PL84503B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 oznaczaja atom wodoru, hydro¬ ksyl, halogen, grupe acyloksylowa, nizszy alkillub alkoksyl lub grupe trójfluorornetyIowa, R3 oznacza 5 atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa lub arylo- alkilowa, a Q oznacza wiazanie pojedyncze, siarke lub tlen, grupe metylenowa, etylenowa lub winy¬ lowa, lub grupe N—R, w której R oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, jak równiez ich soli z kwasa- 10 mi i czwartorzedowych soli amoniowych tych zwiazków.Wymienione pochodne piperazyny opisano w opi¬ sach patentowych holenderskich nr nr 129434 i 6709520. Odznaczaja sie one aktywnoscia biolo- 15 giczna.Pochodne te najczesciej otrzymuje sie na drodze dwuetapowej syntezy ze zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1} R3, R2 i Q maja wyzej podane znaczenie. 20 Pierwszy etap syntezy polega na kondensacji wyjsciowego produktu o wzorze 2 z mono- lub dwuketo zwiazkiem takim jak szczawian etylu lub chlorek monochloroacetylu. Drugi etap obejmuje redukcje otrzymanej pochodnej ketopiperazyny do 25 pozadanego zwiazku o wzorze 1, najczesciej za po¬ moca boroetanu.Synteza ta posiada wiele cech ujemnych. Po pierwsze, stosowany do redukcji boroetan jest silna trucizna i substancja samozapalna, co sprawia, ze 30 proces ten moze byc przeprowadzony na skale techniczna jedynie przy zachowaniu wyjatkowych srodków ostroznosci. Po drugie, reakcja konden¬ sacji ma charakter silnie egzotermiczny, co rów¬ niez wymaga specjalnych sposobów pozwalajacych na jej kontrolowanie.Podjeto wiec próby znalezienia metody nie na¬ streczajacej opisanych trudnosci. Próbowano np. otrzymac zwiazki o wzorze 1 w procesie jedno¬ etapowym przez kondensacje wyjsciowego zwiaz¬ ku o wzorze 2 z 1,2-dwuhalogenoetanem. Reakcje te prowadzi sie w typowych rozpuszczalnikach, ta¬ kich jak benzen i toluen, stosujac równomolowe ilosci substratów. Okazalo sie jednak, ze wydaj¬ nosc pozadanego produktu koncowego o wzorze 1 jest bardzo mala. W reakcji powstaja glównie in¬ ne, niezidentyfikowane produkty.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze bezposrednia kondensacja substancji o wzorze 2 z 1,2-dwuhalo- genoetanem pozwala na otrzymanie pozadanego produktu koncowego o wzorze 1 z duza wydajnos¬ cia jezeli kondensacje te prowadzi sie wobec od¬ powiedniego rozpuszczalnika aprotycznego o war¬ tosci ET wyzszej od 40.Sposób wedlug wynalazku pozwala na otrzyma¬ nie pozadanych pochodnych piperazyny o wzorze 1 w procesie jednoetapowym, co, z ekonomicznego punktu widzenia, stanowi jej duza zalete. W po¬ równaniu ze stosowanymi lub proponowanymi do-84 503 tad metodami, nadaje sie ona bardziej do wyko¬ rzystania w wiekszej skali.Wspomniana wielkosc ET charakteryzuje polar- nosc rozpuszczalników. Ponizej przytoczono odnos¬ niki do prac objasniajacych znaczenie i podaja- 5 cych wartosc ET dla szeregu rozpuszczalników: Kosowar, JACS 80, 3253 (1958), Dimroth and others, Liebigs Ann. Chem. 661, 1 (1963),Dimroth and ot¬ hers, ibid, 669, 95 (1963), Dimroth and others, Z.Analyt, Chem. 215, 344 (1966), Reichardt Rortsch. jo Chem. Forsch. 11, 1 (1968), Kosowar, wstep do Physical Organie Chemistry, Wiley, New York (1968).Nowa reakcje kondensacji mozna przeprowadzic w prosty sposób rozpuszczajac odpowiednie dwu- 15 aminy o ogólnym wzorze 2, w 1,2-dwuhalogeno- etanie, np. w dwuchloroetanie (LT = 41,9) lub w dwubromoetanie (ET = 42,0) bez dodatku innego rozpuszczalnika. Poniewaz 1,2-dwuhalogenoetan spelnia tu zarówno role reagenta jak i rozpusz- 20 czalnika zatem stosuje sie go w duzym nadmiarze w stosunku do ilosci dwuaminy.Mozna tez oczywiscie prowadzic reakcje wedlug wynalazku w innym odpowiednim rozpuszczalni¬ ku aprotycznym o ET 40. W tym przypadku wy- 25 starczy uzyc do reakcji równomolowe ilosci rea¬ gentów, to jest dwuaminy o wzorze 2 i 1,2-dwu- halogenoetanu, jednakze zaleca sie stosowanie 1,5 do 2-krotnego nadmiaru tego ostatniego.Innym odpowiednim rozpuszczalnikiem apro- 30 tycznym moze byc taki rozpuszczalnik, który nic moze reagowac z zadnym ze skladników uczest¬ niczacych w kondensacji. Rozpuszczalniki takie jaic anilina (ET = 44,3), aceton (ET = 42,2) i keton me- tyloetylowy (ET='41,3) nie moga byc zatem brane 35 pod uwage. Rozpuszczalniki zdolne do odszczepia- nia jednego lub kilku protonów, takie jak kwas octowy (ET = 51,2), lub alkohole takie jak metanol (ET — 55,5) lub etanol (ET = 51,9) nie nadaja sie do zastosowania w reakcji, poniewaz wplywaja nie- 40 korzystnie na reaktywnosc substratów.Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa zatem roz¬ puszczalniki aprotyczne o wartosci ET wiekszej od 40, takie jak acetonitryl (ET = 46,0), dwumetylo- sulfotlenek (ET = 45,0), dwumetyloformamid (Et = 45 = 43,8) lub heksametapol (ET - 40,9).Temperatura, w której przeprowadza sie reakcje nie jest wielkoscia o zasadniczym znaczeniu. Jed¬ nakze reakcja przebiega korzystniej w temperatu¬ rze podwyzszonej, najlepiej w zakresie 70—140°C, w zaleznosci od temperatury wrzenia uzytego roz¬ puszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.Z uwagi na wieksza reaktywnosc w porównaniu z innymi 1,2-dwuhalogenoetanami, do reakcji na¬ daje sie najlepiej 1,2-dwubromoetan i nieco mniej reaktywny ]-bromo-2-chloroetan.W czasie reakcji wedlug wynalazku wydziela sie halogenowodór, który moze tworzyc sole zarówno ze zwiazkiem wyjsciowym o wzorze 2 jak i z pro¬ duktem koncowym o wzorze 1. Moze to prowadzic do niepozadanego obnizenia reaktywnosci zwiazku o wzorze 2. Zaleca sie zatem dodawanie do mie¬ szaniny reakcyjnej zwiazku zdolnego do wiazania halogenowodo^u. Do tego celu nadaje sie np. pi¬ rydyna lub amina trzeciorzedowa w rodzaju trój- etyloaminy.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 posiada chiralny atom wegla. Jezeli do reakcji stosuje sie optycz¬ nie czynny zwiazek o wzorze 2 (+ lub —), to jako produkt otrzymuje sie optycznie czynna pochodna piperazyny.Ponizsze przyklady objasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 5 gramów 6-metyloaminome- tylo-5,6-dihydromorfantrydyny rozpuszcza sie w ml 1,2-dwubromoetanu i do roztworu dodaje 7 ml trójetyloaminy. Roztwór ogrzewa sie przez 90 minut w temperaturze 100°C, nadmiar 1,2-dwu¬ bromoetanu oddestylowuje sie, a do pozostalosci dodaje 100 m\ benzenu i 60 ml 2N amoniaku.Mieszanine wytrzasa sie, rozdziela warstwy, roz¬ twór benzenowy suszy bezwodnym siarczanem so¬ dowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostaly olej przeprowadza sie w monochlorowodorek za pomoca alkoholowego roztworu HC1, w zwykly sposób.Wydajnosc 2(N)-metylo-l,2,3,4,10,14b-heksahydro- pirazyno[l,2-f]-morfantrydyny-HCl o temperaturze topnienia 256—266°C (rozklad 77).Przyklad II. 2-metylo-l,2,3,4,10,14b-heksa- hydropirazyno[l,2-f]-morfantrydyne-HCl otrzymuje sie wedlug przykladu Ii danych z ponizszej tabeli, stosujac odpowiednia dwuamine o wzorze 2 jako substancje wyjsciowa.Dwuami- na 1 g A B C D E 0,5 1,0 0,5 2 2 Dwubro- mo etan ml 0,5 0,5 0,8 0,8 DMSO ml — — — T DMF ml _. — _.. — a bli c a Toluen ml — — — 1 Metanol ml ^ — — — TEA ml 0,7 1,5 1,5 3,0 3,0 Temp °C 100 100 125 110 65 Wy¬ dajnosc % | 75 66 62 6 4 Przyklad III. 2-metylo-l,3,4-13b-tetrahydro- -2H-pirazyno [1,2-f] -fenantrydyne • HC1 otrzymuje sie z odpowiedniej dwuaminy o wzorze 2, wedlug 65 przykladu I i danych z ponizszej tabeli. Oznaczona temperatura topnienia 235—240°C (rozklad).84 503 Tablica 2 Dwuami- na A B C 1,1 2,24 2,24 Dwubro- moetan 0,86 1,5 DMSO ml — 50 — DMF ml — — 40 TEA ml 1,2 2,3 2,3 Tempe¬ ratura °C 100 100 100 Czas reakcji min 90 120 120 Wy¬ dajnosc 00 . 52 56 Przyklad IV. 2-metylo-l,3,4,-14b-tetrahydro- -2H-pirazyno [1,2-d] dwubenzo-(b,f) (l,4)-oksazepi- ne*HCl otrzymuje sie z odpowiedniej dwuaminy o wzorze 2 wedlug przykladu I i danych z poniz¬ szej tabeli. Oznaczona wartosc temperatury topnie¬ nia 270—273°C.Tablica 3 dwuami- na g 2 2 2 0,5 dwubromo- etan ml 40 40 40 50 TEA ml 2,3 2,3 2,3 0,6 Temperatura °C 130 100 50 100 Czas reakcji 90 120 150 45 Wydajnosc 74 65 48 58 Przyklad V. Maleinian 2,7-dwumetylo-l,3,4, 14b-tetrahydro - 2H - pirazyno(l,2-d)-dwubenzo- -(b,f)(l,4-oksazepiny otrzymuje sie z odpowiedniej dwuaminy o wzorze 2, wedlug przykladu I i da¬ nych z ponizszej tabeli. Oznaczona wartosc tempe¬ ratury topnienia 229—232°C.Tablica 4 dwuami- na g. 2 1 | 20 dwubromo- etan ml 100 100 600 TEA ml 4 40 Pirydyna ml 1,3 Tempera¬ tura °C 90 no 100 Wydajnosc 66 70 51 Przyklad VI. Maleinian 2,13-dwumetylo-l, 3,4,14b-tetrahydro - 2H - pirazyno-(l,2-d)-dwuben- zo-(b,f)(l,4)-oksazepiny otrzymuje sie z odpowied¬ niej dwuaminy o wzorze 2, wedlug przykladu I i danych z ponizszej tabeli. Oznaczona wartosc temperatury topnienia 165—166°C.Tablica 5 dwuamina g 1,5 dwubromo- etan ml 100 TEA ml 3 Temperatura °C 100 Czas reakcji min 120 Wydajnosc °/o 36 Znana dotad metoda (kondensacja i redukcja za pomoca boroetanu) pozwala na otrzymanie pro¬ duktu z wydajnoscia mniejsza od 10°/o.Przyklad VII. Maleinian 8-chloro-2-metylo- -1,2,3,4,10,14b-heksahydropirazyno(l,2-f) - morfan- trydyny otrzymuje sie wedlug przykladu I i po¬ nizszych danych. Oznaczona wartosc temperatury topnienia 182—185°C.Przyklad VIII. Maleinian 8-metoksy-2-me- tylo - l,2,3,4,10,14b-heksahydropirazyno(l,2-f)-mor- Tablica 6 dwuamina g 2 dwubromo- etan ml 50 TEA ml 3 Temperatura °C 110 Czas reakcji 90 Wydajnosc % 6584503 fantrydyny otrzymuje sie wedlug ponizszych da¬ nych. Oznaczona wartosc temperatury topnienia 198—200°C. dwuamina g 2 dwubromo- etan ml TEA ml 3 Tablica 7 Temperatura °C 100 Czas reakcji 90 Wydajnosc 72 Przyklad IX. Chlorowodorek 2-metylo-1,2, 3,4,10,14b-heksahydropirazynomorfantrydyny otrzy¬ muje sie z odpowiedniej dwuaminy o wzorze 2, wedlug przykladu I i danych z ponizszej tabeli.Tablica 8 dwuamina g 2 2 dwuchloro- etan ml 1-chloro- 2-bromo- etan TEA ml 3 3 Tempera¬ tura °C 83 100 Wydajnosc 28 69 | Przyklad X. Chlorowodorek 2,10-dwumetylo- -1,2,3,4,10,14b-heksahydropirazyno - (l,2-d)-dwu- benzo-(b,f)(l,4)-dwuazepiny otrzymuje sie z odpo¬ wiedniej dwuaminy o wzorze 2, wedlug przykladu I i ponizszych danych. Oznaczona wartosc tempe¬ ratury topnienia 215—2f7°C. dwu¬ amina g 0,5 dwubromo- etan ml • TEA ml Tablica 9 Temperatura 0,6 | 100 Czas reakcji 45 Wydajnosc 56 Przyklad XI. Chlorowodorek 13-chloro-2- -metylo - l,3,4,14b - tetrahydro - 2H - pirazyno- -(l,2-d)-dwubenzo-(b,f)(l,4)-tiazepiny otrzymuje sie z odpowiedniej dwuaminy o wzorze 2 wedlug przykladu I i ponizszych danych. Oznacza ona wartosc temperatury topnienia 284°C (rozklad).Tablica 10 dwu¬ amina g 4 dwubromo- etan ml 100 TEA ml 4 Temperatura °C 100 Czas reakcji 60 Wydajnosc 75 PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 oznaczaja atom wodoru, hydroksyl, halogen, grupe acylo- ksylowa, nizszy alkil lub alkoksyl lub grupe trój- fluorometylowa, R3 oznacza atom wodoru lub niz¬ sza grupe alkilowa lub aryloalkilowa, a Q oznacza wiazanie pojedyncze, siarke badz tlen, grupe me¬ tylenowa, etylenowa badz winylowa, lub grupe N—R, w której R oznacza nizsza grupe alkilowa, jak równiez ich soli z kwasami i czwartorzedo¬ wych soli amoniowych tych zwiazków, znamienny tym, ze dwuamine o wzorze ogólnym 2, w którym Rlt R2, R3 i Q maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie kondensacji z 1,2-dwuhalogenoetanem wo¬ bec odpowiedniego rozpuszczalnika aprotycznego o wartosci £T wyzszej od 40, a otrzymany produkt przeksztalca sie, w razie potrzeby, w sól z kwa- 50 60 sem lub czwartorzedowa sól amoniowa.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1,2-dwuhalogenoetan stosuje sie jednoczesnie jako reagent i rozpuszczalnik.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dwuamine o wzorze 2 poddaje sie reakcji z rów- nomolowa iloscia lub z niewielkim nadmiarem 1,2- -dwuhalogenoetanu w dwumetylosulfotlenku lub w dwumetyloformamidzie.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako 1,2-dwuhalogenoetan stosuje sie 1,2-dwubro- moetan.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie zwiazek usu¬ wajacy halogenowodór, który tworzy sie w czasie kondensacji.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako zwiazek usuwajacy halogenowodór stosuje sie pirydyne lub trójetyloamine.Xi 503 WZOR 1 H \ PL