny.Do kolby trójszyjnej o pojemnosci 250 ml wpro¬ wadza sie roztwór 25,1 g (0,1 mola) N-(2-chloro- benzylo)-2-(tienylo-^)-etyloaminy w 30 ml dwume- tyloformamidu. Nastepnie w ciagu 6 minut dodaje sie 18,3 g (0,11 mola) 2-chloro-2-etoksyoctanu etylu i ogrzewa w ciagu 4 godzin w temperaturze 80°C.Zaczyna sie wytracac produkt. Po ochlodzeniu sro¬ dowiska produkt saczy sie i przekrystalizowuje trzykrotnie z 20 ml acetonu. Otrzymuje sie 20,5 g chlorowodorku 5-(2-chlorobenzylo)-4-etoksykarbo- nylo-4,5,6,7-czterowodorotieno [3,2-c]pirydyny z wy¬ dajnoscia 55%.Przerób przesaczy pozwala otrzymac jeszcze 10 g surowego produktu o temperaturze topnienia 156°C.Z surowego produktu przez przekrystalizowanie z mieszaniny etanolu i eteru izopropylowego otrzy¬ muje sie zwiazek analitycznie czysty, (wydajnosc calkowita: 81,8%).Przyklad III. Otrzymywanie chlorowodorku 5-(2-chlorobenzylo)-4-(tienylo-2)-4,5,6,7 - czterowodo- rotieno [3,2-c]pirydyny. a) Otrzymywanie eteru (2-tienylo)-chlorometylo- wego. Mieszajac wprowadza sie do kolby 112 g (1 mol) tienylo-2-karboksaldehydu, 50 g (1,55 mola) metanolu, 125 ml chlorku metylenu i 150 g siar¬ czanu sodu. Srodowisko reakcji chlodzi sie do tem¬ peratury —35°C i nastepnie przepuszcza sie stru¬ mien suchego, gazowego kwasu chlorowodorowego az do nasycenia starajac sie, aby temperatura nie przekraczala —20°C. Po ustaniu wydzielania sie pecherzyków kwasu chlorowodorowego srodowisko pozostawia sie w temperaturze —20°C, mieszajac w ciagu 2 godzin. Aby otrzymac surowy eter (2-tienylo)-chlorometylometylowy, odparowuje sie chlorek metylenu w temperaturze —20°C. b) Otrzymywanie chlorowodorku 5-(2-chloroben- zylo)-4-(tienylo-2)-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno [3,2-c] - pirydyny. N-(2-chlorobenzylo)-2-(tienylo-2)-etylo- amine poddaje sie reakcji z eterem wytworzonym w punkcie a) w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I (temperatura topnienia zasady: 109°C).Przyklad IV i V. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I wytwarza sie nastepu¬ jace zwiazki: — chlorowodorek 5 - (2 - chlorobenzylo) - 4 - fenylo- -4,5,'6,7-czterowodorotieno [3,2-c] pirydyny (tem¬ peratura topnienia zasady: 95°C), — chlorowodorek 5-(2-chlóroben2lylo-4-ifcopropylo- -4,5,6,7-czterowodorotieno[3,2-c]pirydyny (tempe¬ ratura topnienia zasady- 172°C), ii wychodzac z N-(2^chlorobenzylo)-2-(tienylo-2)etylo- 5 aminy i nastepujacych zwiazków: eteru c^chlorobenzylometylowego, lchloro-l^etok- sy-Il-metylopropanu.Przy kla d VI. Otrzymywanie chlorowodorku 4,5,6,7-czterowodorotieno[3j2-c]ipirydynyv ^:; * io Do podgrzanego do temperatury : 55°C roztworu 12,7 g (0,1 mola) 2-(tienylo-2)retyloamin.y:w 20 ml dwumetyloformamidu dodaje sie w clagui 10 minut 8,05 g (0,1 mola) eteru chlorómetylometylówego rozcienczonego za pomoca 10 ml dwumetyloforma- 15 midu. Po dodaniu eteru chlorómetylometylówego srodowisko reakcji utrzymuje sie w ciagu 2 godzm w temperaturze 70°C, a nastepnie ochladza skA je do temperatury pokojowej. Oczekiwany produkt, który sie wytracil, przemywa sie acetonem. Uzys- 20 kuje sie 5,5 g chlorowodorku 4,5,6,7-czterowodoro- tieno[3,2-c]pirydyny o temperaturze topnienia 225°C z wydajnoscia 31%.Przyklad VII. Otrzymywanie chlorowodorku 5-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7 - czterowodorotieno[3,2-c]- 25 pirydyny. a) Otrzymywanie tioeteru chlorómetylometyló¬ wego.Do kolby trójszyjnej o pojemnosci 1 litra laduje sie 274 g (2,3 mola) chlorku tionylu i 400 ml chlorku 30 metylenu. Nastepnie ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna (41°C) i powoli dodaje 156 g sulfotlenku dwumetylowego. Podczas dodawania wystepuje silne wydzielanie, gazów, skladajacych sie z SÓ2 i HC1. Aby utrzymac srodowisko reakcji M we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, nalezy je lekko podgrzewac. Po zakonczeniu dodawania sulfotlenku dwumetylowego przepuszcza sie strumien azotu w celu usuniecia rozpuszczonego kwasu chlorowo¬ dorowego. Stosuje sie takie srodowisko reakcji 40 (333 g) jak w opisanej ponizej cyklizacji. Oznacze¬ nie ilosciowe za pomoca chromatografii gazowej daje nastepujace wyniki: tioeter chlorometylometylowy 56,77% •chlorek metylenu '\« 33% 45 b) Chlorowodorek §r(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-czte- rowodorotieno[3,2-c]pirydyny.Do ogrzanego do temperatury 60°C roztworu 52 g (0,2 mola) N-(2-chlorobenzylo)-2-(tienylo-2)-etylo- aminy w 60 ml sulfotlenku dwumetylowego dodaje 50 sie w ciagu 30 minut 51 g (0,3 mola) surowego tio¬ eteru chlorómetylometylówego, wytworzonegp w wyzej opisanym etapie a). Temperatura srodowiska reakcji stopniowo wzrasta i wtedy chlodzac woda utrzymuje sie ja pomiedzy 80 a 85°C podczas 55 calego okresu dodawania. Po zakonczeniu doda¬ wania tioeteru chlorómetylometylówego srodowisleo ' chlodzi sie do temperatury 6°C. Produkt wytraca sie latwo. Po odsaczeniu i przemyciu za pomoca^ 2 X 70 ml acetonu otrzymuje sie 44,1 g chlorowo- dorku 5-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-czterowodorotieno- [3,2-c]pirydyny z wydajnoscia 73,5%. - ; Przerób przesaczy pozwala na odzyskanie jeszcze 10 g produktu, (wydajnosc 90%; temperatura top¬ nienia 190°C). Tak otrzymany surowy produkt za- oc wiera 1—2% zanieczyszczen i mozna go uzyskac115 368 7 8 jako analitycznie czysty poprzez przekrystalizowa- nie z etanolu.Przyklad VIII. Otrzymywanie chlorowodorku 5 - (2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-cztórowodorotieno[3,2-c]- pirydyny.Ten sam zwiazek, co w przykladzie I wytwarza sie nastepujaco: W celu otrzymania zwiazku wymienionego w tytule z wydajnoscia 51% ogrzewa sie w ciagu 3 godzin i poddaje reakcji 66,5 g (0,44 mola) piwa- lanu chlorometylu z roztworem 103 g (0,4 mola) N - (2-chlorobenzylo) - 2-(tienylo-2)-etyloaminy w 300 ml sulfotlenku dw.umetylowego.Przyklad IX. Otrzymywanie chlorowodorku 5 - (2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-czterowodorotieno[3,2-c] - pirydyny.Do 42 ml dwumetyloformamidu, w których roz¬ puszczono 0,25 mola gazowego kwasu chlorowodo¬ rowego i podgrzano do temperatury 40°C dodaje sie w ciagu 2 minut mieszanine 25,15 g (0,1 mola) N-(2-chlorobenzylo)-2-(tienylo-2)-etyloaminy i 15,3 g (0,033 mola) S-szesciowodorotriazyny o-chlorobenzy- loaminy. Reakcja jest egzotermiczna i podczas dodawania wymaga chlodzenia woda, aby utrzy¬ mac temperature srodowiska reakcji ponizej 70°C.Po zakonczeniu dodawania pozostawia sie miesza¬ jac na przeciag 30 minut, a nastepnie chlodzi sie.Produkt saczy sie i przemywa dwukrotnie aceto¬ nem. Otrzymuje sie 17,3 g chlorowodorku 5-(2: -chlorobenzylo)-4,5,6,7-czterowodorotieno[3,2-c] piry¬ dyny.Przerób przesaczy pozwala na odzyskanie dodat¬ kowych 10 g produktu z wydajnoscia calkowita 90%.Przyklady X—OCH. Otrzymywanie chloro¬ wodorku 5-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-czterowodorQ- tieno[3,2-c]pirydyny.Wedlug tego samego sposobu, co opisany w przy¬ kladzie IX uzyskuje sie podany w tytule zwiazek zastepujac s-szesciowodorotriazyne o-chlorobenzy- loaminy przez: — s-szesciowodorotriazyne n-butyloaminy (wydaj¬ nosc & 90%), — urotropine (wydajnosc 60%), — paraformaldehyd (wydajnosc 83%).Przyklad XIII. Otrzymywanie chlorowodor¬ ku 4,5,6,7-czterowodorotieno[3,2-c]pirydyny.Do podgrzanych do temperatury 45°C 73 ml dwumetyloformamidu, w których rozpuszczono 0,45 mola gazowego kwasu chlorowodorowego do¬ daje sie w ciagu 25 minut mieszanine 17 g (Osmo¬ la) s-szesciowodorotriazyny n-butyloaminy i 26 g 2-(tienylo-2)-etyloaminy. Podczas dodawania utrzy¬ muje sie temperature srodowiska 45°C za pomoca lazni z zimna woda. Produkt wytraca sie po za¬ konczeniu dodawania. Przez odsaczenie otrzymuje sie 22,16 g chlorowodorku 4,5,6,7-czterowodorQtieno- [3,2-c]pirydyny z wydajnoscia 65%.Przyklad XIV. Otrzymywanie chlorowodorku 5-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-czterowodorotieno [3, 2-c]- pirydyny.Do 2,25 g (0,075 mola) paraformaldehydu w pos¬ taci zawiesiny w 20 ml dwumetyloformamidu do¬ daje sie 9,61 g (0,1 mola) kwasu metanosulfono- wego, W temperaturze srodowiska wynoszacej 72aC dodaje sie w ciagu 2 minut 13 g (0,05 mola) N-(2- -chlorobenzylo)-2-(tienylo-2)-etyloaminy rozpusz¬ czonej w 5 ml dwumetyloformamidu. Temperatura srodowiska wzrasta do 90°C, a wtedy chlodzi sie je do temperatury 20°C i wlewa do 50 ml ^-nor¬ malnego wodorotlenku sodu. Potem przeprowadza sie ekstrakcje za pomoca 30 ml, a nastepnie 20 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne laczy sie, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Uzyskuje sie olej, który traktuje sie 30 ml etanolu, w którym rozpuszczono 0,15 mola gazowego kwasu chlorowo¬ dorowego. Po czesciowym odparowaniu etanolu wytraca sie produkt, który saczy sie, przemywa acetonem i suszy. Otrzymuje sie 11,35 g chlorowo¬ dorku N-5-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-czterowodoro- tieno[3,2-c]pirydyny z wydajnoscia 75,6%. _ Zastrzezenia patentowe 20 1. Sposób wytwarzania podstawionych pochod¬ nych tienopirydyny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, ewentualnie podsta¬ wiony rodnik alkilowy, arylowy lub aryloalkiIowyr ji R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik arylowy lub heterocykliczny, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy, grupe alko^ ksykarbonylowa, karboksylowa, rodnik arylowy 51 lub heterocykliczny, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja znaczenie uprzednio podane, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3, w którym R4 ma znaczenie uprzednio podane, X oznacza atom chlorowca, j! Y oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkoksy- lowa ewentualnie podstawiona grupe alkilotio, albo grupe o wzorze 4, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik arylowy, w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze pomiedzy 0°C m a 150°C i w srodowisku bezwodnym oraz ewentu¬ alnie wyzwala sie wolna zasade. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze pomiedzy temperatura pokojowa i temperatura wrzenia a zwiazku najbardziej lotnego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, poddaje sie reakcji w ilosci pomiedzy iloscia stechiometryczna a 50% nad¬ miarem molowym w stosunku do zwiazku o wzo- 60 rze 2' 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie aprotycz- ny rozpuszczalnik polarny taki, jak dwumetylofor- mamid, sulfotlenek dwumetylowy, szesciometylo- fosfotrójamid albo benzen, lub rozpuszczalnik chlo¬ rowany taki, jak weglowodór chlorowany albo nizszy eter. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze sto¬ suje sie taki rozpuszczalnik, który nie jest rozpusz- czalnikiem halogenku zwiazku o wzorze 1. 6. Sposób wytwarzania podstawionych pochod¬ nych tienopirydyny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, ewentualnie pod¬ stawiony rodnik alkilowy, arylowy, lub aryloalki- H Iowy, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja li 1S 60115 368 O atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik ary- lowy lub heterocykliczny, a R4 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy, grupe alkoksykarbonylowa, karboksylowa, rodnik arylo- wy lub heterocykliczny, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja zna¬ czenie uprzednio podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4 ma znaczenie uprzednio podane, X oznacza ewentualnie podsta¬ wiona grupe alkoksylowa, ewentualnie podstawio¬ na grupe alkilotio lub ewentualnie podstawiona grupe aminowa, Y oznacza ewentualnie podsta¬ wiona grupe alkoksylowa, ewentualnie podstawio- 10 na grupe alkilotio, ewentualnie podstawiona grupe aminowa albo dwie grupy X i Y tworza wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane, szescioczlo- nowy pierscien heterocykliczny szesciowodoro-S- -triazynowy lub tritianowy, w obojetnym rozpusz¬ czalniku zawierajacym kwas nieorganiczny lub organiczny taki, jak kwas karboksylowy lub sulfo¬ nowy, w temperaturze pomiedzy 0°C a 150°C i w srodowisku bezwodnym oraz ewentualnie wyzwala sie wolna zasade. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze w reakcji stosuje sie kwas chlorowodorowy lub metanosulfonowy. — 0—C — R 0 WZCfR 4 WZ0R 1 XCH — 0— Rc Cj f r CH- CH - NH - R WZÓR 2 wzefR 5 r f X—CH o—CH —X.X CH—Y WZCfR 6 X—CH—S- WZdR 3 WZCR 7115 368 CM' S—CU — X WZdR 8 NN— CU—N R1^ *4 \ WZdR 11 R/ I4 xcw- w —o WZCSR 9 *8 o li c- l/'X/R4 CU R, R,—C 4 R8 W R8 " ,0 R, —C 4 i /U\ /R4 CM O O I R4 WZdR 12 R4-CM /S\ CM —R, s s 4 WZCfR 10 WZCfR 13 CI R3 R2 CH-CM-NM-R 1 74 + X-CM-V c. ^CM-CM-N-R.^ I 1 MC-Y I R/ CI + WX cyklizacja kwas fW~R2 L—VN~R1 SCMEMAT OZGraf. Z P. Dz-wo, z. 410 (90+15) 12.82 Cena 100 zl PL PL PL
Claims (7)
1.Zastrzezenia patentowe 20 1. Sposób wytwarzania podstawionych pochod¬ nych tienopirydyny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, ewentualnie podsta¬ wiony rodnik alkilowy, arylowy lub aryloalkiIowyr ji R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik arylowy lub heterocykliczny, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy, grupe alko^ ksykarbonylowa, karboksylowa, rodnik arylowy 51 lub heterocykliczny, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja znaczenie uprzednio podane, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3, w którym R4 ma znaczenie uprzednio podane, X oznacza atom chlorowca, j! Y oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkoksy- lowa ewentualnie podstawiona grupe alkilotio, albo grupe o wzorze 4, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik arylowy, w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze pomiedzy 0°C m a 150°C i w srodowisku bezwodnym oraz ewentu¬ alnie wyzwala sie wolna zasade.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze pomiedzy temperatura pokojowa i temperatura wrzenia a zwiazku najbardziej lotnego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, poddaje sie reakcji w ilosci pomiedzy iloscia stechiometryczna a 50% nad¬ miarem molowym w stosunku do zwiazku o wzo- 60 rze 2'
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie aprotycz- ny rozpuszczalnik polarny taki, jak dwumetylofor- mamid, sulfotlenek dwumetylowy, szesciometylo- fosfotrójamid albo benzen, lub rozpuszczalnik chlo¬ rowany taki, jak weglowodór chlorowany albo nizszy eter.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze sto¬ suje sie taki rozpuszczalnik, który nie jest rozpusz- czalnikiem halogenku zwiazku o wzorze 1.
6. Sposób wytwarzania podstawionych pochod¬ nych tienopirydyny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, ewentualnie pod¬ stawiony rodnik alkilowy, arylowy, lub aryloalki- H Iowy, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja li 1S 60115 368 O atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik ary- lowy lub heterocykliczny, a R4 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy, grupe alkoksykarbonylowa, karboksylowa, rodnik arylo- wy lub heterocykliczny, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja zna¬ czenie uprzednio podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4 ma znaczenie uprzednio podane, X oznacza ewentualnie podsta¬ wiona grupe alkoksylowa, ewentualnie podstawio¬ na grupe alkilotio lub ewentualnie podstawiona grupe aminowa, Y oznacza ewentualnie podsta¬ wiona grupe alkoksylowa, ewentualnie podstawio- 10 na grupe alkilotio, ewentualnie podstawiona grupe aminowa albo dwie grupy X i Y tworza wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane, szescioczlo- nowy pierscien heterocykliczny szesciowodoro-S- -triazynowy lub tritianowy, w obojetnym rozpusz¬ czalniku zawierajacym kwas nieorganiczny lub organiczny taki, jak kwas karboksylowy lub sulfo¬ nowy, w temperaturze pomiedzy 0°C a 150°C i w srodowisku bezwodnym oraz ewentualnie wyzwala sie wolna zasade.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze w reakcji stosuje sie kwas chlorowodorowy lub metanosulfonowy. — 0—C — R 0 WZCfR 4 WZ0R 1 XCH — 0— Rc Cj f r CH- CH - NH - R WZÓR 2 wzefR 5 r f X—CH o—CH —X. X CH—Y WZCfR 6 X—CH—S- WZdR 3 WZCR 7115 368 CM' S—CU — X WZdR 8 NN— CU—N R1^ *4 \ WZdR 11 R/ I4 xcw- w —o WZCSR 9 *8 o li c- l/'X/R4 CU R, R,—C 4 R8 W R8 " ,0 R, —C 4 i /U\ /R4 CM O O I R4 WZdR 12 R4-CM /S\ CM —R, s s 4 WZCfR 10 WZCfR 13 CI R3 R2 CH-CM-NM-R 1 74 + X-CM-V c. ^CM-CM-N-R. ^ I 1 MC-Y I R/ CI + WX cyklizacja kwas fW~R2 L—VN~R1 SCMEMAT OZGraf. Z P. Dz-wo, z. 410 (90+15) 12.82 Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7721517A FR2397417A1 (fr) | 1977-07-12 | 1977-07-12 | Procede de preparation de derives de la thienopyridine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL208318A1 PL208318A1 (pl) | 1979-05-07 |
| PL115368B1 true PL115368B1 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=9193307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978208318A PL115368B1 (en) | 1977-07-12 | 1978-07-11 | Process for preparing substituted derivatives of thienopyridine |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4174448A (pl) |
| EP (1) | EP0000453B1 (pl) |
| JP (1) | JPS5419994A (pl) |
| AR (1) | AR224501A1 (pl) |
| AT (1) | AT366691B (pl) |
| AU (1) | AU516506B2 (pl) |
| BE (1) | BE868866A (pl) |
| CA (1) | CA1113469A (pl) |
| CH (1) | CH633013A5 (pl) |
| DD (1) | DD136838A5 (pl) |
| DE (1) | DE2860056D1 (pl) |
| DK (1) | DK155285C (pl) |
| ES (1) | ES471403A1 (pl) |
| FI (1) | FI67852C (pl) |
| FR (1) | FR2397417A1 (pl) |
| GB (1) | GB1599728A (pl) |
| GR (1) | GR64796B (pl) |
| HU (1) | HU181928B (pl) |
| IE (1) | IE46929B1 (pl) |
| IL (1) | IL54886A (pl) |
| IT (1) | IT1105084B (pl) |
| LU (1) | LU79823A1 (pl) |
| MX (1) | MX4884E (pl) |
| NO (1) | NO152844C (pl) |
| NZ (1) | NZ187834A (pl) |
| PH (1) | PH14288A (pl) |
| PL (1) | PL115368B1 (pl) |
| PT (1) | PT68251A (pl) |
| RO (1) | RO74931A (pl) |
| SU (1) | SU900813A3 (pl) |
| YU (1) | YU41832B (pl) |
| ZA (1) | ZA783296B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4906756A (en) * | 1988-05-10 | 1990-03-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
| BR9408531A (pt) * | 1994-02-02 | 1997-08-05 | Lilly Co Eli | Inibidores da protease hiv e intermediários |
| SI0707007T1 (en) * | 1994-10-14 | 2002-04-30 | Merck Patent Gmbh | (R)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl)chromane as CNS active agent |
| US6043368A (en) * | 1996-09-04 | 2000-03-28 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Method of making thieno-pyridine derivatives |
| WO1999045013A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES |
| CN102241690B (zh) | 2010-05-13 | 2015-08-12 | 天津药物研究院 | 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途 |
| EP3153453B1 (en) | 2015-10-09 | 2020-02-19 | Devi-Group B.V. | A method for the assembly of a stairlift guide rail |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2215948B1 (pl) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
| FR2312246A1 (fr) * | 1975-05-28 | 1976-12-24 | Parcor | Derives de la tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridine, leur procede de preparation et leurs applications |
| FR2312247A1 (fr) * | 1975-05-30 | 1976-12-24 | Parcor | Derives de la thieno-pyridine, leur procede de preparation et leurs applications |
| FR2315274A1 (fr) * | 1975-06-27 | 1977-01-21 | Parcor | Nouveaux derives de la thieno (2,3-c) pyridine, leur preparation et leurs applications |
-
1977
- 1977-07-12 FR FR7721517A patent/FR2397417A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-05-30 GB GB24209/78A patent/GB1599728A/en not_active Expired
- 1978-06-06 CH CH616778A patent/CH633013A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 US US05/913,073 patent/US4174448A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-06-07 IE IE1155/78A patent/IE46929B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-08 ZA ZA00783296A patent/ZA783296B/xx unknown
- 1978-06-09 IL IL54886A patent/IL54886A/xx unknown
- 1978-06-13 YU YU1482/78A patent/YU41832B/xx unknown
- 1978-06-15 LU LU79823A patent/LU79823A1/xx unknown
- 1978-06-21 DE DE7878400029T patent/DE2860056D1/de not_active Expired
- 1978-06-21 EP EP78400029A patent/EP0000453B1/fr not_active Expired
- 1978-06-24 GR GR56589A patent/GR64796B/el unknown
- 1978-06-27 FI FI782044A patent/FI67852C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-28 AT AT0468978A patent/AT366691B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-04 ES ES471403A patent/ES471403A1/es not_active Expired
- 1978-07-04 PT PT68251A patent/PT68251A/pt unknown
- 1978-07-06 RO RO7894584A patent/RO74931A/ro unknown
- 1978-07-10 CA CA307,086A patent/CA1113469A/en not_active Expired
- 1978-07-10 SU SU782632645A patent/SU900813A3/ru active
- 1978-07-10 IT IT50225/78A patent/IT1105084B/it active
- 1978-07-10 BE BE189175A patent/BE868866A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-10 MX MX787216U patent/MX4884E/es unknown
- 1978-07-11 AU AU37940/78A patent/AU516506B2/en not_active Expired
- 1978-07-11 PL PL1978208318A patent/PL115368B1/pl unknown
- 1978-07-11 NO NO782411A patent/NO152844C/no unknown
- 1978-07-11 AR AR272899A patent/AR224501A1/es active
- 1978-07-11 NZ NZ187834A patent/NZ187834A/xx unknown
- 1978-07-11 HU HU78PA1325A patent/HU181928B/hu unknown
- 1978-07-11 DK DK311078A patent/DK155285C/da active
- 1978-07-11 DD DD78206651A patent/DD136838A5/xx unknown
- 1978-07-12 PH PH21363A patent/PH14288A/en unknown
- 1978-07-12 JP JP8498378A patent/JPS5419994A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL202805B1 (pl) | Sposób otrzymywania aminotetralin podstawionych azotem | |
| PL141830B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of dihydropyridine | |
| US3935213A (en) | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives | |
| PL115368B1 (en) | Process for preparing substituted derivatives of thienopyridine | |
| CS198297B2 (en) | Method of producing derivatives of urea | |
| SK3092003A3 (en) | Process for the preparation of mesylates of piperazine derivatives | |
| PL97901B1 (pl) | Sposob wytwarzania tieno/3,2-c/pirydyny lub tieno/2,3-c/pirydyny | |
| WO2003011829A1 (en) | Process for the production of quinazolines | |
| US4458074A (en) | Process for the preparation of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-ones | |
| PL84503B1 (pl) | ||
| CA1071631A (en) | Process for the preparation of thieno (3, 2-c) pyridine and derivatives thereof | |
| EP0899262B1 (en) | Process for the preparation of heteroarylcarboxylic amides and esters | |
| Elgemeie et al. | Activated nitriles in heterocyclic synthesis: A novel synthetic route to furyl-and thienyl-substituted pyridine derivatives | |
| EP0522956B1 (en) | Preparation of 2-(2-thienyl) ethylamine and synthesis of thieno [3,2-C] pyridine derivatives therefrom | |
| US6087506A (en) | Preparation of hetero arylcarboxamides | |
| JP2003504364A (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
| PL168815B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chlorobenzylo-2-okso i N-2-chlorobenzylo-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyny PL PL PL | |
| Elgemeie et al. | NOVEL SYNTHESIS OF PYRIDINE-2 (1H) THIONES, N-AMINO-2-PYRIDONES AND PYRIDAZINE DERIVATIVES | |
| Eldin | 2-Amino-1, 1, 3-tricyanopropene in heterocyclic synthesis: novel synthesis of thiopyran pyridinethiones and nicotinonitrile derivatives | |
| Hilmy et al. | Reaction of 3-cyano-2-diazo-4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzo [b] thiophene with 3-imino-butyronitrile: Synthesis of pyridazines, thiophenes and their fused derivatives | |
| Elgemeie et al. | A convenient synthesis of pyrazolo [3, 4-c] pyrazoles using some novel α-cyanoketene dithioacetals | |
| JP3265477B2 (ja) | ６，７−ジ置換−２−ヘテラ−２，３−ジヒドロフエナレン化合物及びその製造方法 | |
| US20040116701A1 (en) | Halo sulfonyl aryl boronates | |
| KR100580940B1 (ko) | 2-아미노-4-클로로-5-니트로-6(1ｈ)-피리미디논의 제조방법 | |
| Hassan et al. | New routes to pyrano [2, 3-d] pyrimidine derivatives from β-enamino nitrile and phosgene iminium chloride |