DE1470059B1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Indolyl-(3)-essigsaeureverbindungen undihren Salzen - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten IndolyI-(3)-essigsäureverbindungen der allgemeinen Formel

in der Z = Halogenbenzoylgruppen, R₂ = niedrige Alkylgruppen, R₅ = niedrige Alkoxygruppen und R, = Wasserstoff oder niedrige Alkylgruppen be-'deutet, und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH CH, — COOR,

NO, CO R,

mit Wasserstoff über einem Hydrierungskatalysator bei Umgebungsdruck und -temperatur in Gegenwart von Halogenbenzoylhalogenid oder -anhydrid hydriert und gegebenenfalls, wenn die erhaltene Verbindung eine Säure ist, diese mit einer Base behandelt.

Vorzugsweise verwendet man als Hydrierungskatalysator Raney-Nickel oder einen Palladium-Kohlekatalysator.

Die verfahrensgemäß angewendete Reduktion der Nitrogruppe in Gegenwart von Halogenbenzoylhalogenid oder -anhydrid führt zum Ringschluß und zur Acylierung. Die Reaktion erfordert drei getrennte chemische Vorgänge, nämlich die Reduktion der Nitrogruppe, die Acylierung der gebildeten Aminogruppe und den Ringschluß der Acylaminoverbindung zum 1-Acylindol. Diese Vorgänge können nur in der oben angegebenen Reihenfolge stattfinden. Da weder die Acylierung noch der Ringschluß vor der Reduktion der Nitrogruppe stattfinden können, ist der erste Schritt die Bildung der o-Aminophenylalkansäure. Die Reaktionsbedingungen schließen außerdem einen Ringschluß zum Indol vor Acylierung aus, da die Acylierung des Indolstickstoffs dessen Umwandlung in das Natriumsalz mit Natriumhydrid erfordert; sie sind aber gerade diejenigen Bedingungen, unter denen ein aromatischer Aminorest acyliert wird. Das zweite Zwischenprodukt ist daher die entsprechende o-Acylaminophenylalkansäure. Diese erleidet dann unter den Reaktionsbedingungen den Ringschluß.

Die Salze der erfindungsgemäß hergestellten Carbonsäuren können durch Behandlung der freien Säure mit einer Base unter milden Bedingungen hergestellt werden. Auf diese Weise können Salze von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium und Kalium, Aluminium- oder Magnesiumsalze oder Salze von Erdalkalimetallen, wie Barium und Calcium, erhalten werden. Salze mit organischen Aminen, wie Alkyl- fio aminen, Morpholin, Cholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der geeigneten organischen Base erhalten werden. Die Herstellung von Salzen von Schwermetallen, wie beispielsweise Zink und Eisen, gehört <»5 ebenfalls zum Bereich des vorliegenden Verfahrens. In den bevorzugten Verbindungen befindet sich der Substituent in der p-Stellung des Benzoylrestes.

R₂, das sich in der 2-Stellung des Indolringes befindet, kann z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen bedeuten.

Beispiele für R₅ = niedriges Alkoxy sind Methoxy-, Äthoxy- und Isopropoxygruppen.

R_x bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder tert.-Butylgruppen.

Die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen wirken entzündungshemmend. Sie verhüten und hemmen die Bildung von Granulationsgewebe. Zusätzlich besitzen die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen antipyretische Wirksamkeit. Teilweise sind sie außerdem Vorprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit derartigen Wirkungen.

Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele Tür die nach dem Verfahren herstellbaren Verbindungen: [1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxyindolyl - (3)] - essigsäure - tert. - butylester. F. 105 C. [ 1 -p-Chlorbenzoyl-l-methyl-S-methoxy-indolyl-p)]-essigsäuremethylester, [ 1 -(2,4-Dichlorbenzoyl)-2-methy!-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäureäthylester und [ 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäure, F. 163 bis 165 C.

Die Herstellung der verfahrensgemäß benötigten Ausgangsprodukte kann in folgender Weise erfolgen:

R₅ -λ'

CH =; CH — COOH

Reduktion

CH, CH, COOH

Nitrierung

p CH,	— CH, — COOH	CH CH, — C
\~ NO,		CO R,
1. +Alk;	iliulkylat	spiel
2. +R,COOAlkyl
Γ
J-NO,
Be

COOH

10 g /i-(2*-Nitro-5'-methoxyphenyl)-lävulinsäure (F. 157 bis 160 C) werden bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck in 100 ml Dioxan unter Verwendung von 5 g Raney-Nickel in Gegenwart von 6,6 g p-Chlorbenzoesäureanhydrid hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wobei man nach Verdampfen 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolylessigsäure erhält; Ausbeute 58,5%; F. 154 bis 156' C. An Stelle des Raney-Nickels kann Palladium (30% auf Kohle, 2 g) verwendet werden.

Verwendet man als Ausgangsverbindung an Stelle von /f-(2'-Nitro-5'-methoxyphenyl)-lävulinsäure den entsprechenden tert.-Butylester, so erhält man [l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-

essigsäure-tert.-butylester; F. 103 bis 104 C; Ausbeute 48°/₀.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von substituierten Indolyl-(3)-essigsäureverbindungen der allgemeinen Formel

   Rs

   - CH, — COOR_x
   R₁

   in der Z = Halogenbenzoylgruppen; R₂ = nie- is drige Alkylgruppen; R₅ = niedrige Alkoxygruppen: R_x = Wasserstoff oder niedrige Alkylgruppen bedeutet, und ihren Sal/en, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   --■ CII CH₂ COOR_x

   co

   mit Wasserstoff über einem Hydrierungskatalysator bei Umgebungsdruck und -temperatur in Gegenwart von Halogenbenzoylhalogenid oder -anhydrid hydriert und gegebenenfalls, wenn die erhaltene Verbindung eine Säure ist. diese mit einer Base behandelt.