DE1770134A1 - ss-[Indolyl(3)]-aethanole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF

Patentanwalt·

β München 27, Pi»nz»nay»ntroße 28 Telefon 483225 und 486415
177013h Telegramme: Chemindus München

4. April 1968

Ii 980

P 14 70 059.5 Tr.A. XV ( M 59 656 IVd/12 ρ - Ϊτ.-Α. XV)

MERCK & 00.,
126 Baat Lincoln Avenue, Rabway, New Jersey 07065» USA

und Verfahren zu Ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind /I-^Tndolyl-(3i7"^{ätnanole der} allgeneinen Vornel

-CH₂-CH₂-OB

in der bedeuten

B₁ gagebenenfftlle substituiertes Phenyl» E₂ Waeoeretoff oder niedrigao Alkyl und R^ niedriges Alkoxy o»i*r Dialkylamlnc.

109840/1775

ORIGINAL.

11 980

Diese Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CO-R₁

(R₁, R₂J R₅ mit den obigen Bedeutungen), worin R₈ Alkyl oder Arallcyl mit einem an das Sauerstoff atom gebundenen tertiären Kohlenstoffatom bedeutet, mit einer starken Säure in einem inerten Lösungsmittel uasetst oder, wenn R₈ Trityl oder Ben-ByI bedeutet, mit Wasserstoff Über einem Hydrierungskatalysator hydriert.

Vorzugsweise verwendet man bei der sauren Hydrolyse des Äthers wasserfreien Halogenwasserstoff und/oder erhitst. Bei der hydrierenden Spaltung verwendet man vorzugsweise Palladium als Katalysator·

So kann man bei der Behandlung der von Triphenylmethylcarbinol abgeleiteten Äther die Behandlung im inerten Lösungsmittel unter Verrühren mit einem wasserfreien Halogenwasserstoff vornehmen. Besondere Beispiele für die erflndungsgeiaäeee Behändlung der Auegangsverbindungen in einen inerten Lösungsmittel

- 2 ··
109840/177 5 BAD ORIGINAL

11 980

mit starken Säuren eind die Behandlung des tert.-Butyläthers mit einer starken wasserfreien Säure in der Kälte (z.B. C?,CO0H bei 10⁰O) sowie die Behandlung des Trityläthers mit trockenem HOl in einem inerten Lösungsmittel (Cyclohexan) in der Kälte.

Wenn der Rest R₁ ein substituierter Phenylrest ist, so kann er E.B. durch einen Kohlenwaeβerstoffrest substituiert sein. Vorsugaweise iat aber der Substituent ein anderer Rest* Dieser Subatltuent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbyloxygruppe) sein, wie ein niedriger Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyreet, e.B„ Methoxy₅ Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy, Allyloxy, Phenoxy, Benzyloxy_t Halogenbensyloxy, nledrig-Alkoxybensyloxy. Er fcann auch eine Nitrogruppet eia Halogen»ton, ein« Astlnogruppe oder substituierte Aminogruppe bedeuten« für welche typieche Beispiele Acylamino, Aminoxid, Ketimine, Urethane, niedrig-Alkylamino, niedrig-Dialkylaeino, Amldin, acylierte Amidine, Hydraiin oder sufc« etituierte Bydraslne, Alkoxyamine und sulfoniert« Amine sind· Ausaerdem kann dieser Subetituent ein Mercapto- oder substituierter Mtreaptoreet sein, *.B. Alkylthio, wie Methylthio, Äthylthio oder Propylthio, Arylthio oder Aralkylthio, is.B. . BeGEylthio oder Phenylthio» Er kann weiter bedeuten Halogenallyl, beispielsweise Trifluormethyl, Srifluorathyl, Perfluor-

QpQ ORIGlNAU 109840/1776

11 980

Sthyl oder β -Chloräthyl, Acyl, beispielsweise Acetyl. Propionyl, Benzoyl, Phenylacetyl oder Trifluoracetyl, Halogenalkoxy oder Halogenallcylthio. Weitere Substituenten dee Phenylrestea sind SuIfamyl, Benzylthiomethyl, Cyano, SuIfonamido, Dialkylsulfonamido₉ Carboxy oder ein Derivat hiervon, beispielsweise ein Alkalisalz oder ein niedriger Alkylester dee Carboxyrestes, ein Aldehyd, Azid, Amid« Hydra»!d, Acetal oder Thioacetal. In den bevorzugten Verbindungen befindet sich der Substituent in der p-Stellung des Phenylreetes.

H₂, da« eich in der 2-Steilung des Indolringes befindet, kann ein Wasseretoffatom sein, ist jedoch bevorzugt ein niedriger Alkylreet alt weniger als 9 Kohlenetoff atomen, wie Methyl, ithyl, Propyl oder Butyl.

Beispiele tür R₅ * niedriges Alkoxy sind Methoxy, Äthoxy und Isopropoxy. Beispiele für S₅ · Dialkylanino sind Diathy1-Aalno, ithyl-eek.-butylamino und Diieopropylamino.

Die erflndungsgenäss erhältlichen Verbindungen wirken entettndungshemmend. Sie verhüten und hemmen die Bildung von Granulationegewebe. Zusätzlich besitzen die erfindungugemäes erhältlichen Verbindungen antipyretisohe Wirksamkeit. Sie sind au8serdem wertvolle Zwischenprodukte zurHerstellung der entsprechenden Säuren.

- 4 109840/1775 ⁸^⁰ ORIGINAL

11 930

Di· folgenden Verblödungen sind typisch· Beispiele für die nach den erfindungagemäasen Verfahren herstellbaren Verbindungen :

·-J5-indolyl)-äthanol,

-O_t3»4,5-Trimethoxybenzoyl-2-methyl~5-methoxy~3-indolyl)-äthanol,

A - (i-p-.pUenoxybenBoyl-^-iaethyl~5-methoxy-.3-indolyl) -äthanol,

A«(1-p-TrifluoracetylbenEoyl-2-methyl-5-metboxy-3~indOlyl)-äthanol,

/5-{1-p-!i,H-Diittethyleulfamylben*oyl-2"msthyl-5-»ethoxy-3-indolyl)-äthanol,

ß- (p-Aoetylben«oyl*2~methyl-5-'niethoxy~3-indolyl )-äthanol, fi - (H, K-Diiaethyl-p-carboxamidobeneoyl-2~methyl-5-Biethoxy-3~ indolyD-äthanol,

ä _M(p-CyanobensQ3rX-2-methyl-5-Bethozy*3-indolyl )-äthanol, Λ - (p-Carbo«etho3iybeöj; oyl~2-methyl-5-ae thoxy-?-indolyl) -

ß - (]?-ior«ylbMuiOjrl-2-eiithyl-5'-»*thO3ty-3-indolyl )-äthanol, ß - (p-trif luor»ethylthiob«n«oyl-2-methyl-5-Bi«tb oxy» 3-ind olyl)-kth»GOl,

P -(ϊ,Ι-Dimethyl-p-eulf onaaidob*nBoyl~2->ttetby? -5-methoxy-3-indolyD-äthenol,

P-(p-M*thyleulfinylbeneoyl-2~methyl-5-methoxy-3-lndolyi)-äthanol,

P -(p-Methyleulf onylben»oyl~2«methyl-5~»ethoxy~3»indolyl )·■ äthanol,

- 5 ~
109840/ 1775 BAD

11 980

-(p~Bensylthiobenaoyl-2-methyl-5~methoxy-3--indolyl)«-ätbanol /*-(p-»Mercaptobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-äthenol, - (p»Ni trobeneoyl-2-iae tbyl-5-methoxy-3-indolyl )-äthanol,

_ (p-jDime thylaminoben« w>yl-2-methyl-5-methoxy-3^ei»dolyl )-äthanol, ß- (p-AcetaminobenEoyl-2«methyl-5~nethoxy'-3-=indolyl )-äthanol, ß-{ o~Pluor-p-chlorbenaoyl-2-m· tbyl-5-methoxy~3-*indolyl )-äthanol,

β - . o-Methoxy-p-chlorb*naoyl-2-methyl«'5~ae"thoxy-3~indolyl )-äthanol, P - (o-Hydroxy-p-chlorbenaoyl-2-methyl-5-Biethoxy-3^eindolyl )-äthanol,

A -(2,4«5-Trichlorbenaoyl-2-aethyl-5"Bitthoxy'>3-iiidolyl)-

äthanol _f

β ^( i~p~chlorbeneoyl-2-methyl-5-dimethylamino--3-i»dolyl)-äthanol,

& „^T« (p«,Di fluoroethoxybens oyl-2 -Hiethyl-5-Bethoxy-3-äthanol,

A -£T-(1 -p-Brombenaoyl-2-methyl-5-methoxy-3~indolyl}7-ätbanol%

^ -^T- (1 -p-Phenylbenz oyl-2-Jlβthyl-5-mβthoxy-3-indolylJ7-· äthanol,

ß -^T=( 1 äthanol,

A -/J- (1-p~Hydroxyben«oyl-2~»ethyl-5-aethoxy-3-indolylJ[7-äthanol, A -/J-{1-o-Pluorb#neoyl-2-Betbyl-5-iaethoxy-3-indolyl_#]7-äthanol,

- 6 109840/1775

11 980

fi -Z⁵M¹ »5-Chlorbenzoyl-^-metbyl-SHSietboxy»3-indolylJ7'-ättaanol,

/ -^T-{1 »S-Ctalor-^-tbenoylbeneoyl-^-methyl-iJ-metboxy-S-indolyl)7-ättaimol, ß -^T-{1"P-TrIf luormetbylbineoyl-2"metbyl~5"=^jinetboxy-3~ indolylj7-äthanol, ß -/T- (1-0, p-DichlOΓbβnzoyl-2-Inβtbyl-5-*mβthoxy-3-indolylJ7-äthanol.

Die bein erfindungegemäesen Verfabren als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen können auf folgendem Wage erbalten werden:

-MH-HH₂-HA

CH₉-CH₀-CHOCl Z 2 2

-CH₂CHgOE₈

CQ-H

109 840/177

11 980 .

Bedeutungen; R₁, R₂, R₅ und B₈ besitien dia oben angegebenen Bedeutungen*

A * Erhitzen in tert.-Butanol oder einen anderen Lösungsmittel unter inerter Atmosphäre1

B » Erhitaen alt Inerter Atmosphäre in tert.-ButanoX oder einem anderen Lösungsmittel»

C « Brhiteen alt alnaa AlkaliaXkoholat unter Varwandung von überschüssigem Alkohol ale Lösungemittel;

JD « Erhltsen in einem lnartan liJeungemlttel, wie

Benaöl mit HaH, und anaeuXlaaäande Zugab« eines Säurehalogenide tob R₁OOOB bai niedriger Temperatur.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,0 g & -^T-p-Ohlorbenaoyl-2-methjrl~5-»ethoxy-indolyl-(3j7-^äthJ'¹-^t«^rt'-^bu'^tyX^fttl1·¹' In ^ aX waaaerfreier

Trifluoreselgsäure wird 1 Stunda bai 10⁰C etahengelassen. BIa Lösung wird in 30 aX eiskaltes Wasser gagoaaan und daa Oamiaoh mit Chloroform extrahiert. Dia Ohloroforaaxtrakte werden mit Wasser, gesättigter latriumbioarbonatXöaung und schliesslich alt Waaear gewasohen. BaOb Trooknan über latriuaaulfat wird das LösungemltteX la fakuua entfernt und dar Rückstand aus XaopropaaoX uakrietaXllaiart. Um Produkt ba-

109840/i 778 r. .#D

sitet ein Infrarot-Spektrum,das mit diejenigen von fi -^T-P-Chlorbensoyl^-methyl-S-nethoxyindolyl-OiZ-⁰*¹¹*¹¹⁰¹ identisch ist; ]?. 119 - 120⁰Ci Ausbeute 80 #.

BeJBPiel 2

Trockener Chlorwasserstoff wird in einer Lösung von 5,0 g 1-p-Chlorbenaoyl~2~methyl-5Hoaethoxyindol~5"athanoltrityläther in 50 ml Cyclohexan Unterkühlung mit kaltem Wasser eingeführt. Hach dreistündigem Stehen bei 25⁰C werden 250 ml Chloroform zu dem Eeaktionsgemisch zugegeben. Die Lösung wird mit Wasser» gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml warmem Petroläther aufgenommen. lach Abkühlen auf to C wird da· kristallisierte Butanol durch Filtrieren abgetrennt. Der Petroläther wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Isopropanol krietallieiert. Dieeee Produkt beeitet ein Infrarot-Spektrum, ds« mit demjenigen το» ^-/T-p-Chlor-* »en*oyl-e-methyl-5-aethoxyindolyl-(5X7-ttthanol identisch iet,

Beispiel 3

(a) Eine Löeung von 2.0 g y

- methoxyindolyl-(3J7-a*bylbeneyläther (n^^{1 C} ■ 1,6^194) in 50 ml Äthylaoetat wird in Gegenwart von 0,4 g Palladium-

109840/1776

Kohle-Katalysator unter 1 at Wasserstoff hydriert. Die theoretische Menge Wasserstoff wird aufgenommen (O?5 Stunden)» und nach Entfernung des Katalysators dampft man im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt besitzt ein Infrarot-Spektrum« das mit dem von Ä-/T-p~Chlorbenzoyl~2-methyl~5~mjthoxyindolyl~(3j7~äthanol identisch ist;" J?. 119 - 120⁰Cj Ausbeute 85 £.

(b) Bin Gemisch von 5,0 g $ -^T-p-Chlorbenzoyl-^-meth^l-S-methoxyindolyl-(3j7-äthyltrityläther und 1₉0 g Pal'.adium» Kohle-Katalysator wird bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff unter etwas mehr als Atmosphärendruck geschüttelt, lach Absorption der berechneten Menge Wasserstoff (3 Stunden) wird der Katalyeator abfiltrdUrt und das Lösungssdttel im Vftkuua entfernt. Der Bücketand wird aue leopropanol kristallisiert. Bas Produkt ist »it einer Standardprobe von $ ~^I-p«Chlorbensoyl-2-iM-|taQrl-5«-aetbojqrladolylidtntieohj 9. 119 - 120⁰C.

- 10
109840/1775 bad ORIGINAL

Claims (4)

980 . - 4. April I968 Patenten s ρ r fl c h e

1. Ä-/Indolyl-(327-äthanole der allgemeinen Formel

-CH₂-CH₂-OR

in der bedeuten

R₁ gegebenenfalls substituiertes Phenyl ^ R₂ Wasserstoff oder niedriges Alkyl und_e R₅ niedriges Alkoxy oder Dlalkylaaino.

2. Verfahren sur Herstellung der Verbindungen gemftss Anspruch 1, dadurch gekennseiehnet, dass nan eine Verbindung 4er allgemeinen Formel

CO-R₁

109840/1775 - 11 -

(R₁, R₂* Re mit den obigen Bedeutungen), worin R Alkyl oder Aralkyl mit einem an das Sauerstoffatom gebundenen tertiären Kohlenstoffatom bedeutet, mit einer starken Säure in einem inerten Lösungsmittel umsetzt oder, wenn R_£ Trityl oder Benzyl bedeutet, mit-Wasserstoff Ober einem Hydrierungskatalysator hydriert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennselchnet, dass man bei der sauren Hydrolyse des Xthers wasserfreien Halogenwasserstoff verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der sauren Hydrolyse des Xthers erhitzt.

5* Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydrierungskatalysator Palladium in einem inerten LOsungsmittel verwendet.

109840/ 1775
- 12 -