Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren für die Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher Rl und R2 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, eine Acyloxygruppe, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
R, Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe, und
Q eine einfache Bindung, Schwefel oder Sauerstoff, eine Methylen-, Äthylen- oder Vinylengruppe oder die Gruppe - - R, in welcher R eine niedere Alkylgruppe ist, darstellt, sowie deren Säureadditionssalze und quarternären Ammoniumsalze.
Diese Piperazinderivate sind bekannt aus den niederländischen Patentschriften No. 129434 und 6709 520. Sie sind wertvolle biologisch aktive Substanzen.
Diese Piperazinderivate wurden vorzugsweise hergestellt in einer zweistufigen Synthese unter Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
in welcher R1, R2, R3 und Q die obige Bedeutung haben, als Ausgangsmaterial.
Die erste Stufe dieser Synthese bestand in der Kondensation des Ausgangsproduktes der Formel II mit einer Monooder Diketoverbindung, z.B. Diäthyloxalat oder Monochloracetylchlorid. In der zweiten Stufe wurde das erhaltene Ketopiperazinderivat zur gewünschten Verbindung der Formel I reduziert, vorzugsweise mittels Diboran.
Die obige Synthese weist eine Anzahl Nachteile auf. An erster Stelle ist das für die Reduktion erforderliche Diboran sehr giftig und spontan brennbar, so dass dieses Verfahren nicht in technischem Massstab ausgeführt werden kann, ohne aussergewöhnliche Vorsichtsmassnahme. Zweitens ist die Kondensationsreaktion eine sehr heftige exotherme Reaktion, was ebenfalls besondere Massnahmen erfordert, um die Reaktion unter Kontrolle zu halten.
Es wurde daher ein Versuch unternommen, ein Verfahren zu entwickeln, welches diese Schwierigkeiten nicht aufweist.
So wurde z.B. versucht, die Verbindungen gemäss Formel I in einer Stufe herzustellen durch Kondensation des Ausgangsproduktes der Formel II mit einem 1,2-Dihalogenäthan. Diese Kondensationsreaktion wurde mit annähernd äquimolaren Mengen der Reaktionsteilnehmer in den üblichen Lösungsmitteln, wie Benzol und Toluol, durchgeführt. Es erwies sich jedoch, dass das gewünschte Endprodukt der Formel I nur in sehr kleinen Mengen erhalten werden konnte. Zur Hauptsache wurden nicht identifizierte Produkte gebildet.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die obige direkte Kondensationsreaktion zwischen einer Substanz der allgemeinen Formel II und 1,2-Dihalogenäthan zu unerwartet hohen Ausbeuten am gewünschten Endprodukt I führt, wenn diese Kondensation in Gegenwart eines geeigneten aprotischen Lösungsmittels mit einem ET-Wert von über 40 durchgeführt wird.
Wie bereits erwähnt, führt diese neue Methode zum gewünschten Piperazinderivat I in einer einzigen Stufe, was einen grossen wirtschaftlichen Vorteil darstellt. Ausserdem ist diese Methode auch besser geeignet für eine grosstechnische Produktion als die bisher angewandten oder vorgeschlagenen Verfahren.
Der oben erwähnte ET-Wert ist ein Standard für die Polarität von Lösungsmitteln. Für weitere Ausführungen und Tabellen, in welchen die ET-Werte einer grossen Anzahl von Lösungsmitteln angeführt sind, wird z.B. auf folgende Veröffentlichung verwiesen:
Kosower, JACS 80, 3253 (1958), Dimroth et al., Liebigs Ann. Chem. 661, 1 (1963), Dimroth et al., ibid. 669, 95 (1963), Dimroth et al., Z. Analyt. Chem. 215, 344 (1966), Reichardt Fortschr. Chem. Forsch. 11, 1 (1968) oder Kosower, An Introduction to Physical Organic Chemistry , Wiley, New York (1968).
Die vorliegende neue Kondensationsreaktion kann auf einfache Weise durchgeführt werden, indem man die entsprechenden Diamine der allgemeinen Formel II in einem 1,2-Dihalogenäthan, z.B. Dichloräthan (ET = 41,9) oder Dibrom äthan (ET = 42,0) auflöst, ohne dass ein anderes Lösungsmittel verwendet wird. Selbstverständlich wird in einer solchen Ausführungsform, in welcher das 1,2-Dihalogenäthan nicht nur als Reaktionsteilnehmer, sondern auch als Lösungsmittel verwendet wird, ein grosser molarer Überschuss an Dihalogenäthan im Verhältnis zur Menge an Diamin verwendet.
Es ist jedoch auch möglich, die Kondensationsreaktion ge mäss der vorliegenden Erfindung in Gegenwart eines anderen geeigneten protonenfreien Lösungsmittels mit einem ET Wert von übo40 durchzuführen. In diesem Fall werden äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer, d.h. des Diamins gemäss Formel II und des 1,2-Dihalogenäthans, genügen, obwohl bevorzugt wird, einen kleinen molaren Überschuss, z.B.
einen 1,5 bis 2fachen Überschuss an 1,2-Dihalogenäthan zu verwenden.
Unter einem anderen geeigneten protonenfreien Lösungs mittel wird ein Lösungsmittel verstanden, welches mit keiner der an der Kondensation teilnehmenden Komponenten reagiert. Lösungsmittel, wie z.B. Anlin (ET = 44,3), Aceton (ET = 42,2) und Methyläthylketon (ET = 41,3) sind daher nicht geeignet. Lösungsmittel, welche befähigt sind, ein oder mehrere Protonen abzugeben, z.B. Essigsäure (ET = 51,2) oder Alkohole, wie Methanol (ET = 55,5) oder Äthanol (ET = 51,9) sind ebenfalls ungeeignet, weil sie die Reaktionsfähigkeit der Reaktionsteilnehmer beeinträchtigen.
Geeignete Lösungsmittel sind daher nur aprotische Lösungsmittel mit einem ET-Wert von über 40, wie z.B. Aceto nitril (ET = 46,0), Dimethylsulfoxid (ET = 45,0), Dimethylformamid (ET = 43,8) oder Hexametapol (ET = 40,9).
Die Temperatur, bei welcher die erfindungsgemässe Kondensationsreaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Die Re- aktion verläuft jedoch am besten bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise bei 70 bis 1400C, je nach dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelsystems.
Von den verwendbaren 1,2-Dihalogenäthanverbindungen wird 1,2-Dibromäthan und, in etwas geringerem Mass, l-Brom -2-chloräthan bevorzugt gegenüber den anderen 1,2-Dihalogenäthanverbindungen wegen ihrer grösseren Reaktionsfähigkeit.
Während der erfindungsgemässen Kondensationsreaktion wird Halogenwasserstoff gebildet. Dieser Halogenwasserstoff ist befähigt, mit dem Ausgangsprodukt der Formel II und mit dem Endprodukt der Formel I Additionssalze zu bilden. Auf diese Weise kann die Reaktionsfähigkeit des Ausgangsproduktes II herabgesetzt werden, was unerwünscht ist. Es ist daher empfehlenswert, dem Reaktionsgemisch eine Verbindung zuzusetzen, welche befähigt ist, den gebildeten Halogenwasserstoff zu binden. Zu diesem Zweck können z.B. Pyridin oder tertiäre Amine, wie Triäthylamin, verwendet werden.
Hingegen können die erhaltenen Verbindungen auf übliche Weise mit Säuren in ihre Säureadditionssalze oder mit einem Quaternisierungsmittel in die entsprechenden quarternären Ammoniumsalze übergeführt werden.
Die Ausgangssubstanz II besitzt ein chirales Kohlenstoffatom. Wenn die optische aktive Form II (+ oder -Form) verwendet wird, führt die obgenannte Kondensationsreaktion direkt zu dem optisch aktiven Piperazinderivat.
Beispiel 1
5 g 6- Methylaminomethyl-5,6.dihydro.morphanthridin werden in 25 ml 1,2-Dibromäthan aufgelöst, worauf 7 ml Tri äthylamin zu dieser Lösung zugesetzt werden. Das Gemisch wird sodann während 90 Minuten auf 100"C erhitzt, worauf der Überschuss an 1,2-Dibromäthan abdestilliert wird, und der Rückstand in 100 ml Benzol und 60 ml 2N Ammoniumhydroxyd aufgenommen wird. Das Gemisch wird geschüttelt, worauf das Wasser und die Benzolschicht getrennt werden.
Die Benzolfraktion wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend das Lösungsmittel abdestilliert.
Das verbleibende öl wird mit einer alkoholischen HCI-Lösung auf übliche Weise in das Monohydrochlorid übergeführt.
Die Ausbeute an 2(N)-Methyl-1,2,3,4,10,14,b-hexahydro- -pyrazino-(1,2f)-morphanthridin (HC1) beträgt etwa 77%. Der Schmelzpunkt liegt bei 256 bis 266"C unter Zersetzung.
Beispiel 2
Die Herstellung von 2-Methyl-1 ,2,3,4,10,l4b-hexahydro- -pyrazino-(1,2f)-morphanthridin . HC1 erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel 1 und aufgrund der in der folgenden Tabelle angeführten Daten unter Verwendung des entsprechenden Diamins der Formel II als Ausgangsmaterial.
Dibromätnan DMSO DMF Toluol Methanol TEA Tenaperatar Ausbeute
Diasning ml ml ml ml ml ml
A. 0,5 25 - - - - 0,7 100 75
B. 1,0 0,5 25 - - - 1,5 100 66
C. 0,5 0,5 - 25 - - 1,5 125 62
D. 2 0,8 - - 25 - 3,0 110 6
E. 2 0,8 - - - 25 3,0 65 4 Reaktionszeit:
90 Minuten DMSO = Dimethylsulfoxid TEA = Triäthyiarnin DMF = liilnethylfonnamld
Beispiel 3
Die Herstellung von 2-Methyl-1,3,4,13b-tetrahydro-2H -pyrazino-(1,2f)-phenanthridin HCI erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel 1 und auf der Basis der unten angeführten Daten, unter Verwendung des entsprechenden Diamins der Formel II als Ausgangsmaterial. Schmelzpunkt gefunden: 235 bis 240"C (Zersetzung).
Diamin II Dibromäthan DMSO DMF TEA Tempemtur Reaktizeit Ausbeute g ml ml ml ml OC Minuten A. 1,1 25 - - 1,2 100 90 70 B. 2,24 0,86 50 - 2,3 100 120 52 C. 2,24 1,5 - 40 2,3 100 120 56
Beispiel 4
Die Herstellung von 2-Methyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H- -pyrazino-(1 ,2d)-dibenzo-(b,f)-(1,4)-oxazepin . HC1 erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel 1 und unter den unten angeführten Bedingungen unter Verwendung des entsprechenden Diamins der Formel II als Ausgangsmaterial. Schmelzpunkt gefunden: 270 bis 2730C.
Diamin Dibrom- TEA TesnperaturReakt.ito Ausbeute zeit g äthan ml ml C Minuten
2 40 2,3 130 90 74
2 40 2,3 100 120 65
2 40 2,3 50 150 48
0,5 50 0,6 100 45 58
Beispiel 5
Die Herstellung von 2,7-Dimethyl- 1,3,4,14b-tetrahydro - -2H-pyrazino-(1,2b)-dibenzo-(b,f)-(1,4)-oxazepin. Maleat erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel 1 und unter den unten angeführten Bedingungen unter Verwendung des entsprechenden Diamins der Formel II als Ausgangsmaterial.
Schmelzpunkt gefunden: 229 bis 2320C.
Diamins Dibrom- TEA Pyridin TenmmaturAusbmite g äthan ml nil ml C %
2 100 4 - 90 66
1 100 - 1,3 100 70
20 600 40 - 100 51 Reaktionszeit: 120 Minuten.
Beispiel 6
Die Herstellung von 2,13-Dimethyl-1,3,4,14b-tetrahydro- -2H-pyrazino-(1,2d)-dibenzo-(b,f)-(1,4)-oxazepin-Maleat erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel 1 und unter den unten angeführten Bedingungen unter Verwendung des entsprechenden Diamins der Formel II als Ausgangsmaterial. Schmelzpunkt gefunden: 165 bis 166 C.
Diamin II Diboom- TEA Temperatur Reaktions- Ausbeute g äthan ml ml C zeit Min. %
1,5 100 3 100 120 36
Die bekannte Methode (Kondensation gefolgt von der Reduktion mit Diboran) ergibt weniger als 10% des Endproduktes.
Beispiel 7
Die Herstellung von 8-Chlor-2-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexa- hydro-pyrazino-(1,2f)-morphanthridinmale erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter den unten angeführten Bedingungen. Schmelzpunkt gefunden: 182 bis 18500.
Diamin II Dibrom- TEA Temperatur Realutions- Ausbeute g äthan ml C zeit Min. %
2 50 3 110 90 65
Beispiel 8
Die Herstellung von 8-Methoxy-2.methyl-1,2,3,4,10,14b- -hexahydro-pyrazino-(1 ,2f)-morphanthridin-Maleat erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter den unten ange führten Bedingungen. Schmelzpunkt gefunden: 198 bis 200 V.
Diamin Dibrom- TEA Temperatur Reaktions- Ausbeute g äthanml ml C zeit Min. %
2 25 3 100 90 72
Beispiel 9
Die Herstellung von 2-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro -pyrazino-morphanthridin . HCI erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel 1 und unter den unten angeführten Bedingungen unter Verwendung des entsprechenden Diamis der Formel II als Ausgangsmaterial.
Diarnn II Di dii l-Chlor- TEA Temperatur Ausbeute g äthan ml -bromithan oc ml
2 25 - 3 83 28
2 - 25 3 100 69 Reaktionszeit: 90 Minuten.
Beispiel 10
Die Herstellung von 2,10-Dimethyl-1,2,3,4,10,14b-hexa- hydro-pyrazino-(1,2d)-dibenzo-(b,f)-(1, ,4)-diazepin . HCI erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter den unten angeführten Bedingungen unter Verwendung des entsprechenden Diamins II als Ausgangsprodukt. Schmelzpunkt: 215 bis 217 C.
Diasnin II Dibrom- TEA Temperatur Reaktions- Ausbeute g äthan mol ml C zeit Min. %
0,5 30 0,6 100 45 56
Beispiel 11
Die Herstellung von 13-Chlor-2methyl-1,3,4,14b-tetrahy- dro-2H-pyrazino-(l ,2d)-dibenzo-(b,f)-(1,4)-thiazepin HOI erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter den unten angeführten Bedingungen und unter Verwendung des entsprechenden Diamins der Formel II als Ausgangsprodukt. Schmelzpunkt: 284 C (Zersetzung).
Diamin Dibrom- TEA TemperaturReaktions- Ausbeute g äthan mol ml C zeit Min. %
4 100 4 100 60 75