DE1770404A1 - Indolylessigsaeure-tert.-butylester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

D R.-1NG. WA LTER A BITZ β München 27, Pienzenauerstraße 28

DR. DIETER MORF Telefon 483225 und 486415

Patentanwälte 1 7 7 O 4 0 4 Telegramme, Chemindus Münzen

13. Mal 1968 12 013

M 64 870 IVd/12 ρ - Tr. A.

MERCK & CO., INC.

126 East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, V. St. A.

Indolylessigsäurö-tört.-butylester und Vorfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Inäolylesaigsäure-tert.-butyleator und ei*a Verfahren zur Herateilung dieEer Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen

Formel M

OH₂OOOC ( CH, ),

der Stanm&n&eldung, in welcher H₂ Wasserstoff» Niedrlgalkyl, Fi«- drigalkenyl, Cycloalkyl, Aryl oder Arallcyl,

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Rc Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hiedrigalkoxy, Hitro, Amino, Vicdrigalkylaaino, Di-(niedrigalkyl)-amino, NiedrigalkanoylSÄiTio_; liiedr igalkanoyl-niedrigalkyl-amlno, Bis-(hydroxy-niedrigaHcyJ.} aaino, Pyrrolidino-(i), 4-Methyl-plperi«inyl-( 1)« Horpholiftyi« (4)t Cyan, Amlnoniodrigalkyl, Di«(nieäri6nlkyl)-Qnino-niodrigalkyl, Trifluoraethyl, Halogen, Di~(nledrigalkyl)-8ulfaiayl_r Benzylthio, Niedrigalkyl-benzylthio, Eiedrigalkoxy-benzylthio, Halogenbenzylthio, Benzylozy, Siedrigalkyl-Ireiizyioxy, Viedrigalkoxy-Benzyloxy, Ealogenbensyloiy, Hiodrigalkanyl, Hiedrig-Blkenyloxy, Aaecyclopropyl-Ci), Cyclopropylaethyloxy oder Cyclobutylmethyloiy und

Rg Wesoeretoff, Alkyl, Hiedrigalkyl, Pl\ior oder Trlf.Xuonnathyl bedeuten.

Ein weiterer Oegenetand der Erfindung 1st ein Verfahren zvr Hor-

etellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet iet, daos

·
man eine Verbindung der allgemeinen formel

CH₂OOOH

in velchvu* R₂ * Re und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben, nit Isobutylen in >dnom Inerten Löeungemittel, rorsugevralue bei

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Raumtemperatur und Torisugsvelse in Gegenwart einer kleinen !!enge einer starken Sfiure, wie Schwefelsäure, umsetet oder ein Indol der allgemeinen Formel

H^-R,

mit einem Blalkylamin und dem tert.-Butylester der Glyoxal säure in einer Mannloh~Reaktlon kondensiert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen formel

M(CHj) 0

hydriert, wobei die Symbole R^₉ TSt- und Rg die oben angegebenen e- gen haben.

Vorzugsweise bedeuten K_ liedrigalkyl, Hiedrigalkoxy, Halogan oder Iltro und B₂. Niedrigalkyl. -

Die .&usgangsv0rbj ndungen können auf verechledenon Wegen aynthe-

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tiBiert werden» Wenn R- Wasserstoff odör Methyl iat, v?ira rorzv.&oweise ein entsprechend substituiertes Phenylfcydraairi cit oinea substituierten Lävulinsäureester oder -amid unter Bildung einer Phenylhydraxin-Zwiechenrarbindttng ungesetst, die unter der. Reaktionsbedingungen nach der Gleichung

O B₅_<^ . ^>ς5>_7ίΗ?Ή_ο η- R₀CCH₀OHCOOE

^B6

in welcher B ein Hydrocarbylozyreat mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen oder -9Hp und R„ Wasserstoff oder Methyl bedeuten und R_fc und Eg die oben angegebenen Bedeutungen haben, oyclisiert. Die Ofeeetnmg wird normalerweise in einen niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, iBopropanol oder Sutanol, Ami eine 8ture_f wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Essigsäure, enthält, oder in wäeeriger MineraleKuro, wie konzentrierter 8al«-, BroBwaeserstoff-, Schwefel- oder Eöeigoöure, oder anderen Lewie-Säuren, wie ZnCl₂» BP,, SnOl. und dergleichen, durchgeführt. Die Saure dient als Katalysator bei den «u den in 1-6t#lluoag uneubstltuierten Indol führenden Kondensatiottß- und Rlngsehlttnareclctionen. Bei« Arbeiten mit den uubetituierten LfiTulineaureostern let die Art des Esters nicht entscheidend, wenngleloh ein liedrigalkyleeter, e< B. die Methyl-, Ithyl-, Propyl-, Itobutyl- oder Ieopropylrerbindung, eu 1 ororeugen ist. Hu die tfuglichkelt einer

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Umesterung zu vermeiden, wird öls Lösungsmittelmedium vorzugsweise der gleiche Alkohol verwendet, der in dem Alkohol-Teil dee Esters vorliegt. Wenn R₂ Wasserstoff lot, erlaubt die Verwendung des Aldehydes in Form eines Acetale, z, B. Hethyl-γ,γ-dimethoxybutyrat, ein bequemes Arbeiten. Vor der freien Base wird aua praktischen Gründen normalerweise, ein Säureadditionssalz des Phenylhydraziu-ReaktionsteilnDhraers, a. B. das Hydrochlorid, bevorzugt.

Die Bildung der aliphatischen a-/lndolyl-(3l7-ess:Lg9a"ur^e oder Ihres Esters wird bei erhöhten Temperaturen bewirbt, wo"bei ein Rückflussbebandeln de» Reaktionsgemiaches von mindestens etwa 15 Hin. Sauer gute Ergebnisse liefert. Längere Reaktionszeiten schaden nicht und können, wenn gewünocht, Anwendung finden* Die gewünschte Verbindung wird aus dem Reaktionsgemische gewonnen und beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion, Chromatographie und/oder Destillation gereinigt. Die in 1-Stellung unsubstituierten Eeter stellen niedrigschmelzende Feststoffe dar imd Ip?8en »ich auf dieae Weise fcequen durch Destillation bei verialndertem Druck reinigen. Sie werden durch Behandlung mit einea Alkalihydroxyd verseift·

Die substituierten Phenylhydrasine werden nach bekannten Methoden erhalten. Bine bequerae Arbeitsweise besteht darin, daa entsprechend substituierte Anilin zur Di&zoverbindung zu diazotieren, die Dlazoverblndung mit Zirm(II)-clilcrid zu behandeln und den dabei

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anfallenden Zinn-Komplex mit Vatriumhydroxyd unter Bildung doy Phenylhydrazins zu zersetzen.

Man kann andererseits auch zuerst ein Indol der Formol

bilden» in welcher B₂* ^Ης ^{und a}$ die gleiche Bedeutung wie oben haben, und dann den GarbonsäurereBt in der 3-Stellung einfahren. Man behandelt hierzu dae Indol der Yorstehenden Formel bei den Bedingungen der Mannichreaktion mit Formoldehyddialkylamin, eetat dann das anfallende, eubetituierte Gramin mit einem Alkalieyanld in eines niederen Alkenol xm und hydrolysiert echlieaalioh mit einer etarken Base, wie Vatrlum- oder Kaliumhydrozyd.

Diese Methode zur Einführung dee aliphatischen Säurereetea in der 3-Stellung des Indolringes eignet sich besonders zur Herstellung solcher erfindungsgemässer Verbindungen, bei denen R₂ einen anderen Alkylrest als Methyl bedeutet, wie der 2-Athyl-, 2-Propyl- oder 2-Allylderi^ate. In der 3-Steilung uneubstituierte Verbindung der obigen Formel sind leioht nach den Arbeitsweisen gemäss der ÜSA-Patentechrift 2 825 754, Spalten 2 und 3, erhältlich. Produkte, bei denen R^ Aoylozy, Halogen, Cyan, Oarboay, Carbalkoxy,

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Alkyl, Aryl, Aralkyl, lfitro oder Hydrocarbyloxy ist, worden über die Ton einem substituierten 2-Nitro-bensalöehyd odor 2-Hitrotoluol ausgehende Synthese erhalten.

Die Synthese solcher erfindungogosiäsoer Verbindungen, die in 5-8teilung des Indolgerüates einen Substituonten aufweisen, dor •in an den homocyclischen Ring des Indole gebundenea Stickstoffatom enthält, läuft im allgemeinen über die 5-lfitro-Verblndung, wobei diese in den gewünachten 5-Subatituenten übergeführt wird. Die Reduktion der 5-Hitro-Gruppo führt zu einer 5-Amino-Gruppe. Die Umseteung des Amino mit Alky!halogeniden ergibt Mono- und Dialky!aminogruppen. Wenn das Alkylhalogenid eine Dibalosonalkylengruppe darstellt (z. B. 1,4-Dlbronbufcan) entsteht ein hoterocycliecher Ring (b. B. Pyrrolidinring). Tn ähnlicher Weise ergibt der Bie-(ß-chloräthyl)-äther eine V-Morpholino-Terbindung. Die Alkylierung kann'auch gleichseitig mit der Reduktion durchgeführt werden, z. B. mit Formaldehyd und Raney-Vickel und Wasserstoff. In ähnlicher Welse kann man die 5-Anino-Verbindungen oder 5-Iitro-Verbindungen·(unter gleichzeitiger Reduktion) unter Bildung Ton 5-Aoylamido-Verbindungen der Acylierung unterwerfen. Durch Umsetsen der 5-Amino-Clruppe mit Isocyanaten werden 5-Ureido-Terblttduagen erhalten.

.Die erfindungsgemäasen Indolylessigsäure-tert*-butyleeter lassen •loh nach A'cylierung am Stickstoff in 1-Stellung leicht durch - * Pyrolyse in die entsprechenden freien Säuren überführen. Die am

Stickstoff in 1-Stellung des Indplkpms mit Aroylgruppen, wie

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Benjsoyl- und Vaphthoylgruppen, acyllerten uiedrigmolekularen ali phatischen a-/lndolyl-(3l7-eeslgeäuren sind starke entzündungshemmende Kittel und vermögen die Bildung τοη Granulomgewebe verhindern und tu inhibieren.

Beispiel

^2-Methyl-5-methoxy~indolyl-(3 ^/-easigsäure-tert·-buty!ester

Nan beschickt einen 1-1-lta-eihalakolben mit 400 ml Methylenchlorid, 22,0 g Z2~Methyl-5-methoxy-indolyl-(32/-es8igeä'ure uaä 1|0 g konsentrierter Schwefelsäure, leitet bei 10° C in Form eines langeanen Stroms 47 bie 50 g Isobutylen ein und rührt das Roaktionegeaisoh 70 Std. bei 10 bis 20° C. Dae nicht umgesetete Ausgangsmaterial (6,1 g) yird abfiltriert und das Piltrat in 150 ml kaltes Veeser gegossen» das 4*0 g Vatriumcarbonat enth&lt. Man trennt die organische Schicht ab, vfisoht mit Hatriumcarbonat-Lö-Bung und dann mit Wasser, trocknet sohliesslich ttbor WgSO^, entfernt dae Lösungsmittel Xa Vakuum und löst das surUckblelbende öl in heieeem Cjclohexan, vorauf rasch eine Kristallisation einsetet* lach 30 KIn. Altern bei 15° C wird das Produkt abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Man gibt 3f8 g des in der obigen Weise erhaltenen, rohen tert.-Butyl-esters eu 12 ml trocknen Äthylacetat bei 10° 0 hinzu und rührt 10 Hin. Das unlösliche Material wird abfiltriert und mit

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1,0 *ϊ kalte« Ithylacetat ausgewaschen· Die Xtfcyleeetat-Luaiing wlfd la Takuxui eingeengt und d#r Htlcketand aus Cyolohexan-Xthyl acetat (9 t 1) u&kriataUlelert. B^? /a-üethyl-SHaetlioiy (3l?~eB8igeSure-tert.-butyleeter, 9. 106 bie 110° O, wird in eine* Ausbeute you 2,31 g erhalten.

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Claims (2)

1. in welcher

   R₂ Wasserstoff, liedrlgalkyl, Hiedrigalkenyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl,

   Wasserstoff» liedrigalkyl, liedrigalkoxy, Vitro, Amino, Wiedrigalkylavino, Di-(niedrigalkyl)-amino, Hiedrigallcanoylaminot liedrigalkanoyl-niedrigalkyl-aMino, Bis~(hydroxyniedrigalkyl)-amino, Pyrrolidino-( 1), 4-Hethyl-piperiaitiyl-(1), Morpholinyl-(4), Cyan» Aadnoniedrigalkyl, Di-(niedrigalkyl)-anino-nledrigalkyl, Trifluoraethyl, Halogen, Di-(niedrigalkyl)-sulfanyl, Bensylthio, liedrigalkyl-beneylthio, HiedrigaHcoxy-beneylthio, Halogenoenzylthio, Beneylozy, Ifiedrlgalkyl-benzylozy, Hiedrigalkoxy-Bensyloxy, Ralogenbensylozy, Vledrlgalkenyl, Hiedrlgalkenyloiy, Aeacyclopropyl-ii), Cyolopropylaetbyloxy oder Cyclobutylmethyloxy und

   Vaaserstoff, Alkyl, Biedrigalkyl, Fluor oder Trif!normethyI bedeuten·

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2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   H₂COOH

   In welcher R₂, Rc und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Isobutylen in einem Inerten Lösungsmittel umsetzt oder ein Indo.l der allgemeinen Formel

   mit einem Dlalkylamin und dem tert.-Butylester der Olyoxalsäure in einer Mannioh~Reaktlon kondensiert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel .

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   CH-COOC(CH^

   hydriert» wobei die Symbole gebenen Bedeutungen haben.

   und Rg die oben ange

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