DE1695492A1

DE1695492A1 - Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-essigsaeureverbindungen

Info

Publication number: DE1695492A1
Application number: DE19641695492
Authority: DE
Inventors: George Gal; Meyer Sletzinger
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1963-02-01
Filing date: 1964-01-14
Publication date: 1971-04-01
Also published as: DE1695485A1; GB1050731A; SE302133B; FI47096C; DK109562C; FI47101C; FI47100C; DK112446B; FI47097C; DE1770802A1; DK112314B; DE1695489A1; DK111751B; DE1695484A1; CH457434A; SE307948B; DK112447B; CH466290A; SE320367B; SE317975B

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ OR. DIETER MORF

Patentanwälte

8 München 27, Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

25*

Ii 417

1967

M 59 656 IVd/12 ρ - Tr.-A. Ill

MERCK ft CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V. St. A.

Verfahren zur. Herateilung von Indolyl·= (3)-essigsäureverbindungen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von IMoIyl-(3)-esuigsäureverbindungen der allgemeinen Formel

CO-R,

(R₁ * gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R_g * Wasserstoff,

niedriges Alkyl,

niedriges Alkoxy, Dialky!'amino, R * Wasc niedriges Alkoxy, Dialky!amino, R serstoff, Alkyl), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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(R₁, R₂ und E₅ mit den obigen Bedeutungen)

(a) alt einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel

X-Kg-CH₂-COOR_x

(X * Halogen} Ä · Alkyl) oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-OH₂-COOR_x

in Gegenwart von Zink umsetzt, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

OH

(R₁, R₂» Rr und R_x mit deit obigen Bedeutungen) in einem inerten Lösungsmittel mit einer katalytisohen Menge einer starken Säure auf eine Temperatur Über 70 ⁰C erhitzt, oder (b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(C₆H₅)^-CH-COOR_x

Oa_x mit der obigen Bedeutung) in ei lern inerten Lösungsmittel umsetet und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Fornei

CH-COOR.

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(R₁f R₀f Rk and B„ rait den obigen Bedeutungen) in einem inerten Lösungsmittel mit einer katalytiachen Menge einer starken Säure auf eine Temperatur Über 70 ⁰G erhitzt oder (c; mit Malonsäure in Gegenwart einer organischen Base erhitzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

CO-R₁

?_E mit den obigen Bedeutungen) in einem inerten !lösungsmittel mit einer starken SEure iinier azeotroper Entfernung dea gebildeten Wassers erhitzt oder (d) eine Verbindung'der allgemeinen Fermel

OH

O00H ¹Z

2*

CO-Ii₁

* R₂ wnd Re ait ;.βη obigen Beäeitunger; in eir.ea liebten Lösungß.aittel mit e'.ner starker Se \re unter t.aecti n.e: Hntfernung des gebildeten Wasee^e erhitzt*

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Bei der Grignard-Umsetzung gemäss Verfahrensweise (a) $.%£> Patentanspruchs kann man ein inertes Lösungsmittel, z* B₀ P. trcl- äther, verwenden und anachJiessend kalte AGmoniumehXoritRösung zugeben»

Bei der unter (a) genannten Reformatsky-ßeaktion kann man i einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol-Äther» unter Ifüeki'l erhitzen·

Bei der Reaktion (b) des Anspruchs kann man als inerrfcos Lösungsmittel z. B. Methylenchlorid einsetzen<> Die Umwandlung der in (a) oder (b) gebildeten Zwischenverbindung erfolgt vorzugsweise bei 100 ⁰C in Gegenwart von p^Jo-.uolfulfor.-s&ure. Falls R in der ^wischenvarbihcang t=Butyl beclcutö¹ , wird hierbei Isobutylen abgespalten, und οεα erhält die -frfsio Täiire (R_y * H). '

Bei der Umsetzung des Auagangsprodukte mit Malonsäure (ReaktioK (ο »verwendet man als organische Base beispielsweise yy.r?.tin.

3)ie. Salze der erfindung'gemäss hcrgeetallten Carbonsäuren können durch Behandlung der freien Säure mit siner Base unter milden Bedingungen hergestellt werden. Auf dies2 Weise können Salze von Alkaliöetailen, wie Lithium, Natrium und Kalium, Aluminium« oder

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Magnesiumsalze oder Salse von Erdalkalimetallen, wie Barium und Calcium, erhalten werden. Salze mit organischen Aminen, wie Alkylaminen, Morpholin, Cholih, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der üäure mit der geeigneten organischen Base erhalten werden« Die Herstellung von Salzen von Schwermetallen, wie beispielsweise Zink und Elsen, gehört ebenfalls zum Bereich der vorliegenden Erfindung,

Wenn der Rest R₁ ein substituierter Phenylrest ist, so kann er ζ« Bo durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiert sein. Vor« zugsweise ist aber der tubstituent ein anderer Rest ο Dieser Subatituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbyloxygruppe) sein, wie ein niedriger Alkoxy-, Aryloxy« oder Aralkoxyreat, Z₀ B« Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy, Allyloxy, Phenoxy, Beözyloxy, Halogenbenzyloxy, niedrig~Alkoxybenzjloxy₀ Er kam auch eine Hltragruppa, ein Halogsnatom, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe bedeuten, für welche typifshe Beispiele Acylamino» Aminoxid, Ketimine, Urethane, niedrig-Alkylamino, niedrig-Dialkylaraino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrf.ain oder substituierte Hydrazioie, Alkoxyamine und sulfonierte äe ine oindo Auss<-rdem kann dieser Suosti» tuent ein Mercapto-» oder substituierter Mercaptorast S(iin_p z« B» Alkylthio, wie Methylth3o, Äihylthio oter Propylthio, ArylUhio oder Aralkylthio, .-!<, Bo Benzylthio oder PhenylthiOo Br^- kanu wei-

1 O 9 B U / 2 2 1 8 _Λ ' ^l BAD ORIGINAL

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ter bedeuten Halogenalkyl, beispieleweise Trifluoraethyl, Tri~
fluoräthyl, Perfluoräthyl oder ß~Ghlorätbyl, Acyl, beispielsweis Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Phenylacetyl oder Trifluoracetyl,
Halogenalkoxy oder Halogenalkylthio« Weitere Subatituenten des
Phenylrestes sind Sulfamyl, Benaylthiomethyl, Cyano, Sulfonamido Dialky!sulfonamide, Carboxy oder ein Derivat hiervon* beispielsweise ein Alkalisalz oder ein niedriger Alky !ester des Carboxyrestes, ein Aldehyd, Azid, Amid, Hydrazid, Acetal oder Thioaceta In den bevorzugten Verbindungen befindet sich der Substituent in der p=Stellung des Phenylrestes·

R₂t das sich in der 2~Stellung des Indolringes befindet, kann e Wasserstoffatom sein, ist jedoch bevorzugt ein niedriger Alkyl·» rest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl,
Propyl oder Butyl»

Beispiele für Rg » niedriges Alkoxy sind Methoxy, Xthoxy und Isopropoxy. Beispiele für R₅ « Dialkylamino sind Biäthy!amino, Jitiiyü sek.-butylamino und Diisopropylamino.

Die erfindungagemäss erhältlichen Verbindungen wirken entzündunge hersuendo Sie verhüten und hemmen die Bildung von Granulations
gewebe.. Zusätzlich besitzen die erflndungsgemnss erhältlichen
Verbindungen antipyretische Wirksamkeit„

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~ 6 -

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Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele fUr die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen!

säure und deren Methylester, ^T-p-Methoxybenzoyl-2-methyl~5-metboxy-indolyl(3j7-essigsäure» Fo 83 bis 89 ⁰O, /T-p-Chlorbenzoyl-2-oethyl-5~methoxy-indolyl-(3_>27~e8sigsäure, &° ¹*>3 bis 165 ⁰C und deren Methylester, ^T-(2,4-Dichlorbenzpyl)-2-methyl 5-methoxy-indolyl-(3j7««S8igeäureäthy!ester ^unä ΖΤ"Ρ·=*0η1θΓ-benzoyl-2-methyl-5-dinethylamino-indolyl-(3ji7-e8sigsäure, P* dee Hydrochloride 227 ⁰C.

Das beim erfindungegenässen Verfahren als AusgangsmateriaJ ein gesetzte Indoxyl kann auf folgendem ttege erhalten werden»

COOH

NHr

0-COCH₅ Rj C

COR,

0OH

H-CH

COOH

H-CH

COOH R₂-

0OH

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- 7

Bedeutungen} Rj, R« und R₅ besitzen die oben angegebenen Bedeutungen; X

Reagen- (A) - Reaktion mit einer α-Halogensäure H₉-CH-COOH tien: ^d

(X « nalogen) in Gegenwart eines säurebindenden

Mittels, wie eines Carbonate; .

(B) * Acylierung mittels eines Säurehalogenids von

R^COOH in einer organischen Base, wie Pyridinj ·

(C) β Essigsäureanhydrid und Natriumacetat unter RUcIc-

fluss;

(D) s Erhitzen unter Rückfluss mit wässeriger Dioxan-

lösung eines Sulfits (z„ B. Na₂SO^)₀

Beispiel 1

a) Ein Gemisch von 51,6 g (0,1 Mol) 1-p-Chlorbenzoyl~2Hiiethyi~5~ methoxyindoxyl (P₀ 133,5 - 136,5 ⁰C) und 500 ml Benzol-Äther (1 t 1) wird unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, während welcher Zeit 23,5.ml Bromes8igsäure-1-=>butylester und in kleinen Anteilen, begleitet von kleinen Jodkristallen, 50. g granuläres Zink zugegeben werden. Nach weiterem 2-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und 50 ml Uethanal-Esoigsäure (1:1) werden langsam zugegebene Das Zink wird abfiltriert und mehrere Male mit Äther gewaschene Die vereinigten Lösungen werden mit 400 ml Wasser und 200 ml Essig-

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säure gesohUttelt. Die Schioht wird dreimal mit verdünntem Ammoniak (100 ml) und einmal mit Wasser (100 ml) gewaschen. Haoh Trocknen (MgSO₄) und Entfernen der Lösungsmittel erhält man den rohen 3-Hydroxy-tert «,-butylester_Q

b) Das gemäsa a) erhaltene Rohprodukt wird in 375 ml Toluol aufgenommen und mit 3 g p-Toluolsulfonsäure bei 95 bis 100 ⁰O 1 Stunde erhitzt» Die Lösung wird dann dreimal mit 100 ml heissem 'üasser gewaschene Beim Abkühlen der Toluollösung kristallisiert das Produkt, ^T-p-Chlorbenzoyl°2-metbyl-5-methoxyindol-(3.l7-esBigsäure, F. 163 - ^>65 ⁰C Das Produkt wird abfiltriert, aus tert«-Butanol umkristallisiert und dann im Vakuum bei 80 ⁰G getrocknete Ausbeute: 53 $>*

Beispiel 2

Man gibt 31,57 g (0,1 Mol) i-p-Chlorbenzoyl^^methyl-S-methoxyindolyl zu einer Aufschlämmung von 0,11 Mol Chlormagnesium-t-butylacetat in 300 ml Petroläther. Man altert die Aufschlämmung bei 20 - 60 ⁰C 1 bis 5 Stunden unter gutem Rühren. Man erhält den Hydroxyester durch Zugabe von 200ml 20#iger eiskalter Ammoniumchloridlösung zum Reaktionsgemischo

Das ausgefällte Produkt wird durch Filtrieren und Trocknen im Vakuum isoliert. Man gibt den rohen Hydroxyeeter zu einer Lösung

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von 3,0 ml p-Toluolsulfonaäure in 300 ml Toluol» Die Lösung erhitzt man unter Rückfluss«. Dae in der Umsetzung gebildete Wasser trennt man kontinuierlich mittels eines Dean-Stark-Abscheiders ab·

Man beobachtet die Bildung von 1950 ml Isobutylen. Nachdem die Umsetzung vollständig ist (2 Stunden) kühlt man die Toluollösung auf 80 ⁰C und wäscht sie dreimal mit warmem Wasser von 75 bis 80 ⁰C zur Entfernung der p-Toluolsulfonaäureο Dann trocknet man die noch heisee Toluollösung über MgSO* und konzentriert sie im Vakuum auf 100 ml» Nach Abkühlen wird das kristalline Produkt abfiltriert und aus siedendem t-Butanol umkristallisiert<> Das getrocknete Pro« dukt schmilzt bei 158 bis 159 ⁰O und ist in jeder Hinsicht identisch mit ^T-p-Ohlorbenzoyl-2-methyl~5-«3ethoxyindolyl-(3_<27~ⁱessigeäüre; Ausbeute; 60 "A.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-p-Chlorbenzöyl~2~methyl-5-methoxyindoxyl kann wie folgt erhalten werden:

a) Ein Gemisch von 16,7 g (0,1 Mol) 5-Methoxyanthranilaäure, 11,9g (0,11 Mol) a-Chlorpropionsäure, 45,6 g (0,43 Mol) Natriumcarbonat und 75 Bl Wasser wird 12 Stunden unter Hüokfluss gerührt» Nach Zugabe von weiteren 11,9 g α-Chlorpropionsäure und 20 ml

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Wasser wird die Reaktion weitere 12 Stunden fortgesetzt. Nach Abkühlen wird das Produkt mit 50 ml Salzsäure ausgefällt und aus wässeriger Essigsäure umkristallisiert· Das Produkt ist N-(2-Carboxy-4-methoxyphenyl)~alanin.

b) Zu 150 ml Pyridin werden unter Rühren und Kühlen zunächst 35 g (0,2 Mol) p-Chlorbenzoylohlorid und dann 23»9 g (0,1 Mol) N-(2-Carboxy-4-methoxy phenylalanin zugegeben» Das Gemisch wird 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und nach Abdestillieren des gröss te η Teils des Pyridine im Vakuum abgekühlt., langsam mit 500 ml Wasser verdünnt und mit HCl angesäuert· Das Produkt wird in Chloroform extrahiert.

Nach Trocknen (MgSO₄) und Entfernung des grösaten Teils des löBungsmittels kristallisiert N~p»Chlorbenzoyl-N-(2~carboxy-4-methoxyphenyl)-alanin beim Abkühlen auf 5 ⁰Co

c) Ein Gemisch von 37,8 g (0_p1 Mol) N-p-Chlorbenzoyl-H-(2-carboxy-4-methoxyphenyl)=alanin, 24,6 g (0,3 Mol) Natriumacetat und 125 ml Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde gerührt und unter Rückfluss erhitzt, auf 75 ⁰C abgekühlt und langsam mit 25 ml Was« ser verdünnte Die Lösungsmittel werden weitgehend im Vakuum entfernt und das Acetat wird durch Zugabe zu 250 ml Wasser ausgefällt.

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d) Sas gemäsa c) erhaltene Produkt wird in das Indoxyl durch Erhitzen unter Rückfluss über Nacht mit 200 ml Wasser, 125 ml Dioxän und 20 g Natriumaulfit übergeführt. Nach Einengen im Vakuum und Verdünnen mit Wasser wird das Produkt, 1~p-Chlorbenzoyl-2-raethyl-5~methoxyindoxyl, abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert.

Beispiel 3

a) Herstellung des Ylids

Zu einer Lösung von 262 g Triphenylphoephin in 1200 ml Benzol werden innerhalb von 30 Minuten 183 g Bromessigsäure-t-Butylester bei 35 - 40 ⁰O zugegebene Es wird über Nacht gerührt, filtriert und mit Benzol/Pentan gewaschen. Dann wird im Vakuum bei 40 ⁰C getrocknet. Das Phosphoniumsalz wird durch Rühren in kaltem Wasser (50 g/l) und Neutralisation gegenüber Phenol» phthalein mit verdünntem Alkali in das Ylid übergeführt« Das Produkt wird abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Pentan/ Essigsäure umkristallisiert»

b). Wittig-Reaktion

Zu 37*6 g (0,1 Mol) Ylid in 50 ml CH₂Cl₂ wird langsam eine konzentrierte Lösung von 0,1 Mol 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl~5~ methoxyindoxyl (F₀ 133,5 - 136,5 ⁰C) in dem gleichen Lösung* mittel zugegeben. Es wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt

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und auf die Hälfte des Volumens eingeengt; 100 ml Petroläther werden zugegeben ο Bas PkuP»0 wird rasch noch in der Wärme abfiltriert. Dann wird in üis abgekühlt, um das Produkt aueaufallen ο Bine zweite Fraktion kann durch Einengen.der Mutterlaugen erhalten werden.

c) Das gemäss b) erhaltene Bohprodukt wird in 375 ml Toluol aufgenommen und mit 3 g p-Toluolsulfonsäure bei 95 - 100 °0 für 1 Stunde erhitzt _o Die Lösung wird dann dreimal mit 100 ml heiasea Wasser gewaschen. Beim abkühlen der Toluollösung kristallisiert das Produkt, /T-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyindol-(3j/-esBigsäure, Das Produkt wird abfiltriert, aus tert.-Butänol umkristallisiert und dann im Vakuum bei 80 ⁰C getrocknet, F,«163-165 ⁰O; Ausbeute: 64 #.

Beispiel 4

10,4 g Malonsäure, 29*9 g 1-p-Chlorbenzoyl-2~methyl-5-methöxyindoxyl (F. « 133$5 - 136,5 ⁰C) und 25 ml Pyriditt werden vermischt und auf 40 ⁰C erwärmt, bis die Säure gelöst ist. Dann werden 0_Β8 ml Piperidin zugegeben und die Temperatur dos Re~ aktionsgemisches wird für 3 Stunden auf 80 ⁰C erhöht« Das abgekühlte Reaktionsgenisch jyird in 200 ml kaltes Wasser gegossen und mit 5n-Salzsäure auf einen pH -Wert 2 bis 2,5 angetiäuerto Die Kristalle werden ges immelt und mit Wasser gewaschen» Die

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gewaschene Säure (30,5 g) wird in 200 ml Benzol mit einem Gehalt von 2,5 β p-Toluolaulfonsäure gelöst und unter Rückfluss erhitzte DaQ gebildete Wasser wird mittels eines Dean-Stark-Abschelders abgetrennt. .

Nachdem keine Wasaerbildung mehr beobachtet wird (2 Stunden) wird die heisse Benzollösung dreimal mit heissem (75 ⁰C) Wasser gewaschen» getrocknet, auf 100 ml eingeengt und auf 10 ⁰C abgekühlt. Das kristalline Produkt vrird abfiltriert und aus terto-Butanol umkristallieierts F » 158 - 160 °Cj Ausbeute: 40 560

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Claims

11 417 25« September 1967

Patentanspruch

zur Herstellung von Indolyl-(3)-essigs&ureverbindun g<gn d@r allgemeinen Formel

s gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R₂ * .Wasserstoff, niedriges Alkyl, R₅ * niedriges Alkoxy, Dialkylamino, Ry *

, R₂ und Rg mit den obigen Bedeutungen) mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel

X-Hg-CH₂-COOR_x

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1-K₁

(R^; _s R₉, H₆- uod R Mit umn ©big#si feer?. LSsmsigsmitt©! i.it giß@y i:&fcä34^vtischen kost SäMre au,f ©las femperatifr üb© °

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CC -R

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BAD GFTiGlNAL

10 417

/ff

₂r Rc und R_x mit den obigen Bedeutungen) in einem inerten Löaungsraittel mit einer katalytiachen Henge einer starken Säure auf eine Temperatur über 70 ⁰C erhitzt oder (c) mit Malonsäure in Gegenwart einer organischen Base erhitzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-COOH

CO-R₁

(R₁₉ R und Rc mit den obigen Bedeutungen) in einem inerten

¹ 2 ^D

Lösungsmittel mit einer starken Säure unter azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers erhitzt oder (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-COOH

CO-R.

(R₁, R₂ und R^ mit den obigen Bedeutungen) in einem inerten Lösungsmittel mit einer starken Säure unter azeotroper Entfernung dee gebildeten Wassers erhitzt ο

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