DE1770802A1 - Indolyl-(3)-acetonitrile und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. PIETEB MORF

Potentanwälte

β Munchen 27, Pienzenouerstrafo 26 Telefon 483225 und 486415 Telegrammet Chemlndus München

5. Juli 1968 11 981/M 59 656 Tr.A. 16

P 14 70 059- 5 Tr.A. 16

MERCK ft CO., INC.

126 East Lincoln Avenue, Railway, N. J. 070,65, V. St. A.

Indoiyl- {3) .-acetenitriie und Verfahren- au ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Indoxyl-(3)~acetonitrile der allgemeinen Formel

-OH₂-CH

in welcher bedeuten

R₁ gegebenenfalls substituiertes Phenyl» iaeseretoff oder niedrigem Alkyl und

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Rc niedriges Alkoxy oder Bialkylamino

und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet slnd_t dass Dian

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

-CH₂-CN

(R₂ und Rc mit den obigen Bedeutungen) in der Wärme in einem inerten Lösungsmittel mit RaH umsetzt, abkühlt auf unterhalb Zimmertemperatur und ein Säurehaiogenld einer Säure R₁COQH (R₁ alt obiger Bedeutung) susetst oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CO-R₁

(R₁₉ R₂ und Rc mit obigen Bedeutungen) mit Cyanessigsäure in einem Inerten Lösungsmittel erhitzt.

Vorzugsweise arbeitet man bei der Verfahrensweise (b) in Gegenwart von Ammoniumacetat und Essigsäure und trennt das gebildete Wasser ab.

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Wenn der Reet R₁ ein substituierter Phenylrest ist? so kann er z.B. durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiert sein. Vorzugsweise 1st aber der Substituent ein anderer Rest. Dieser Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbyloxygruppe) sein, wie ein niedriger Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest_f s.B. Methoxy* Äthoxy_s Isopropoxy, Prcpoxy, Allyloxy_t Phenoxy, Benzyloxy_£ Halogenbenzyloxy, niedrig-Alkoxybenzyloxy. Er kann auch eine Nitro gruppe, ein Halogenatora» eine Aminogruppe oder eufcofcituierte Amilogruppe bedeuten, für welche typische Beiepiele Acylamino, Aminoxid, Ketimine, Urethane, niedrig-AlkylaminOs niedrig-Dialkylamino, Anidin, acylierte Amidine, Hydrazin oder substi tuierte Hydrazine, Alkoxyamine und sulfonierte Amine sind. Aueserdem kann dieser Substituent ein Mercapto- oder substituierter Mercaptorest sein, «oB. Alkylthio, wie Metbylthio, Äthylthio oder Propylthio, Arylthio oder Aralkylthio_P z.B. Benzylthio oder Phenylthio. Er kann weiter bedeuten Helogenalkyl, beispielsweise Trifluormethyl, Trifluoräthyl, Perfluoräthyl oder f*-Chloräthyl, Acyl, beispielsweise Acetyl, Propi onyl, Benzoyl, Pheny!acetyl oder Trifluoracetyl, HalogenaIkoxy oder Halogenalkylthio. Weitere Subοtituenten des Phenylrestes sind Sulfamyl, Benzylthiomethyl, Cyano» Sulfonamido, Dialkylsulfonamido, Carboxy oder ein Derivat hiervon, beispielsweise ein Alkaliaalz oder ein niedriger Alkylester des Carboxyrestes, ein Aldehyd, Azid, Amid, Hydrazid, Acetal oder

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Thioacetal. In den bevorzugten Verbindungen befindet sich der Substituent in der p-Stellung dee Phenylrestes.

R₂, das sich in der 2-Stellung des Indolringee befindet« kann, ein Waaserstoffatom sein, let jedoch bevorzugt ein niedriger Alkylrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl.

Beispiele für Re * niedriges Alkoxy sind Methoxy, Äthoxy und 13epropcr.y. Beispiele für R₅ - Dialkylamino sind Diäthylamino, Äthyl-eek.-butylamino und DiiaopropylaKino.

Die erfindungegezaässen Verbindungen eind wertvolle Zwischenprodukte in der Herstellung von entzündungshemmenden Indolyl-

Die bei der erflndungagemäsaen Virfahrenweiee <a) als Auegangsmaterial eingeeetsten Verbindungen können auf folgendem Wege erhalten werden:

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CH₂-CH₂CN -HH-KH₂.HX + 0«C-R₂

R₅-

-CE₂-CK

Han arbeitet in alkoholischer Lösung bei erhöhter (temperatur; HX bedeutet eine Mineralsäure, wie HCl.

Das bei der erfindungsgenäsaen Verfahreneweise (b) als Ausgangematerial eingesetzte Indoxyl kann auf folgendem Wege erbalten werden*

-COOB

-COOß

H ^COCH

¹¹-NH-CH;

-,-C-COOH,

OQOH

COR

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Bedeutungen: R₁, R₂ und Rc besitzen die eben angegebenen Bedeutungen; υ

Reagen- (A) = Reaktion mit einer &·-Halogensäure R₂-CH-COQB ziem

(X t* Halogen) in Gegenwart eines säureblndenden

Mittels, wie eines Carbonate;

(B) » Acylierung mittels eines Säurebaiogenida von

R₁COOH in einer organischen Base» wie Pyridin;

(C) = Eseigsäureanhydrid und Natriumacetat unter Rück

fluss ;

(B) = Erhitzen Unter Rückfluss mit wässriger Dloxan* lösung eines Sulfite (z.B.

Beispiel 1

Zu einer Aufschlämmung von 5,5 g 50 #iger Hatriushydridemul-8ion in 160 ml trockenem Bensöl werden 14»5 g ^?-Methyl-5-methoxyindolyl-(3j[7-acitonitril zugegeben. Das Gemisch wird bei 3O⁰C 30 Minuten lang erhitzt. Nach Beendigung der Wasserst off entwicklung wird das Gemisch auf 8⁰C abgekühlt und 16,8 g p-Chlorbenzoylchlorid werden innerhalb von 30 Minuten bei 8 - 12⁰C zugegeben. Nach einstündiger Alterung bei 10⁰C werden 7*2 ml Essigsäure tropfenweise bei 10⁰C während 30 Minuten, zugesetzt. Natriumchlorid wird abfiltriert und die Benaollöaung auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Zugabe von

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Petroläther wird daa Produkt ausgefällt, das abfiltriert unä mit Benssol-Petroläther und Petroläther gewaschen wird. Durch Trocknen im Vakuum bed 45⁰O erhält san methyl~5-methoxyindolyl

Sas ale Ausgangsaaterial verwendete ^?-Methyl-=5«methcxy~ indolyl-(3j7acetonitril kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von· 25 g p-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid und 20 g Laevulinonitril in 250 ml ätbaneliecher 2n-HCl wird auf einem Dampfbad einige Hinuten erhitzt. Ee tritt eine exotherme Reaktion unter Abscheidung von NIL·Cl ein. Man belässt das Gemisch unter gelindem Rückfluss ohne Erhitzen» bis die exotherme Reaktion aufgehört hat« Sann wird 30 Hinuten unter Rückfluss erhitet und im Vakuum auf etwa 80 ml eingeengt. Man verdünnt mit 400 ml Wasser und extrahiert anschlieseend mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonate lösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet« Die trokkene Lösung wird filtriert und zu einem dunklen Sirup eingeengt, der durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxid, Eluierung mit Ätber-PetroXäther-Gemischen in einem Verhältnis fortschreitend von 1:9 bis 1:1 gereinigt wird. Der so erhaltene Sirup iot rohes £?-4ie'Shyl~5"Bethoxyinäolyl~(3j!7-acetonitril.

BAD

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Beispiel j2

Ein Gemisdh von 157»8 g 1-p«Chlorben3oyl~2~methyl--5Hnetboxy= indoxyl (P. 133,5-136_t5⁰C), 42,4 g Cyanessigsäure, 1,5g Ammoniumacetat, 6 ml Essigsäure und 50 ml Benzol wird unter Rühren 24 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zur Entfernung des gebildeten Wassers unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Benzol verdünnt, mehrere Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingedampft. Beim Abkühlen in Eis scheidet sich /T-p-Chlorbenzoyl-2-methyl«-5-»methoxy'"indolyl-(3J7-acetonitril ab und wird durch Filtrieren erhalten.

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Claims (5)

981 5. Juli 1968 Patentan sp r ü c h e

1. Indolyl-(3)-aoetoaitrile der allgemeinen Formel

-CH₂-CIf

in welcher bedeuten

R₁ gegebenenfalls substituiertes Phenyl» R₂ Wasserstoff oder niedriges Alkyl und Rc niedriges Alkoxy oder Dialkylamino.

2· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäas Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

und Hc mit den obigen Bedeutungen) in der Wärme in einen inerten LösungsEiittel ait NaH umsetst, abkühlt auf unterhalb Zimmertemperatur und ein Säurebalogenid .

_ *9 _ä " BAD ORKaiNAL

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einer Säure R₁COGH (R₁ sit obiger Bedeutung) suoetzt oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(R₁» R₂ und Rc mit obigen Bedeutungen) mit Cyaneesigsäure in einem inerten Lösungsmittel erhitat.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennselchnet, dass ioan in der Verfahrensweise (b) in Gegenwart von Ammoniumacetat und Essigsäure erhitzt Und das gebildete Wasser abtrennt.

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